Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Применение сукцината аммония в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Применение сукцината аммония в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией.
Шайкенов Олег Вячеславович
ПРИМЕНЕНИЕ СУКЦИНАТА АММОНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ
14.01.04 - Внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ульяновск - 2011
О з [.;др 2077
4856399
Работа выполнена на кафедре последетшомного образования и семейной медицины Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ульянозский государственный университет»
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Песков Андрей Борисович
доктор медицинских наук, профессор Шутов Александр Михайлович; доктор медицинских наук, доцент Бабанов Сергей Анатольевич
Йедущая организация:
ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава»
Защита состоится «J » 2011г. в «УС » часов минут на
заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, аудитория 701.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УлГУ, с авторефератом - на сайте университета http: //www.uni.ulsu.ru
Отзывы на автореферат просим присылать по адресу 432000, г. Ульяновск, ул. JI. Толстого, д. 42, Управление научных исследований УлГУ
Автореферат разослан «М » ißl^C^fßL^ 2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета, К.М.Н., доцент
М.А. Визе-Хрипунова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Пневмония - распространенное заболевание органов дыхания, встречающееся у 3-15 человек на 1000 населения (Чучалин А.Г., 2006). Признавая исключительную и первоочередную значимость антибактериальной терапии в лечении острой внебольничной пневмонии (ОВП), современные исследования в ряде случаев посвящены вопросам улучшения детоксикации пациентов, ускорения их реабилитации, борьбе с длительной «постпневмонической» астенизацией (Кривова Л.Д., 2004, Арутьян К.Ш., 2006). При работе в этом направлении целесообразным представляется изучение клинических эффектов субстратов энергетического обмена клетки, в частности, сукцината аммония (СА).
В многочисленных экспериментальных работах показаны следующие эффекты экзогенного СА: активация энергетического обмена на уровне митохондрий, клеток, тканей и целостного организма; активация сохранных при гипоксии звеньев метаболических систем в обход наиболее легко повреждаемых; нормализация функции печени, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем; повышение адаптивных возможностей организма при повреждающих воздействиях (Маевский Е.И., 1970-2009).
В доступной литературе обнаружены единичные работы, посвященные применению СА при заболеваниях бронхолегочной системы (Туларина Е.Г., 1996, Прытких А.В., 2001, Goodwin Е., 1998). Указаний на проведение плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности СА при ОВП, нами не обнаружено.
Цель исследования Дать оценку клинических эффектов сукцината аммония в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией.
Задачи исследования
1. В ходе проспективного плацебо-контролируемого исследования изучить влияние сукцината аммония на динамику клинических симптомов и физикальных тестов, патогномоничных для острой внебольничной пневмонии.
2. Проанализировать влияние сукцината аммония на показатели функции внешнего дыхания, количественные и функциональные характеристики лейкоцитов периферической крови, острофазовые показатели плазмы крови у больных острой внебольничной пневмонией.
3. Изучить влияние сукцината аммония на показатели субъективного самочувствия (в тесте САН), актуальную и личностную тревожность (в тесте Спилбергера-Ханина) пациентов с острой внебольничной пневмонией.
4. Дать сравнительную характеристику эффективности применения сукцината аммония при его назначении в различные фазы острой внебольничной пневмонии.
Научная новизна
Впервые проведено плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности сукцината аммония в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией. Изучены клинически, лабораторно и инструментально выявляемые эффекты сукцината аммония при его назначении в разные фазы острой пневмонии. Показано позитивное влияние сукцината аммония на клиническое состояние пациентов, заключающееся в уменьшении проявлений интоксикационного и гипертермического синдромов, сопровождающих заболевание. Показана значимость сукцината аммония для стимуляции системы неспецифической резистентности иммунитета.
Практическая значимость работы
Применение сукцината аммония в комплексной терапии больных острой пневмонией, обоснованное и клинически апробированное в ходе настоящего исследования, расширяет арсенал лечебных возможностей для подбора патогенетической терапии заболевания (в частности, при затянувшемся «постпневмоническом» субфебрилитете).
Практическое применение сукцината аммония как компонента патогенетической терапии острой внебольничной пневмонии позволяет оптимизировать результаты лечения заболевания без существенного увеличения материальных затрат и побочных эффектов.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность МУЗ «Городская больница №2 им. В.В. Баныкина» (г. Тольятти), МУЗ «Центральная городская больница» (г. Жигулевск).
Положения, выносимые на защиту
1. Включение сукцината аммония в комплексную терапию острой внебольничной пневмонии приводит к следующим позитивным клинически значимым эффектам: уменьшению проявлений интоксикационного синдрома; снижению доли пациентов с «постпневмоническим» субфебрилитетом; стимуляции системы неспецифической резистентности иммунитета. Побочных эффектов, связанных с применением сукцината аммония, не выявлено.
2. При лечении острых внебольничных пневмоний легкого или среднетяжелого течения назначение сукцината аммония наиболее целесообразно в фазах разгара и разрешения заболевания.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертации были обсуждены на международной научно-практической конференции «Физиологические механизмы адаптации человека» (Тюмень, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Ульяновск, 2010); научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2010); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы практического здравоохранения» (Тамбов, 2010).
Апробация диссертации состоялась 24.06.2010 г. на межкафедральном заседании Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 2 статьи в списке изданий, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 3 рисунками. Библиография содержит 178 источников, из них 121 на русском и 57 - на иностранных языках.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Дизайи, материал и методы исследования
Характеристики дизайна проведенного исследования: поисковое, проспективное, плацебо-контролируемое, с применением рандомизации; тип контрольных точек - суррогатные. Дизайн исследования представлен в рис. 1.
Пациентов групп Основная (О) и Референтная (Р), сходных по возрастно-половому составу, степени тяжести и фазам заболевания (табл. 1-3), в пропорциональных количествах вводили в исследование. Период наблюдения составил 7 дней, в течение которых каждый пациент проходил двукратное тестирование.
Контрольными точками (КТ) исследования явились моменты начала и окончания каждого курса применения С А/плацебо: 1 и 2 - для подгрупп 01 и Р1; 3 и 4 - для подгрупп 02 и Р2; 5 и 6 - для подгрупп 03 и РЗ. Таким образом, каждый пациент был обследован двукратно - в начале и в конце 7-дневного курса СА или плацебо.
Протокол обследования, примененный во всех КТ, включал: клиническое обследование пациента; исследование функции внешнего дыхания (ФВД); изучение биохимических показателей плазмы крови; изучение содержания лейкоцитов периферической крови и лейкоцитарной формулы; оценку энергии таксиса лейкоцитов периферической крови; оценку выраженности энцефалопатии с помощью теста «связи чисел»; оценку соотношения симпатических и парасимпатических влияний с помощью теста Кердо; оценку субъективного состояния с помощью теста САН (показатели: «Самочувствие», «Активность», «Настроение»); оценку актуальной и личностной тревожности с помощью теста Спилбергера-Ханина (показатели: актуальная тревожность (АТ), личностная тревожность (ЛТ)).
В исследование были включены 120 пациентов с диагнозом ОВП, лечившихся как амбулаторно, так и в стационаре.
Рис. 1. Дизайн исследования.
Критерии включения в исследование: наличие верифицированного диагноза ОВП; легкое или среднетяжелое течение заболевания; возраст 1860 лет. Из исследования исключали: при тяжелом течении пневмонии; при повторном развитии заболевания в течение года, предшествовавшего началу исследования; пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких, сердечной недостаточностью любого генеза, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, онкологическими заболеваниями, заболеваниями системы крови; при наличии иммунодефицитных состояний.
Добровольцы, участвовавшие в исследовании, были в доступной форме проинформированы о предполагаемых позитивных и возможных негативных эффектах, связанных с приёмом СА, после чего каждый из них дал письменное согласие на участие в работе.
Среди больных, включенных в исследование, было 66 мужчин (55%) и 54 женщины (45%). Преобладающий возраст пациентов составил 20-50 лет (84%). Возрастно-половая характеристика контингента пациентов представлена в табл. 1.
Табл. 1. Возрастно-половая характеристика пациентов, включенных в исследование (чел.)
—Пол Возраст Мужчины Женщины Всего
18-29 21 14 35
30-39 18 21 39
40-49 19 7 26
50-60 8 12 20
Всего 66 54 120
Степень тяжести, по клинико-рентгенологическим данным, была расценена как легкая у 76 пациентов (63,3%) и как среднетяжелая - у 44 (36,7%). Стратификация пациентов по степени тяжести заболевания (по Fine, 2003) представлена в табл. 2. Распределения степени тяжести заболевания пациентов в группах О и Р оказались сходными.
Табл. 2. Стратификация пациентов, включенных в исследование, по степени тяжести ОВП (чел.)
Группа Степень тяжести Основная Референтная Всего
Легкая 37 39 76
Среднетяжелая 23 21 44
Всего 60 60 120
На момент начала исследования у 43 (35,8%) пациентов ОВП была в стадии разгара, у 35 (29,2%) - в стадии стихающего разрешения и у 42 (35,0%) - в стадии реконвалесценции (табл. 3). В соответствии с критериями исключения из исследования, ни один из пациентов не имел в анамнезе пневмонии в течение года до начала исследования. Исходом заболевания во всех случаях стало выздоровление.
Табл. 3. Стратификация пациентов, включенных в исследование, по фазе заболевания на момент включения в исследование (чел.)
рун п а Фаза заболевания —^ Основная Референтная Всего
Фаза разгара 21 22 43
Фаза разрешения 18 17 35
Фаза реконвалесценции 21 21 42
Всего 60 60 120
Этиотропное лечение пациентов осуществляли цефалоспоринами III поколения, макролидами, респираторными фторхинолонами. Симптоматическая терапия (при необходимости) включала детоксикационную и антипиретическую.
CA (в виде биологически активной добавки «Энерлит» производства ЗАО «НПО ПЦ «Биофизика»», г. Москва, в капсулах по 150 мг) или плацебо (крахмал, расфасованный по 150 мг в аналогичные капсулы) назначали по 2 капсулы в день, утром, во время завтрака, 1 раз в день, семидневным курсом.
Исследование ФВД проводили с помощью Комплекса аппаратно-программного «Валента+» (производство Научно-производственного предприятия «НЕО» (г. Санкт-Петербург)). Изучали: объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), жизненную емкость легких (ЖЕЛ), общую емкость легких (ОЕЛ).
Подсчет форменных элементов крови производили на автоматическом счетчике Laborscale. Скорость оседания эритроцитов определяли по методике Панченкова.
Биохимические показатели определяли в периферической крови, взятой из локтевой вены в утренние часы натощак. Анализы произведены на полуавтоматических системах «Hitachi» и «Спектр».
Из показателей системы неспецифической резистентности изучали фагоцитарное число (ФЧ) и фагоцитарный индекс (ФИ) нейтрофилов путем инкубации нейтрофилов с частицами латекса; определяли энергию таксиса лейкоцитов (ЭТЛ), характеризующую первую фазу фагоцитоза (таксис), по методике Т.Ф. Шевченко и А.Б. Пескова (1991).
Результаты исследования были внесены в базу данных Microsoft Access. Выборки из базы данных производили также средствами Microsoft Access. Анализ осуществляли системой Statistica 8.0. Данные в таблицах представлены в виде среднего арифметического ± стандартной ошибки. Достоверность различий рассчитывали с применением t-критерия Стьюдента (t-тест для связанных и несвязанных случаев), непараметрического Cochran Q-test. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
В стадии разгара заболевания выраженность основных проявлений ОВП была максимальной (табл. 4). Наиболее яркая клиника заболевания зарегистрирована в КТ№1, соответствовавшей дате постановки диагноза или следующему дню, т.е. 1-2 суткам антибактериальной терапии. Лихорадка (повышение температуры тела выше 38°С, зарегистрированное хотя бы один раз в течение суток) была отмечена у 76% пациентов подгруппы 01 и у 68% - в группе Р1 (р>0,05).
Табл. 4. Частота встречаемости симптомов «золотого стандарта диагноза ОВП» в фазе разгара заболевания у больных, находившихся под наблюдением, абс./%
Симптомы Подгруппы пациентов
01 (п=21) Р1 (п=22)
КТ№1 КТ№2 КТ№1 КТ№2
Лихорадка 16/76 7/ЗЗс0 15/68 7/3 2Ш
Кашель с мокротой 14/67 16/76 16/73 15/68
Боль в груди 10/48 7/33 12/55 9/41
Лейкоцитоз 13/62 9/43 12/55 7/32
Рентгенологически выявляемый инфильтрат 21/100 н/д 22/100 н/д
" - достоверное (р<0,05) внутригрупповое динамическое различие по Cochrane Q-тесту
В это же время кашель с отделением мокроты наблюдался у 67% пациентов подгруппы 01 и у 73% в группе Р1 (р>0,05). На боль в грудной клетке (обычно связанную с кашлем и /или с глубоким вдохом) предъявляли жалобы 48% пациентов подгруппы 01 и 55% пациентов подгруппы Р1 (р>0,05). Лейкоцитоз (повышение числа лейкоцитов периферической крови выше 7,5x10%) был отмечен у 62% больных основной и 55% - референтной подгрупп. Инфильтрат в легком (согласно рентгенологическому или флюорографическому исследованию) был выявлен у всех пациентов.
К 5-6 дню лечения (КТ№2) встречаемость вышеуказанных симптомов в сравниваемых подгруппах снизилась; достоверных межгрупповых различий установлено не было.
С выраженностью клинических проявлений заболевания в фазе разгара коррелировали умеренные изменения показателей ФВД, как правило, смешанного (обструктивно-рестриктивного типа). Статистический анализ с применением М-еста для связанных и несвязанных случаев не позволил установить значимых внутригрупповых и динамических различий показателей ФВД.
У обеих подгрупп пациентов был произведен анализ некоторых значимых при ОВП показателей лейкоцитарной формулы и системы неспецифической резистентности иммунитета (табл. 5).
Табл. 5. Некоторые показатели лейкоцитарной формулы и системы неспецифической резистентности больных, находившихся под наблюдением, в фазе разгара заболевания
Показатели Подгруппы пациентов
О! (п=21) Р1 (п=22)
КТ№1 КТ№2 КТ№1 КТ№2
Лейкоциты, абс. (х109/л) 8,4±0,3 б,7±0,4ш 8,2±0,3 6,9±0,3ГО
Нейтрофилы зрелые, % 69,5±5,2 67,8±5,0 72,4±5,3 74,1±6,1
Незрелые формы нейтрофилов, % 5,8±2,2 4,7±2,0 6,2±2,1 4,1±1,9
ФЧ нейтрофилов, абс. 2,8±0,4 3,1±0,3* 2,6±0,3 2,1 ±0,2"
ФИ нейтрофилов, % 83,0±4,0 81,2±4,3 80,5±3,8 83,1±3,9
ЭТЛ, хЮ'14 Дж 7,2±0,9 11,3±1,3"°° 6,8±0,9 7,2±0,8
СОЭ, мм/час 15,1±3,0 11,4±2,1 15,3±2,8 12,1 ±2,3
-----:-^--;-;--^---,-----
- достоверное (р<0,05) межгрупповое различие по Ьтесту для несвязанных случаев 00 - достоверное (р<0,05) внутригрупповое динамическое различие по Ьтссту для связанных случаев
Лейкоцитоз, зарегистрированный в КТ№1, статистически значимо снизился в КТ№2 у пациентов обеих подгрупп, при этом межгрупповых различий зарегистрировано не было. Процентное содержание зрелых нейтрофилов в лейкоцитарной формуле не претерпело существенных изменений; доля незрелых форм нейтрофилов в обеих подгруппах имела тенденцию к снижению.
ФЧ в сравниваемых подгруппах вело себя разнонаправлено: при тенденции к повышению показателя в основной подгруппе нами зарегистрировано его статистически значимое снижение в референтной подгруппе. В результате обнаружилось статистически значимое межгрупповое различие ФЧ в КТ№2.
С этими данными коррелировали изменения ЭТЛ: при статистически незначимой тенденции к увеличению показателя в референтной подгруппе, на фоне применения СА зарегистрирован его рост, приведший к межгрупповому различию в КТ№2.
ФИ и СОЭ в обеих подгруппах имели тенденцию к снижению, без статистически значимых динамических и межгрупповых эффектов.
У пациентов, находившихся под наблюдением, зарегистрировано нормальное содержание общего белка, повышение, по сравнению с нормой, средних уровней у-глобулинов, средних молекул и серомукоида. Статистически значимых динамических и межгрупповых изменений показателей не отмечено.
В КТ№1, соответствовавшей дебюту заболевания, у пациентов обеих сравниваемых подгрупп отмечались признаки интоксикационной энцефалопатии, визуализированные путем применения теста «связи чисел» (табл. 6). В динамике лечения показатель снижался в обеих подгруппах; более интенсивным снижение было в подгруппе 01, что привело к статистически значимым межгрупповым различиям в КТ№2.
Табл. 6. Результаты тестов «связи чисел» и Кердо у больных, находившихся под наблюдением, в фазе разгара заболевания (баллы)
Тесты Подгруппы пациентов
01 (п=21) Р1(п=22)
КТ№1 КТ№2 КТ№1 КТ№2
«связи чисел», сек. 47,3±3,1 32,1±2,9,со 45,9±2,8 38,7±2,9°°
Кердо, усл. ед. -0,6±0,2 -0,2±0,2°° -0,6±0,2 -0,4±0,2
- достоверное (р<0,05) меж1-рупповое различие по Месту для несвязанных случаев °° - достоверное (р<0,05) внутригрупповое динамическое различие по (-тесту для связанных случаев
В обеих КТ у пациентов сравниваемых подгрупп индекс Кердо был значительно ниже нуля, соответствуя выраженному преобладанию влияния парасимпатической нервной системы над симпатической. В подгруппе Р1 наблюдалась статистически недостоверная (р=0,07) тенденция к нормализации показателя; у больных подгруппы 01 этот эффект имел статистическую значимость (р=0,04). Межгрупповых различий в сопоставляемых КТ не выявлено.
Сукцинат аммония или плацебо в группе 2 (пациентам подгрупп 02 и Р2 соответственно) были назначены на 10 день от начала лечения ОВП, семидневным курсом. К этому моменту антибактериальная терапия была отменена у 15 из 18 пациентов (83%) в подгруппе 02 и у 15 из 17 (88%) в подгруппе Р2.
Эпизодические повышения температуры тела выше 38°С в КТ№3 были зарегистрированы у 2 (11%) пациентов подгруппы 02 и у 1 (6%) в подгруппе Р2. Лихорадку сменил субфебрилитет (температура тела в интервале 37...38°С), отмеченный у 78% пациентов в подгруппе 02 и у 76% в подгруппе Р2 (табл. 7).
Табл. 7. Частота встречаемости некоторых прогностически значимых симптомов в фазе разрешения заболевания у больных, находившихся под наблюдением, абс./%
Симптомы Подгруппы пациентов
02 (п=18) Р2 (п=17)
КТ№3 КТ№4 КТ№3 КТ№4
Лихорадка 2/11 О/О 1/6 О/О
Субфебрилитет 14/78 4/22*°° 13/76 9/53
Кашель с мокротой 11/61 5/28°° 9/53 3/18е0
Боль в груди 5/28 2/1Г 4/24 2/12
Лейкоцитоз 6/33 4/22 7/41 3/18°°
- достоверное (р<0,05) межгрупповое различие по Cochrane Q-тесту
" - достоверное (р<0,05) внутригрупповое динамическое различие по Cochrane Q-тесту
В результате применения СА частота встречаемости субфебрильной температуры снизилась в подгруппе 02; при добавлении к стандартной фармакологической терапии плацебо такого результата получить не удалось. В результате распространенность субфебрилитета в КТ№2 (через неделю от момента назначения СА) в подгруппе 02 была достоверно меньшей, по сравнению с Р2.
В фазе разрешения ОВП средние значения показателей ФВД оказались близкими к нормальным, с тенденцией к увеличению в динамике наблюдения в обеих сравниваемых подгруппах. Статистически значимых закономерностей не установлено.
Количество лейкоцитов, а также доля зрелых нейтрофилов в периферической крови пациентов подгрупп 02 и Р2 оказались на верхней границе нормы и не претерпевали статистически значимых изменений в динамике исследования (табл. 8). Процентное содержание незрелых форм гранулоцитов (палочкоядерных, промиелоцитов и метамиелоцитов в сумме) в КТ№ 4 оказалось достоверно меньшим в подгруппе 02 (р=0,05). В этой же подгруппе отмечено достоверное снижение показателя за семидневный курс получения СА.
Табл. 8. Некоторые показатели лейкоцитарной формулы и системы неспецифической резистентности больных ОВП, находившихся под наблюдением, в фазе разрешения заболевания
Показатели Подгруппы пациентов
02 (п=18) Р2 (п=17)
КТ№3 КТ№4 КТ№3 КТ№4
Лейкоциты, абс. (х109/л) 6,4±0,2 6,2±0,3 6,2±0,3 6,1±0,3
Нейтрофилы зрелые, % 63,6±4,7 62,1±4,8 67,4±4,3 64,3±4,5
Незрелые формы нейтрофилов, % 7,1±1,9 3,1±1,6,со 7,0±1,8 6,3±1,4
ФЧ нейтрофилов, абс. 2,0±0,3 3,9±0,2*°° 2,2±0,3 2,4±0,3
ФИ нейтрофилов, % 71,2±3,2 71,9±3,3 74,5±3,1 70,7±3,0
ЭТЛ, х10'14 Дж 10,6±1,8 10,2±1,7" 11,8±1,9 6,3±1,7"
СОЭ, мм/час 16,5±3,0 14,4±2,8 15,1±2,9 14,0±2,4
- достоверное (р<0,05) межгрупповое различие по Песту для несвязанных случаев т - достоверное (р<0,05) внутригрупповое динамическое различие по Месту для связанных случаев
В результате применения СА зарегистрировано статистически значимое увеличение ФЧ нейтрофилов, при этом различия средних значений показателей подгрупп 02 и Р2 в КТ№4 были также статистически достоверными. При этом ФИ нейтрофилов в динамике существенно не изменялся.
ЭТЛ в динамике исследования оставалась выше нормы (4-6 х10"14 Дж) в обеих подгруппах, при этом если в подгруппе 02 показатель сохранялся на стабильном уровне, то в референтной подгруппе статистически достоверно снижался. Межгрупповые различия величины в КТ№ 4 были значимыми (р<0,05).
Со стороны изученных показателей биохимического состава плазмы крови следует отметить снижение у-глобулинов в обеих подгруппах (02: 23,1±2,1 - 17,6±2,4%, р=0,03; Р2: 24,0±2,2 - 18,1±2,2%, р=0,04), без зарегистрированных межгрупповых различий.
Результаты теста «связи чисел» по окончании 7-дневного курса приема СА существенно улучшились (табл. 9), приведя к межгрупповым различиям показателей в КТ№4. Следует отметить, что применение СА в данном случае потенцировало естественное снижение индекса, зарегистрированное не только в подгруппе 02, но и у пациентов подгруппы Р2.
Табл. 9. Результаты тестов «связи чисел» и Кердо у больных ОВП, находившихся под наблюдением, в фазе разрешения заболевания (баллы)
Тесты Подгруппы пациентов
02 (п=18) Р2 (п=17)
КТ№3 КТ№4 КТ№3 КТ№4
«связи чисел», сек. 34,4±2,5 2б,5±2,3*" 35,2±2,4 30,9*2,3"
Кердо, усл. ед. -0,3±0,2 0,0±0,2 *00 -0,2±0,2 -0,3±0,2
- достоверное (р<0,05) межгрупповое различие по Ьтесту для несвязанных случаев 00 - достоверное (р<0,05) внутригрупповое динамическое различие по Ьтесту для связанных случаев
Индекс Кердо у пациентов основной подгруппы исходно был отрицательным, соответствуя превалированию парасимпатической нервной системы, и приходил к равновесному состоянию после 7-дневного курса СА. В результате применения плацебо такого эффекта не наблюдалось. В КТ№4 были зарегистрированы статистически значимые межгрупповые различия показателей.
Показатели «Самочувствие», «Активность» и «Настроение», визуализированные с помощью теста САН, имели положительную динамику в обеих сравниваемых группах, без статистически значимых межгрупповых различий. Показатели АТ и ЛТ (по тесту Спилбергера-Ханина) в обеих группах статистически значимо снижались; межгрупповых различий также установлено не было.
В третьей серии наблюдений пациентам назначали СА или плацебо с 20 дня от момента постановки диагноза, 7-дневным курсом. На момент
назначения дополнительной терапии субфебрилитет был зарегистрирован у 24% пациентов подгруппы 03 и у 19% - в подгруппе РЗ. Через неделю от начала приема СА в основной подгруппе симптом зарегистрирован не был; у больных, получавших плацебо, его распространенность снизилась до 14%. Таким образом, величина показателя группы 03 в КТ№6 достоверно различалась и с исходными значениями (КТ№5), и с соответствующими значениями в референтной подгруппе (табл. 10).
Табл. 10. Частота встречаемости некоторых прогностически значимых симптомов в фазе реконвалесценции заболевания у больных, находившихся
под наблюдением, абс./%
Симптомы Подгруппы пациентов
03 (п=21) РЗ(п=21)
КТ№5 КТ№6 КТ№5 КТ№6
Субфебрилитет 5/24 0/0*" 4/19 3/14
Кашель с мокротой 4/19 1/5™ 6/29 1/5™
Боль в груди 2/10 2/10 3/14 1/5
Лейкоцитоз 1/5 0/0 1/5 0/0
Рентгенологически выявляемый инфильтрат 0/0 0/0 0/0 0/0
- достоверное (р<0,05) межгрупповое различие по Cochrane Q-тесту
°° - достоверное (р<0,05) внутригрупповое динамическое различие по Cochrane Q-тесту
У пациентов обеих групп было зарегистрировано снижение распространенности кашля с мокротой (межгрупповые различия не установлены). Боли в грудной клетке, связанные с кашлем и/или глубоким дыханием, а также лейкоцитоз, встречались у единичных пациентов, равномерно распределенных по сравниваемым подгруппам. Инфильтрация в легких разрешилась у всех пациентов, находившихся под наблюдением. С клинической симптоматикой, указывающей на близость выздоровления, коррелировали показатели ФВД. Средние значения в подгруппах находились в пределах нормы и не различались ни между ними, ни в пределах подгрупп в динамике.
Нами зарегистрировано увеличение ФЧ нейтрофилов (3,1 ±0,3 против 3,8±0,2, р=0,03). В результате незначительного (р>0,05) роста показателя в референтной группе, межгрупповые различия в КТ№6 оказались статистически недостоверными.
При анализе изменений биохимических показателей плазмы крови статистически значимых эффектов (как динамических, так и межгрупповых) установлено не было. Результаты применения теста «связи чисел», Кердо, САН и Спилбергера-Ханина также не позволили выявить сколько-нибудь значимых межгрупповых различий.
Табл. 11. Основные позитивные эффекты С А, зарегистрированные в ходе настоящего исследования.__
Фаза ОВП Эффект Статистические доказательства
разгара Стимуляция фазы захвата фагоцитоза: рост ФЧ нейтрофилов 01:2,8±0,4 (КТ№1)—>3,1±0,3(КТ№2); Р1: 2,6±0,3 (КТ№ 1)—>2,1±0,2(КТ№2); Межгрупповые различия (КТ№2): р=0,02
Стимуляция фазы таксиса фагоцитоза: рост ЭТЛ (хЮ"14 Дж) 01: 7,2±0,9 (КТХ°1)-+ 11,3±1,3 (КТ№2); Р1: 6,8±0,9 (КТ№1)—<• 7,2±0,8 (КТ№2); Межгрупповые различия (КТ№2): р=0,01
Уменьшение выраженности интоксикационной энцефалопатии (по тесту «связи чисел», сек.) 01: 47,3±3,1 (КТ№1)—> 32,1±2,9 (КТ№2); Р1: 45,9±2,8 (КТ№1)— 38,7±2,9 (КТ№2); Межгрупповые различия (КТ№2): р=0,04
разрешения Снижение доли пациентов с субфебрилитетом (абс./%) 02: 14/78 (КТ№3)-> 4/22 (КТ№4); Р2: 13/76 (КТ№3)—> 9/53 (КТ№4); Межгрупповые различия (КТ№4): р<0,05
Стимуляция фазы захвата фагоцитоза: рост ФЧ нейтрофилов 02:2,0±0,3 (КТ№3)—»3,9±0,2 (КТ№4); Р2: 2,2±0,3 (КТ№3)—> 2,4±0,3 (КТ№4); Межгрупповые различия (КТ№4): р=0,04
Стимуляция фазы таксиса фагоцитоза: рост ЭТЛ (х10"н Дж) 02: 10,6±1,8 (КТ№3)—»10,2±1,7 (КТ№4); Р2: 11,8±1,9 (КТ№3)-^ 6,3±1,7 (КТ№4); Межфупповые различия (КТ№4): р<0,05
Уменьшение выраженности интоксикационной энцефалопатии (по тесту «связи чисел», сек.) 02: 34,4±2,5 (КТ№3)-> 26,5±2,3 (КТ№4); Р2: 35,2±2,4 (КТ№3)-> 30,9±2,3 (КТ№4); Межгрупповые различия (КТ№4): р=0,04
реконва-лесценции Снижение доли пациентов с субфебрилитетом (абс./%) ОЗ: 5/24 (КТ№5)—► О/О (КТ№6); РЗ: 4/19 (КТ№5)—» 3/14 (КТ№6); Межгрупповые различия (КТ№6): р<0,05
Таким образом, в ходе настоящего исследования зарегистрирован ряд позитивных клинически значимых эффектов СА при его добавлении к основной терапии больных ОВП. Систематизация полученных данных представлена в табл. 11.
Выводы
1. Добавление сукцината аммония к основной терапии больных легкой или среднетяжелой формой острой внебольничной пневмонии в дозе 300 мг в сутки приводит к ряду позитивных клинических эффектов, не связанных с эффектом плацебо, в частности, к уменьшению выраженности проявлений интоксикационного синдрома и продолжительности «постпневмонического» субфебрилитета.
2. Сукцинат аммония, примененный в качестве компонента терапии больных острой внебольничной пневмонией, не оказывает существенного влияния на показатели функции внешнего дыхания, лейкоцитарную формулу и острофазовые показатели плазмы крови, но обладает иммуномодулирующим действием, проявляющимся в виде увеличения показателей фагоцитарной активности нейтрофилов (фагоцитарного числа и энергии таксиса лейкоцитов).
3. Включение сукцината аммония в комплексную терапию больных острой внебольничной пневмонией не приводит к значимым изменениям субъективного самочувствия (по тесту САН), а также актуальной и личностной тревожности (по тесту Спилбергера-Ханина).
4. Эффективность сукцината аммония при острой внебольничной пневмонии зависит от фазы заболевания: наибольшее число статистически значимых клинических и лабораторных эффектов зарегистрировано при применении субстрата в фазе разрешения заболевания, наименьшее - в фазе реконвалесценции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Сукцинат аммония целесообразно применять в комплексной терапии
больных острой внебольничной пневмонией для решения следующих
клинических задач:
• уменьшение проявлений интоксикационного синдрома (в фазах разгара и разрешения заболевания);
• снижение продолжительности «постпневмонического» субфебрилитета (в фазе реконвалесценции);
• повышение фагоцитарной активности нейтрофилов (в фазах разгара и разрешения заболевания).
Список публикаций по теме диссертации
1. Шайкеиов О.В. Сукцинат аммония в комплексной терапии больных внебольничной пневмонией / О.В. Шайкенов, А.Б. Песков, Е.И. Маевскин, С.В. Пескова, Н.Б. Есефьева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. - №4. -С.36-46.
2. Шайкенов О.В. Эффективность применения сукцината аммония в лечении внебольничной пневмонии / А.Б. Песков, Е.И. Маевский, МЛ. Учитель, О.В. Шайкенов, Н.Б. Есефьева // Медлайн.Ру. Российский биомедицинский журнал. - 2010. - Т.11,СТ.15. - С.168-181.
3. Шайкенов О.В. Энергия таксиса лейкоцитов у больных острой внебольничной пневмонией в разные фазы заболевания / О.В. Шайкенов // Материалы международной научно-практической конференции «Физиологические механизмы адаптации человека»: тезисы докладов. -Тюмень, 2010. - С.303-305.
4. Шайкенов О.В. Клинически значимые свойства сукцината аммония как компонента терапии острой внебольничной пневмонии / О.В. Шайкенов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования»: тезисы докладов. - Ульяновск, 2010. - С.493-495.
5. Шайкенов О.В. Влияние сукцината аммония на характеристики субъективной оценки состояния больных внебольничной пневмонией / О.В. Шайкенов // Сборник статей VIII Международной научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность»: тезисы докладов. -Пенза, 2010.-С.176-179.
6. Шайкенов О.В. Коррекция астенического синдрома у больных, перенесших острую пневмонию / О.В. Шайкенов // Материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И.Пирогова «Актуальные вопросы практического здравоохранения»: тезисы докладов. - Тамбов, 2010. -С.256-257.
7. Шайкенов О.В. Сукцинат аммония как неспецифический иммуномодулятор / О.В. Шайкенов // Материалы 3-ей Международной Телеконференции «Фундаментальные науки и практика»: сборник научных работ с материалами трудов. - Томск, 2010. - С.71-71.
Подписано в печать 20.01.11. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 120 экз. Заказ ¿У
Отпечатано в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42
Оглавление диссертации Шайкенов, Олег Вячеславович :: 2011 :: Ульяновск
Список сокращений.
Введение.
Глава I. Острая внебольничная пневмония: доказательные и «внепротокольные» подходы к терапии заболевания (обзор литературы).
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе острой пневмонии.
1.2. Диагностика острой внебольничной пневмонии на современном этапе.
1.3. Современные подходы к лечению острой внебольничной пневмонии: решенные и нерешенные вопросы.
1.4. «Внепротокольные» средства, применяемые для лечения пневмоний.
1.5. Теоретические предпосылки к применению сукцината аммония в терапии острых пневмоний.
Глава II. Материал, дизайн и методы исследования.
II. 1 Материал исследования.
II.2. Дизайн исследования.
П.З. Методы исследования.
Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение.
Ш.1. Применение СА в фазе разгара ОВП.
Ш.2. Применение СА в фазе разрешения ОВП.
Ш.З. Применение СА в фазе реконвалесценции ОВП.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Шайкенов, Олег Вячеславович, автореферат
Актуальность проблемы
Пневмония - распространенное заболевание органов дыхания, встречающееся у 3-15 человек на 1000 населения (Чучалин А.Г., 2006). Смертность от внебольничных пневмоний (ВП) составляет 5%, но у пациентов, нуждающихся в госпитализации, она доходит до 21,9%, от нозокомиальных — 20%, у пожилых больных — до 46%; до применения пенициллина смертность от пневмококковой пневмонии с бактериемией составляла 83% (Новиков К.Ю., 2005).
Признавая исключительную и первоочередную значимость антибактериальной терапии в лечении ВП, современные исследования в ряде случаев посвящены вопросам улучшения детоксикации пациентов, ускорения их реабилитации, борьбе с длительной «постпневмонической» астенизацией (Кривова Л.Д., 2004, Арутьян К.Ш., 2006). При работе в этом направлении целесообразным представляется изучение клинических эффектов субстратов энергетического обмена клетки, в частности, сукцината аммония (СА).
В многочисленных экспериментальных работах показаны следующие эффекты экзогенного СА: активация энергетического обмена на уровне митохондрий, клеток, тканей и целостного организма; активация сохранных при гипоксии звеньев метаболических систем в обход наиболее легко повреждаемых; восполнение дефицита витаминов, необходимых для энергетического обмена; нормализация функции печени, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем; повышение адаптивных возможностей организма при повреждающих воздействиях (Маевский Е.И., 1970-2009).
В доступной литературе обнаружены единичные работы, посвященные применению СА при заболеваниях бронхолегочной системы (Туларина Е.Г., 1996, Прытких А.В., 2001, Goodwin Е., 1998). Указаний на проведение плацебоконтролируемых исследований, посвященных оценке эффективности СА при ОВП, нами не обнаружено.
Цель исследования
Дать оценку клинических эффектов сукцината аммония в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией.
Задачи исследования
1. В ходе проспективного плацебо-контролируемого исследования изучить влияние сукцината аммония на динамику клинических симптомов и физикальных тестов, патогномоничных для острой внебольничной пневмонии.
2. Проанализировать влияние сукцината аммония на показатели функции внешнего дыхания, количественные и функциональные характеристики лейкоцитов периферической крови, острофазовые показатели плазмы крови у больных острой внебольничной пневмонией.
3. Изучить влияние сукцината аммония на показатели субъективного самочувствия (в тесте САН), актуальную и личностную тревожность (в тесте Спилбергера-Ханина) пациентов с острой внебольничной пневмонией.
4. Дать сравнительную характеристику эффективности применения сукцината аммония при его назначении в различные фазы острой внебольничной пневмонии.
Научная новизна
Впервые проведено плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности сукцината аммония в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией. Изучены клинически, лабораторно и инструментально выявляемые эффекты сукцината аммония при его назначении в разные фазы острой пневмонии. Показано позитивное влияние сукцината аммония на клиническое состояние пациентов, заключающееся в уменьшении проявлений интоксикационного и гипертермического синдромов, сопровождающих заболевание. Показана значимость сукцината аммония для стимуляции системы неспецифической резистентности иммунитета.
Практическая значимость работы
Применение сукцината аммония в комплексной терапии больных острой пневмонией, обоснованное и клинически апробированное в ходе настоящего исследования, расширяет арсенал лечебных возможностей для подбора патогенетической терапии заболевания (в частности, при затянувшемся «постпневмоническом» субфебрилитете).
Практическое применение сукцината аммония как компонента патогенетической терапии острой внебольничной пневмонии позволяет оптимизировать результаты лечения заболевания без существенного увеличения материальных затрат и побочных эффектов.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность МУЗ «Городская больница №2 им. В.В. Баныкина» (г. Тольятти).
Положения, выносимые на защиту
1. Включение сукцината аммония в комплексную терапию острой внебольничной пневмонии приводит к следующим позитивным клинически значимым эффектам: уменьшению проявлений интоксикационного синдрома; снижению доли пациентов с «постпневмоническим» субфебрилитетом; стимуляции системы неспецифической резистентности иммунитета. Побочных эффектов, связанных с применением сукцината аммония, не выявлено.
2. При лечении острых внебольничных пневмоний легкого или среднетяжелого течения назначение сукцината аммония наиболее целесообразно в фазах разгара и разрешения заболевания.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертации были обсуждены на международной научно-практической конференции «Физиологические механизмы адаптации человека» (Тюмень, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Ульяновск, 2010); научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2010); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы практического здравоохранения» (Тамбов, 2010).
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры последипломного образования и семейной медицины ГОУ ВПО Ульяновский государственный университет.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 2 статьи в списке изданий, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 3 рисунками. Библиография содержит 178 источников, из них 121 на русском и 57 - на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Применение сукцината аммония в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией."
выводы
1. Добавление сукцината аммония к основной терапии больных легкой или среднетяжелой формой острой внебольничной пневмонии в дозе 300 мг в сутки приводит к ряду позитивных клинических эффектов, не связанных с эффектом плацебо, в частности, к уменьшению выраженности проявлений интоксикационного синдрома и продолжительности «постпневмонического» субфебрилитета.
2. Сукцинат аммония, примененный в качестве компонента терапии больных острой внебольничной пневмонией, не оказывает существенного влияния на показатели функции внешнего дыхания, лейкоцитарную формулу и острофазовые показатели плазмы крови, но обладает иммуномодулирующим действием, проявляющимся в виде увеличения показателей фагоцитарной активности нейтрофилов (фагоцитарного числа и энергии таксиса лейкоцитов).
3. Включение сукцината аммония в комплексную терапию больных острой внебольничной пневмонией не приводит к значимым изменениям субъективного самочувствия (по тесту САН), а также актуальной и личностной тревожности (по тесту Спилбергера-Ханина).
4. Эффективность сукцината аммония при острой внебольничной пневмонии зависит от фазы заболевания: наибольшее число статистически значимых клинических и лабораторных эффектов зарегистрировано при применении субстрата в фазе разрешения заболевания, наименьшее — в фазе реконвалесценции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Сукцинат аммония целесообразно применять в комплексной терапии больных острой внебольничной пневмонией для решения следующих клинических задач:
• уменьшение проявлений интоксикационного синдрома (в фазах разгара и разрешения заболевания);
• снижение продолжительности «постпневмонического» субфебрилитета (в фазе реконвалесценции);
• повышение фагоцитарной активности нейтрофилов (в фазах разгара и разрешения заболевания).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шайкенов, Олег Вячеславович
1. Авдеев С.Н. Осложнения внебольничной пневмонии / В кн.: Пневмония / под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Н.Е. Чернеховской. — М., 2002. - С.134—181.
2. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Сибиряк C.B. Иммунотропные свойства лекарственных веществ. Уфа: Изд-во БГМИ, 1993. - 208 с.
3. Антибиотикотерапия пневмоний и бронхитов у детей. Методические рекомендации для врачей-педиатров (Под ред. проф. Г.А.Самсыгиной). -1998.-20 с.
4. Астахова A.B. Проблема безопасности биологически активных добавок и лекарственных трав // Безопасность лекарств. Экспресс информация. — 2000.- Бюллетень №1.- С. 83-95.
5. Бизюкин A.B., Сеодаева С.К. Новый методический подход к изучению метаболизма фагоцитирующих клеток. // Пульмонология. 1995. - № 1. - С. 46-49.
6. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. — М., 1984. — 208с.
7. Богомолова Н.С., Аббакумов Р.Н., Степаненко Р.Н. и др. Иммунокорригирующее действие миелопида у больных после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Иммунология. 1991.- № 1. С. 55-58.
8. Бонензак Р., Сельков Е.Е. Изучение регуляторных процессов в цикле трикарбоновых кислот с помощью простых математических моделей // В кн.: Цикл трикарбоновых кислот и механизмы его регуляции. М., 1977. -С.27-28.
9. Борзов Д.Б. Инверсия эффекта окисления восстановленных пиридиннуклеотидов янтарной кислотой. // В сб.: Митохондриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. М., 1978. - С.97-99.
10. Ю.Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. — С.-П., 2003.-688 с.
11. П.Бородин Е.А. Биохимический диагноз. Благовещенск, 1991. - 143с.
12. Буданов C.B., Смирнова Л.Б. Левофлоксацин (Таваник) новый хинолон III поколения // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т.46, № 5. - С.31-38.
13. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Пинегин Б.В. и др. Отечественный иммуномодулятор нового поколения ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике. // Вестн. РАМН. 1997. - Т. 6, № 11. - С. 46-48.
14. Вишнякова Л.А., Путов Н.В. Этиология острой пневмонии. // Тер. арх. -1990.-Т. 62, №3.-С. 15-18.
15. Внутренние болезни / под ред. Е. Брацнвальда и др.: Пер. с англ. — М., 1993. -Т.2. С.135-158.
16. Волков М.С., Генкин A.M., Маевский Е.И., Глотов H.A. Глутаминовая кислота: биохимическое обоснование практического использования. -Свердловск, 1975. — 119с.
17. Волчек И.В. Современная антибактериальная терапия и перспективы иммунотерапии пневмонии. // Терра Медика. СПб., 2001. - № 4. - С. 20-21.
18. Вольский Г.Г., Осадчая Л.М. О характере и особенностях регуляции сукцинатдегидрогеназы глюкокортикоидами // Митохондрии. Транспорт электронов и преобразование энергии. — М., 1976. — С.164-168.
19. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. М., 2003. - 27 с.
20. Гельцер Б.И. Взаимосвязь липооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты с легочным кровотоком и вентиляцией при острой пневмонии. // Тер. арх. 1996. - Т. 68, № 12. - С. 22-25.
21. Генкин A.M., Глотов H.A., Маевский Е.И. Влияние острой гипоксии и введения глутамата натрия на реакции дыхательной цепи митохондрий некоторых органов // В кн.: Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. -М., 1973. С.82-84.
22. Генкин A.M., Удинцев H.A. Влияние глутаминовой кислоты на некоторые обменные процессы в условиях гипоксии и физической работы // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1959. — №7. — С.56-58.
23. Герасимова Н.М., Кунгурова Н.В., Бажин Ю.А. Новая классификация пневмонии ее значение для практики // Инфекции, передаваемые половым путем. 2001.-№.1.-С. 14-18.
24. Гичев Ю.П., Гичев Ю.Ю. Введение в микронутриентологию. Новосибирск, 1997.-92 с.
25. Гичев Ю.Ю., Гичев Ю.П. Руководство по биологически активным пищевым добавкам. М., 2001. - 232 с.
26. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. — М., 2004. — 240 с.
27. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, A.A. Сомининой. СПб., 2003. - 244 с.
28. Дворецкий Л.И. Внебольничные пневмонии тяжелого течения. Современные возможности антибактериальной терапии // Пульмонология. — 2003. — Т. 13, № 2. С.123-127.
29. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л., 1987. - 288 с.
30. Доказательная медицина. Ежегодный справочник: Пер. с англ. — М., 2003. — 7т.
31. Доскин В.А., Лаврентьева H.A., Мирошников М.П., Шарай В.Б. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния // Вопр. психологии. 1973. -№ 6. -С. 141-144.
32. Зарубина И.В., Болехан A.B., Цыган В.Н., Шабанов П.Д. Энергостабилизирующее действие полиоксидония при остром бронхолегочном воспалении. // Вестн. Рос. военно-мед. акад. (приложение) -2005. -№ 1(14).-С. 93-93.
33. Зб.Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб.: Издательство Н-Л, 2004. - 368 с.
34. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.И. Гордиенко, В.И. Литвинова. — М.: Медицина, 1993. — 306 с.
35. Казимировская В.Б., Дьяков В.М., Воронков М.Г., Ковальчук С.Ф. Трекрезан: токсикология, фармакология, результаты клинических испытаний. Иркутск, 1996. - 312 с.
36. Калинина Е. П. Диагностика степени тяжести внебольничной пневмонии // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. II Конгресс Евроазиатского Респираторного общества: сборник трудов конгресса. — С.-Пб., 2006. С. 462-462.
37. Кашкин К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №11. - С. 21-34.
38. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ. / под ред. Ю.Л. Шевченко, И.Н. Денисова, В. И. Кулакова, P.M. Хаитова. -М., 2003. 1248 с.
39. Козлов С.Н., Рачина С.А. Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей // CONSILIUM medicum. 2003. - Т.5, №4. - С. 197-204.
40. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях. // Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия. 2000. -Т.2,№3.-С. 74-81.
41. Козлов Ю.А. Полиоксидоний в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний. // Terra medica nova. — 2005. № 1. - С. 2-5.
42. Кондрашова М.Н. Предпосылки к проверке предположения о специфической роли янтарной кислоты в обеспечении энергией восстановительных процессов после рабочего акта (при физиологическом торможении). М., ВИНИТИ (Деп., 1969). - №431-69.
43. Кондрашова М.Н. Роль янтарной кислоты в регуляции физиологического состояния ткани: дисс. докт. биол. наук. — Пущино, 1970. — 212с.
44. Костина В.В., Меньков Н.В. Особенности течения и современные методы лечения внебольничных пневмоний: Метод, рек. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. акад., 2004. - 80 с.
45. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985.-256 с.
46. Ландышев С.Ю. Факторы риска и молекулярно-клеточные механизмы затяжного течения пневмоний. // Тер. архив. 1998 - Т. 70, № 3. - С. 41-44.
47. Латышева Т. В., Медуницына Е. Н. Иммунал и его применение при инфекционных заболеваниях респираторного тракта, кожи и слизистых // Русский медицинский журнал. 2005. - №2. - С. 83-85.
48. Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Львов Н.И. Патогенез осложнений и лечение тяжелых форм гриппа //Повышение готовности к пандемии гриппа на основе военно-гражданского сотрудничества: Материалы симпозиума. — СПб., 2003. С. 59-59.
49. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т. и др. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - №1. - С. 19-35.
50. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1977. — т.124, №9. С.244-254.
51. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М., 1982. — 301с.
52. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С., Кутышенко В.П. Анаэробное образование сукцината и ресинтез АТФ в митохондриях тканей крыс // В сб.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. — С.80-86.
53. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд A.C. и др. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления — возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию. — Биофизика, 2000. — т. 45, №3. С.509-513.
54. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд A.C. и др. Сукцинат — продукт анаэробных превращений и гипоксический субстрат // Материалы второй Всероссийской конференции «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция». -М., 1999. С.43-44.
55. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Вазагашвилли М.В., Чилая С.М. Возможность окисления введенной янтарной кислоты в условиях организма // В сб.: Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности и сельском хозяйстве. — Пущино, 1996. — С.52-57.
56. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функции митохондрий. Пущино, 2001. - 155 с.
57. Майданник В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острой пневмонии у детей. 2002. — 108 с.
58. Минков И.П. Антибиотикотерапия пневмоний у детей. — Одесса: Лагсар, 2002. 56 с.
59. Митрохин С. Д. Микробиологическая диагностика инфекций нижних дыхательных путей нетуберкулезной этиологии на современном этапе развития клинической микробиологии // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т.З, № 5. - С. 156-158.
60. Морозов Д.В. Клинико-патогенетическое значение изменений перекисного окисления липидов у больных пневмонией молодого возраста и методы их коррекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1996. - 23с.
61. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых // Клиническая фармакологическая терапия. 1999. - Т.1, № 8. - С. 41-50.
62. Новиков Ю. К. Этиология, степень тяжести и лечение внебольничной пневмонии // Русский медицинский журнал. 2006. - №7. — С. 537-543.
63. Новиков Ю.К. Атипичные пневмонии // Русский медицинский журнал. -2002. Т. 10, №20. - С. 915-918.
64. Новиков Ю.К. Внебольничные пневмонии. // Русский мед. журнал. 1999. -Т. 7, № 17. - С. 825-829.
65. Ноников В. Е. Патогенетическая терапия пневмоний // Русский медицинский журнал. 2004. - Т.2, №1. - С. 93-95.
66. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний // CONSILIUM medicum. 2001. - Т.З, №12. - С. 569-574.
67. Песков А.Б. «Малые воздействия» как класс клинических вмешательств // Медлайн.Ру. Российский биомедицинский журнал. — Т.6. — СТ. 162 (С.541-547) июль 2005г.
68. Песков А.Б. Показатель результативности: способ ориентировочного сравнения эффективности клинических вмешательств // Медлайн.Ру. Российский биомедицинский журнал. Т.6. - СТ. 163 (С.548-554) — июль 2005г.
69. Песков А.Б. Роль возраста и неучтенных воздействий при оценке влияния плацебо на субъективный статус пациентов // Альманах «Геронтология и гериатрия». Вып.4. - М., 2005. - С. 135-138.
70. Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель M.JL Оценка эффективности «малых воздействий» в клинике внутренних болезней // Ульяновск: УлГУ, 2005. — ISBN 5-88866-197-Х. 198с.
71. Покровский В.И., Малеев В.В., Киселев О.И. и др. Коронавирус SARS -возбудитель атипичной пневмонии (временные методические рекомендации). // Информационный экспресс-бюллетень. — СПб., 2004. — 73с.
72. Прозоровский C.B., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. М., 1995. — 285с.
73. Прохоров Е.В. Диагностика и антибактериальная терапия внебольничных пневмоний у детей. — 2002. — 32 с.
74. Респираторный микоплазмоз: научный обзор. -М., 1988. 78с.
75. Розенфельд A.C. Регуляция сукцинатом вклада митохондрий в поддержание pH при АТФ-азных нагрузках. — Пущино, 1983. 112с.
76. Руднов В.А. Глюкокортикостероиды в терапии септического шока: история продолжается // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. — 2004. -№6(2). -С. 133-142.
77. Синопальников А. И. Ведение больных внебольничной пневмонией в условиях стационара // Consilium medicum. 2004. — №10. — С. 60-68.
78. Синопальников А.И. Атипичная пневмония // Русский медицинский журнал. 2002. - Т.10, №23. - С. 1080-1085.
79. Скулачев В.П. Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии. М., 1989.-271 с.
80. Справочник по иммунотерапии для практического врача / под ред. А.С. Симбирцева. Санкт-Петербург, 2002. - 480с.
81. Страчунский JI.C., Жаркова Л.П. Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний у детей // Детский доктор, спец. выпуск, 2001. — № 1.
82. Страчунский Л.С. Антимикробная терапия внебольничной пневмонии в условиях поликлиники // В кн.: Пневмония / Под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Н.Е. Чернеховской. — М., 2002. — С. 341-363.
83. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. — 150с.
84. Терапевтическое действие янтарной кислоты / под ред. М.Н. Кондрашовой. Пущино, 1976. — 234с.
85. Трубников Г.В., Варшавский Б.Я., Галактионов Л.П. и др. Оксидантный и антиоксидантный статус больных хроническим бронхитом и пневмонией // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 37-40.
86. Ушкалова Е.А., Малогулова И.Ш. Клинические и экономические аспекты применения левофлоксацина при внебольничных и нозокомиальных пневмониях // Антибиотики и химиотерапия. 2003. — Т.48, № 3/1. — С. 3345.
87. Фархутдинов У.Р., Фархутдинов P.P. Процессы свободнорадикального окисления при экспериментальной пневмонии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2000. — Т. 129, № 3. С. 260264.
88. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. — М., 2004. — 352 с.
89. Фрейдлин И. С., Тотолян А. А. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких // Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. С-Пб., 1998.-С. 194-298.
90. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. - 432с.
91. Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю. Mycoplazma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. — Казань, 2001. — 64с.
92. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы личностной и ситуативной тревожности Ч.Д. Спилбергера. — М., 1976. — 28 с.
93. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С., и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2006. - 76 с.
94. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств // CONSILIUM medicum. 2001. — Т.4, № 12.
95. Шумская И.Ю., Ловачева О.В. Роль Chlamydophila pneumonia-инфекции в патологии органов дыхания // Проблемы туберкулеза. — 2002. № 10. - С. 36-40.
96. Щерба Ю.В. Инфекционные и неинфекционные поражения системы органов дыхания при употреблении наркотических средств и психотропных веществ //Журн. инфекц. патологии. 2004. - № 3-4. - С.117-121.
97. Яковлев С.В. Антимикробная химиотерапия. М., 1997. 188 с.
98. Яковлев С.В. Значение новых фторхинолонов при внебольничных инфекциях дыхательных путей // Инфекции и антимикробная терапия. -2001.-№3.-С. 116-121.
99. Altraja A. Treatment of atypical pneumonia // Prudent use of antibiotics: 4th Nordic-Baltic congress on infectious diseases. Tallinn, May 17-19, 2000. -Tallinn, 2000.-P. 2-2.
100. Ballin B.J. et al. Identification and localization of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer's brain // Med. Microbial Immunol. 1998. - № 187. - P. 23-42.
101. Bartlett J.G. Community-acquired pneumonia // New Engl. J. Med. 1995. -Vol. 333.-P. 1618-1624.
102. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults // Clin. Infect. Dis. -2000.-Vol. 31.-P. 347-382.
103. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults: Guidelines from the Infectious Diseases Society of America //Clin. Infect. Dis. 2000. — Vol. 31. - P. 347-382.
104. Bernardi P, Scorrano L, Colonna R, Petronilli V. Mitochondria and cell death. Mechanistic aspects and methodological issues // Eur. J. Biochem. — 1999, Sep. — Vol.264 (3). — P.687-701.
105. Chance B. In «Energy-linked functions of mitochondria» // Acad. Press. N.Y., 1981. -253p.
106. Couch R.B, Cate T.R., Chanock K.M. // JAMA. 1964. - V.187. - P. 442447.
107. De Castro F.R., Torres A. Optimizing treatment outcomes in severe community-acquired pneumonia //Am. J. Respir. Med. 2003. — Vol. 2. - P. 3954.
108. De Roux A., Marcos M.A., Garcia E. et al. Viral community-acquired pneumonia in nonimmunocompromised adults //Chest. — 2004. — Vol. 125. P. 1343-1351.
109. Di Lisa F, Menabo R, Canton M, Petronilli V. The role of mitochondria in the salvage and the injuri of the ischemic myocardium // Biochem. Biophys. Act. -1998. Vol.1366 (1-2). - P.69-78.
110. Ewig S. Community-acquired pneumonia. Epidemiology, risk and prognosis // Eur. Resp. Mon. 1997. - Vol. 3. - P. 13-35.
111. File T.M. Community-acquired pneumonia // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 1991-2001.
112. File T.M., Garau J., Blasi F. Et al. Guidelines for empiric antimicrobial prescribing in community-acquired pneumonia //Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 1888-1901.
113. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis // JAMA. 1996. — Vol. 275. -P. 134-141.
114. Fukano H., Miyashita N., Mimura K. et al. Comparison of clinical presentation of mixed pneumonia with Chlamydia pneumoniae and Streptococcus pneumoniae and S. pneumoniae pneumonia // Kansenshogaku Zasshi. — 2004. — Vol. 78. -P.108-113.
115. Furumoto A., Masaki H., Onidzuka T. et al. A case of community-acquired pneumonia caused by Corynebacterium propinquum //Kansenshogaku Zasshi. — 2003. Vol. 77. - P. 456-460.
116. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. European Study in Community-acquired Pneumonia (ESOCAP) Committee//Eur Resp. J. 1998.-№ 11.-P. 986-991.
117. Gutman M. Modulation of mitochondrial succinate dehydrogenase activity, mechanism and function. // Mol. Cell Biochem. 1978. - Jun 15. - Vol. 20 (1) -P.41-60.
118. Huchon G., Woodhead M. Management of adult community-acquired lower respiratory tract infections // Eur. Resp. Rev. 1998. - Vol. 8. - P.391-426.
119. Kobayashi H. Airway biofilm disease //Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. -Vol. 17.-P. 351-356.
120. Kondrashova M.N., Maevsky E.I., Gusar I.B. et all. Endogenous succinate in mitochondria respiration under different states of organism // 1st European bioenergetic conference. — Bologna, 1980. P.371-372.
121. Kondrashova M.N., Volkova S.P., Kuznetzov V.l. et al. Succinic acid as a physiological signal molecule / Eds. W. Winlow, O. Vonogradova, D. Sakharov // Manchester & NY, Manchester University Press. 1990. - P.294-301.
122. Laurichesse H., Sotto A., Bonnet E. et al. Pre- and in-hospital management of community-acquired pneumonia in Southern France, 1998-99 // Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. -2001. Vol. 20. - P. 770-778.
123. Lavender H.F., Jagnow J.R., Clegg S. Biofilm formation in vitro and virulence in vivo of mutants of Klebsiella pneumoniae //Infect. Immun. — 2004. Vol. 72. -P. 4888-4890.
124. Leesik H., Ani U., Juhani A. Treatment of community acquired pneumonia in Tartu University Lung Hospital //Prudent use of antibiotics: 4th Nordic-Baltic congress on infectious diseases. Tallinn, May 17-19, 2000. — Tallinn, 2000. — P. 17-17.
125. Liu Y.N., Zhao T.M., Yao W.Z. et al. Prevalence of atypical pathogens in adult patients with community-acquired pneumonia in Beijing //Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2004. - Vol. 27. - P. 27-30.
126. Louie J.K., Hacker J.K., Mark J. et al. SARS and common viral infections. // Emerg. Infect. Dis. serial on the Internet. 2004 Jun [date cited]. Available from: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol 10no6/03-0863 .htm
127. Maevsky E.I., Brustovetsky N.N. The origin of the hypoxic activation of the mitochondrial respiration // 9-th Colloquium on bioenergetics and mitochondria. Abstracts. Elbingerode, GDR. 1981. - P.l-12.
128. Maevsky E.I., Gusar I.B., Rosenfeld et all. Doesn't succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? // II Europ. bioenerg. conf. Lyon, 1982. — P.589-590.
129. Marrie T.J., Peeling R.W., Reid T., De Carolis E., Canadian Community-Acquired Pneumonia Investigators. Chlamydia species as a cause of community-acquired pneumonia in Canada //Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - P. 779-784.
130. Metlay J.P., Branas C.C., Fishman N.O. Hospital-reported pneumococcal susceptibility to penicillin //Emerg. Infect. Dis. 2004. - Vol. 10. - P. 54-59.
131. Niederman M.S. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia: Current recommedations and antibiotic selection issues //Resp. Inf. — 2001.-Vol. 85.-P. 1493-1509.
132. O' Handley J.G., Gray L.D. The incidence of Mycoplasma pneumoniae // J Am Board FamPrakt. 1997. - V. 10. - №6. - P. 425-429.
133. Ortqvist A. Treatment of community-acquired lower respiratory tract infections in adults // Eur. Respir. J. 2002. - Vol.20 (suppl.36). - P. 40-53.
134. Papadopoulos N.G. Do rhinoviruses cause pneumonia in children? //Paediatr. Respir. Rev. -2004. Vol.5, Suppl A. - P. 191-195.
135. Pette D. Regulation of metabolic processes in mitochondria / Eds. J.M. Tager // Amsterdam: Elsevier. 1966. - P.28-50.
136. R. Davis, H.M. Bryson. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic and therapeutic efficacy // Drugs. 1994. - Vol. 47. - P. 677683.
137. Radzisauskiene D., Gravenstein S., Ambrozaitis A. et al. Use of antibiotics for complications related to influenza A //Prudent use of antibiotics: 4th Nordic-Baltic congress on infectious diseases. Tallinn, May 17-19, 2000. Tallinn, 2000. — P. 29-29.
138. Riquelme R., Riquelme M., Torres A. et al. Hantavirus pulmonary syndrome, Southern Chile // Emerg. Infect. Dis. serial online. . 2003 Nov [date cited]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9noll/02-0798.htm
139. Roig J., Sabria M., Pedro-Botet M.L. Legionella spp.: community acquired and nosocomial infections //Curr. Opin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 16. - P. 145-151.
140. Rubinas T.C., Carey R.B., Kampert M.C. et al. Fatal hemorrhagic pneumonia concomitant with Chlamydia pneumoniae and parainfluenza virus 4 infection //Arch. Pathol. Lab. Med. 2004. - Vol. 128. - P. 640-644.
141. Singh K., Hsu L.-Y., Villacian J.S. et al. Severe acute respiratory syndrome: lessons from Singapore // Emerg. Infect. Dis. serial online. 2003 Oct [date cited]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9nol0/03-0388.htm
142. Stockton J., Stephenson I., Fleming D., Zambon M. Human Metapneumovirus as a cause of community-acquired respiratory illness //Emerg. Infect. Dis. — 2002. -Vol. 8.-P. 897-901.
143. Subi K. Mixed viral infections //Prudent use of antibiotics: 4th Nordic-Baltic congress on infectious diseases. Tallinn, May 17-19, 2000. Tallinn, 2000. - P. 39-39.
144. Takayanagi N., Tokunaga D., Matsushima H. et al. Polymicrobial infections in patients with Legionella pneumonia //Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2004. — Vol. 42.-P. 62-67.
145. Thibodeau K.P., Viera A.J. Atypical pathogens and challenges in community-acquired pneumonia //Am. Fam. Physician. 2004. - Vol. 69. - P. 1699-1706.
146. Tsui P.T., Kwok M.L., Yuen H., Lai S.T. Severe acute respiratory syndrome: clinical outcome and prognostic correlates // Emerg. Infect. Dis. serial online. —2003 Sept date cited. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9no9/03-0362.htm
147. Vallejo M., Molina A., Mosquera J.D. et al. Early hospital mortality due to infectious diseases //An. Med. Interna. 2003. - Vol. 20. - P. 347-350.
148. Vijayanand P., Wilkins E., Woodhead M. Severe acute respiratory syndrome (SARS): a review //Clin. Med. 2004. - Vol. 4. - P. 152-160.
149. Woodhed M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Eur Respir J, 2005. №26. - P. 1138-1180.