Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастритом

На правах рукописи

НАЗАРОВ АЛЕКСЕЙ МИХАЙЛОВИЧ

Применение рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастритом

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 1999

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА 3 ИЖЕВСКОЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ

Научный рукозодитегь: доктор медицинских наук, профессор

Корепанов А.М. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Шатихин А.И. доктор медицинских наук, профессор Вахрушев Я.М.

Ведущее учреждение - Пермская государственная медицинская

академия, г. Пермь.

Защита состоится « £3 >> октября 1999г. в.«_» часоь'

на заседании диссертационного совета К 084.75.01 Ижевской государственной медицинской академии С426034, Ижевск, ул. Революционная, 199 Тел.: 78-82-01). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан л » сентября 1999г. Ученый секретарь

» »

диссертационного совета

кандидат медицинских наук Казакова К. А.

f44-W.li> - £Д.о

I. Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Хронические гастриты (ХГ) - одна из важных проблем научной и практической медицины. ХГ занимает центральное место среди заболеваний желудка. По различным данным распространенность ХГ составляет 35% среди заболеваний пищеварительного аппарата и 85% -среди заболеваний желудка (П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 1990; А.Л. Гребе-нев, A.A. Шептулин, 1991; Я.С. Циммерман, 1992).

Среди различных форм ХГ наибольший интерес представляет хронический атрофический гастрит (ХАтГ), который предшествует таким серьезным по течению и прогнозу заболеваниям как рак и язвенная болезнь желудка (Ю.И. Фишзон-Рысс, 1974; В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, 1981; Я.С. Циммерман, 1990,1992; П.А. Кольцов, А.И. Шатихин,1994).

Несмотря на большое число методов лечения ХГ, рациональных методов терапии до настоящего времени не разработано. Большинство предложенных методов лечения ХАтГ в основном направлены на нормализацию или улучшение моторно-эвакуаторной дисфункции гастродуоденальной системы и уменьшение воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ). Оценка эффективности лечения базируется при этом на изучении традиционных клинико-функциональных (секреция желудочного сока) и эндоскопических данных без учета механизмов саногенеза в процессе лечения. Вместе с тем процессы саногенеза сопровождаются определенной динамикой гуморального и гормонального гомеостаза, белкового метаболизма, гистологической картины СОЖ. В то же время в улучшении морфо-функционального состояния СОЖ не исключается и роль соединительной ткани слизистой желудка.

ХГ является полиэтиологическим заболеванием, при котором в развитии воспалительно-дистрофических изменений в СОЖ играет роль множество эндогенных и экзогенных факторов. Патогенетические процессы в СОЖ сопровождаются дегенеративно-дистрофическими и воспалительными изменениями как в железистых структурах желудка, так и в соединительнотканной ее стро-

ме. Поэтому в процессе лечения ХАтГ, наряду с благоприятными сдвигами в железистых структурах желудка, нам представляется важным изучение процессов восстановления изменений в соединительнотканной строме, выполняющей трофическую функцию и активно влияющей на состояние окружающих ее клеток (В.В. Серов, А.Б. Шехтер,1981; Т.Т. Володина с соавт.1990). Без учета всех этих причинно-следственных взаимосвязей разработка любого метода лечения является поверхностным, в известной степени эмпирическим.

Таким образом, высокое распространение ХГ, существование тесной патогенетической связи заболевания с язвенной болезнью, онкологическая настороженность при длительном течении болезни и усугубление секреторной недостаточности делают проблему ХГ чрезвычайно актуальной для фундаментальной и практической гастроэнтерологии. Малая эффективность всех существующих в настоящее время терапевтических средств, направленных на коррекцию секреторной недостаточности желудка, придает особый интерес исследованиям, направленным на разработку новых подходов к лечению ХАтГ.

В качестве лечебного фактора в комплексном лечении ХАтГ нами предложен отечественный препарат рибоксин, разработанный во Всесоюзном НИИ технологии антибиотиков и ферментов медицинского назначения (г. Ленинград, 1976). Действующим началом препарата является инозин. Предпосылкой для применения рибоксина при ХАтГ являются хорошо изученные метаболические, регенераторные, мембраностабилизирующие, антигипоксические и трофические эффекты рибоксина, а также благоприятное влияние его на состояние соединительной ткани. В литературе имеются единичные указания о применении рибоксина в лечении ХГ (Я.С. Циммерман, 1992). Однако, широкого применения для лечения заболеваний гастродуоденапьной системы он еще не нашел. Исходя из вышесказанного, планируемая работа имеет практическое и определенное теоретическое значение.

Цель работы:

Комплексная клинико-морфологическая и гормонально-метаболическая оценка эффективности применения рибоксина при лечении больных ХАтГ.

Задачи исследования:

1. Определение клинической эффективности применения рибоксина в комплексной терапии ХАтГ по ближайшим и отдаленным результатам лечения.

2. Изучение динамики морфо-функционального состояния СОЖ в процессе лечения с оценкой секреторной и кислотообразующей функции желудка и уровня гастрина в крови.

3. Изучение показателей обмена основного биополимера соединительной ткани - коллагена (свободный, пептидно- и белковосвязанный оксипро-лин) в сыворотке крови, суточной моче, желудочном соке и биоптатс СОЖ п динамике лечения рибоксином.

4. Определение общетерапевтического эффекта рибоксина путем динамического исследования в крови обмена белка и базального уровня некоторых гормонов - Т3, Т4, ТТГ, кортизола, участвующих в обменных процессах.

Научная новизна. Впервые научно обосновано применение рибоксина в комплексном лечении больных ХАтГ. Для раскрытия механизмов саногенеза в процессе лечения проведено целенаправленное изучение показателей обмена коллагена в крови, суточной моче, желудочном соке и биоптатах СОЖ с одновременным исследованием уровня гормонов в крови (гастрина, Тз, Т4, ТТГ, кортизола), а также гистоморфологической картины СОЖ. Отмечено положительное влияние рибоксина на СОЖ, что проявилось благоприятными сдвигами ее микрорельефа, уменьшением или исчезновением дистрофических изменений в эпителиоцитах, оптимизацией дифференцировки специализированных

гландулоцитов и нормализацией сосудисто-стромальных соотношений в собственной пластинке слизистой. Положительные морфологические изменения тесно сочетались с клинико-функциональными показателями, что проявлялось в исчезновении или уменьшении болевого и диспепсического синдромов.

Отмечено, что стимулирующее влияние рибоксина на секреторный аппарат желудка в той или иной степени затрагивает гастриновый механизм образования соляной кислоты. В результате проведенных исследований выявлено, что базальный уровень гастрина у больных ХАтГ зависит от локализации дис-трофически-атрофического процесса в СОЖ: при ХАтГ антрального отдела уровень гормона в крови несколько понижается, а при ХАтГ тела желудка -увеличивается. Комплексное лечение с применением рибоксина способствует восстановлению гастринового механизма секреции соляной кислоты у больных ] ХАтГ тела желудка. Я

ч

Впервые для оценки эффективности применения рибоксина использова- I

на методика изучения электрокинетических свойств эпителиоцитов СОЖ. В результате исследования выявлено повышение адаптации эпителиоцитов при их инкубировании в растворе рибоксина.

Практическая значимость. Применение рибоксина в комплексной терапии ХАтГ является эффективным методом лечения как по ближайшим, так и отдаленным результатам. Выявлен ряд положительных эффектов рибоксина на морфофункциональное состояние СОЖ, метаболизм коллагена в желудочном соке, белковый обмен и гормональный гомеостаз. По изменению показателей метаболизма коллагена в СОЖ в сторону его нормализации можно судить об уменьшении дистрофических процессов в соединительнотканной строме и о наступлении ремиссии заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на II съезде терапевтов Удмуртии (Ижевск, 1996), научной конференции молодых

ученых и студентов Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург, 1997), заседании научно-практической конференции "Современные тенденции развития гастроэнтерологии" (Ижевск, 1998), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998), IV съезде Российских морфологов с международным участием (Ижевск, 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 148 страницах печатного текста, включая 26 таблиц, 4 клинических примера и 31 рисунок. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения (резюме с обсуждением полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 231 отечественных и 118 иностранных источников.

Внедрения:

1. Методика комплексного лечения больных хроническим атрофическим гастритом с применением рибоксина внедрена в практику лечебных учреждений МЗ Удмуртской Республики.

2. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 4 на Российском уровне.

3. По результатам работы оформлено информационное письмо для лечебных учреждений Удмуртии.

Предложения, выносимые на защиту:

1. Научное обоснование применения рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастритом.

2. Раскрытие некоторых сторон лечебного воздействия рибоксина с учетом морфофункциональной характеристики СОЖ, динамики метаболизма коллагена и гормонального гомеостаза.

II. Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных в работе задач было проведено всестороннее, целенаправленное исследование 107 больных с диагнозом хронический атро-фический гастрит. 70 больных (основная группа) ХАтГ получали на фоне комплексной терапии рибоксин в суточной дозе 1,2 г. (по 2 таблетки 3 раза в день до еды) внутрь в течение 17-25 (в среднем 20,84±0,37) дней и 37 (контрольная) — комплексную терапию: спазмолитики, ферментные препараты, метронидазол в течение 7-10 дней, препараты подорожника большого (сок, гранулы, плантаг-люцид), витамины группы В. Базовой диетой являлась диета № 2 по М.И. Певзнеру. Однако в ряде случаев мы были вынуждены заменять диету №2 на другие диеты, в зависимости от преобладания клинической симптоматики в статусе больного. При выраженных болевых явлениях больным назначалась щадящая диета №1. Если же на первый план выступал энтеральный синдром, отмечалась пищевая непереносимость молока, поносы, больным больше подходила диета №4. Лечение проводилось в условиях специализированного гастроэнтерологического отделения I Республиканской клинической больницы МЗ Удмуртской Республики.

В работе использовалась "Сиднейская система" классификации гастритов, согласно которой и проводилась морфологическая оценка ХАтГ.

Для определения эффективности предлагаемого метода лечения больные, получавшие рибоксин, были подразделены на две группы согласно приведенной классификации: 1 группа - с преимущественной локализацией дистро-фически-атрофического процесса в теле желудка (39 человек), II группа - с преимущественной локализацией дистрофически-атрофического процесса в антральном отделе желудка (31).

Контрольную группу составили 37 человек с указанными типами гастритов. В представленные группы вошли лица обоего пола (женщин 102 человека, мужчин - 5 человек ) в возрасте от 19 до 60 лет. Возраст пациентов в основной и контрольной группе достоверно не отличался и составил в среднем соответ-

ственно 42,6+0,7 и 41,5±1,1 лет. В группу здоровых вошли 32 донора в возрасте от 19 до 52 лет (в среднем 38,4±2,6 лет).

Для уточнения преимущественной локализации дистрофически-атрофического процесса, оценки состояния СОЖ всем больным проводилось эндоскопическое исследование фиброгастродуоденоскопом японской фирмы "ОЛИМПУС" с одновременным прицельным забором биоптатов СОЖ. У части больных (16 человек) для выявления очагов атрофии проводилось хромоэндо-скопическое исследование СОЖ 0,4 % раствором краски конго красный.

36 больным до и после лечения проводилась прицельная биопсия СОЖ. Пробы брались по 2-3 кусочка со средней трети передней и задней стенок желудка и 1-2 кусочка антрального отдела. Биоптаты фиксировались 10% нейтральным формалином, обезвоживались в спиртах и заливались в парафин. Де-парафинированные серийные срезы окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином, Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакция) и толуидиновым синим. У 20 больных по одному биоптату из фундального и антрального отделов последовательно фиксировали 4-х % параформом на фосфатном буфере (рН-7,3) и 1 % осмиевой кислотой, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, а затем либо заливали в эпон, либо высушивали переходом критической точки в сжиженном С02. Из эпоновых блоков на ультратоме LKB-8800 приготовляли полутонкие (окрашивали толуидиновым синим) и ультратонкие срезы, которые контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. Ультратонкие срезы изучали в трансмиссионном электронном микроскопе JEM-100B. Высушенные препараты напыляли платиной или золотом в напылителе JEC-110 и просматривали в сканирующем электронном микроскопе JSM-840A при увеличении от 50 до 20000. У 17 больных антрапьным ХАтГ в биоптатах СОЖ исследовали Helicobacter pylori с помощью карболового фуксина.

В динамике лечения исследовалось функциональное состояние желудка (секреторная и кислотообразующая функции) с использованием в качестве стимулятора секреции СОЖ пентагастрина в максимальной дозе 6 мкг на 1 кг массы тела больного; определялось содержание общего белка и белковых

фракций по А.Е. Гурвичу, концентрация гемоглобина и число эритроцитов -унифицированным методом, показатели метаболизма коллагена (свободный оксипролин (СО), пептидносвязанный оксипролин (ПСО), белковосвязанный оксипролин (БСО)) в сыворотке крови, суточной моче и биоптатах СОЖ по методу П.Н. Шараева с соавт. (1990), а в желудочном соке - по методу Т.К. Осадчук с соавт. (1982).

Определение в крови концентрации гастрина, тиреотропного гормона, Тз, Т4 и кортизола проводилось радиоиммунологическим методом с использованием стандартных тест-наборов.

Для оценки эффективности применения рибоксина использовалась также методика изучения электрокинетических свойств эпителиоцитов СОЖ: "Способ микроэлектрофореза клеток крови и эпителиоцитов и устройство для его осуществления" (№ изобретения 99106807). В наших исследованиях установлено, что рибоксин включается в процессы внутриклеточного метаболизма и улучшает адаптационные свойства эпителиоцитов. Важной характеристикой адаптогенного эффекта рибоксина является длительность его воздействия.

III. Результаты исследования и их обсуждение.

Как свидетельствуют полученные нами данные, в процессе комплексной терапии полностью удалось снять болевые ощущения у 60 ( 90,9 % ) из 66 больных основной группы и у 29 ( 80,5 % ) из 36 контрольной группы. Уменьшение болевого синдрома в основной группе происходило к 3-5 дню (в среднем 4,2910,18) терапии, а исчезновение - к 6-9 (в среднем 7,42±0,34), тогда как в контрольной группе соответственно на 7,9±0,35 и 11,27±0,51 день. Существенных различий в характере эпигастралгий у больных с различной локализацией дистрофически-атрофического процесса в СОЖ не наблюдалось. Болезненность при пальпации в эпигастрапьной области после курсового лечения обычно уменьшалась несколько позже обратного развития эпигастралгий.

Комплексная терапия с применением рибоксина способствовала устранению диспепсических жалоб. Наиболее быстро в основной группе исчезали тошнота, чувство тяжести и распирания в эпигастрапьной области. Несколько медленнее проходила отрыжка. Рвота и изжога к концу курсовой терапии не наблюдались ни у одного больного. У всех пациентов улучшился аппетит: значительное его улучшение нами отмечено у 50 (89,2 %) обследуемых, получавших в составе комплексной терапии рибоксин, тогда как в контрольной группе-у 16(57,1 %).

Помимо общеклинического наблюдения за состоянием больных во время лечения использовались и специальные методы оценки состояния пищеварительной системы. Проведенные нами гистологические, гистохимичекие и элек-тронномикроскопичекие исследования у 36 больных выявили типичные для ХАтГ явления, которые складывались из воспалительных, дистрофических, дисрегенераторных и склеротических процессов. Важно отметить, что при ХАтГ наблюдалась не только структурно-функциональная дезорганизация поверхностных, ямочных и секретирующих эпителиоцитов, но и составных компонентов собственной пластинки слизистой: нарушение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и образование клеточного инфильтрата, состоящего из различных гематогенных клеток, отек фиброзированной собственной пластинки слизистой с разволокнением и повреждением фибробластов, фибрилл коллагеновых волокон и основного вещества соединительной ткани.

Курсовая терапия рибоксином оказывала благоприятное влияние на эволюцию ХАтГ. У большинства больных в слизистой оболочке отмечалось уменьшение активности воспалительного процесса, практически исчезали дистрофические изменения в эпителиоцитах, оптимизировалась дифференцировка специализированных гландулоцитов тела и антрального отделов желудка и нормализовались сосудисто-стромальные соотношения в собственной пластинке слизистой. Нормализация сосудисто - стромальных соотношений приводила к оптимизации трофики всех эпителиальных клеток, изменению диф-ференцировки клеточных популяций и перестройке микрорельефа СОЖ.

Наиболее важной закономерностью динамики показателей функционального состояния желудка на фоне приема рибоксина являлось увеличение прежде пониженного уровня секреторной и кислотообразующей функции у больных ХАтГ. В ходе комплексного лечения с применением рибоксина отмечалось достоверное увеличение базапьной секреции с 49,9+3,3 до 67,8+7,2 мл (р<0,05), а стимулированной - с 58,6+5,2 до 96,9+9,8 мл (р<0,001). Положительные сдвиги отмечались и при исследовании кислотообразующей функции желудка: BAO увеличилось с 0,72±0,07 до 1,13±0,15 ммоль/л/ч (р<0,05), а МАО - с 1,12±0,14 до 3,24+0,28 (р<0,001). Акцентируя внимание на улучшении кислотообразова-ния, необходимо отметить, что к концу терапии у 13 (59,1 %) больных из 22 основной группы и 3 (37,5%) из 8 контрольной отмечалось появление свободной соляной кислоты в желудочном соке.

С учетом положительной динамики заболевания, морфологических и функциональных показателей со стороны желудка у больных ХАтГ с различной локализацией дистрофически-атрофического процесса, нами проводилось исследование уровня гастрина в крови больных ХАтГ, которому отводится ведущая роль в регуляции секреции HCL (Л.И. Аруин с соавт.,1986). Наши исследования показали, что у больных ХАтГ тела желудка имеет место тенденция к повышению базального уровня гастрина в крови по сравнению со здоровыми, в то время как у больных ХАтГ антрального отдела желудка эти же показатели были ниже, чем у здоровых. В результате курсового лечения у больных основной группы с преимущественной локализацией дистрофически-атрофического процесса в теле желудка концентрация гастрина в крови достоверно уменьшилась с 151,8916,89 до 130,61±4,55 нг/л (р<0,05). Несколько иные результаты динамики уровня гастринемии получены у пациентов с преимущественной локализацией дистрофически-атрофического процесса в антральном отделе желудка: концентрация гастрина увеличилась с 36,9312,96 до 52,34+5,96 нг/л (р<0,05). Таким образом, у больных ХАтГ тела желудка увеличивался не только уровень кислотности, но и появилась тенденция к восстановлению гастринового механизма желудочной секреции, присущему здоро-

вому человеку. У больных ХАтГ антрального отдела такой взаимосвязи не наблюдалось.

Исследование показателей СО, ПСО, БСО в желудочном соке выявило значительное нарушение метаболизма коллагена: в период обострения ХАтГ наблюдалось нарушение динамического равновесия между распадом и биосинтезом коллагена в сторону относительного превалирования процессов его деградации, снижение биологического оборота и содержания этого протеина в СОЖ (табл. 1). Последнее суждение четко согласуется с тем фактом, что исходно в биоптатах СОЖ наблюдалось достоверное снижение содержания суммарного оксипролина. Применение рибоксина значительно изменило состояние обмена коллагена по сравнению с контрольной группой: отмечалось достоверное увеличение концентрации ПСО и БСО со снижением величин соотношения СО/ПСО и СО/БСО, которые к концу курсового лечения не отличались от показателей здоровых, что свидетельствовало о восстановлении равновесия между биосинтезом и распадом коллагена в СОЖ. Все это сопровождалось достоверным повышением и нормализацией в биоптатах СОЖ концентрации суммарного оксипролина. В контрольной группе больных эти показатели к концу курсового лечения были статистически не значимыми. Исходно показатели обмена коллагена в сыворотке крови и суточной моче у больных ХАтГ достоверно не отличались от нормальных значений и не претерпевали существенных изменений в процессе лечения.

О нормализации динамической системы белкового метаболизма у больных ХАтГ в процессе лечения свидетельствуют данные обмена протеина. Определение некоторых показателей обмена белка у больных ХАтГ в связи с применением рибоксина выявило однозначные закономерности. В исходном состоянии у больных отмечена тенденция к гипоальбуминемии (53,9210,52 % при норме - 56,4310,68 %, р<0,05). После терапии достоверно увеличилось содержание общего белка (с 73,2510,58 г/л до 76,1810,46 г/л, р<0,05) в основном за счет альбуминов (56,610,39, р<0,001). Таким образом, было установлено, что

в процессе лечения рибоксином происходит улучшение процессов белкового анаболизма.

Таблица 1.

Показатели обмена коллагена в желудочном соке у больных ХАтГ в процессе лечения (М+ш).

Группа СО (мкмоль/л) ПСО (мкмоль/л) БСО (мкмоль/л) СО/ПСО СО/БСО

Основная (п=32) 21.64±1.42 22,75±1,84 *17.17±1.58 22,86±2,16* ♦39.87+3.07 56,03±3,95* * 1.27Ю.08 1,0310,05» »0.57+0.07 0,39±0,03*

Контрольная (п=18) 22.53±1.83 23,44+1,77 *17.78±1.11 18,31 ±1,71 »43.612.33 »44,5514,12 »1.29Ю.09 »1,28+0,08 *0.55±0.06 »0,53±0,05

Здоровые (п=16) 22,32±0,8 21,06±1,08 54,84+2,88 1,09±0,04 0,4110,01

Примечание: в числителе - показатели до лечения, в знаменателе — после лечения; знак * справа - достоверность различий с исходным уровнем, знак * слева - со здоровыми.

Результаты исследования концентрации гемоглобина у больных ХАтГ в процессе лечения свидетельствуют об антигипоксическом эффекте рибоксина. Так, у больных основной группы отмечается достоверное повышение уровня гемоглобина с 116,94±1,94 до 123,71±1,24 г/л (р<0,001). У больных контрольной группы этот показатель к концу лечения был статистически не значимым.

, В ,,изучении белково-метаболических процессов большим подспорьем является определение гормонов, участвующих в обменных процессах (Я.М. Вахрушев, 1986,1993). Для ХАтГ характерна тенденция к снижению трийодти-ронина, ТТГ и кортизола. После проведенного курса лечения выявлена отчетливая динамика уровней гормонов, которая была более существенной у больных, получавших рибоксин. В процессе лечения у больных основной группы наблюдалось достоверное повышение уровня трийодтиронина, ТТГ при нормальных показателях содержания тироксина. Комплексная терапия с включе-

нием рибоксина сопровождалась также достоверным повышением в рамках физиологической нормы уровня кортизола (с 284,82±24,93 до 352,65± 19,74 нмоль/л, р<0,05). Обращало внимание, что благоприятные сдвиги гормонального гомеостаза в значительной мере были сопоставимы с динамикой показателей белкового метаболизма (общий белок, альбумины в сыворотке крови, ок-сипролин в желудочном соке).

Следует отметить, что рибоксин был эффективным не только по ближайшим результатам лечения, но и в отдаленные сроки. Отдаленные результаты наблюдения, проведенные через 1-2 года у части больных (20-основной и 14-контрольной группы), свидетельствовали о благоприятном течении болезни после курса стационарного лечения. В частности, отмечалось отсутствие или слабая выраженность диспепсического и болевого синдромов. Последний был прямо зависим от времени, прошедшего после лечения. Кислотопродукция и секретообразование СОЖ незначительно снизились, однако не сказались на общем самочувствии больных и клинической симптоматике. При этом в основной группе больных показатели метаболизма коллагена в желудочном соке существенно не изменились, оставаясь в пределах нормы, что свидетельствовало о некотором приостановлении, стабилизации дистрофически-атрофического процесса в СОЖ. Таким образом, все это указывает на продолжительность благоприятного действия применяемого лечебного комплекса и патогенетическую направленность действия рибоксина.

Перед началом обсуждения результатов исследований позволим остановиться на некоторых общеизвестных истинах. Как известно, ХАтГ инициально является морфологическим понятием. При нем закономерно наблюдается атрофия желез СОЖ (уменьшение количества и размера эпителиоцитов, их де-дифференцировка и дистрофия) с одновременным хроническим воспалительным процессом в строме слизистой оболочки желудка. Важно заметить, что при ХАтГ регенерация эпителиоцитов даже увеличивается, но за счет различных малодифференцированных клеток, не способных, прежде всего, к синтезу соляной кислоты. Зона регенерации с области шейки железы распространяется

вглубь, что не характерно для нормального состояния морфогенеза СОЖ. Однако, причины такого явления до сих пор не известны, следовательно, нет и этиотропных методов лечения ХАтГ.

Предложенный и апробированный метод комплексного лечения больных ХАтГ с включением рибоксина, по нашим данным, в первую очередь улучшает секреторную и кислотообразующую функцию желудка. Эффект этот зависит от исходного функционального состояния железистого аппарата желудка. В данном случае, когда желудочные железы еще способны продуцировать соляную кислоту, под влиянием комплексного лечения их деятельность в значительной степени оживляется. Механизм действия рибоксина при этом заключается в улучшении трофических процессов в желудке. Препарат свободно проникает в эпителиоциты СОЖ, улучшая при этом обменные процессы.

Очень важно подчеркнуть, что рибоксин, обладая антигипоксическим действием, способствует восстановлению равновесия между биосинтезом и распадом коллагена в СОЖ. Это подтверждено результатами исследования показателей метаболизма коллагена в желудочном соке, биоптатах СОЖ и данными морфологических исследований. Несомненно, это оказывает благоприятное воздействие на систему регуляции регенерации эпителиоцитов, улучшая их дифференцировку.

Комплексная терапия с включением рибоксина оказывает благоприятное влияние на динамику клинических признаков заболевания, в частности, приводит к уменьшению диспепсических жалоб и исчезновению эпигастралгий. Данный эффект мы связываем с противовоспалительным действием препарата, а также с улучшением микроциркуляции в СОЖ (И.Л. Жуков, Б.А. Хита-ев,1982; Н.И. Лановая, Е.М. Нейко,1986; С.Е..1опе5,1982). Как уже отмечалось выше, уменьшение или исчезновение болевого и диспепсического синдрома оказывает весьма положительное влияние на психо-эмоционапьный статус больных. Достигнутый благоприятный нервно-психический фон стабилизирует позитивные морфофункционапьные сдвиги в гастродуоденальной системе. Клиническое значение наступивших изменений заключается не только в поло-

жительной динамике клинико-функциональных показателей, но и в эндокринной регуляции координированной деятельности желудка, в частности, гастри-на. Многообразные эффекты гастрина обусловливают улучшение желудочной секреции в количественном и качественном (кислотопродукция) отношениях. Гастрин, вероятно, оказывает и благоприятное воздействие на механизмы регуляции регенерации эпителиоцитов, улучшая их дифференцировку. Во всяком случае, динамическими исследованиями были установлены положительные структурно-функциональные сдвиги со стороны СОЖ.

Вместе с тем, рибоксин выступает как негормональный анаболический фактор. Анаболический эффект рибоксина, безусловно, проявляется и на орга-низменном уровне, о чем свидетельствуют благоприятные сдвиги в белково-метаболическом гомеостазе. Общий позитивный фон белкового обмена потенцирует и местный эффект лечебного комплекса. Заслуживает внимания и динамика гормонального гомеостаза. Как уже было отмечено выше, отмечаются благоприятные сдвиги уровня тиреоидных гормонов у больных, получавших в составе комплексной терапии рибоксин. Таким образом, рибоксин ведет к оптимизации протеинсинтетических процессов. В то же время достоверное повышение кортизола в рамках физиологической нормы у больных основной группы обуславливает, по-видимому, регуляцию обмена коллагена.

Высказанная концепция по механизмам терапевтического действия рибоксина при ХАтГ, на наш взгляд, является далеко не бесспорной, но тем не менее может служить в качестве рабочей гипотезы.

Итоги проведенной работы позволили рекомендовать рибоксин для лечения больных ХАтГ. Показанием для применения рибоксина является атро-фический гастрит как тела, так и антрального отдела желудка, независимо от глубины и распространенности патологического процесса.

ВЫВОДЫ:

1. Включение рибоксина в комплексную терапию ХАтГ приводит к исчезновению болевого синдрома и уменьшению диспепсических жалоб у больных как с гастритом тела, так и антрального отдела желудка. Положительная клиническая динамика заболевания сопровождается достоверным повышением базальной и стимулированной секреции и кислотопродукции.

2.Уровень гастрина в сыворотке крови больных ХАтГ зависит от локализации дистрофически-атрофического процесса в СОЖ и желудочного кислото-выделения. При ХАтГ тела желудка отмечается высокая, а при ХАтГ антрального отдела низкая концентрация гастрина в крови. В процессе лечения у больных основной группы наблюдается благоприятная динамика в секреции гастрина.

3. В желудочном соке изменения в метаболизме коллагена характеризуются достоверным снижением концентрации ПСО и БСО при нормальных показателях СО, что сопровождается увеличением величин соотношения СО/ПСО и СО/БСО. Указанные изменения показателей обмена коллагена в желудочном соке свидетельствуют о снижении биологического оборота и содержания этого протеина в СОЖ. Последнее утверждение подтверждается уменьшением концентрации суммарного оксипролина в гастробиоптатах.

4. Рибоксин в процессе лечения оказывает благоприятное влияние на метаболизм коллагена в СОЖ. Маркеры коллагена, определяемые в желудочном соке (СО, ПСО, БСО), могут служить дополнительным тестом в оценке эффективности лечения ХАтГ.

5. Рибоксин улучшает регенерацию СОЖ и оказывает благоприятное влияние на дифференцировку специализированных гландулоцитов. Это происходит благодаря нормализации сосудисто - стромальных соотношений, которое приводит к оптимизации трофики всех эпителиальных клеток.

6. Важным результатом терапии является существенное улучшение мор-фофункционального состояния желудка, сопровождаемое благоприятными сдвигами белкового метаболизма и гормонального гомеостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Проведенными исследованиями установлено, что рибоксин у больных с ХАтГ оказывает благоприятное влияние на общеклинические симптомы заболевания, которые сопровождались положительной динамикой секреторной и кислотообразующей функций желудка, а также благоприятной динамикой концентрации гастрина в крови, гормонального гомеостаза и морфофункцио-нального состояния СОЖ (гистологические и электронномикроскопические исследования). Необходимо отметить, что лечение эффективно не только при пониженной секреторной и кислотообразующей функции желудка, но и при пентагастринрезистентной ахлоргидрии. Использование рибоксина оказывает отчетливое положительное действие на больных с упадком питания, сниженным гемоглобином, явлениями гипо-, диспротеинемии и гипоальбуминемии. Применение указанного препарата эффективно при лечении больных как с небольшой давностью заболевания (2-4 года), так и при продолжительной болезни (10 и более лет).

Методика лечения. Больным с эндоскопически и гистологически доказанным ХАтГ на фоне комплексной терапии (диетотерапия в пределах стола №2, спазмолитики, ферментные препараты, метронидазол, препараты подорожника большого, витамины) назначается рибоксин в суточной дозе 1,2 г. (по 2 таблетки 3 раза в день до еды) внутрь в течение 17-25 дней. Применение рибоксина обосновано как на основании известных научных данных, так и по результатам собственных исследований (изучение электрокинетических свойств биоптатов СОЖ, инкубированных в растворе рибоксина и помещенных в знакопеременное электрическое поле).

Противопоказаний для применению рибоксина нет. Конечным продуктом распада рибоксина в организме человека является мочевая кислота. В связи с этим в редких случаях возможно обострение подагры, хотя при введении препарата в терапевтических дозах повышение уровня мочевой кислоты в крови и моче людей не обнаружено. У ряда больных (2,86%) могут быть побочные явления в виде крапивницы, которые после отмены препарата купируются.

Предпагаемый метод лечения больных ХАтГ может быть использован в любом терапевтическом учреждении (гастроэнтерологические, общетерапевтические отделения и участковые больницы).

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Никитин E.H., Соловьев A.A., Назаров A.M. Влияние рибоксина на слизистую оболочку ротовой полости и желудка //В кн.: "Труды Ижевской государственной медицинской академии".- Ижевск, 1996.- Т.34.-С.99-100.

2. Назаров A.M., Никитин E.H., Соловьев A.A. Изменение показателей обмена коллагена у больных хроническим атрофическим гастритом в процессе лечения рибоксином//В кн.: "Актуальные вопросы внутренней медицины" (материалы II съезда терапевтов Удмуртии). - Ижевск, 1996,- С.82-83.

3. Назаров A.M. Уровень гастрина в сыворотке крови у больных хроническим атрофическим гастритом в процессе лечения рибоксином //В кн.: "Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения" (материалы 52 научной конференции молодых ученых и студентов).- Екатеринбург,1997.-С.125-126.

4. Корепанов A.M., Никитин E.H., Назаров A.M., Соловьев A.A., Голубева Н.В., Дьякова Н.В. Адаптогенные свойства рибоксина при воздействии на слизистую оболочку ротовой полости и желудка//В кн.: "Становление и развитие I Республиканской клинической больницы" (сборник научно-практических работ к 75-летию I Республиканской клинической больницы). -Ижевск, 1997.-С. 222-224.

5. Назаров A.M., Никитин E.H., Кашина O.A., Попов B.C. Состояние кислотообразующей функции желудка у больных хроническим атрофическим гастритом в процессе лечения рибоксином //В кн.: "Становление и развитие I Республиканской клинической больницы" (сборник научно-практических работ к 75-летию I Республиканской клинической больницы). - Ижевск, 1997. - С.224-225.

6. Корепанов A.M., Назаров A.M., Никитин E.H., Баженов E.J1. Эффективность комплексного лечения больных хроническим атрофическим гастритом с применением рибоксина//В кн.: "Актуальные вопросы внутренней медици-

ны" (материалы конференции, посвященной 60-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА).- Ижевск, 1997.- С.55-58.

7. Корепанов A.M., Назаров A.M., Никитин E.H., Баженов ЕЛ., Дьякова Н.В. Комплексная терапия хронического атрофического гастрита с применением рибоксина // В кн.: "Современные тенденции развития гастроэнтерологии" (тезисы докладов научно-практической конференции).-Ижевск,1998.-С. 121122.

8. Назаров A.M., Никитин E.H., Баженов E.JI. Состояние слизистой желудка у больных атрофическим гастритом после лечения рибоксином// Российские морфологические ведомости.-1998.-№3-4.-С.55-58.

9. Корепанов A.M., Назаров A.M., Никитин E.H., Иванов Г.И. Рибоксин в комплексной терапии хронического атрофического гастрита// V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-Москва.-1998.-С.Ю2.

Ю.Корепанов A.M., Назаров A.M., Никитин E.H. Применение рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастри-том//Информационное письмо. - Ижевск, 1999.-4с.

П.Назаров A.M., Баженов ЕЛ., Никитин E.H. Ультраструктурная характеристика обкладочных клеток слизистой желудка при хроническом атрофиче-ском гастрите в процессе лечения рибоксином// Российские морфологические ведомости (IV съезд российских морфологов с международным участием) -1999,- №1-2.-С.105-106.

12.Корепанов A.M., Назаров A.M., Никитин E.H., Баженов ЕЛ. Обоснование применения рибоксина в комплексной терапии хронического атрофического гастрита// Клиническая медицина.-1999.-№9.-С.28-30.