Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Простагландины при хроническом гастрите типа В

Г 5 ОД

'.по {Г"""^ 'Ш ПМШ: Ржтжм

.• ¡«с« ' **

КОРОБЕЙНИКОВЛ Людмила Николаевна

ПРОСТАГЛАНДИНЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ ТИПА В

14.00.05 - ынутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1936

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии факультет; усовершенствования врачей Российского государственной медицинского университета (г. Москва)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор П.Я.Григорьев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских паук, профессор Б.В. Киркии доктор медицинских наук, профессор В.А. Максимов

Ведущая организация:

Московская медицинская академия

Защита диссертации состоится "_" _

1996 года в "_" часов на заседании Специализированной

Учёного Совета К 084.14.08 » Российском государственно?,

медицинском университете по адресу: 117431, г. Москва, ул Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан "_"_ 1996 года.

Учёный секретарь

Специализированного Учёного Совета, кандидат медицинских наук, доцент

Р.М. Алёхина

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Не будет преувеличением утверждать, что хронический гастрит занимает в гастроэнтерологии одно из центральных мест (Ю.И. Фишзон-Рысс, 1974). Распространенность этого заболевания, неспецифичность его клинической картины, склонность к латентному, ма-лосимптомному, но прогрессирующему течению, тесная связь некоторых клинико-морфологических форм хронического гастрита с язвенной болезнью и раком желудка свидетельствуют об актуальности данной проблемы на сегодняшний день (Я.С. Циммерман, 1994). Мы считаем обоснованным давнее высказывание о том, что достоверный диагноз хронического гастрита является одним из наиболее трудных в гастроэнтерологии, а врач, поставивший такой диагноз, должен обладать определенным мужеством, так как тем самым он исключает диагноз язвы и рака желудка ( Andersen А., 1958).

Гастрит - всемирная проблема огромной важности. Повсеместное использование эндоскопии и биопсии подтверждают широкое распространение данной патологии. Недавнее признание Helicobacter pylori в качестве ведущей причины гастрита послужило началом новой эры в изучении заболевания. Это микробиологическое открытие имеет важное значение не только для проблемы язвенной болезни, но и в конечном итоге играет роль в понимании канцерогенеза в желудке следующим путем: воспаление - атрофия - метаплазия - дисплазия. Открытие HP явилось одной из ведущих предпосылок, которые привели к созданию совершенно новой классификации гастритов (Tytgat G.N.J., 1993).

Несмотря на огромное количество исследований этиологических факторов и патогенетических механизмов хронического гастрита, многие стороны этой проблемы остаются предметом дискуссии. Как известно, в основе патогенеза хронического гастрита лежит нарушение физиологической регенерации слизистой оболочки желудка (Аруин Л.И., 1981). Дисрегенера-торные сдвиги представлены усилением пролиферативной активности ДНК-синтезирующих клеток ямочного эпителия, снижением скорости их дифференцировки в процессе постоянного обновления эпителиального пласта (Логинов A.C., Майоров В.М., Смотрова И.А. и др., 1981). Эти процессы лежат в основе развития количественного дисбалланса между стромальными и железистыми структурами слизистой оболочки желудка, а

также возникновения функциональной недостаточности специализированных клеток. Нарушение координации между процессами клеточной пролиферации и дифференциации с появлением незрелых клеток в специализированном эпителии СОЖ свидетельствует о существенных сдвигах в системе внутри- и внеклеточных механизмов физиологической регенерации при хроническом гастрите (Магомедова A.M., Мосин В.И., Путренок Л.С.. 1988).

Регенерация клеточных структур слизистой желудка - достаточно сложный и до конца не изученный процесс. Регуляция морфофункциональ-ного состояния слизистой оболочки желудка включает помимо центральных многочисленные местные механизмы, среди которых важная роль, по нашему убеждению, принадлежит простагландинам.

Простагландины - это биологически активные вещества, по сво?й химической структуре относятся к классу жирных кислот, синтезируются практически во всех тканях живых организмов, где никогда не накапливаются, а образуются "de novo" чрезвычайно быстро в ответ на определенный физиологический или патологический стимул (Ажгихин И.С., 1978; Марков Х.М., 1979; Кочина E.H., 1983; Robert А., А1у А., 1984; Hiller К., 1985; Hawkey C.J., 1985; Серебрянская М.В., 1989). Простагландины участвуют в функционировании системы внутриклеточной регуляции через взаимодействие с гормонами и циклическими нуклеотидами по принципу обратной связи. "Внешняя" информация доставляется к клетке с помощью гормонов ("мессенджеров" 1 порядка). Опосредующая сигналы гормонов ферментная система инкорпорирована в мембраны клеточных органелл, являясь компонентом внутриклеточных мембранных структур (ядер, макросом, митохондрий). Она представлена аденилатциклазой и- гуанилат-циклазой. Активация этих ферментов приводит к образованию цАМФ и цГМФ, которые, согласно существующим представлениям, занимают центральное место во внутриклеточных регуляторных механизмах и являются "мессенджерамн" 2 порядка. Реализация эффектов активированной циклаз-ной системы может вызвать образование "мессенджеров" 3 порядка - новых веществ с биологической активностью, обеспечивающих специфический ответ клетки и принимающих участие в разнонаправленных физиологических процессах (Ажгихии И.С, 1978). К числу таких веществ относятся и простагландины, которые сами способны влиять на синтез циклических нуклеотидов, а также тормозить или стимулировать выработку

"мессенджеров" 1 порядка - гормонов. Так функционирует система внутриклеточных биорегуляторов в нормальных условиях.

При патологии нарушение образования одного из посредников ведет к дезорганизации всей системы внутриклеточной регуляции. В этом кон-

г

тексте для нас представляет интерес механизм возможного вовлечения про-стагландинов в патологический процесс, развивающийся в слизистой желудка при хроническом гастрите типа В. Выполненные до настоящего времени исследования раскрывают лишь отдельные стороны действия проста-гландинов при хроническом гастрите и язвенной болезни. Очевидна противоречивость результатов исследований, прослеживается отсутствие комплексного подхода к изучению роли простагландинов при различных типах хронического гастрита. Разноречивы данные о влиянии простагландинов на кислотную функцию желудка.

В последние годы сделаны попытки лечебного применения простагландинов и их синтетических аналогов при хроническом гастрите, язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочных кровотечениях (Павленко В.В., 1983; Аветисян А.В., 1993; Pazzi P., Gamberini S., Scagliani R. et al„ 1994; Spaziani E.. Genco A., Neri T. et al.. 1995). Вместе с тем, пока нет четких представлений о показаниях для такого вида лечения с учетом состояния желудочной секреции и других клинических факторов, ибо различные классы простагландинов, по-видимому, обладают неоднозначным воздействием на деятельность желудка.

. В связи с этим, целью настоящей работы явилось изучение клинической и патогенетической роли простагландинов Ег и F2a в развитии хронического гастрита типа В.

Основные задачи исследования:

- изучение клинической характеристики гастрита типа В;

- морфологическое исследование слизистом желудка при различных вариантах течения хронического гастрита В, установление этиопатогенети-ческой роли Helicobacter pylori;

- выявление нарушения клеточной регенерации при различных формах хронического гастрита типа В;

- исследование содержания ПГЕз и nrF:u в слизистой оболочке желудка у здоровых (добровольцев) и больных хроническим гастритом В;

- определение уровня гастрина крови у здоровых и больных данным

типом гастрита:

-определение характера воздействия П ГРз,, на состояние кислотной продукции желудка;

- обоснование роли простагландинов в патогенезе хронического гастрита типа В,

Научная новизна работы заключается в том. что впервые на большом клиническом материале получены данные о характере биосинтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка при хроническом гастрите типа В. Прослежено изменение соотношения концентрации ПГЕз и ПГРзс в зависимости от глубины морфологических изменений слизистой оболочки желудка и с учетом этиологического фактора. Установлена связь между плотностью обсеменения слизистой желудка НР, степенью активности гастрита и изменением содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка. Четко доказано прямое стимулирующее влияние ПГР;а на секреторный аппарат желудка.

Впервые доказана причастность нарушенного синтеза ПГЕ: и ПГР;а к патоморфогенезу хронического гастрита типа В.

Преимущество данного исследования перед существующими аналогами заключается в комплексном подходе к изучению роли простагландинов в патогенезе хронического гастрита и разработке на этой основе новых методов диагностики и индивидуальных программ лечения.

Практическая значимость работы. Полученные данные являются вкладом в теоретические представления о биосинтезе эндогенных простагландинов в слизистой оболочке желудка при хроническом гастрите типа В. Установлены взаимоотношения между простагландинами и гастрином в механизме контроля за функцией желудочных желез. Выдвинуто предложение о возможности лечебного применения препаратов ПГ в соответствии с выраженностью дисбалланса между ПГЕ? и ПП:1„ . Методика определения простагландинов в СОЖ взята на вооружение практическими врачами 2-го гастроэнтерологического отделения Центральной Республиканской больницы № 2 ЛДО МЗ РФ города Москвы.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции кафедр гастроэнтерологии ФУ В, терапии ФУ В РГМУ, 1-го и 2-го гастроэнтерологических отделений Центральной Республиканской больницы №2

РФ 8 февраля 1996 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, перечень которых приводится в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация написана на русском языке, изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, описания и обсуждения результатов собственного исследования, выводов. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 72 отечественных и 163 зарубежных легочников.

Материал и методы исследования.

Нами было обследовано 95 больных хроническим гастритом типа В, находившихся на стационарном лечении, в возрасте от 17 до 69 лет.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, которые не имели заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе и не предъявляли жалоб со стороны внутренних органов на момент исследования. Возраст в этой группе варьировал от 15 до 47 лет и в среднем составил 31,7 ± 2,3 лет.

Среди больных хроническим гастритом было 69 женщин, составивших 72,6% от общего числа обследованных, и 26 мужчин (27,4% соответственно).

Распределение по возрастным группам отражают следующие данные: группу до 25 лет составили 9 человек (9,5% от общего числа больных); от 26 до 40 лет - 41 человек (43,1%); от 41 до 50 лет - 20 человек (21,1%); старше 50 лет - 25 человек (26,3%).

Кроме того, больные хроническим гастритом типа В были также разделены на группы в зависимости от давности заболевания. Среди обследованных отмечалось преобладание лиц с продолжительностью заболевания от 5 до 10 лет - 39 человек (41% от общего числа обследованных); 26 человек (27,4%) составили группу с давностью заболевания от 1 года до 5 лет; 21 человек (22.1%) страдали гастритом более 10 лет и только у 9 (9,%5) заболевание длилось менее 1 года.

В соответствии с поставленными задачами мы разработали схему специального обследования больных, осуществление которой начинали па-

раллельно с традиционными методами исследования при поступлении больных в клинику до назначения лечения.

Извлечение крови из локтевой вены для радиоиммунологического определения гастрина, а также взятие биоптатов слизистой оболочки желудка (из тела и антрального отдела) для определения концентрации про-стагландинов в слизистой оболочке желудка, авторадиографического и морфологического исследований проводили утром, после 12-часового голодания.

Всем больным хроническим гастритом проводили развернутый клинический анализ крови, исследовали уровень общего белка и белковых фракций, диастазы и глюкозы крови, показатели аминотрансферраз, общие анализы мочи и кала. В обязательном порядке выполнялась эзофагогастро-дуоденоскопия с прицельной биопсией.

Из числа обследованных исключались пациенты, страдающие нерни-циозной анемией, болезнью оперированного желудка, патологией желудка, связанной с длительным приемом нестероидных противовоспалительных средств, т.е другими возможными типами гастрита, а также больные с сопутствующей патологией, наличие которой могло бы отразиться на исследуемых показателях.

Для морфологического исследования использовались биоптаты слизистой оболочки желудка (массой 20 - 30 мг), полученные из антрального и фундального отделов желудка, которые фиксировали в формалине в течение суток, обезвоживали с помощью спиртов различной концентрации и заливали в парафин. Приготовленные срезы депарафинизировали и окрашивали гематоксилином-эозином. Для выявления Helicobacter pylori (HP) применяли специальную окраску по методу Slater. При изучении HP в гистологических препаратах выделяли 3 степени обсеменения слизистой оболочки желудка: 1) слабая степень ( + ) - до 20 микробных тел в поле зрения; 2) средняя степень ( ++ ) - до 50 микробных тел в поле зрения; 3) высокая степень ( +++ ) - более 50 микробных тел в поле зрения.

Для изучения регенераторных процессов в слизистой оболочке желудка мы использовали метод авторадиографии (Епйфанова О.И. и др., 197.7), основанный на введении в клетки и ткани химических соединений (т.н. предшественников), которые включаются в метаболизм изучаемых структур. Предшественник заранее метят радиоактивным изотопом (в нашем

случае использовался тимндин, меченый 3Н) и по обнаружению его в молодых незрелых клетках судят о нарушениях митотического цикла.

Забор материала для данного исследования производился во время гастроскопического исследования из антрального и фундального отделов желудка, биоптаты инкубировали в течение 1 часа при температуре 37° С в питательной среде № 199 с добавлением сыворотки крупного рогатого скота в соотношении 4:1. Непосредственно перед исследованием к среде добавляли 3Н-тимидин. После часовой инкубации ткань фиксировали в жидкости Карнуа, обезвоживали и заливали в парафин по общепринятой методике. После депарафиннзации на срезы наносили жидкую фотографическую эмульсию типа М, стекла высушивали, упаковывали в темные коробки и экспонировали при 4° С в течение 30 суток. После фотообработки и окраски гематоксилином-эозином в автографах определяли количество меченых ядер на 1000 клеток, т.е. индекс метки (ИМ), который выражали в процентах. Мечеными считали ядра, над которыми насчитывали 5 и более зерен восстановленного серебра.

Определение концентрации просгагландинов ПГЕз и nrF^ в слизистой оболочке желудка и гастрина в крови больных хроническим гастритом типа В проводили с помощью радиоиммунологического метода, основанного на конкурентном связывании меченых и немеченых антигенов со специфическими к исследуемому веществу антителами. Использовали тест-наборы фирмы "Travenol Genentech Diagnostic" (США) для ПГЕ: и института изотопов АН Венгрии - для nTF:a. Сывороточный гастрин определяли с помощью наборов фирмы "Sorin" (Франция) согласно прилагаемым инструкциям.

Для суждения о степени достоверности различий результатов разных серий исследований были использованы методы статистической обработки полученных результатов с использованием средств вычислительной техники.

Вычислялась средняя арифметическая величина М, среднее квадрати-ческое отклонение и стандартная ошибка ш по каждой из сравниваемых величин с определением достоверности различия по методу Стьюдента.

Результаты исследования.

В результате проведенных исследований мы установили, что клинические проявления хронического гастрита типа В не имеют специфических черт и включают симптомокомплекс, характерный для патологии желудка вообще. К основным жалобам, предъявляемым больными гастритом В относились: боль в эпигастральной области, которая в большинстве случаев была постоянной и лишь у трех пациентов имела характер "ночной" или "голодной": отрыжка; тошнота; чувство полноты в эпигастрии; анорексия; кишечные расстройства; жалобы со стороны центральной нервной системы; вегето-сосудистые расстройства. Клиническое обследование больных позволило нам лишь сделать предположение о наличии гастрита типа В.

Следующим этапом диагностики явилось эндоскопическое исследование. Используемые "Сиднейской" системой классификации описательные термины, такие как отек, эритема, гиперплазия складок, атрофия, видимость сосудистой реакции, интермуральные кровоизлияния, наличие эрозий и др., а также топографические критерии позволили сформулировать предварительный диагноз с указанием типа гастрита и фазы заболевания.

Однако для окончательной верификации диагноза мы провели гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка у всех 95 больных хроническим гастритом и у 20 лиц контрольной группы. Руководствуясь принципами классификации "Сиднейской" системы, в первую очередь, мы исследовали больных на предмет этиологии гастрита.

НР был обнаружен у 89 пациентов (что составило 93.7% от общего числа больных) и у 2 здоровых добровольцев. Следует отметить, что у 2 из 6 больных НР-негативным гастритом наблюдался дуодено-гастральный рефлюкс. а у 3 больных был описан пангастрит с выраженной атрофией в антральном и фундальном отделах желудка, что могло привести к естественной санации слизистой от НР. Кроме того, необходимо учитывать гнездный характер НР- колонизации. Малое количество биоптатов СОЖ не позволяет полностью отрицать наличие НР-инфекции. Обнаруженные у 2 здоровых лиц НР. присутствовали только в антральном отделе, и пДот-ность обсеменения составила " + " (до 20 бактерий в поле зрения).

Топогрфию гастрита^ отражают следующие данные: антральный гастрит обнаружен у 28 больных, гастрит антрального отдела с переходом на тело желудка выявлен у 31 больного, пангастрит зафиксирован у 36 боль-

пых.

По глубине морфологических изменений слизистой оболочки желудка больные распределились следующим образом: поверхностный гастрит обнаружен у 21 больного. В 74 случаях при гистологическом исследовании выявлялись признаки атрофии.

Важными критериями при оценке морфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите типа В является оценка выраженности и активности процесса. Выраженность гастрита характеризует наличие лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации, которая обнаружена у всех 95 больных хроническим гастритом. При этом установлена прямая корреляционная зависимоть между выраженностью гастрига и степенью обсеменения слизитой НР. Чем больше была плотность НР-колонизации, тем значительнее - инфильтрация СОЖ лимфотическими и плазматическими клетками.

Дополнение лимфо-плазмоцитарной инфильтрации наличием грану-лоцитов характеризовало гастрит как активный. В нашем исследовании активный гастрит выявлен у 24 больных (у 21 - с поверхностным гастритом и у 3 с незначительной атрофией слизистой антрального отдела). При этом у 22 больных обнаружены эрозии в антральном отделе. Степень активности гастрита также коррелировала с плотностью НР-колоннзации (таб. 1).

Таблица 1. Распределение больных активным гастритом В в зависимости от обсеменения СОЖ НР.

Активность гастрита и наличие эрозий в раз- Число больных Всего

личных отделах же- НР+++а6с НР++абс НР+абс» больных

лудка (%) (%> {%)

Антральный отдел

1 степень 2(15,4%) 2 (18,2%) 0 4

2 степень 8 (61,5%) 7 (63,6%) 0 15

3 степень 3(23,1° о) 2(18,2%) 0 5

Наличие эрозий 22 0 0

Итого: 13(54,2%) 11 (45,8%) 0 24(100%)

Тело желудка

1 степень 2(22,2° ¿) 2 (50%) 0 4

2 степень 6 (66,6%) 2 (50%) 0 8

3 степень 1 (11,1%) 0 0 1

Наличие эрозий 0 0

Итого: 9 (69,2%) 4 (30,8%) 0 13(100%)

Полученные нами результы существующей зависимости между плотностью HP-колонизации и степенью активности гастрита согласуются с данными литературы (Steiniger Н.. Shneider U., Barts et al., 1989; Sirigu F.. Simonetta-Capeccioni P.. Dessii A. et al., 1990: Dooley C.P., 1991: Heatley R.V.. 1991; Newell D.G.. 1991; Sipponen P., Kekki M.. Siurala M.. 1991; Tytgat G.N.J., 1991; Аруин Л.И., Городинская B.C., Ильченко A.A.. 1994; Perrasso А.. 1995).

Важным этапом в эволюции хронического гастрита В является развитие атрофических изменений в слизистой оболочке желудка. В наших исследованиях из 74 больных с атрофическим гастритом умеренная атрофия слизистой выявлена у 50 больных, выраженный атрофический гастрит - в 24 случаях, у 8 больных обнаружена кишечная метаплазия. В подавляющем большинстве случаев (у 71 больного) атрофический гастрит характерйзова-ля как неактивный. При этом выявлена тенденция уменьшения обсеменения слизистой желудка HP по мере нарастания атрофических изменений (таб. 2).

Таблица 2. Распределение больных неактивным гастритом В в зависимости от обсеменения НР и выраженности атрофии СОЖ.

По выраженности Число больных

атрофии СОЖ HP -Н-+ абс <%> HP ++ абс (%> HP + абс {%) Всего

Умеренно А 8(42.1%) 19 (55,9%) 18(39,1%) 45

выраженная атрофия Т 10(52.6%) 12(35.3%) 4 (8,7%) 26

Выраженная А 1 (5,3%) 2 (5,9%) 18 (39,1%) 21

атрофия Т 0 1 (2,9%) 6(13,1%) 7

Итого: 19 (19,2%) 34(34,3%) 46 (46,5%) 99 (100%)

Примечание: А - антральный отдел; Т - тело желудка

При исследовании регенераторных процессов в слизистой оболочке желудка у больных хеликобактерным гастритом мы выявили признаки нарушения физиологической регенерации, проявляющиеся преобладанием пролиферации клеточных элементов над их дифференцировкой. У больных

поверхностным гастритом индекс метки незначительно превышал показатель в контрольной группе и составил 10,53 ± 2,05% против 8,62 ± 0,58% при значительных колебаниях в группе обследуемых (от 5.3% до 14.6%). В обеих группах больных атрофическим гастритом индекс метки оказался достоверно повышенным по сравнению с контрольной группой и составил 13.13 ± 0,78% у больных с умереной атрофией слизистой и 15,27 ± 0,51% при выраженном атрофическом гастрите. При этом показатель активной клеточной пролиферации у больных выраженным атрофическим гастритом превышал аналогичный в группе больных поверхностным гастритом. Таким образом, при прогрессировании хронического гастрита В и развитии выраженной атрофии наблюдается разобщение процессов пролиферации и дифференциации клеточных элементов в сторону замедления последней. Поскольку нарушение физиологической регенерации является следствием патологических процессов в слизистой оболочке желудка, развивающихся яа клеточном и субклеточном уровнях, необходим поиск повреждений в этлаженном механизме функционирования клеточных биорегуляторов. В )том контексте представляют интерес полученные нами данные о наруше-îhh синтеза эндогенных простагландинов в слизистой оболочке желудка и юломке в системе гормональной регуляции.

Мы исследовали содержание ПГЕз и ПfF:u в слизистой желудка у зольных хеликобактерным гастритом с учетом активности процесса, а так-ке выраженности атрофических изменений, т.е на основании проведенного гредварительно морфологического исследования.

У здоровых людей по данным современной литературы синтез ПГЕз 1 nrF2a в слизистой оболочке желудка осуществляется в соотношении 2 : 1 71.И. Аруин, П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко и др.. 1993). В наших исследо-шниях концентрация ПГЕг составила 6,02 ± 1,07 нг/мг белка гомогената в ;лизистой антрального отдела и 6,17 ± 1,22 нг/мг в теле желудка. Показатели nrFia были следующими : 3,46 ± 0,97 нг/мг - в антруме и 3,0 ± 0,46 1г/мг в теле желудка. Соотношение ПГЕз / ПГРь как в слизистой антрального отдела так и в теле желудка составило приблизительно 2:1.

При исследовании содержания ПГ в СОЖ у больных активным гаст-)нтом мы выявили значительное нарушение их синтеза и наличие выра-кенного дисбалланса в соотношении ПГЕг / ПГр2а • Концентрация ПГЕг | сравнении с контрольной группой была резко снижена как в антральном

отделе так и в теле желудка и составила 1,54 ± 0,46 нг/мг и 1,88 ± 0,57 нг/мг соответственно (р < 0,05). Содержание ПГР2а , напротив было достоверно увеличено и составляло 6,40 ± 0,80 нг/мг в антральномдзтделе и 9,52 ± 1,20 нг/мг в теле желудка (р < 0,05). При этом выявлена прямая связь между степенью инфильтрации слизистой нейтрофильными лейкоцитами и показателями ПГр2а ■ Чем выше была активность процесса, тем выше концентрация в слизистой nrFi,.

При количественном исследовании простагландинов в СОЖ у пациентов с неактивным гастритом мы разделили обследуемых на две группы: 1) с умеренной атрофией слизистой оболочки; 2) с выраженной атрофией. Сравнение проводили с контрольной группой, между собой и группой больных активным гастритом.

Концентрация ПГЕг у больных неактивным хеликобактерным гастритом с умеренной атрофией слизистой оболочки составила 1,64 ± 0,46 нг/мг в антральном отделе и 1,18 ± 0,34 нг/мг в теле, что было значительно ниже соответствующих значений в контрольной группе (р < 0,05). В группе больных неактивным хеликобактерным гастритом с выраженной атрофией СОЖ показатели концентрации ПГЕг были также достоверно ниже контрольных величин, но мало отличались от таковых в первой группе больных и составили и составили 1,02 ± 0,34 нг/мг в антральном отделе и 1,1 ± 0,45 нг/мг в теле желудка. Концентрация ПГЕг в слизистой желудка в обеих группах больных атрофическим гастритом не отличалась также от показателей в группе больных активным гастритом.

Содержание ПГР:а в слизистой оболочке желудка у больных неактивным хеликобактерным гастритом с умеренно выраженной атрофией слизистой мало чем отличалась от контрольной группы и составило 3,97 ± 0,39 нг/мг в антральном отделе и 3,72 ± 0,36 нг/мг в теле желудка. Концентрация ПГР:а в слизистой больных с выраженной атрофией была достоверно ниже (р < 0,05) соответствующих значений в контрольной группе и первой группе больных. В антральном отделе она составила 1,41 ± 0,42 нг/мг, в теле - 1,71 ± 0,53 нг/мг. В сравнении с показателями ПГРь у больных активным гастритом концентрация этого простагландина в обеих группах больных атрофическим гастритом была достоверно ниже. Данные о концентрации простагландинов Ег и Fia в слизистой оболочке желудка при хеликобактерном гастрите (гастрите типа В) представлены в таблице 3.

Таблица 3. Содержание ПГЕ2 и nrF2o в слизистой оболочке желудка у больных хроническим гастритом типа В (М ± т) (нг/мг).

Группа Количество Антральный отдел Тело желудка

обследуемых боль» ных (п) ПГЕг : nrFs» ПГЕг П1Гг„

Здоровые • 20 6,02 ± 1,07 3,46 ± 0,97 6,17 + 1,22 3,0 + 0,46

Больные активным гастритом 21 1,54 ± 0,46' 6,4 ± 0,8* 1,88 ± 0,57' 9,52+ 1,2'

Больные не-|ктивным гастритом с умеренной атрофией СОЖ 33 1,64 ± 0,46* 3,97 ± 0.39" 1,18+ 0,34' 3,72+ 0,36"

Больные не-ктивным гастритом с выраженной атрофией СОЖ 19 1,02+ 0,34* 1,41 ± 0,42»' им 1,1 + 0,45* 1,71 ± 0,53*'" ""

римечание: р - достоверность различия между показателями

■ pi < 0,05 по сравнению с группой здоровых - р2 < 0,05 по сравнению с группой больных активным гастритом ' - р3 < 0,05 по сравнению с группой больных неактивным гастритом с умеренной атрофией слизистой оболочки желудка,

В плане дальнейшей трактовки полученных нами данных о нарушен-ом синтезе эндогенных простагландинов при хроническом гастрите типа нас интересовал вопрос воздействия простагландинов Ег и F2a на секре-эрный аппарат желудка. В многочисленных экспериментальных исследо-шиях и клинических испытаниях однозначно доказано ингибирующее тияние простагландинов группы Е на базальную и стимулированную 1Стамином и пентагастрином желудочную секрецию независимо от спосо-) введения (внутрь, подкожно, внутривенно) (Ажгихин И.С., 1978; Glassen al.. 1971, Soll A.H. et al., 1986: Павленко B.B., 1983; Аветисян A.B., 1993 и ).). Эффект этот является дозозависнмым. что следует учитыть при ис-

пользовании данной группы простагландинов в терапевтических целях.

Что касается ilTF:« , то мнения исследователей в отношении действи этого простагландина на желудочную секрецию достаточно противоречив! (Newman А. et al., 1975; Usardi М.М., Berti F., Franceschini«J. et al., 197: Павленко B.B., 1983; Мосин В.И., 1984).

В связи с неясностью в этом вопросе мы провели исследование влш ния nrFia на базальное кислотовыделение у 5 здоровых добровольцев и 2 больных хроническим гастритом типа В с исходной гипохлоргидрией. Бы ли проведены нагрузочные пробы с использованием энзапроста-Ф (ПГр2а ] Препарат вводился из расчета 0,07 мг/кг массы тела, внутривенно капельн* на 5% растворе глюкозы с учетом противопоказаний, изложенных в ин струкции по применению. Результаты были следующими: у здоровых ;iw средний уровень базалыюй кислотной продукции составил 3,1 ± 0,6' мэкв/час, после проведения нагрузочной пробы - 17,2 ± 1,46, что достовер но (р < 0,05) превышало исходный показатель. У больных хронически» гастритом с исходной гипохлоргидрией средний показатель базальногс кислотовыделения был равен 0,49 ± 0,09 мэкв/час, после введения энзапро ста он поднялся до значения 1,58 ± 0,38 мэкв/час, что также достоверно (j < 0,05) превосходило исходный уровень.

Полученные данные свидетельствуют о стимулирующем влиянии про стагландина F:„ на секреторный аппарат желудка, что согласуется с резуль татами исследовании Usardi М.М. et al., 1975; Павленко В.В., 1983; Мосин; В.И., 1984.

Для суждения о нарушениях в системе гормональной регуляции, мь посчитали необходимым провести исследование уровня сывороточногс гастрина при различных вариантах течения хронического гастрита типа В.

Исследование концентрации гастрина в крови проводили радиоиммунологическим методом у 51 больного хроническим гастритом В и у 2С практически здоровых лиц. Среди больных у 16 пациентов выявлен активный гастрит, у 22 - неактивный с умеренно выраженной атрофией СОЖ и у 13 - выраженный атрофический гастрит.

Концентрация гастрина в крови здоровых лиц составила 59,35 ± 6,71 пг/мл. У больных активным гастритом уровень гастринемии составлял 104,2 ± 4,01 пг/мл, что было достоверно (р < 0,05) выше контрольной величины. У пациентов с неактивным гастритом и умеренной атрофией СОЖ

уровень гастрнна был достоверно ниже, чем у больных активным гастритом, но выше контрольного показателя. Он составил 76.4 ± 7,98 пг/мл. У больных выраженным атрофическим гастритом концентрация плазменного гастрина практически не отличалась от таковой в контрольной группе, составив 54.21 ± 4,87 пг/мл, но была достоверно ниже показателей в группах больных активным гастритом и неактивным с умеренной атрофией слизистой оболочки желудка.

Обсуждение

Результаты проведенных нами исследований показали, что у больных HP-ассоциированным гастритом отмечалось нарушение синтеза эндогенных простагландинов в слизистой желудка, изменение концентрации плазменного гастрина и развитие патологической регенерации слизистой оболочки, которые, несомненно, были обусловлены присутствием Helicobacter pylori. Динамика патологических сдвигов, развивающихся при гастрите типа В определяется фазностью процесса. Интерпретация полученных данных представляется нам следующим образом.

Персистирование HP на слизистой оболочке желудка обусловливает прямое повреждающее действие этого микроорганизма на слизистую через выработку цитотоксических агентов, таких как уреаза. каталаза, лектин-подобные адгезины, фосфолипазы, тромбоцитарноактивирующий фактор и др., а также запуск механизма повреждения в системе внутриклеточных биорегуляторов (Nevell D.G.. 1991; Wallace J.L„ 1991; Daw M.A., Cotter L„ Healy M. et al., 1990). В активную фазу хеликобактерного гастрита отмечается резкое угнетение синтеза ПГЕ2 на фоне значительного увеличения концентрации в СОЖ ПТРг« • Дефицит ИГЕ? может быть обусловлен способностью HP к выработке веществ, блокирующих активный центр ПГЕ-синтетазы, специфического для этого простагландина фермента. Связывание активного центра ПГЕ-синтетазы ведет к нарушению доступа субстрата к ферментной системе и угнетению образования данной группы простагландинов. Повышенный синтез другого простагландина nfF2a связан, вероятно, с наличием лейкоцитарной инфильтрации и самой бактерии, поскольку известно, что нейтрофильные лейкоциты и сам HP обладают фос-фолипазной активностью , вырабатывая фосфолипазы А и С, которые способствуют освобождению из мембран клеток полиненасыщенных жирных кислот и тем самым осуществляют запуск образования простагландинов

(Л.И. Аруин, П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко и др., 1993; Peskar B.V., 1986 Thorsen S., 1986; Wallace J.L., 1991). Кроме того, недавно открыт механнзи "трансклеточного" синтеза простагландинов, в соответствии с который возможно образование их в клетках одного вида из различных продукта "каскада", поступающих в них из клеток другого вида (М.Г. Пшенникова 1991). А это предполагает возможность синтеза определенной группы про стагландинов ( в данном случае П PF:a) из продуктов распада самой бакте рии ( так как имеющаяся у нее двухконтурная мембрана содержит фосфо липиды, необходимые для образования ПГ)- Возрастание продукцш nrFix в слизистой оболочке желудка, с одной стороны, может рассматри ваться как адаптационная реакция организма в ответ на повреждение \ свидетельствовать о высоком уровне репаративных процессов. Однако, ци-топротективные возможности этого простагландина значительно уступают ПГЕг. Кроме того, многочисленными исследованиями доказано , что ПГЕ; и nrFia реализуют свое воздействие через разные циклазные системы ПГЕ: - через цАМФ, nTF^ - через цГМФ (Ажгихин И.С., 1978). А сопряженное с повышенным синтезом IITF^ увеличение образования цГМФ, с одной стороны, может способствовать усилению синтеза коллагена, мобилизации энергетических ресурсов клеток, с другой - вызывать дестабилизацию лизосомальных мембран и тем самым усиливать повреждение. Кроме того, ПГЕг и nTF:a обладают разнонаправленным действием на желудочную секрецию, вероятно, опять же за счет разных циклазных систем. ПГР:а (как было доказано нами в клинических условиях) является достаточно мощным стимулятором кислотной продукции желудка, что в патологических условиях ведет к возрастанию роли фактора агресии. Одновременно с этим выраженный дефицит ПГЕг обусловливает снижение резистентности слизистой оболочки, что проявляется нарушением секреции бикарбонатов, защитного слоя слизи, обратной диффузией Н+, ухудшением кровоснабжения слизистой и выраженными изменениями в системе микроциркуляции (Серебрянская М.В.. 1989).

Повышенный уровень плазменного гастрина в активную фазу хели-кобактерного гастрита, на наш взгляд, обусловлен двумя факторами. Во-первых, персистирующий на слизистой желудка HP продуцирует уреазу, и образующийся при этом аммиак нарушает систему отрицательной обратной связи в регуляции секреции соляной кислоты. Поступающий к гастри-

новым клеткам "ложный" сигнал ведет к повышенному образованию гастрина, следствием чего является почти непрерывная секреция HCL (Л .И. Аруин, П.Я. Григорьев. Э.П. Яковенко и др., 1993). Кроме того, гипер-гастринемия может быть связана с дефицитом ПГЕг, который в нормальных условиях тормозит функцию гастриновых клеток. Выпадение тормозящего влияния со стороны этого простагландина ведет к увеличению числа гастриновых клеток и к усиленной продукции гормона (Mahachai V.. Walker К., Sevelius Н„ Thompson A.B.R., 1985; Логинов A.C. и др., 1992).

Нарушение синтеза эндогенных простагландинов в активную фазу и изменение соотношения между ПГЕ: и ПГр2а дает начало дисрегенератор-ным процессам в слизистой оболочке желудка, поскольку известно, что простагландин Ег способен тормозить клеточную пролиферацию, а ПГр2а активизировать ее (Gilman F.G, Nirenberberg М., 1971; Prasad К. N.. 1972; Hilano К., 1973). Следовательно, дефицит ПГЕ: на фоне повышенного синтеза ПГРга обеспечивает преобладание пролиферации клеточных элементов над их дифференцировкой.

Таким образом, в активной фазе хронического гастрита типа В наблюдается мощный запуск механизмов повреждения, обусловленный непосредственным воздействием HP и его бактериальных токсинов на слизистую оболочку желудка и вовлечением простагландинов в патологический процесс.

Следующим этапом в эволюции хронического гастрита типа В является развитие атрофического гастрита, клннико-морфологическим проявлением которого является истончение слизистой оболочки желудка, уменьшение числа специализированных клеток, нарушение секреторной функции желудка. На этой стадии действие этиологического фактора отходит на второй план. Главенствующую роль, на наш взгляд, играют патологические процессы в слизистой желудка, развившиеся в активной фазе и способные к самоподдержанию и прогрессированию. Дисрегенераторные сдвиги в клеточном обновлении слизистой продолжают увеличиваться, приобретая черты лавинообразного процесса. Доказательством этому служит нарастание ИМ у больных атрофическим гастритом, который достигает максимальных значений при выраженном атрофическом гастрите. Объяснением этому может служить сохраняющийся резко выраженный дефицит ПГЕ: , способствующий активизации процессов пролиферации и замедле-

нию дифференциации клеточных элементов. При этом выпадение трофиче ского влияния ПГЕг на слизистую желудка (Goodlad R.A., Madgwick A.J. MofFatt M.R. et al., 1990) ведет к развитию дистрофии клеток с последую щей их гибелью. Массовая гибель клеток, в свою очередь, служит новыл импульсом для активного синтеза ДНК и пролиферации клеточных эле ментов.

При переходе в неактивную стадию и развитии атрофического гаст рита наблюдается и постепенное снижение синтеза nfF;a . Обусловленс это, вероятно, дефицитом субстрата , необходимого для синтеза проста-гландинов (фосфолипидов клеточных мембран), а также отсутствием лейкоцитарной инфильтрации. Клинически дефицит простагландинов Е? и F^ проявляется снижением устойчивости слизистой к воздействию неблагоприятных факторов и угнетением кислотообразования, т.е. типичной картиной гастрита со сниженной секреторной функцией.

Динамика показателей уровня гастрина в крови в неактивную фазу хеликобактерного гастрита вероятно обусловлена развитием атрофических изменений в антральном отделе желудка, где сосредоточена основная масса гастриновых клеток. В результате гибели части G-клеток, оставшиеся не способны к выполнению функций в полном объеме.

Подводя итоги выше сказанного, можно однозначно заключить: про-стагландины причастны к механизму развития гастрита типа В. Патогенетическая роль этих соединений определяется нарушением их синтеза в слизистой оболочке желудка, следствием чего является разобщение процессов пролиферации и дифференциации клеточных элементов (определяемое как патологическая регенерация) и дезориентация системы гормональной регуляции.

Выводы.

1. Helicobacter pylori является основным этиологическим фактором развития хронического гастрита типа В. Частота выявления его у больных в нашем исследовании составила 93,6%.

2. Выявлена прямая связь между степенью обсеменения слизистой HP. выраженностью и активностью гастрита.

3. Хронический гастрит типа В (хеликобактерный гастрит) сопровождается нарушением синтеза эндогенных простагландинов - ПГЕз и nTF^ ,

характер соотношения между которыми зависит от стадии развития гастрита. При активном хеликобактерном гастрите (поверхностном воспалении) наблюдается угнетение синтеза ПГЕг на фоне значительного увеличения концентрации в СОЖ ПГРз„ (что проявляется снижением резистентности слизистой оболочки с одновременным усилением кислотной продукции). При неактивном атрофическом гастрите уровень содержания ПГЕз в слизистой желудка по-прежнему остается низким. Концентрация ПFF2„ при умеренной атрофии СОЖ нормальна, при выраженной - снижена в сравнении с контрольной группой (что сопровождается угнетением продукции HCL в виде гипо- и ахлоргидрии).

4. ПГр2а оказывает стимулирующее воздействие на секреторный аппарат желудка.

5. У больных хроническим гастритом типа В отмечается изменение концентрации гастрина крови в сравнении с контрольной группой. При активном гастрите наблюдается гипергастринемия, при неактивном с умеренной атрофией слизистой показатели концентрации плазменного гастрина незначительно превышают норму, при выраженной атрофии- не отличаются от показателей у здоровых и даже имеют тенденцию к снижению.

6. При хеликобактерном гастрите наблюдается нарушение клеточного обновления СОЖ. характеризующееся преобладанием пролиферации клеточных элементов над их обновлением. При поверхностном гастрите ИМ незначительно превышает контрольные показатели (при достаточно выраженных колебаниях в группе), при атрофическом - достоверно отличается от нормы, достигнув максимальных значений у больных с выраженной атрофией слизистой оболочки желудка.

7. Дисбалланс между синтезом ПГЕ: и nrFi,, в слизистой желудка при хроническом гастрите типа В можно считать одним из основных патогенетических звеньев данного заболевания, определяющим структурные изменения СОЖ и соответствующие функциональные последствия.

Практические рекомендации

1. Нарушение синтеза эндогенных простагландинов в слизистой обо-гочке желудка при хроническом гастрите типа В (хеликобактерном гастрите) должно учитываться при выборе схемы лечения. Поскольку патологиче-:кие сдвиги в системе функционирования внутриклеточных регуляторов

обусловлены персистированием Helicobacter pylori на слизистой оболочк желудка, необходимо:

а) Разработать оптимальные схемы антибактериальной терапии, на правленные на полное уничтожение Helicobacter pylori.

б) В соответствии с выраженностью дисбалланса между ПГЕ: i nrF2« патогенетически обоснованным является включение в комплекснуь терапию синтетических аналогов простагландинов для улучшения цито протективных свойств слизистой оболочки желудка и нормализации кисло тообразования.

Список опубликованных работ.

1. Пугренок Л.С., Магомедова A.M., Коптева (Коробейникова) Л.Н Исследование протеолитической активности желудочного сока и регенера ции слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите. - Ставрополь

1989. - С. 14.

2. Пасечников В.Д., Коптева (Коробейникова) Л.Н. Адаптационные процессы в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни и хроническом гастрите // В сб.: Функциональные резервы и адаптация. - Киев,

1990.-С.363-367.

3. Коробейникова Л.Н., Григорьев ПЛ., Яковенко Э.П. и др. Новое в проблеме патогенеза и лечения хронического гастрита II Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1996. - № 3.