Автореферат и диссертация по медицине (14.00.22) на тему:Применение препарата "реамберин" в раннем послеоперационном периоде у больных после реконструктивно-восстановительных вмешательствах на коленном суставе (экспериментально-клиническое исследование)

На правах рукописи

РГБ ОД

о 8 т

ОРЛОВ ЮРИИ НИКОЛАЕВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА "РЕАМБЕРИН" В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ НА

КОЛЕННОМ СУСТАВЕ^

(экспериментально-клиническое исследование)

14.00.22 - травматология и ортопедия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2002

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор Корнилов Н.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Шаповалов В.М. доктор медицинских наук Жабин Г.И.

Ведущая организация:

Санкт - Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится " /^¿¿¿^ 2002 г. в-^'часов на заседании диссертационного совета Д 208.075.01 в ГУН Российском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Р.Р.Вредена (195427, Санкт-Петербург, ул. Академика Байкова, Д.8)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского научно - исследовательского института травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена

Автореферат разослан

"/-Г " ¿^п^^ий- 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук проф^есф^^/^^^^/^

Кузнецов И.А.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Восстановление нарушенной или полностью утраченной функции коленного сустава остается одной из наиболее важных проблем в ортопедии, так как его патология с длительно существующим болевым синдромом является частой причиной временной или стойкой утраты трудоспособности пациентов различных возрастных групп (Шапиро К.И., 1991; Шапошников Ю.Г., 1993; Новоселов К.А., 1994; Denham, Bishop, 1978; Moreland et al., 1988; Cooke et al., 1990; Krackow, 1990; Laskin, 1990; Knutson, 1994; Insall, 1995; Jörn, 1996; Diduch et al., 1997).

В настоящее время для коррекции развившихся в коленном суставе патологических изменений приобретают всё более широкое распространение такие методы оперативного лечения, как околосуставные остеотомии бедренной и болыпеберцовой костей, артропластика и эндопротезирование (Корнилов Н.В с соавт., 1993; Троценко В.В., 1993; Москалев Э.В., 1998; Каземирский A.B., 1999; Кроитору И.И., 2000; Jong et al, 1994; Coventry, 1987; Gill et al., 1997, Burstein et al., 1997). Эти операции связаны со значительной продолжительностью и травматичностью, сопровождаются большой кровопотерей во время вмешательства и в раннем послеоперационном периоде (Корнилов Н.В., 1994; Москалев Э.В., 1998; Кроитору ИМ., 2000; Kayler, Lyttle 1988; Briggs, Augenstein, 1995; De Laurentis et al, 1995; Bbowal et al., 1996).

Массивная кровопотеря приводит к снижению кислородной емкости крови, гиповолемии, угнетению дыхания, гипоксии тканей, ацидемии, эндоинтоксикации (Мехтиханов Д.Д., 1967; Мамаева Е.Г., 1995; Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., 1998; Шерман Д.М, 1998; Haglund, 1983; Muller, 1996) Гипоксия тканей сопровождается нарушениями окислительного фосфорилирования, снижая синтез макроэргов (АТФ, креатинфосфата) (Рябов Г.А., 1979; Маевский Е.И. с соавт., 1989; Messmer, Kroimeier 1989).

Повышение устойчивости к гипоксии проявляют энергообеспечивающие интермедиаты цикла Кребса - фумаровая, янтарная и лимонная кислоты. Включаясь в энергетический обмен как субстраты, они направляют процессы окисления по наиболее экономичному пути (Скулачев В.П., 1989; Слепнева Л.В. с соавт., 1992; Коваленко А,Л, Романцов М.Г., 1999).

Важное значение в раннем периоде после операционной травмы имеет предотвращение расстройства микроциркуляции крови (Шерман Д.М., 1998; Barclay et al., 1998). Причину развития этого осложнения нужно искать в нарушениях перфузии и обмена веществ на уровне микооциркуляции, которые протекают латентно, не сразу проявляются клинически (Кузьмина В.Ф., 1968; Меерсон Ф.З., 1981; Messmer, Kroimeier, 1989). Современная концепция заместительной инфузионной терапии строится не только на принципах возмещения объема циркулирующей крови, а в большей степени на коррекции метаболических нарушений и изменений микроциркуляции, что требует инфузионных растворов различной направленности (Малышев В.Д., 1982; Геворкян A.A., 1988; Mazzoni et al., 1988).

В раннем послеоперационном периоде при проведении корригирующей терапии основное значение имеют адекватное обезболивание, сбалансированная инфузионная терапия и раннее восстановление функции оперированной конечности (Троценко В.В.,1993; Войтович A.B. с соавт., 1998; Jennings, Murray, 1990). Для адекватного восполнения объема циркулирующей крови и суммарного количества жидкости большинство авторов рекомендуют использовать различные инфузионные растворы (Беркутов А.Н., 1963; Буланова О.Н., 1966; Ржанович А.П., 1982; Шанин В.Ю. с соавт., 1993; Kennedy, 1995). Например, для устранения нарушений электролитного баланса используют растворы, содержащие магний, кальций, калий, гидрокарбонат натрия, хлор (Петров И.Р., 1962; Мовшович И.А., 1991; Haglund, 1983). Также необходимы препараты, направленные на профилактику тромбообразования и восстановление микроциркуляции (Мехтиханов Д.Д., 1967; Горизонтов П.Д., 1983; Велин Э. с соавт., 1978; Goodfellow, 1992).

В настоящее время в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах для инфузионной терапии используются физиологический раствор хлорида натрия, глюкозы, гидрокарбоната натрия, полиглюкин, реополиглюкин, дисоль, трисоль, гемодез, стабизол и другие (Стеблева Т.В., 2000; Rorabeck, 1995). Однако стандартные гемокорректоры не всегда полностью соответствуют необходимым требованиям в условиях кровопотери, гипоксии и дефицита энергообеспечения клеток (Коваленко A.JL, 1999).

В клинике начали использоваться инфузионные растворы на основе фумаровой кислоты ("Мафусол") и на основе янтарной кислоты ("Реамберин"), которые обладают антигипоксическим, антиоксидантным, энергетическим, цитопротекторным действиями и, кроме этого, содержат сбалансированный состав электролитов (Мамаева Е.Г., 1995; Семиголовский Н.Ю., 1997; Коваленко А.Л., Романцов М.Г., 1999; Стеблева Т.В., 2000).

Препарат "Реамберин" представляет собой изотонический 1,5% раствор натрий-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты и электролитов (натрия, калия, магния, хлора), осмолярность его составляет 320 мосмоль/л (Коваленко А.Л., Романцов М.Г., 1999). Основной фармакологический эффект препарата обусловлен способностью янтарной кислоты как естественного метаболита усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в дыхательной цепи митохондрий клеток (КФ) (Ваизов В.Х. с соавт., 1994).

Реамберин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления, оказывая мембраностабилизирующее действие на клетки головного мозга, миокарда, печени и почек (Штурм P.M., Ивницкий Ю.Ю., 1992).

Реамберин изготавливает фирма НТФФ "Полисан" (г. Санкт-Петербург), стоимость его невысока. В ортопедической практике раствор "Реамберин" ранее не применялся, что явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - обосновать в эксперименте, провести апробацию и внедрить в клиническую практику инфузионный раствор "Реамберин" у больных с патологией коленного сустава в раннем послеоперационном периоде в качестве антигипоксического, дезинтоксикационного, антиоксидантного препарата.

Задачи исследования:

1. В эксперименте на основании анализа динамики клинико-лабораторных показателей определить эффективность применения Реамберина после острой кровопотери и операционной травмы.

2. Провести сравнительный анализ результатов применения раствора "Реамберин" и традиционно используемых гемокорректоров в раннем послеоперационном периоде у лабораторных животных.

3. Осуществить клиническую апробацию раствора "Реамберин" в раннем послеоперационном периоде у больных с патологией коленного сустава, обосновать показания и противопоказания для его применения.

4. Определить влияние раствора "Реамберин" на течение раннего послеоперационного периода у больных, основываясь на анализе динамики клинико-лабораторных показателей.

5. Оценить возможность сочетания различных лекарственных препаратов с раствором "Реамберин" у больных в раннем послеоперационном периоде.

Материал и методы исследования

Препарат "Реамберин" представляет собой изотонический 1,5% раствор натрий-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты со сбалансированным содержанием электролитов натрия, калия, магния, хлора с дезинтоксикационным, антигипоксическим и гепатопротекторным действием, осмолярность его составляет 320 мосмоль/л (Коваленко A.JL, 1998).

Экспериментальная часть исследования проведена на 80 самцах-альбиносах серых беспородных крыс массой тела 180 - 190 г. Всем животным моделировали острую кровопотерго и сё компенсировали в контрольных группах: физиологическим раствором натрия хлорида, гемодезом, мафусолом, в опытной группе Реамберином. 20 животным выполнили резекцию суставных поверхностей коленного сустава, 10 из них вводили раствор "Реамберин", 10 крысам другой группы инфузионный раствор не вводили.

Эффективность препарата "Реамберин" после острой кровопотери и оперативного вмешательства на коленном суставе оценивали на основании анализа динамики клинических и лабораторных данных. В лабораторных параметрах учитывали клинический и биохимический анализ крови, показатели электролитного и кислотно-основного состояния, перекисного окисления липидов и эндогенной интоксикации.

В клинической части работы произведён анализ результатов обследования и лечения 100 больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями коленного сустава, у 40 из них в раннем послеоперационном периоде использовали раствор "Реамберин", у 60 больных, составивших

контрольную группу, в комплексной терапии использовали общепринятые гемокорректоры.

Состояние пациентов после курса комплексного лечения оценивали, основываясь на опросе пациентов и клиническом обследовании, динамике результатов лабораторных параметров и оценке функции коленного сустава по 100 - балльной шкале (Joseph et Kaufman, 1990). Полученные данные обрабатывали методом непараметрической статистики.

Научная новизна исследования:

1. В эксперименте изучена динамика клинико-лабораторных показателей у экспериментальных животных после острой кровопотери, а также резекции мыщелков бедренной и болыдеберцовой костей.

2. Экспериментально обоснована эффективность применения инфузионного раствора "Реамберин" при острой кровопотере и оперативном вмешательстве на коленном суставе.

3. Разработаны показания к применению раствора "Реамберин" и его дозировки у больных с патологией коленного сустава в раннем послеоперационном периоде.

4. На основании клинико-лабораторных методов исследования доказано, что препарат "Реамберин" способствует быстрой нормализации гомеостаза в раннем послеоперационном периоде у больных после реконструктивных вмешательств на коленном суставе, сопровождающихся кровопотерей.

Практическая значимость и внедрение в практику:

1. Разработаны показания для применения инфузионного раствора "Реамберин" в раннем послеоперационном периоде после ортопедических вмешательств на коленном суставе.

2. На основании анализа клинико-лабораторного обследования основной и контрольной групп больных доказана эффективность применения Реамберина в раннем послеоперационном периоде у пациентов с патологией коленного сустава.

3. Анализ отдалённых результатов лечения больных с использованием Реамберина доказал, что данный раствор способствует быстрому восстановлению клинико-лабораторных показателей в раннем послеоперационном периоде, позволяя ускорить реабилитацию больных.

Результаты внедрены в практику работы РНИИТО им. P.P. Вредена.

Основные положения, выносимые на защиту

Экспериментальные исследования и клиническая апробация раствора "Реамберин" доказали наличие широкого спектра терапевтического действия на системном уровне за счет антигипоксического, дезинтоксикационного, цитопротекторного свойств препарата и хорошую переносимость при длительном внутривенном введении.

Применение раствора "Реамберин" позволяет эффективно купировать метаболические расстройства, вызванные острой кровопотерей и операционной травмой.

Использование Реамберина в послеоперационном периоде у больных с патологией коленного сустава приводит к быстрому восстановлению и стабилизации клинико-лабораторных показателей.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 12 работ в сборниках по травматологии и ортопедии. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 3-х конференциях молодых ученых травматологов-ортопедов Санкт-Петербурга и VIII Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2001).

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 175 страницах текста, набранного на компьютере, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список литературы включает 223 источника, из них 140 отечественных и 83 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 рисунками, текст пояснён 63 таблицами.

Содержание работы

Экспериментальная часть исследования. В эксперименте определена эффективность раствора "Реамберин" при острой кровопотере в сравнении с различными инфузионными растворами: физиологический раствор NaCI 0,9 %, гемодез, мафусол. Интактные животные без применения инфузионных растворов принимались за норму.

В опытах использовали 80 крыс, из которых были сформированы 8 групп по 10 крыс в каждой:

Группа 1. Интактные животные (фоновые показатели нормы).

Группа 2. Контрольная группа (кровопотеря без применения растворов).

Искусственную кровопотерю замещали:

Группа 3. Внутривенным введением 0,9 % раствора хлорида натрия.

Группа 4. Введением раствора "Гемодез".

Группа 5. Введением раствора "Мафусол".

Группа 6. Введением раствора "Реамберин" (основная группа).

Оперированные животные.

Группа 7 (контрольная). Резекция суставных поверхностей мыщелков бедренной и болыпеберцовой костей и кровопотеря без применения инфузионных растворов.

Группа 8 (опытная). После оперативного вмешательства и кровопотери вводили раствор "Реамберин".

В 1-ой серии на 60 крысах моделировали острую кровопотерю из хвостовой вены, объем которой составлял 3-5 мл, что соответствует 2,3 - 3% от массы тела или 35 - 40% объема циркулирующей крови. После завершения кровопотери через 2-3 минуты начинали дозированное введение инфузионного раствора. Внутривенно медленно (1 мл за 20 секунд) вводили инфузионный раствор, объем введения раствора был равен 8 - 10 мл за 3-е

суток. Объем вводимого раствора на 1 сутки был равен кровопотере, на 2 и 3 сутки он составлял 50% от величины кровопотери.

Во 2-ой серии 20 животным выполняли резекцию суставных поверхностей мыщелков бедренной и большеберцовой костей. Операционная кровопотеря составила в среднем 0,7 - 1,0 мл, суммарная кровопотеря (операционная и из хвостовой вены) 3-5 мл. В этой серии крысы были разделены на две группы. 10 животным замещали кровопотерю введением раствора "Реамберин", 10 крысам контрольной группы инфузионный раствор не вводили.

Оценку эффективности применения Реамберина проводили, основываясь на динамике клинических и лабораторных параметров на 1, 3, 7, 10 сутки послеоперационного периода. Крыс выводили из эксперимента на 14 сутки после моделирования кровопотери или вмешательства на коленном суставе.

Результаты

Группа 1. Интактные крысы Двигательная активность включала свободное перемещение по клетке, подъем на задние конечности, среднее время движения -7-9 часов в сутки. Полностью съедали весь корм за 2 - 3 кормления. Продолжительность сна в темное время суток 7-9 часов.

Группа 2. Кровопотеря без введения инфузионных растворов

Объем кровопотери - 3,5±0,4 мл. Двигательная активность снижена на 40% - до 10 суток у всех крыс. Питание снижено на 40% - до 10 суток у всех. Сон увеличен на 1,5 - 2 часа до 10 суток у всех. Исходы: погибли 3 крысы на 1, 2, 3 сутки, выжили 7 крыс до 14 суток.

В контрольных группах (раствор 0,9% ЫаС1, гемодез, мафусол) двигательная активность снижена на 35% - 1 - 3 сутки у всех крыс. Питание снижено на 30% - 1 - 3 сутки у всех. Сон увеличен на 30 - 50 мин - 1 - 3 сутки у 60% животных. Исходы: выжили на 14 сутки все крысы.

Основная группа (раствор "Реамберин"). Двигательная активность снижена на 20% у 2-х крыс на 1 - 3 сутки. Кормление снижено на 20% у 1 крысы на 1 сутки. Сон - норма у всех крыс. Исходы: выжили - 10 крыс до 14 суток.

Вторая серия

Группа 7 (контрольная'). Резекция коленного сустава без введения инфузионных растворов

Двигательная активность снижена на 40% до 10 суток у всех животных. Щадили оперированную конечность весь срок наблюдения все крысы. Питание снижено на 30% до 10 суток у всех. Сон увеличен на 1,5 - 2 часа у 7 (70%) крыс до конца эксперимента. Исходы: погибли 3 (30%) крысы на 1, 2, 3 сутки, выжили 7 крыс до конца эксперимента.

Группа 8 (основная). Резекция коленного сустава и применение раствора "Реамберин"

Двигательная активность снижена на 20% у 3-х крыс на 1 - 3 сутки. Щадили оперированную конечность весь срок эксперимента все животные.

Питание снижено на 20% у 3-х крыс на 1 - 3 сутки. Сон - норма у всех крыс. Исход: выжили все крысы до 14 суток.

В результате клинических наблюдений установлено, что острая кровопотеря у животных всех групп первой серии эксперимента существенно снижает двигательную активность, ухудшает аппетит (уменьшается количество потребляемого корма) и увеличивает продолжительность сна животных.

При отсутствии замещения кровопотери инфузионными растворами 30 % крыс погибли на 1 - 3 сутки в результате гемодинамического шока. Результаты анализа динамики лабораторных данных у крыс Группа 1. Острая кровопотеря без применения инфузионных растворов На 3 - 10 сутки после кровопотери получены следующие данные -гемоглобин 8,2 - 10,5 г/л (норма 12,7+0,5), гематокрит 35 - 38 % (норма 48,0+2,0%), эритроциты 4,6 - 5,6 1012/л (норма 6,5+0,2), лейкоциты 7,0 - 7,5 30% (норма 7,3+0,2), продолжительность свертывания крови 36-45 сек (норма 44,7+2,0), протромбиновый индекс 9 - 12% (норма 16,5±0,5). Таким образом, эти показатели отличались от нормы (интактные животные).

Биохимические показатели на 3-10 сутки - общий белок 65 - 63 г/л (норма 75+5), креатинин 0,13+0,10 ммоль/л (норма 0,08+0,01), глюкоза 7,9 - 7,1 ммоль/л (норма 7,1±0,1), АСаТ 0,72 - 0,69 Е/л (норма 0,66+0,04 Е/л), АЛаТ 0,47+0,40 Е/л (норма 0,36+0,06 Е/л), щелочная фосфатаза 1,97-1,95 Е/л (норма 1,21+0,33 Е/л), НСТ - тест усл.ед 90-81 (норма 70+5). Таким образом, показатели имели достоверные отличия при р<0,05 от интактной группы.

Динамика показателей электролитного и кислотно-щелочного балансов показывает, что отклонения нормальных параметров сохранялись на 10 сутки.

Динамика эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов на 3-10 сутки - олигопептиды плазмы 0,32 - 0,28 г/л (норма 0,22+0,03), ВНСМ усл.ед. 47 - 42 (норма 36,8+1,4), каталаза 300 - 350 мг мл/мин (норма 450+20), малоновый диальдегид нмоль/мг белка 3,65 - 2,27 (норма 1,55+0,25). Таким образом, имеются достоверные отличия при р<0,05 от параметров интактной группы животных.

Группа 2. Замещение кровопотери физиологическим раствором №С1 На 3 - 10 сутки после кровопотери - гемоглобин 8,6 - 11,2 г/л (норма 12,7+0,5), гематокрит 32 - 39 % (норма 48,0+2,0%), эритроциты 5,0 - 5,9 1012/л (норма 6,5+0,2), лейкоциты 7,5 - 6,9 109/л (норма 7,3+0,2), продолжительность свертывания крови 45 - 46 сек (норма 44,7+2,0), протромбиновый индекс 12,1 -14,1% (норма 16,5+0,5). Таким образом, они имели достоверные отличия при р<0,05 на 3 - 7 сутки.

Биохимические показатели на 3 - 7 сутки - общий белок 57 - 65 г/л (норма 75+5), креатинин 0,11 - 0,10 ммоль/л (норма 0,08+0,01), глюкоза 6,7 - 6,8 ммоль/л (норма 7,1+0,1), АСаТ 0,68+0,02 Е/л (норма 0,66+0,04), АЛаТ 0,38+0,4 Е/л (норма 0,36+0,06), щелочная фосфатаза 1,87-1,88 Е/л (норма 1,21+0,33), НСТ - тест усл.ед 90 - 75 (норма 70+5). Получены отличия от группы интактных животных на 3 - 7 сутки.

Динамика электролитного и кислотно-щелочного балансов показывает, что отклонения нормальных параметров компенсировались на 8 - 10 сутки.

Динамика эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов на 3 - 10 сутки - олигопептиды плазмы 0,29 - 0,21 г/л (норма 0,22+0,03), ВНСМ усл.ед. 44 - 35 (норма 36,8+1,4), каталаза 290 - 320 мг мл/мин (норма 450±20), малоновый диальдегид нмоль/мг белка 3,8 - 2,51 (норма 1,55+0,25). Таким образом, имеются достоверные отличия при р<0,05 на 3-10 сутки от интактной группы.

Группа 3. Замещение кровопотери раствором "Гемодез"

На 3 - 10 сутки после кровопотери - гемоглобин 10,3 - 12,5 г/л (норма 12,7+0,5), гематокрит 40 - 47 % (норма 48,0+2,0%), эритроциты 6,1 - 6,0 1012/л (норма 6,5+0,2), лейкоциты 7,2 - 7,6 109/л (норма 7,3±0,2), продолжительность свертывания крови 46 - 42 сек (норма 44,7+2,0), протромбиновый индекс 9,2 -16% (норма 16,5+0,5). Таким образом, не было достоверных отличий при р<0,05 на 7-10 сутки.

Биохимические показатели на 3 - 7 сутки - общий белок 70 - 69 г/л (норма 75±5), креатинин 0,08+0,10 ммоль/л (норма 0,08+0,01), глюкоза 6,8 - 6,4 ммоль/л (норма 7,1+0,1), АСаТ 0,64+0,02 Е/л (норма 0,66+0,04), АЛаТ 0,33+0,4 Е/л (норма 0,36+0,06), щелочная фосфатаза 1,55 - 1,65 Е/л (норма 1,21+0,33), НСТ - тест усл.ед 90 - 83 (норма 70+5). Таким образом, были отличия при р<0,05 на 3 - 7 сутки от интактной группы.

Динамика электролитного и кислотно-щелочного балансов показывает, что отклонений нормальных параметров на 8 -10 сутки не отмечено.

Динамика эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов на 3 - 10 сутки - олигопептиды плазмы 0,30 - 0,28 г/л (норма 0,22+0,03), ВНСМ усл.ед. 32 - 36 (норма 36,8+1,4), каталаза 360 - 410 мг мл/мин (норма 450+20), малоновый диальдегид нмоль/мг белка 3,2 - 2,18 (норма 1,55+0,25). Таким образом, имеются достоверные отличия при р<0,05 на 1- 3 сутки.

Группа 4. Замещение кровопотери раствором "Мафусол"

На 3 - 10 сутки после кровопотери - гемоглобин 10,3 - 12,5 г/л (норма 12,7+0,5), гематокрит 40 - 47 % (норма 48,0+2,0), эритроциты 6,0 - 6,5 1012/л (норма 6,5+0,2), лейкоциты 7,2 - 7,6 109/л (норма 7,3+0,2), продолжительность свертывания крови 46 - 42 сек (норма 44,7+2,0), протромбиновый индекс 9 -16% (норма 16,5+0,5). Таким образом, не было достоверных отличий при р<0,05 на 3 - 10 сутки.

Биохимические показатели на 3 - 7 сутки - общий белок 68 - 70 г/л (норма 75+5), креатинин 0,08 - 0,07 ммоль/л (норма 0,08+0,01), глюкоза 6,8 - 6,5 ммоль/л (норма 7,1+0,1), АСаТ 0,64+0,02 Е/л (норма 0,66+0,04), АЛаТ 0,31+0,4 Е/л (норма 0,36+0,06), щелочная фосфатаза 1,53-1,22 Е/л (норма 1,21+0,33), НСТ - тест усл.ед 95 - 80 (норма 70+5). Таким образом, не было достоверных отличий при р<0,05 на 3-10 сутки.

Показатели электролитного и кислотно-щелочного балансов компенсировались на 3 - 7 сутки. .

Динамика эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов на 3 - 10 сутки - олигопептиды плазмы 0,30-0,23 г/л (норма 0,22+0,03), ВНСМ усл.ед. 30 - 34 (норма 36,8+1,4), каталаза 370 - 430 мг мл/мин (норма 450+20),

и

малоновый диальдегид нмоль/мг белка 2,95 - 2,06 (норма 1,55+0,25). Таким образом, нет достоверных отличий при р<0,05 на 3 - 10 сутки.

Группа 5. Основная группа с использованием раствора Реамберин"

При анализе динамики лабораторных параметров крови установлено, что на 3 - 10 сутки после применения Реамберина - гемоглобин 11 - 13 г/л (норма 12,7+0,5), гематокрит 43 - 49 % (норма 48,0±2,0%), эритроциты 6,3 - 6,8 10,2/л (норма 6,5+0,2), лейкоциты 7,1 - 7,4 109/л (норма 7,3+0,2), продолжительность свертывания крови 41-45 сек (норма 44,7+2,0), протромбиновый индекс 14 -16% (норма 16,5+0,5), таким образом, данные не отличались от нормы на 1 - 3 сутки.

Биохимические показатели (Реамберин) на 3 - 7 сутки - общий белок 71 -76 г/л (норма 75+5), креатинин 0,08 - 0,07 ммоль/л (норма 0,08±0,01), глюкоза 7 - 7,2 ммоль/л (норма 7,1+0,1), АСаТ 0,671-0,05 Е/л (норма 0,66+0,04), АЛаТ 0,37+0,08 Е/л (норма 0,36+0,06), щелочная фосфатаза 1,46 - 1,26 Е/л (норма 1,21+0,33), НСТ - тест усл.ед 80-81 (норма 70+5). Таким образом, не было достоверных различий от показателей группы интактных животных на 3 - 10 сутки.

Динамика показателей электролитного и кислотно-щелочного балансов показывает, что они компенсировались на 3-й сутки, в контрольных группах на 7-10 сутки.

Динамика эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов на 3 - 7 сутки в основной группе (Реамберин) - олигопептиды плазмы 0,2 - 0,21 г/л (норма 0,22±0,03), ВНСМ усл.ед. 28 - 33 (норма 36,8+1,4), каталаза 400-510 мг мл/мин (норма 450+20), малоновый диальдегид нмоль/мг белка 2,55 - 1,36 (норма 1,55+0,25). В контрольных группах эти показатели восстанавливались на 7 -10 сутки.

Группа 7. Резекция коленного сустава и кровопотеря без применения инфузионных растворов

На 3 - 10 сутки после кровопотери получены следующие данные -гемоглобин 7,6 - 10,1 г/л (норма 12,7±0,5), гематокрит 33 - 37 % (норма 48,0+2,0%), эритроциты 4,4 - 4,8 1012/л (норма 6,5+0,2), лейкоциты 7,1 - 7,4 109/л (норма 7,3±0,2), продолжительность свертывания крови 35 - 48 сек (норма 44,7+2,0), протромбиновый индекс 9 - 16% (норма 16,5+0,5). Таким образом, эти показатели отличались от нормы (интактные животные).

Биохимические показатели на 3-10 сутки - общий белок 61-63 г/л (норма 75+5), креатинин 0,15+0,10 ммоль/л (норма 0,08±0,01), глюкоза 7,9 - 7,4 ммоль/л (норма 7,1+0,1), АСаТ 0,74 - 0,69 Е/л (норма 0,66+0,04 Е/л), АЛаТ 0,49+0,40 Е/л (норма 0,36*0,06 Е/л), щелочная фосфатаза 1,98-1,95 Е/л (норма 1,21+0,33 Е/л), НСТ - тест усл.ед 95 - 82 (норма 70+5). Таким образом, показатели имели достоверные отличия при р<0,05 от интактной группы.

Динамика показателей электролитного и кислотно-щелочного балансов показывает, что отклонения нормальных параметров сохранялись в течение всего срока наблюдения.

Динамика эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов на 3-10 сутки - олигопептиды плазмы 0,34 - 0,28 г/л (норма 0,22+0,03), ВНСМ

усл.ед. 49 - 42 (норма 36,8±1,4), каталаза 310 - 350 мг мл/мин (норма 450±20), малоновый диальдегид нмоль/мг белка 3,45 - 2,27 (норма 1,55±0,25). Таким образом, имеются достоверные отличия при р<0,05 от параметров интактной группы животных.

Группа 8. Резекция коленного сустава и замещение кровопотери раствором "Реамберин"

На 3 - 10 сутки после применения Реамберина - гемоглобин 11 - 13 г/л (норма 12,7±0,5), гематокрит 42 - 49 % (норма 48,0±2,0%), эритроциты 6,2 - 6,8 Ю'/л (норма 6,5±0,2), лейкоциты 7,1 - 7,3 107л (норма 7,3±0,2), продолжительность свертывания крови 42 - 46 сек (норма 44,7±2,0), протромбиновый индекс 13 - 16% (норма 16,5±0,5). Данные не отличались от нормы на 1 - 3 сутки.

Биохимические показатели (Реамберин) на 3 - 7 сутки - общий белок 71 -74 г/л (норма 75±5), креатинин 0,08- 0,07 ммоль/л (норма 0,08±0,01), глюкоза 7 - 7,1 ммоль/л (норма 7,1±0,1), АСаТ 0,67±0,04 Е/л (норма 0,66±0,04), АЛаТ 0,37±0,06 Е/л (норма 0,36±0,06), щелочная фосфатаза 1,46-1,24 Е/л (норма 1,21±0,33), НСТ - тест усл.ед 80 - 78 (норма 70±5). Таким образом, не было достоверных различий от показателей группы интактных животных на 3 - 10 сутки.

Динамика показателей электролитного и кислотно-щелочного балансов показывает, что отклонения нормальных параметров компенсировались на 3-й сутки, в контрольных группах - на 7 -10 сутки.

Динамика эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов на 3 - 7 сутки - олигопептиды плазмы 0,2 - 0,22 г/л (норма 0,22±0,03), ВНСМ усл.ед. 28 - 36 (норма 36,8±1,4), каталаза 400 - 520 мг мл/мин (норма 450±20), малоновый диальдегид нмоль/мг белка 2,55 - 1,34 (норма 1,55±0,25). В контрольных группах эти показатели восстанавливались на 7 -10 сутки.

С учетом динамики лабораторных параметров можно заключить, что Реамберин обладает антигипоксическим, дезинтоксикационным и цитопротекторным свойствами, клинические и лабораторные показатели восстанавливаются на 3 сутки.

Результаты экспериментальной части исследования позволили нам определить показания и провести клиническую апробацию препарата "Реамберин" у больных после ортопедических вмешательств на коленном суставе.

Основанием для использования Реамберина у больных явился приказ МЗ РФ №363 от 08.03.1999 г. о разрешении клинического применения 1,5% раствора "Реамберин" (регистрационное удостоверение № 99/363/3).

Клиническая часть исследования

Клинические исследования основаны на анализе результатов обследования и лечения 100 больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями коленного сустава, госпитализированных в отделение экспериментально-клинической хирургии РНИИТО им. Р.Р.Вредена в 1999 -2002 гг.

Характеристика больных контрольной группы по данным клинико-рентгенологического обследования

Среди 60 пациентов было 26 (43,3%) мужчин и 34 (56,7%) женщины в возрасте от 36 до 74 лет. Преобладали больные трудоспособного возраста - 39 (64,9%) человек, из них у 25 (41,6%) отмечена стойкая утрата трудоспособности, старше 60 лет был 21 (35,1%) человек.

Клинические проявления заболевания заключались в выраженном болевом синдроме, нарушении опороспособности конечности, умеренном ограничении амплитуды движений в коленном суставе.

По шкале оценки функции коленного сустава средний показатель до лечения составил 48 баллов.

В зависимости от характера дегенеративно-дистрофического поражения коленного сустава в контрольной группе распределение больных было следующим: идиопатический деформирующий артроз - 40 (66,6%) человек, посттравматический деформирующий артроз - 10 (16,7%), асептический некроз мыщелков бедренной и болыпеберцовой костей - 10 (16,7%) пациентов. По данным клинико-рентгенологического обследования II стадия заболевания была диагностирована - у 18 (30%), а III - у 42 (70%) больных.

Характеристика больных основной группы по данным клинико-рентгенологического обследования

Среди пациентов было 18 (45%) мужчин и 22 (55%) женщины в возрасте от 36 до 73 лет. Преобладали больные трудоспособного возраста - 25 (62,5%) человек, из них работали 22 (81,4%). Стойкая утрата трудоспособности отмечена у 13 (32,5%) больных.

Типичным для всех пациентов являлось наличие болей в коленном суставе, интенсивность которых зависела от степени выраженности предшествующей нагрузки, а локализация боли, как правило, соответствовала наиболее поражённому отделу сустава. В течение заболевания характерным было постепенное прогрессирование болевого синдрома. Характерными жалобами, связанными с нарушением опороспособности конечности из-за болей, были хромота, необходимость в дополнительной опоре при ходьбе на трость или костыли, затруднения при подъёме или спуске по лестнице, а также при подъёме со стула или кресла. Средняя оценка функции коленного сустава составила 50 баллов (от 26 до 74 баллов).

По характеру патологического процесса, развившегося в коленном суставе, распределение больных было следующим: идиопатический деформирующий артроз - 28 (70%) человек, посттравматический деформирующий артроз - 6 (15%), асептический некроз мыщелков бедренной и болыпеберцовой костей - 6 (15%) больных. По классификационной схеме Н.С.Косинской (1961) II стадия тяжести дегенеративно-дистрофического процесса диагностирована - у 12 (30%), III стадия - у 28 (70%) больных.

Таким образом, пациенты основной и контрольной групп имели схожие половозрастные показатели и распределение по степени выраженности клинических проявлений и тяжести течения дегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава.

Оперативные вмешательства, выполненные в контрольной и основной группах. В контрольной группе произведены следующие операции: эндопротезирование коленного сустава шарнирным металлополимерным эндопротезом "Феникс" - 34 (56,6%) больным; реэндопротезирование шарнирным металлополимерным эндопротезом "Феникс" - 3 (5%) больным; тотальное эндопротезирование коленного сустава несвязанным металлополимерным эндопротезом "ВютеГ - 10 (16,7%) больным; подмыщелковая остеотомия болынеберцовой кости -13 (21,7%) больным.

Анестезиологическое пособие заключалось в эпидуральной анестезии и управляемой гемодилюции, продолжительность операций эндопротезирования в среднем составила 125±35 минут и остеотомий 105±10 минут, средняя кровопотеря в период операции и раннем послеоперационном периоде после эндопротезирования составила 850±320 мл и после остеотомий 900±150 мл.

40 больным основной группы выполнены операции: эндопротезирование коленного сустава шарнирным металлополимерным эндопротезом "Феникс" -18 (45%) больным; реэндопротезирование шарнирным металлополимерным эндопротезом "Феникс" - 4 (10%) больным; тотальное эндопротезирование коленного сустава несвязанным эндопротезом "ВютеГ - 11 (27,5%) больным; подмыщелковая остеотомия болынеберцовой кости - 7 (17,5%) больным.

Анестезиологическое пособие заключалось в эпидуральной анестезии и управляемой гемодилюции, продолжительность операций эндопротезирования в среднем составила 110±35 минут и остеотомии 100±15 минут, средняя кровопотеря в период операции и раннем послеоперационном периоде после эндопротезирования составила 950±450 мл и после остеотомий 850±150 мл.

При анализе показателей времени проведения операции и количества кровопотери в целом основная и контрольная группа были репрезентативными.

Принципы ведения больных в послеоперационном периоде

В контрольной и основной группах общую кровопотерю в период вмешательства и раннем послеоперационном периоде восполняли, в основном, донорской консервированной кровью, в среднем 650±150 мл. Переливали аутологичную консервированную кровь, заготовленную за 5 - 7 суток перед операцией, в среднем 620±50 мл. Проводили реинфузию крови, в среднем 760±180 мл, собранной во время операции и в раннем послеоперационном периоде при помощи реинфузатора "8ЕЬЬ-8АУЕ11-4" (США).

Инфузионная терапия в обеих группах входила в комплексное лечение раннего послеоперационного периода, включающего назначение антикоагулянтов (гепарин, фенилин), нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, анальгин, кетонал и другие), антибиотиков (гентамицин, ампиокс, метрогил), препаратов, улучшающих кроветворение (ферроградумет, феррумлек и другие), витаминов групп А, В, Д, С, никотиновой кислоты по схеме, а также препаратов, направленных на коррекцию сопутствующей соматической патологии (антигипертензивные, антигистаминные и другие).

После операции в палате интенсивной терапии больные обеих групп получали инфузионную терапию общепринятыми растворами, переливание донорской эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы,

гепаринотерапию по 2500 Ед подкожно 4 раза в сутки под контролем протромбинового индекса и времени свертывания крови, нестероидные противовоспалительные средства (кетонал, кеторол, анальгин, диклофенак) внутримышечно 2-3 раза в сутки, маркаин эпидурально, антибиотикотерапию (цефазолин, гентамицин, омпиокс, ципрофлоксацин) внутримышечно 3-4 раза в сутки, метрогил внутривенно капельно по 200 мл 1 - 2 раза в сутки, витамины групп С и В, для профилактики жировой тромбоэмболии - инъекции липостабила.

На отделении при комплексном лечении больных контрольной группы для инфузионной терапии использовались: изотонический раствор хлорида натрия, глюкоза, гемодез, полиглюкин, рефортан, мафусол, дисоль, стабизол. Объем инфузии в сутки составлял от 400 до 800 мл, как и в основной группе.

В комплексном лечении больных основной группы в раннем послеоперационном периоде использовали 400 - 800 мл 1,5% раствора "Реамберин", вводили внутривенно капельно в течение 1-1,5 часов ежедневно в течение 4-8 дней после операции. Скорость введения (в среднем 3 - 4 мл в минуту) и дозировку препарата (в основном 4000 мл на курс) определяли в соответствии с состоянием больного и лабораторными показателями.

Оценку эффективности лечения Реамберином определяли по следующим показателям: 1) клиническое обследование и опрос больного до начала и после окончания курса лечения, 2) динамика лабораторных показателей в процессе лечения.

Результаты лечения пациентов контрольной и основной групп

При использовании общепринятых инфузионных растворов в послеоперационном периоде установлено устранение астеновегетативного синдрома на 5 - 7 сутки, после Реамберина - на 2 - 3 сутки. После стандартных гемокорректоров через 8-12 дней у 80% больных улучшалось самочувствие, восстанавливался аппетит, нормализовался сон, стабилизировались артериальное давление и показатели пульса, температура тела, суточный диурез. У 20% пациентов эти показатели восстанавливались только на 14 - 16 сутки. После курса Реамберина через 4-5 дней у большинства пациентов - 34 (85%) улучшалось самочувствие, исчезала слабость, восстанавливался аппетит, нормализовались сон и температура тела, стабилизировались артериальное давление и показатели пульса, увеличивался суточный диурез.

После комплексного лечения с применением стандартных гемокорректоров боли в оперированном суставе и отек конечности уменьшались на 7 - 9 сутки, мобилизацию больных начинали на 7 - 8 сутки, заживление раны первичным натяжением отмечено на 12 - 14 сутки у всех больных, тромбозов и тромбофлебитов вен нижней конечности не было. У 4-х больных с сопутствующей гипертонической болезнью II - III стадий отмечали повышение артериального давления до 170 - 185 мм рт. ст. в течение 4-5 дней, у 3-х больных с ишемической болезнью сердца в течение первых 2-х суток отмечено возникновение болей в области сердца, которые купировали нитратсодержащими препаратами.

Применение Реамберина в комплексном лечении позволило начинать раннюю мобилизацию больных со 2-х суток всем больным. Боли в оперированном суставе и отек конечности уменьшались на 3 - 5 сутки. Заживление ран первичным натяжением на 10 - 12 сутки отмечено у всех 40 больных. Тромбофлебитов вен нижних конечностей и тромбоэмболий не отмечено. Клинические проявления сопутствующей патологии не усугубились ни у одного из 40 больных. Показатели электрокардиографии существенно не изменялись на протяжении всего курса лечения в обеих группах. При опросе пациенты основной группы не отмечали аллергических реакций и побочных явлений при длительном внутривенном введении Реамберина.

При анализе динамики лабораторных показателей выделены статистически достоверные отличия в данных гемоглобина, скорости оседания эритроцитов, лейкоцитарного индекса интоксикации, трансаминаз, креатинина (рис. 1 - 5).

В контрольной группе на 1-е сутки после операции отмечено значительное снижение показателей гемоглобина до 103±12 г/л, эритроцитов до 2,7±0,8 10!2 /л, резко повышалась скорость оседания эритроцитов - до 37 мм рт. ст., лейкоцитарный индекс интоксикации увеличивался до 3,1 единицы, возрастал протромбиновый индекс до 108 %, НСТ - тест достигал 100 усл. ед. Только на 14 - 16 сутки данные показатели возвращались к исходным значениям.

В группе с применением Реамберина на первые сутки также отмечено снижение гемоглобина до 100±5 г/л, эритроцитов до 2,8±0,8 1012 /л, значительно повышалась скорость оседания эритроцитов - до 47 мм рт. ст., лейкоцитарный индекс интоксикации увеличивался до 3,4 единицы, протромбиновый индекс до 110 %, НСТ - тест достигал 97 усл. ед. Данные показатели возвращались к исходным значениям и стабилизировались на 8 - 10 сутки после операции.

групп больных (г/л, средние значения).

[ВРеамберин □ -т: .:> т ¡." а .ч'

Рис. 2. Динамика показателей СОЭ (средние значения) в мм рт. ст. в обеих группах больных.

Рис. 3. Динамика средних показателей лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по Я.Я. Кальф-Калифу (1941).

На основании анализа полученных результатов можно отметить, что препарат "Реамберин" хорошо переносится и не приводит к развитию побочных эффектов и осложнений при его пролонгированном использовании. В области введения препарата не было отмечено развития эритем или инфильтратов, отсутствовали клинические проявления аллергических реакций как непосредственно после введения, так и за весь период наблюдения за больными. При введении Реамберина внутривенно капелыю в объеме 400 мл в дозе 4-5 мл/мин в среднем в течение 1,5 часов не отмечено неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую, дыхательную, выделительную, нервную

системы и желудочно-кишечный тракт. Противопоказаний к применению Реамберина нами не выявлено.

В Реамберин ЕЭ Кскгг^о.гз» г; яг^зпяа

Рис. 4. Динамика показателей креатинина (средние значения ммоль/л) в обеих группах больных.

В основной группе с применением Реамберина показатели креатинина возвращались к дооперационным значениям на 5 сутки, в контрольной группе -к 14 суткам после операции.

операции

В Реамберин В ■

Рис. 5. Динамика показателей аспартатаминотрансферазы (АСаТ) в двух группах больных (в усл. ед.).

На основании полученных результатов клинической апробации Реамберина можно заключить, что препарат хорошо переносим, не приводит к развитию общих и местных осложнений при пролонгированном использовании. Отсутствовали клинические проявления аллергических реакций как непосредственно после введения, так и за весь период наблюдения. Его

использование позволило на 5-7 суток раньше купировать последствия операционной травмы, массивной кровопотери, применения анестезиологического пособия и костного цемента. Противопоказаний для использования Реамберина у больных в раннем послеоперационном периоде не выявлено.

Выводы

1. В эксперименте на моделях острой кровопотери и резекции коленного сустава установлено, что внутривенное введение Реамберина устраняет эндогенную интоксикацию и способствует быстрому (на 3-5 сутки) восстановлению клинических, гематологических и биохимических параметров гомеостаза.

2. В раннем послеоперационном периоде у лабораторных животных применение раствора "Реамберин" приводит к нормализации клинико-лабораторных показателей на 3 - 7 суток раньше, чем при использовании широко распространенных гемокорректоров.

3. Показанием для клинического применения раствора "Реамберин" являются острая кровопотеря, анемия, гиповолемия, гипоксические состояния, нарушение электролитного баланса, снижение антитоксической функции печени и почек.

4. При внутривенном введении Реамберина не отмечено неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую, дыхательную, выделительную, нервную системы и желудочно-кишечный тракт; отсутствовали клинические проявления аллергических реакций. Противопоказаний для его использования не выявлено,

5. За счет системного антигипоксического и дезинтоксикационного действий раствора "Реамберин" на 3 - 7 суток раньше, чем при применении общепринятых растворов, восстанавливаются показатели гемоглобина, СОЭ, общего белка, креатинина, АСаТ, АЛаТ, мочевины у больных после реконструктивных операций на коленном суставе.

6. Использование раствора "Реамберин" хорошо сочетается с применением антикоагулянтов прямого и непрямого действий, нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков, гипотензивных препаратов, препаратов, стимулирующих кроветворение, витаминов, а также традиционных гемокорректоров.

Практические рекомендации

1. Инфузионный раствор "Реамберин" хорошо переносится больными, он не вызывает токсических и аллергических реакций.

2. Применение раствора "Реамберин" целесообразно в комплексной терапии после корригирующих ортопедических вмешательств на коленном суставе, сопровождающихся массивной кровопотерей.

3. Наиболее эффективным является курсовое назначение препарата "Реамберин", заключающееся во внутривенном капельном введении 400 - 800 мл 1,5% раствора "Реамберин" в сутки, скорость введения 4 - 5 мл в минуту, в течение 7-10 дней.

4. Внутривенное введение раствора "Реамберин" можно сочетать с переливанием донорской крови и плазмы, гемокорректорами, антибиотиками, антикоагулянтами прямого и непрямого действий, нестероидными противовоспалительными препаратами, витаминами групп А, В, С, Д, антигипертензивными препаратами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новосёлов К.А., Хрулёв В.Н., Засульский Ф.Ю., Куляба Т.А., Каземирский A.B., Москалёв Э.В., Корнилов H.H., Орлов Ю.Н. Результаты корригирующей остеотомии с частичной артропластикой коленного сустава // Человек и его здоровье. Травматология, ортопедия, протезирование, биомеханика, реабилитация инвалидов: Матер. Междунар. конгр. - СПб, 1998. -С. 40.

2. Новосёлов К.А., Каземирский A.B., Засульский Ф.Ю., Москалёв Э.В., Куляба Т.А., Хрулёв В.Н., Орлов Ю.Н., Корнилов H.H. Оценка реконструктивных операций на коленном суставе // Новые имплантаты и технологии в травматологии и ортопедии: Матер, конгр. травматологов-ортопедов России с междунар. участием. Ярославль, - 1999. - С. 302.

3. Кроитору И.И., Москалёв Э.В., Каземирский A.B., Хрулёв В.Н., Засульский Ф.Ю., Куляба Т.А., Орлов Ю.Н. Тотальное эндопротезирование коленного сустава металло-полимерными несвязанными эндопротезами // Тез. докл. второй гор. конф. молодых учёных травматологов-ортопедов Санкт-Петербурга. - 1999. - С. 37-38.

4. Новосёлов К.А., Каземирский A.B., Засульский Ф.Ю., Москалёв Э.В., Куляба Т.А., Хрулёв В.Н., Корнилов H.H., Кроитору И.И., Орлов Ю.Н., Попова Н.Ю. Результаты обследования и предоперационной подготовки к реконструктивным операциям пациентов с ортопедической патологией коленного сустава //Заболевания и повреждения опорно-двигательного аппарата у взрослых: Тез. V обл. науч.-практ. конф. - СПб, 1999. - С. - 48-49.

5. Новосёлов К.А., Москалёв Э.В., Засульский Ф.Ю., Каземирский A.B., Куляба Т.А., Хрулёв В.Н., Орлов Ю.Н., Корнилов H.H. Тотальное эндопротезирование коленного сустава металлополимерным эндопротезом "Bioraet-AGC" //Заболевания и повреждения опорно-двигательного аппарата у взрослых: Тез. V обл. науч.-практ. конф. - СПб, 1999. - С. - 51.

6. Орлов Ю.Н. Эффективность применения раствора "Реамберин" после операций на коленном суставе // Матер, конф. молодых ученых Военно-медицинской академии. - СПб, - 2000. - С. 60.

7. Корнилов Н.В., Новоселов К.А., Орлов Ю.Н. Использование раствора Реамберина после эндопротезирования коленного сустава // Коленный и плечевой сустав - XXI век: Матер. Всерос. симпоз. с междунар.участием. - М., 2000.-С. 81-82.

8. Орлов Ю.Н. Клиническая апробация раствора "Реамберин" при эндогенной и экзогенной интоксикациях // Тез. докл. второй гор. конф. молодых учёных травматологов-ортопедов Санкт-Петербурга. - 1999. - С. 51.

9. Орлов Ю.Н., Коваленко А.Л. Клиническая апробация раствора "Реамберин" после эндопротезирования коленного сустава //Матер. VII облает, науч. — практ. конф. "Заболевания и повреждения онорно-двигательного аппарата у взрослых". - СПб, 2001. - С.9.

10. Орлов Ю.Н. Использование раствора "Реамберин" после операций на коленном суставе // Матер. I межрегиональной науч. - практ. конф. с международным участием. - СПб, 2001. - С. 140-141.

11. Корнилов Н.В., Новоселов К.А., Коваленко А.Л., Орлов Ю.Н., Белякова

Н.В. Результаты экспериментального изучения и клинической апробации раствора "Реамберин" при ортопедических операциях на коленном суставе //Междунар. мед. журн. - 2001. - № 5. - С 433-440.

12. Корнилов Н.В., Новоселов К.А., Орлов Ю.Н. Клиническое применение Реамберина в раннем послеоперационном периоде // Матер. II межрегиональной науч.-практ. конф. с международным участием. - СПб, 2002. -С. 136-137.