Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Применение цитофлавина при комплексной терапии синдрома диабетической стопы, осложненного трофическими язвами

На правах рукописи

МАРКЕВИЧ ПАВЕЛ СЕРГЕЕВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОФЛАВИНА ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ, ОСЛОЖНЕННОГО ТРОФИЧЕСКИМИ ЯЗВАМИ

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

■ ' ПН 2013

Улан-Удэ - 2013

005538169

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетно образовательном учреждении высшего профессионального образован] «Бурятский государственный университет» Министерства образования и наук РФ, Филиале №3 Федерального государственного казенного учреждения «32 Военный клинический госпиталь» Министерства обороны Российско Федерации

Научный руководитель:

Плеханов Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Мондодоев Александр Гаврилович - доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт общей и экспериментальной биологии» Сибирского отделения Российской академии наук / лаборатория экспериментальной фармакологии, ведущий научный сотрудник.

Винокуров Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования Медицинский институт СевероВосточного Федерального университета им. М.К. Аммосова / кафедра факультетской хирургии, заведующий

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ.

Защита состоится «29» ноября 2013 г. в 13— часов на заседании Диссертационного совета ДМ 003.028.02 при Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН.

Автореферат разослан «29 » октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

к.б.н., доцент

В.Б. Хобракова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Синдром диабетической стопы (СДС) —■ патологическое состояние стоп больного сахарным диабетом, которое развивается на фоне поражения периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов и проявляется острыми и хроническими язвами, костно-суставными поражениями и гнойно-некротическими процессами (Российский консенсус, 1997). СДС поражает около 8-10% больных сахарным диабетом (Давлятшина Л.Р., 2011). По меньшей мере, у 47% больных с СДС лечение начинается позднее необходимого, результатом чего являются ампутации конечностей, увеличивающие смертность больных в 2 раза (Новиков JI.A. и соавт., 2012).

По данным Российского регистра частота ампутаций у больных сахарным диабетом (СД) составляет от 0,76 до 18,2 на 1000 больных, в среднем, по стране - 6,4 на 1000 больных (Галстян Г.Р., 2009). По популяционным данным, доля больших ампутаций среди них составляет 48,9 — 60,0%. Количество контралатеральных ампутаций через 3 года достигает 23%, через 5 лет- до 28% (Заплавнова О.Д. и соавт., 2011). При комплексном лечении язвенного процесса необходимо отметить, что через 3 года в 30% случаев язва образуется повторно, а через 5 лет рецидив язвы - в 50% случаев (Блинова М.А., 2010). На сегодняшний день известно достаточное количество методов и средств лечения СДС, их эффективность обсуждается в отечественной и зарубежной литературе. Известны хирургические способы коррекции сосудистого русла, операции, направленные на стимуляцию коллатерального кровообращения при СДС (Скрылев С.И., Кузубова Е.А., 2002), методы эфферентной и гравитационной терапии (Бараев О.В., 1998), интервенционные эндоваскулярные вмешательства и др. (Петросян Ю.С., Алекян Б.Г., 1990).

Особое внимание в последние годы уделяется консервативным методам лечения (Дан В.Н. и соавт., 1997). На современном этапе развития медицины используются многокомпонентные препараты, в том числе, с антигипоксическими и антиоксидантными свойствами. В этой связи интерес представляет препарат Цитофлавин, использование которого в клинической практике весьма перспективно (Афанасьев В.В., 2005). Современные представления о течении патологического процесса при синдроме диабетической стопы дают основания для применения этого препарата при данной патологии.

Необходимость рационализации фармакотерапии, развитие новых терапевтических стратегий при синдроме диабетической стопы определили необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования - оценить эффективность препарата Цитофлавин в комплексном лечении синдрома диабетической стопы, осложненного трофическими язвами.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

- изучить влияние Цитофлавина на динамику изменения содержания продуктов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты, а также динамику изменения уровня гликемического профиля у больных с СДС;

- исследовать влияние Цитофлавина на динамику изменения показателей ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) артерий нижних конечностей и лодыжечно-плечевого индекса у больных с СДС;

- определить эффективность воздействия Цитофлавина на заживление трофических язв I и II степени при СДС;

- оценить ближайшие и отдаленные результаты действия Цитофлавина в комплексном лечении СДС, осложненного трофическими язвами.

Научная новизна исследования.

В работе установлена выраженная эффективность препарата Цитофлавин в комплексном лечении синдрома диабетической стопы, осложненного трофическими язвами I и II степени.

Показано, что исследуемое средство оказывает выраженное антиоксидантное, вазодилятационное, гипогликемическое и регенерирующее действие. Курсовое введение Цитофлавина в терапевтической дозе обеспечивает выраженную фармакотерапевтическую эффективность при синдроме диабетической стопы, осложненном трофическими язвами, которая проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, нормализации прооксидантно-антиоксидантной системы в виде повышения уровня антиокислительной активности плазмы и снижения концентрации продуктов перекисного окисления липидов, улучшении кровотока в бассейне артерий нижних конечностей, а также указанный препарат способствует раннему восстановлению кожных покровов в области язвенного дефекта и сокращению сроков заживления язв.

Применение исследуемого средства в отдаленном периоде способствует снижению процента рецидивов трофических язв, улучшению показателей прооксидантно-антиоксидантного равновесия, гликемического профиля, гемодинамики.

Практическая значимость работы.

Полученные в работе данные позволяют рекомендовать Цитофлавин в комплексной терапии синдрома диабетической стопы, осложненного трофическими язвами. На основании проведенных исследований подготовлена заявка на предполагаемое изобретение в Роспатент «Способ многокомпонентной терапии при синдроме диабетической стопы» 1Ш №2012133080 от 01.08.2012г. (Маркевич Павел Сергеевич, Плеханов Александр Николаевич, Даниленко Сергей Юрьевич) (положительное решение

о выдаче патента от 23.09.2013 г.). Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии (акт внедрения №3 от 02.09.2013г.); факультетской хирургии медицинского факультета Бурятского государственного университета (акт внедрения №2 от 08.09.2013г.) и в практике работы хирургических отделений филиала №3 ФГКУ «321 Военный клинический госпиталь» МО РФ (акт внедрения №1 от 08.09.2013г.)

Основные положения, выносимые на защиту:

— применение Цитофлавина при синдроме диабетической стопы приводит к восстановлению прооксидантно-антиоксидантного равновесия, способствует снижению уровня гликемического профиля;

— использование Цитофлавина способствует улучшению гемодинамики в бассейне артерий нижних конечностей у больных с СДС;

— Цитофлавин в терапевтической дозе при синдроме диабетической стопы оказывает антиоксидантное, гипогликемическое, вазодилятационное действия, ускоряет регенерацию тканей и сокращает сроки заживления трофических язв I и II степени;

— применение исследуемого средства в отдаленном периоде свидетельствует о снижении рецидивов трофических язв.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 2-ой межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию медицинского образования Республики Саха (Якутск, 2007); научно-практической конференции, посвященной 70-летию со дня рождения Тармаева В.В. (Улан-Удэ, 2008); The international conference the surgery of Mongolia devoted to the 80 anniversary (Ulaanbaatar, 2008); III съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока (Томск, 2009); The international scientifically-practical conference of surgeons (Ulaanbaatar, 2011); научной конференции преподавателей, аспирантов, ординаторов Бурятского государственного университета (Улан-Удэ, 2009, 2010, 2011, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 7 статей — в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, глав, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 201 источник, из которых 104 - на иностранных языках. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 19 рисунками и 4 микрофотографиями.

5

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под наблюдением находилось 136 пациентов с диагнозом: синдром диабетической стопы, осложненный трофическими язвами, которые проходили лечение в филиале №3 ФГКУ «321 Военный клинический госпиталь» Минобороны России в период с 2006 по 2012 годы. Лица женского пола составляли 85 (62,5%); мужского - 51 (37,5%). Возрастной диапазон обследуемых больных был от 38 до 69 лет. Все больные были разделены на 2 группы: основная группа (ОГ) - 76 пациентов, которые в комплексном лечении получали комбинированный препарат Цитофлавин и группа клинического сравнения (ГКС) (60 человек), которую составили пациенты, получавшие курс стандартной терапии. От всех пациентов было получено письменное согласие на участие в исследованиях, протокол которых согласован с этическим комитетом медицинского факультета БГУ (протокол №4 от 03.09.2009). В исследование были включены пациенты с синдромом диабетической стопы, осложненным трофическими язвами I и II степени, не требующие хирургической коррекции согласно классификации Wagner (1981).

Консервативная терапия у больных группы клинического сравнения назначалась в соответствии со стандартами Эндокринологического научного центра РАМН. Комплекс стандартного лечения основывался на следующих принципах:

1. компенсация углеводного обмена достигалась путем соблюдения диеты №9 и парентерального введения пролонгированного инсулина средней продолжительности (Протофан НМ), короткого (Актрапид НМ) и ультракороткого (Хумалог) действия, а также пероральным применением сахароснижающих препаратов (Метформин);

2. разгрузка конечности (задняя гипсовая лангета);

3. антибиотикотерапия (Цефтриаксон) применялась у больных с профилактической целью для недопущения гнойно-воспалительного процесса в очаге;

4. лечение дислипидемии достигалось соблюдением строгой диеты с ограничением животных жиров, применением статинов (Симвастатин) под контролем активности ферментов ACT и АЛТ, анионообменных смол (Энтеросгель) с переходом в амбулаторном периоде к оптимизации режима труда и отдыха (ночной сон в течение 7-8 часов, незначительные физические нагрузки (без образования высоких концентраций ПВК в скелетных мышцах) (утренняя зарядка, прогулки на свежем воздухе в вечернее время, комплекс упражнений ЛФК);

5. при явлениях ишемии применялась стандартная методика лечения: при язвах I и II степени — реополиглюкин 5,3 мл/кг в сутки в комбинации с раствором трентала 2% - 5,0 1,3 мг/кг в сутки;

6. физиотерапевтическое лечение - УВЧ на язвенный дефект (№5);

7. при местном лечении чередовалось наложение мазей Куриозин и Левомиколь.

Для купирования ишемии и стимуляции заживления язвенных дефектов при комплексном лечении больных основной группы к лечению добавляли препарат Цитофлавин внутривенно, капельно. Курс лечения составил 10 процедур. Лечение проводили согласно заявленному «Способу многокомпонентной терапии при синдроме диабетической стопы»: в качестве местной терапии чередовали мази куриозин и левомиколь, а в качестве инфузионной терапии вводили при язвах I степени в суточных дозах реополиглюкин - 5,3 мл/кг и трентал 2% - 1,3 мг/кг, 0,9% №С1 - 300 мл и Цитофлавин 10 мл; 0,9% ЫаС1 - 300 мл и витамин С - 9 мг/кг, а также осуществляли магнитотерапию аппаратом «МАГНИТ-Мед ТеКо» с интенсивностью магнитной индукции 75%, продолжительностью воздействия 16 минут, курсом 10 процедур; при язвах II степени дозы инфузионно вводимых препаратов, за исключением 0,9% ЫаС1, удваивались, интенсивность магнитной индукции - 100%, продолжительность воздействия 32 минуты, курсом 10 процедур.

Клиническую оценку анамнестических данных проводили с учетом жалоб и возраста больных, преморбидного фона, сопутствующих заболеваний, факторов риска, типов сахарного диабета, стадии компенсации диабета, возможности медикаментозной коррекции гликемии, длительности заболевания сахарным диабетом, а также характера течения осложнений.

При исследовании гликемического профиля придерживались градации пациентов согласно степени компенсации сахарного диабета. Компенсация -гликемия натощак 4,6-6,1 ммоль/л, гликемия после еды 4,4-8,0 ммоль/л; субкомпенсация — гликемия натощак <7,8 ммоль/л, гликемия после еды 4,4-<9,5 ммоль/л; декомпенсация - гликемия натощак >7,8 ммоль/л, гликемия после еды >10,0 ммоль/л (Балаболкин М.И., 1998).

Для оценки влияния Цитофлавина на выраженность свободнорадикальных процессов определяли содержание малонового диальдегида (МДА) спектрофотометрически по изменению концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке крови (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977). Состояние антиоксидантной системы организма оценивали по активности каталазы в сыворотке крови (Королюк М.А. и др., 1988).

Гемодинамические показатели оценивали по результатам инструментальных методов исследования: ультразвуковой допплерографии артерий нижних конечностей и показателям лодыжечно-плечевого индекса.

Ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) артерий нижних конечностей использовали для определения типа кровотока, его скорости и величины. При дуплексном сканировании оценивали состояние стенок артерий, определяли окклюзионно-стенотические поражения.

Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате Сономед 300М производства «Спектромед» (Россия). На данном аппарате определяли показатели гемодинамики по артериям нижних конечностей. Обследование начинали с получения изображения исследуемых сосудов и данных о средней линейной скорости кровотока (Уауег), индексе периферического

сопротивления (Ш): т _ Утах - Ушш и систоло-диастолическом индексе

Ушах

(150): _ Утах (Утах - систолическая скорость кровотока, Уггнп -Утт

конечная диастолическая скорость кровотока). Данные показатели в полной мере отражают изменения гемодинамики в артериях нижних конечностей до и после лечения с учетом изменения эласто-тонических свойств сосудистой стенки (Дадвани С.А. и соавт., 2000; Шахнович В.А., 2002; Лелюк В.Г. и соавт.,

2003).

При определении лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) применяли прибор «Минидоп» с ультразвуковым датчиком карандашного типа частотой 5—12 МГц. Исследование кровотока производили в положении пациента лежа на спине в комфортной спокойной обстановке при комнатной температуре, после 5-10 мин. отдыха. Измерение давления на артериях плеча и голени выполняли в 2 этапа: 1. поиск оптимальной позиции датчика для локации кровотока, 2. компрессия конечности с помощью пневмоманжеты. Манжету тонометра накладывали на плечо и дистальную треть голени на 2—3 см выше сгиба соответствующего сустава. Измерение давления выполняли в правых и левых плечевых артериях, задних берцовых артериях и артериях тыла стопы. Угол между осью датчика (направлением ультразвукового луча) и кожей (направлением хода кровотока в исследуемой артерии) находился в диапазоне от 30° до 60°. Подбор манжеты для выполнения диагностической процедуры производили соответственно диаметру конечности. Так, появлению первого ультразвукового сигнала соответствовало значение систолического давления в артерии на исследуемом уровне.

ЛПИ > 1,2 - ригидность и/или кальцификация стенок сосудов;

ЛПИ > 1,0 - норма (или кальцификация);

ЛПИ < 0,9 - ишемия;

ЛПИ < 0,6 - выраженная ишемия

Определение площади трофических язв осуществляли путем поверхностного измерения кожных дефектов при помощи стерильной прозрачной пленки с последующим перенесением измеренных контуров на миллиметровую бумагу и подсчетом площади язвенной поверхности.

Полученные в исследовании данные подвергались статистической обработке с использованием программы «81а(1$вса у.6.0». Статистическая обработка осуществлялась с определением средней арифметической (М), средней арифметической ошибки (т). Степень достоверности результатов исследований (Р) оценивали с помощью критерия I Стьюдента для малой выборки. Различия между данными считали значимыми при вероятности 95% (Р<0,05) (Сергиенко В.И., Бондарева И.Б, 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке эффективности применения Цитофлавина у больных СДС, осложненным трофическими язвами, в ближайшем и отдаленном периодах

8

исследования определяли показатели перекисного окисления липидов, гликемический профиль, данные УЗДГ артерий нижних конечностей и ЛПИ, средние сроки восстановления кожных покровов в области язвенных дефектов (табл.1).

Таблица 1 - Влияние Цитофлавина на состояние ПОЛ, антиоксидантной системы, уровень гликемического профиля и показатели УЗДГ и ЛПИ

Сроки наблюдения До лечения 10 сутки 1 месяц 3 месяца 6 месяцев

Концентрация МДА, мкмоль/л

ОГ 14,46±2,84 6,98±1,35* 7,74±1,6* 9,29±1,97* 14,68±3,09

ГКС 14,75±2,58 11,32±1,8 12,74±1,92 13,73±2,11 15,0±2,34

Активность каталазы, мкат/л

ОГ 1,46±0,64 2,77±0,71* 2,48±0,63* 2,24±0,54* 1,37±0,31

ГКС 1,01±0,19 1,41 ±0,3* 1,22±0,28 0,93±0,16 0,88±0,15

Гликемический профиль, ммоль/л

ОГ 9,52±1,32 5,68±0,64* 6,1±0,69 6,53±1,46 9,82±1,38

ГКС 10,23±1,58 9,0±1,39 9,45±1,48 10,07±1,58 10,47±1,63

Средняя линейная скорость кровотока (Уауег), см/с

ОГ 14,97±0,47 18,93±0,47* 15,24±0,43 15,17±0,45 15,05±0,46

ГКС 14,81±0,56 14,84±0,56 14,75±0,53 14,7±0,52 14,69±0,51

Индекс периферического сопротивления (Ш)

ОГ 1,35±0,07 1,01±0,07* 1,33±0,08 1,37±0,08 1,39±0,07

ГКС 1,33±0,06 1,31±0,06 1,43±0,06 1,47±0,06 1,53±0,06

Систоло-диастолический индекс (180)

ОГ -4,89±0,35 -3,73±0,34* -4,7±0,31 -4,75±0,32 -4,8±0,36

ГКС -4,99±0,44 -4,96±0,44 -5,07±0,42 -5,11±0,41 -5,15±0,37

Лодыжечно-плечевой индекс

ОГ 0,88±0,02 0,934±0,01* 0,902±0,09 0,887±0,09 0,869±0,11

ГКС 0,88±0,13 0,892±0,12 0,886±0,13 0,872±0,1 0,856±0,1

Примечание: * - различия значимы по сравнению с данными до лечения (р<0,05)

мкмоль/л

^ основная группа: Р(4;247) = 145,309951; р = 00,0000 группа клинического сравнения: Р(4;193) = 22,195566; р = 0,0000

1

18

16

14

12

10

8

до лечения

1 месяц

-■-■-ЁЗ основная группа

6 месяцев Щ] группа клинического сравнения

10 сутки

3 месяца

Рис. 1 - Динамика изменения концентрации МДА у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

На фоне проводимой терапии Цитофлавином в 97% случаев на 10 сутки после лечения выявлено снижение абсолютного содержания МДА в 2,07 раза с 14,46±2,84 до 6,98±1,35 мкмоль/л (рис.1). В ГКС происходило снижение концентрации МДА в сравнении с исходным значением в 1,3 раза с 14,75±2,58 до 11,32±1,8 мкмоль/л. Выраженный антиоксидантный эффект исследуемого средства у больных основной группы обусловлен наличием одного из компонентов Цитофлавина - рибофлавина, который способен оказывать антиоксидантное действие не только за счет поддержания системы глутатиона (кофермент глутатионредуктазы), он также входит в состав дыхательных ферментов митохондрий (глутарил-КоА-дегидрогеназы,

саркозиндегидрогеназы, электронпереносящих флавопротеинов, НАДН-дегидрогеназы и др.), которые способны обеспечивать регенерацию НАД+ (Афанасьев В.В., 2005).

В отдаленном периоде в основной группе и группе клинического сравнения отмечено закономерное повышение концентрации МДА. Наиболее интенсивное увеличение концентрации МДА у больных основной группы наблюдали в период от 3 до 6 месяцев (возрастание в 1,58 раза), то есть по истечении 3-х месяцев после лечения препаратом Цитофлавин уровень перекисного окисления липидов возрастал к 6 месяцам и приравнивался к исходному. Следовательно, после лечения Цитофлавином в период до 3 месяцев сохраняется антиоксидантный эффект препарата, который нивелируется к 6 месяцам. У больных группы клинического сравнения процесс перекисного окисления липидов носил медленно-прогрессирующий характер на всех этапах отдаленного периода, резких скачков не отмечалось.

Рис. 2 - Динамика изменения показателей активности каталазы у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

В 94% случаев после комплексного лечения Цитофлавином отмечается повышение уровня активности каталазы в 1,9 раза с 1,46±0,64 до 2,77±0,71 мкат/л у больных ОГ (рис.2). У пациентов ГКС активность каталазы после лечения возрастала в 1,4 раза от 1,01±0,19 до 1,41±0,3 мкат/л.

В отдаленном периоде отмечается понижение уровня активности каталазы от 10 суток до 3 месяцев в 1,24 раза (с 2,77±0,71 до 2,24±0,54 мкат/л) и от 3 до 6 месяцев - в 1,63 раза (с 2,24±0,54 до 1,37±0,31 мкат/л) в основной группе, а в группе клинического сравнения при сроках от 10 суток до 3 месяцев -в 1,51 раза (с 1,41 ±0,3 до 0,93±0,16 мкат/л) и при сроках от 3 до 6 месяцев - в 1,05 раза (с 0,93±0,16 до 0,88±0,15 мкат/л). Важно отметить различные темпы возрастания уровня активности каталазы у больных основной группы в период до 10-х суток (в 1,9 раза) и выраженное снижение в период от 3 до 6 месяцев (в 1,63 раза). У больных группы клинического сравнения существенных изменений концентрации не отмечалось. Снижение активности каталазы в периоде от 10 суток до 3 месяцев в обеих группах была примерно одинаковой.

динамика показателей гликемического профиля у больных исследуемых групп

ммоль/л

12.00 -, 11,00 10.00 -9.00 -8.00 -7.00 -6.00 -5.00 -4.00 -3.00 -

Долечения Юсутки 1 месяц Змесяца бмесяцев Период исследования

—•—Основнаягруппа -■—Группа клинического сравнения

Рис. 3 - Динамика изменения показателей гликемического профиля у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

В ОГ отмечали снижение уровня глюкозы крови на 40% от исходного с 9,52±1,32 до 5,68±0,64 ммоль/л, в ГКС - на 9% с 10,23±1,58 до 9,0±1,39 ммоль/л. Гипогликемический эффект Цитофлавина обусловлен действием входящего в его состав рибоксина, метаболиты которого (аденозин) стимулируют гликолиз на «выходе» (реакции образования глюкозо-6-фосфата, фруктозо-6-фосфата, реакции карбоксилирования ПВК) (Афанасьев В.В., 2005). У 63% больных ОГ при коррекции дневных колебаний сахара нормализация глюкозы крови достигалась снижением доз пероральных сахароснижающих препаратов и синтетических инсулинов средней и короткой продолжительности. Известно, что уровень эндогенного инсулина у больных, получающих препараты инсулинов, снижается в связи с введением гормона извне. Механизм сахароснижающего действия Цитофлавина не усугубляет выработку собственного инсулина, тем самым оказывает благоприятное влияние на эндокринный аппарат поджелудочной железы (островки Лангерганса) при инсулинзависимом сахарном диабете. В отдаленном периоде в основной группе, как и в группе клинического сравнения, отмечали тенденцию к увеличению среднего уровня гликемического профиля у 98% больных. Темпы роста гликемического профиля в отдаленном периоде были примерно сопоставимы между группами. Наиболее высокий результат получен при сравнении среднего уровня гликемического профиля на этапе от 3 до 6 месяцев у больных основной группы, где разница показателей составила 33,5% (с 6,53±1,19 до 9,82±1,09 ммоль/л). У больных группы клинического сравнения - 4% (с 10,07±1,58 до 10,47±1,63 ммоль/л). Таким образом, у пациентов, получавших препарат Цитофлавин, средний уровень сахара в периоде 3-6 месяцев нарастает с меньшей интенсивностью, чем у больных группы

клинического сравнения. К концу наблюдения средние уровни гликемического профиля у больных обеих групп достигли исходных значений.

ЕЗ основная группа

до лечения 1 месяц 6 месяцев группа клинического сравнения

10 сутки 3 месяца

Рис. 4 - Средние показатели Уауег у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

до лечения 1 месяц 6 месяцев 10 сутки 3 месяца

ЕЕ! основная группа

группа клинического сравнения

Рис. 5 - Средние показатели Ш у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

При оценке влияния Цитофлавина на показатели УЗДГ артерий нижних конечностей установлено, что средняя линейная скорость кровотока (Уауег) (рис.4) выросла с 14,97±0,47 до 18,93±0,47 см/с. В группе клинического сравнения-с 14,81±0,56 до 14,84±0,56 см/с. Временной промежуток 10-е сутки - 3 месяца в обеих группах носит плавный характер снижения средней скорости кровотока, на последнем этапе (3-6 месяцев) снижение Уауег у больных основной группы носит более интенсивный характер по сравнению с показателями Уауег у больных группы клинического сравнения.

В основной группе — средний показатель индекса периферического сопротивления Ш (рис.5) к окончанию терапии снизился на 25%, а в группе клинического сравнения — на 1%. Значения среднего показателя Ш находились в реципрокной зависимости от Уауег и КБ, то есть, увеличение Уауег и КБ характеризуется снижением Ш и позволяет сделать вывод об улучшении кровотока в артериях.

Повышение среднего показателя периферического сопротивления наиболее заметно между группами на сроках наблюдения (10 сутки -1 месяц) — в 1,94 раза в основной группе и в 1,54 раза - в группе клинического сравнения.

Рис. 6 - Средние показатели КБ у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

Систоло-диастолический индекс (КБ) с учетом формулы в исследованиях носит отрицательное значение, где минимальная скорость кровотока (Утт) всегда отрицательная ¡^ _ Углах , поэтому шкала индекса на

Угшп

графике отражена в сторону от наиболее отрицательных величин (минимальных) к максимальным значениям. В основной группе (рис.6) -средний показатель КБ вырос с -4,86±0,35 до -3,73±0,34, что свидетельствует

об увеличении кровотока, а в группе клинического сравнения подобного влияния препарата не отмечалось (КБ с -4,99±0,44 до -4,96±0,44).

Начиная с 10 суток, средний показатель систоло-диастолического коэффициента в исследуемых группах имел тенденцию к снижению без резких скачков, хотя в группе клинического сравнения к 6 месяцам после лечения 150 (-5,15±0,37) уменьшился ниже исходного до лечения (-4,99±0,44). Полученный результат, вероятнее всего, свидетельствует о прогрессировании заболевания.

После исследования показателей кровотока очевиден факт достоверно значимого нарастания Уауег + 18Б и снижения Ш у больных основной группы. Показатели группы клинического сравнения имеют ту же тенденцию к увеличению кровотока, хотя статистически значимых данных не достигали. Данный факт можно объяснить способностью Цитофлавина воздействовать на эластичность сосудов и оказывать системное вазодилятационное действие за счет аденозина, который через свой ингибиторный белок (01) регулирует высвобождение эндотелиального N0 через активацию Ж)-синтаз (Афанасьев В.В., 2005).

Показатели ЛПИ у больных основной группы

%

80.3

О у __:

0.6-0.8 0.9-1.1

ЛПИ

Показатели ЛПИ у больных группы клинического сравнения

0.6-0.8 0.9-1.1

ЛПИ

Рис. 7 - Динамика изменения показателей ЛПИ у больных у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

Описанный вазоактивный эффект Цитофлавина подтверждается в динамике изменения показателей ЛПИ (рис.7). В основной группе, как и в

группе клинического сравнения в результате лечения на 10 сутки отмечается тенденция к снижению числа больных с ЛПИ, отклоняющимся от нормы. В основной группе после лечения ЛПИ с показателями в интервале 0,6-0,8 снизился на 10,6% (с 30,3% до 19,7%) и эта разница соответственно переместилась в подгруппу с показателями в интервале 0,9-1,1. Этот результат был достоверно выше, чем у больных группы клинического сравнения, где наблюдалась тенденция к нарастанию исследуемого показателя: разница в подгруппах составила 6,7%.

Диаграмма динамики показателей ЛПИ у больных исследуемых групп

До лечения 10 сутки 1 месяц 3 месяца 6 месяцев

—*— Основная группа Группа клинического сравнения

Рис. 8 - Динамика изменения показателей ЛПИ у больных СДС, осложненным трофическими язвами, под влиянием Цитофлавина

При анализе диаграмм ЛПИ в отдаленном периоде (рис.8) у больных группы клинического сравнения наблюдается медленно-прогрессирующая тенденция к снижению значения, и выраженное падение показателя в период 10 суток - 1 месяц у больных ОГ (0,934-0,902), что свидетельствует о наличии сосудорасширяющего эффекта препарата.

Рис. 9 - Сроки заживления трофических язв у пациентов ОГ и ГКС после лечения

В основной группе срок лечения в среднем составил: 11,74±0,58 суток у больных с трофическими язвами первой степени и 15,58±0,6 суток у больных с язвами второй степени. В группе клинического сравнения срок лечения в среднем составил: 16,57±0,93 суток у больных с трофическими язвами первой степени и 20,71±0,5 суток у больных с язвами второй степени (р<0,05). Клинический результат в виде снижения средних сроков восстановления кожных покровов у больных основной группы достигнут не только за счет нарастания Уауег + и снижения Кк антиоксидантным и

гипокликемическим эффектами используемого препарата, но и за счет использования местной терапии.

о 1 - 3 месяца

□ 3 - 6 месяцев

□ 6 месяцев -1 год

Рецидивы трофических язв у больных основной группы

71,9%

Рецидивы трофических язв у больных группы клинического сравнения

01 -3 месяца □ 3 - 6 месяцев а 6 месяцев -1 год

68,0%

Рис. 10 - Сроки рецидивов трофических язв в основной группе и группе клинического сравнения

Из рисунка 10 видно, что наиболее существенный результат применения препарата Цитофлавин в отдаленном периоде отмечен у больных на этапе от 3 до 6 месяцев. Процентное соотношение возникновения рецидивов трофических язв у больных группы клинического сравнения, не получавших препарат Цитофлавин, и больных основной группы - 27,6% / 12,8%, что свидетельствует о последействии Цитофлавина в отдаленном периоде до последующих 6 месяцев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тот факт, что синдром диабетической стопы не относится к острым заболеваниям, не уменьшает сложности лечения таких осложнений как трофические язвы. Лечение является чрезвычайно важным и ответственным моментом не только потому, что пациентов беспокоят нарушения функции конечностей и возникает угроза инфекционно-воспалительных осложнений, а также гангрены стоп, а еще и в целях профилактики возникновения язв в отдаленном периоде, что, несомненно, улучшает качество жизни больных.

Арсенал современных лекарственных средств, обладающих широким спектром влияния на развитие и течение синдрома диабетической стопы, в настоящее время ограничен. Применение препарата Цитофлавин в составе базисной терапии трофических язв при синдроме диабетической стопы согласно «Способу многокомпонентной терапии при синдроме диабетической стопы» является эффективным методом лечения данной патологии и проявляется как в улучшении клинического течения заболевания, так и в нормализации лабораторных и инструментальных данных.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что Цитофлавин в терапевтической дозе отличается выраженной фармакотерапевтической эффективностью при СДС, осложненном трофическими язвами I и II степени. У 93% больных основной группы отмечены сокращение сроков лечения за счет ускорения эпителизации язвенных дефектов, нормализации гликемии,

18

стимуляции эндогенной антиокислительной системы организма, улучшения микроциркуляции и кровотока в бассейне артерий нижних конечностей. Данный эффект объясняется наличием в составе препарата Цитофлавин активных компонентов: янтарной кислоты, рибоксина, рибофлавина, никотинамида, действие которых на системном уровне проявляется антиоксидантным, гипогликемическим, вазодилятационным и, как следствие, эффектом повышенной регенерации в очаге повреждения тканей.

Большой процент эффективности лечения после одного курса терапии и низкий процент рецидивов позволяют рекомендовать применение в комплексной терапии препарата Цитофлавин при СДС.

ВЫВОДЫ

1. Применение Цитофлавина при СДС, осложненном трофическими язвами, обусловливает нормализацию показателей прооксидантно-антиоксидантного равновесия, что выражалось в снижении продуктов ПОЛ и повышении активности каталазы в сыворотке крови, а также способствует снижению уровня гликемического профиля.

2. Исследуемое средство способствует улучшению микроциркуляции, магистрального и коллатерального кровотока по артериям нижних конечностей у больных с СДС, осложненным трофическими язвами.

3. Цитофлавин в терапевтической дозе при синдроме диабетической стопы стимулирует процессы регенерации тканей за счет выраженного антиоксидантного, гипогликемического, вазодилятационного действия и ускоряет заживление трофических язв I и II степени.

4. Применение исследуемого средства в отдаленном периоде способствует снижению процента рецидивов трофических язв, улучшению показателей прооксидантно-антиоксидантного равновесия, гликемического профиля, гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексной терапии больных синдромом диабетической стопы, осложненным трофическими язвами I и II степеней, согласно классификации Wagner (1981), следует использовать курс лечения в течение 10 дней препаратом Цитофлавин.

В качестве критерия эффективности проводимого комплексного лечения с использованием препарата Цитофлавин необходимо учитывать результаты клинического и лабораторно-инструментального методов исследования.

Учитывая полученные результаты по применению Цитофлавина у больных с трофическими язвами при СДС, как непосредственно после лечения, так и в отдаленном периоде, наиболее выраженный эффект отмечали на 10 сутки после лечения и в период до 6 месяцев. В связи с этим для снижения частоты рецидивов в отдаленном периоде, а также предотвращения дисбаланса

прооксидантно-антиоксидантного равновесия и показателей гликемического индекса рекомендуется применять курс лечения Цитофлавином 1 раз в 6 месяцев, с последующим динамическим диспансерным наблюдением у врача.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Markevich, P.S. Modern methods of diagnostics and treatment of the diabetic foot / P.S. Markevich, S.J. Danilenko, A.N. Plekhanov // The international conference the surgery of Mongolia devoted to the 80 anniversary. - Ulaanbaatar, 2008. - P.76.

2. Маркевич, П.С. Роль препарата Цитофлавин в клинической практике / П.С. Маркевич, С.Ю. Даниленко, А.В. Янкин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. -№3.~ С. 109-112.

3. Маркевич, П.С. Приоритетные направления использования Цитофлавина / П.С. Маркевич, С.Ю. Даниленко, А.В. Янкин // Вестник Бурятского государственного университета. — 2010. — №12. — С. 264266.

4. Даниленко, С.Ю. Диагностика и лечение критической ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом / С.Ю. Даниленко, А.Н. Плеханов, П.С. Маркевич, Т.Л. Дашибалова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - №3. - С. 55-59.

5. Даниленко, С.Ю. Диагностика синдрома диабетической стопы / С.Ю. Даниленко, П.С. Маркевич // Вестник Бурятского государственного университета. — 2010. — №12. — С. 271-276.

6. Маркевич, П.С. Точки приложения Цитофлавина на внутриклеточные биохимические процессы (обзор литературы) / П.С. Маркевич, С.Ю. Даниленко, А.В. Янкин, А.Н. Плеханов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - №1(77). - С. 232-235.

7. Danilenko, S.J. The treatment of diabetic angiopathy in the conditions of multi-profile hospitals / S.J. Danilenko, P.S. Markevich, A.N. Plekhanov // The international scientifically-practical conference of surgeons. -Ulaanbaatar, 2011. - P.52.

8. Даниленко, С.Ю. Диагностика и лечение критической ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом / С.Ю. Даниленко, А.Н. Плеханов, П.С. Маркевич // Мэс Засал. - 2011. - №13. - С. 177-180.

9. Даниленко, С.Ю. Синдром диабетической стопы: современные подходы к лечению / С.Ю. Даниленко, А.Н. Плеханов, П.С. Маркевич // Клиническая медицина. - 2012. - №3. - С. 19-22.

10. Маркевич, П.С. Опыт применения препарата Цитофлавин у больных синдромом диабетической стопы / П.С. Маркевич, Л.Б. Маркевич, С.Ю. Даниленко, А.Н. Плеханов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2013.-№2(2).-С. 44-49.

Список сокращений:

лпи — лодыжечно-плечевой индекс

МДА - малоновый диальдегид

ПВК - пировиноградная кислота

ПОЛ - перекисное окисление липидов

сд - сахарный диабет

еде - синдром диабетической стопы

ко - систоло-диастолический индекс

ш - индекс периферического сопротивления

Уауег - средняя линейная скорость кровотока

Подписано в печать 28.10.2013 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 1,4 печ. л. Тираж 100. Заказ № 47.

Отпечатано в типографии Изд-ва БНЦ СО РАН 670047 г. Улан-Удэ ул. Сахьяновой, 6.