Автореферат и диссертация по медицине (14.00.51) на тему:Применение питьевых минеральных вод для коррекции гормональных, иммунологических и метаболических нарушений у больных после операции по поводу рака молочной железы

На правах рукописи

Владимиров Владимир Иванович

ПРИМЕНЕНИЕ ПИТЬЕВЫХ МИНЕРАЛЬНЫХ ВОД ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ГОРМОНАЛЬНЫХ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ

И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ ПО ПОВОДУ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.51 - восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пятигорск- 2004

Работа выполнена в онкодиспансере Пятигорской городской больницы №1 Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор .Н.Д.Полушина, Доктор медицинских наук, профессор В.А.Васин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.Т.Терешин, Доктор медицинских наук, профессор А.В.Бутенко, Доктор медицинских наук, профессор ВАЕремин

Ведущая организация:

Российский Научный центр восстановительной медицины и курортологии МЗ России (Москва)

Защита диссертации состоится & 2004 года в ^^ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.015.01 при Государственном научно-исследовательском институте курортологии (г.Пятигорск, пр.Кирова, 30).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научно-исследовательского института курортологии (г.Пятигорск, пр. Кирова, 30).

Автореферат разослан

ММ

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

£

Е.Н. Чалая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение.

В последнее десятилетие во веек, странах мира наблюдается резкое увеличение частоты рака молочной железы (РМЖ), который вышел на первое место среди онкологических заболеваний у женщин, опередив рак желудка, яичников и шейки матки (Л.М.Бурдина, 1993; Н.П.Макаренко, 1998; В.И.Чиссов и соавт., 2002).

По мнению экспертов ВОЗ (1964), раковые заболевания в 80-90% случаев связаны с внешними, средовыми факторами (Г.Б.Плисе, (1991) и в решении этой проблемы курортные факторы вряд ли могут сыграть важную роль. Однако они могут повлиять на решение другой проблемы, которая является в настоящее время главной, а именно - снижение высокой смертности от этого заболевания. Известно, что 5-ти летняя выживаемость при метастатическом раке молочной железы составляет всего 15-20% (А.А.Соболев с соавт., 1991). В значительной степени это связано с тем, что побочные эффекты цитотоксических препаратов по тяжести сопоставимы с самим опухолевым заболеванием (Е.В.Демин с соавт., 1995; Е.Д.Гольдберг и Т.Г.Боровская, 2000). Химиотерапия негативно сказывается и на общей противоопухолевой резистентности, что ведет к рецидивам и формированию цитостатической болезни. Следовательно, необходимо искать пути улучшения переносимости цитостатиков и модификации их действия на организм. Над решением этой проблемы, в частности, активно работают сотрудники группы физиотерапии РОНЦ (Т.И.Грушина, 2003).

Одним из вариантов решения этой проблемы, как считает академик Е.Д.Гольдберг и сотр. (2000), может быть использование препаратов из растений. Одним из первых исследователей в этой области был Н.В.Лазарев, благодаря исследованиям которого доказана эффективность экстракта элеутерококка, обладающего антитоксическим (Б.В Монахов, 1967) и антиметастатическим действием (Л.Л.Малюгина и др. 1962). Антиметастатические эффекты наиболее отчетливо выявлялись при совместном применении с ци-тостатиками, при этом увеличивалась продолжительность жизни животных (Е.Д.Гольдберг с соавт., 1971). Более того, была показана возможность предотвращения «взрыва» метастазирования, развивающаяся после хирургических вмешательств.

К.В.Яременко и В.Г.Пашинский (2003) высказывают весьма интересное мнение, о том, что наилучшим образом на человека действуют травы, которые произрастают там, где он родился и живет. Это мнение исследователей, как нельзя более соответствует рекомендации применения природных минеральных вод женщинам, страдающим РМЖ. Питьевые минеральные воды имеются практически по всех регионах страны и, в отличие от препаратов из растений, доступны и просты

тов (Н.Д.Полушина, 1993).

РАС, НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать научно-обоснованные методы коррекции гормональных, иммунологическимх и метаболических нарушений у больных, оперированных по поводу рака молочной железы, с сочетанным применением питьевых минеральных вод различного состава и химиопрепаратов для повышения эффективности восстановительного лечения и увеличения выживаемости больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические, гормональные, иммунологические и метаболические показатели у больных до операции мастэктомии по поводу рака молочной железы.

2. Исследовать толерантность к углеводам и инсулиновую секрецию у больных РМЖ до операции мастэктомии.

3. Изучить влияние однократного приема минеральной воды на гормональный статус и гликогомеостаз до и после операции по поводу рака молочной железы.

4. В сравнительном аспекте проанализировать непосредственные и отдаленные результаты курсового приема минеральных вод различного состава и различной продолжительности на фоне традиционной химиотерапии у больных РМЖ через 1 месяц после операции мастэктомии.

5. Провести анализ взаимосвязей между клиническими показателями и состоянием гормональных иммунологических и метаболических параметров до и после лечения комбинированного лечения.

6. Разработать прогностическую модель факторов риска рецидивов опухолей у оперированных больных по поводу рака молочной железы.

7. Дать практические рекомендации по восстановительной терапии в послеоперационном периоде больных РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Детальный анализ клиники, состояния метаболизма, гормональных ре-гуляторных блоков и состояния иммунокомпетентности у больных до и после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы дал возможность определения некоторых патогенетических звеньев этого заболевания.

Доказана системность патогенеза рака молочной железы - нарушение гормонального и иммунного статуса, метаболизма. Дисгормоноз характеризуется повышением уровня тиреотропина, пролактина, эстрадиола и снижением кортизолемии.

Значительное повышение у больных раком молочной железы уровня в крови п крови инсулина на фоне нормальной гликемии свидетельствует о наличии инсулинрезистентности периферических тканей. Это может зависеть от выраженной недостаточности ранней фазы секреции инсулина - характерного признака больных РМЖ. Повышение в крови содержания холестерина,

триглицеридов, снижение липопротеидов высокой плотности и инсулинрезн-стентность тканей дают возможность тестирования у больных РМЖ метаболического синдрома. Недостаточность резервов функционирования щитовидной железы создает условия для развития метаболической иммунодепрес-сии, которая подтверждается достоверным снижением количества лимфоцитов и подавлением фагоцитарной активности лейкоцитов.

Недостаточность клеточного звена иммунитета у больных РМЖ сочетается с одновременной активацией гуморального. Из всех классов иммуноглобулинов при раке молочной железы наиболее значительно повышение в крови уровня IgA. Накопление в крови IgG и ЦИК, их прямые корреляционные взаимосвязи, формируют феномен иммунологического усиления антигенов опухоли, что является причиной поддержания иммунных механизмов канцерогенеза.

Нарушения гормональной регуляции метаболизма при раке молочной железы отличаются большой стойкостью - однократный прием минеральной воды не оказывает какого-либо существенного влияния на содержание в крови больных гормонов, что доказывает тяжесть патологии.

Стресс операции выводит гормональные блоки из «застывшего» состояния и они становятся более чувствительными к питьевому воздействию. В этот период минеральные воды уже способны стимулировать раннюю фазу секреции инсулина. Это, в свою очередь, обеспечивает повышение чувствительности тканей к гормону и, таким образом, влияет на главное звено метаболического синдрома (инсулинрезистентность), который является фоном для развития и поддержания главных болезней человека, включая опухоли.

После операции мастэктомии курс приема среднеминерализованной минеральной воды (источника №17) оказывает напрягающее действие на гормональные блоки, что доказывается достоверным повышением базально-го уровня кортизола на фоне снижения реактивности кортизолового блока регуляции. В то же время минеральная вода малой минерализации (источника №7) при обычной продолжительности приема (24 дня) практически не влияет на уровень пролактина, тиреотропина и эстрадиола, патогенетически значимых при раке молочной железы.

И только при более продолжительном приеме (48-50 дней) этой минеральной воды наблюдаются достоверные изменения большинства гормонов в крови - увеличение содержания в крови тироксина и трийодтиронина, снижение тиреотропина, пролактина и повышение кортизолемии. Параллельно с этим отмечаются положительные сдвиги в иммунном статусе - повышение фагоцитарной активности и уменьшение в крови уровня IgG и ЦИК.

Полученные данные дали возможность разработки новых режимов приема минеральной воды для восстановительного лечения и увеличения длительности выживаемости у больных, оперированных по поводу рака молочной железы.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Изучение клинических проявлений, нарушений гормональной регуляции метаболизма, им му но депрессии и дисгормоноза у больных оперированных по рака молочной железы с последующей обработкой полученных данных с помощью множественного корреляционного анализа позволили определить социально-бытовые, клинические, гормональные и иммунологические маркеры "риска" формирования патологии. На основе полученных данных разработаны научно обоснованные принципы коррекции этих нарушений с помощью питьевых минеральных вод различного состава и различной продолжительности курсового приема.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Для практической онкологии и курортологии является важным определение факторов риска развития рака молочной железы - пожилой возраст женщин, частые конфликтные ситуации в семье и на работе, наличие нарушений в питании (преобладание в рационе углеводов и молочных продуктов), большое количество абортов и поздних родов, наличие сопутствующей патологии печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Учитывая тот факт, что в клинике рака молочной железы преобладают симптомы психо-эмоциональной напряжённости, выраженной депрессии, раздражительность, вспыльчивость, встречающиеся практически у всех пациенток, в ряде случаев необходима коррекция этих симптомов с помощью медикаментозных средств.

Практически важными являются разработанные методы применения питьевых минеральных вод различного состава у больных, оперированных по поводу рака молочной железы, для коррекции гормональных, иммунных и метаболических нарушений с целью увеличения их продолжительности жизни.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В состоянии больных до операции мастэктомии по поводу рака молочной железы преобладают явления выраженной депрессии на фоне метаболического синдрома (недостаточность ранней фазы секреции инсулина, инсулинрезистентность, гиперинсулинемия, снижение в крови уровня липо-протеидов высокой плотности и др.) и метаболической иммунодепрессии (снижение активности Т-клеточного звена иммунитета, фагоцитарной активности) - основных факторов канцерогенеза.

2. Нарушения гормональной регуляции метаболизма отличаются у больных раком молочной железы большой стойкостью - однократное воздействие минеральными водами не оказывает какого-либо влияния на них.

3. Стресс операции мастэктомии приводит к активации ранней фазы секреции инсулина и снижению инсулинрезистентности тканей, что является благоприятным фоном для проведения курсов восстановительного лечения с

помощью питьевых минеральных вод. В ранние сроки после операции прием маломинерализованной воды оказывает дополнительное стимулирующее влияние на инсулиновую регуляцию гликогомеостаза.

4. Для коррекции метаболического, гормонального и иммунного статуса у больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы необходим курс продолжительного приема маломинерализованной воды - в течение 2-х месяцев.

5. Питьевые минеральные воды должны стать обязательным дополнением в комплексе восстановительного лечения больных после операции мас-тэктомии по поводу рака молочной железы, поскольку воздействуют на основные патогенетические звенья канцерогенеза и дают возможность увеличения выживаемости пациентов.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследований доложены на юбилейной конференции ГНИИ курортологии (Пятигорск, 2003), Международной конференции по онкологии (Тунис, 2003), материалах сборников и в журналах «Вопросы курортологии», «Сибирское медицинское обозрение» и др. По материалам работы получен патент №22233772 от 20. 02.04. «Способ лечения больных раком молочной железы».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 205 листах машинописи, состоит из 7 глав.

Первая глава посвящена аналитическому обзору литературы по проблеме, вторая — материалам и методам исследований. В третьей главе даны результаты изучения исходного состояния больных. В четвертой - данные по однократным, в пятой - курсовым эффектам приема минеральных вод различного состава и минерализации. В шестой анализируются данные отдаленных наблюдений и в седьмой - обсуждение полученных результатов. Список литературы содержит 294 автора, из них 192 отечественных и 102 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект наблюдения.

В онкологическом диспансере городской Пятигорской больницы №1 наблюдались 300 женщин, страдающих раком молочной железы.

У больных проводилось исследование клинических показателей, состояние психо-эмоционального, гормонального, метаболического и иммунного статуса до и через 1 месяц после операции мастэктомии. Основной акцент работы был направлен на анализ эффектов курсового приема мине-

ральных вод различного состава, минерализации и различной продолжительности приема (24-30 и 48-50 дней).

Кроме этого, проводилось изучение влияния однократного приема минеральной воды (MB) различного состава у больных РМЖ (86 чел.) на состояние гормональной регуляции гликогомеостаза и уровень в крови различных гормонов. В качестве групп сравнения обследовались здоровые женщины (12 человек), а также больные с фиброзно-кистозной формой мастопатии (70 человек), больные до и после операции резекции желудка по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (15 человек).

Методы исследования.

В сыворотке крови больных определялось содержание кортизола (К), инсулина (И), альдостерона (А), пролактина (ПРЛ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Тд), тиреотропного гормона (ТТГ), эстрадиола (Эг), фолликулости-мулирующего (ФСГ) и лютеинезирующего (ЛГ) гормонов. Определение гормонов крови проводили унифицированными радиоиммунологическими методами, рекомендованными ВОЗ.

Липидный и углеводный обмен изучали, анализируя содержание в крови общего холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ли-попротеидоз высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) и глюкозы с помощью тест-наборов на биохимическом полианализаторе (Stat Fax 1904+ фирмы Awareness Technology Inc., USA). У части больных проводился оральный глюкозотолерантный тест (оТТГ) — нагрузка глюкозой в дозе 80 г. Через 15, 30, 60, 90, 120 и 150 минут после приема глюкозы в крови больных исследовался уровень глюкозы, инсулина и кортизола. Исследование иммунологического статуса (циркулирующие иммунные комплексы - ЦИК, фагоцитарная активность лейкоцитов - ФАЛ, фагоцитарный индекс - ФИЛ, лей-коформула, абсолютное и относительное количество Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулины классов А, М, G) проводилось по методике иммунофер-ментного анализа с использованием стандартных тест-наборов. В качестве нормы использовали показатели 12 здоровых женщин того же возраста, что и обследуемые пациентки.

Для определения эффективности проводимой терапии анализировалась клиническая картина заболевания, частота рецидивов опухолей и выживаемость пациенток в течение 5 лет наблюдений.

Методы лечения.

Все больные получали традиционное лучевое и медикаментозное лечение. В комплекс полихимиотерапии включены циклофосфан 200 мг/м2 внутримышечно с 3-го по 6-й день, адриамицин 40 мг/м2 внутривенно в 1-й день с повторением цикла каждые 3-4 недели. Лучевая терапия проводилась по методу дробного классического фракционирования — облучение в дозе 2 Гр на

каждое поле (5 полей до операции и 4 поля после операции). Общая продолжительность лучевого воздействия 5-7 минут.

Лечебный комплекс № 1 - 70 человек получали минеральную воду пятигорского источника № 7 в дозе 3-4 мл на 1 кг массы тела 3 раза в день, температура воды 25-30 град, в течение 24-30 дней. Дополнительно к этому больные принимали традиционные курсы лечения для больных после операции по поводу рака молочной железы - медикаменты и облучение.

Лечебный комплекс № 2 - 56 человек получали минеральную воду пятигорского источника № 7 в том же режиме и дозировке, что и больные 1-го комплексе. Отличием было то, что курс питьевого лечения составлял не 2430 дней, а 48-50 дней.

Лечебный комплекс № 3 — 70 человек получали минеральную воду пятигорского источника № 17 той же дозировки и температуры в течение 24 дней.

4-я группа (контрольная) больных - (104 человек) - без приема минеральной воды, только с приемом медикаментов и лучевой терапии.

Непосредственные результаты лечения изучены у всех больных, отдаленные результаты изучались в период 5 лет у 121 женщины (40,3%).

Формулы химического состава минеральных вод источников №7 и

№17.

, С/38оЯС<?д37о50<24

№7

СО, 1,2 оЛ/5,7-

(Р/а + ЛГ)б2 оСаЗО

№17

ШД6оМ10,2

НСОг 52 оС/33 (Иа + ЛТ)97 оМ§2

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возраст больных был в пределах от 41 до 60 лет. По социальному положению, подавляющее большинство женщин (245 чел.; 81,7%) принадлежало к статусу пенсионеров. Из факторов риска РМЖ выявлены следующие. В анамнезе жизни пациенток весьма часто можно было отметить тяжёлые материально-бытовые условия, частые стрессовые ситуации (78%). Из данных репродуктивного и полового статуса следует отметить большое число абортов. В среднем по всей группе пациенток оно составила 4,2. В возрасте свыше 35 лет рожавших было 34%. У одной трети больных в анамнезе отмечалось первичное и вторичное бесплодие.

Обращало на себя внимание и неадекватное питание у женщин, страдающих РМЖ. В их обычном рационе преобладали рафинированные углеводы, большое количество молочных продуктов и жиров. Здесь следует сослаться на В.М.Дильмана (1987), который пишет, что между количеством жира в питании человека и частотой возникновения злокачественных опухолей прослеживается четкая связь. Автор отмечает еще одну пищевую осо-

бенность пожилых лиц. С возрастом происходит повышение порога чувствительности гипоталамических центров, контролирующих аппетит. Следствием этого дисбаланса является большее потребление пищи, по сравнению с молодым возрастом. Учитывая мнение В.М.Дильмана, следует сделать вывод о том, что в пожилом возрасте руководствоваться аппетитом как мерой потребности в пище не следует.

Следует, на наш взгляд, специально остановиться на вопросе о пользе и вреде молока и молочных продуктов в рационе лиц старших возрастных групп, где чаще всего и встречается рак молочной железы. Углубление экономического кризиса в стране сопровождается существенными изменениями в структуре питания, особенно социально незащищенных групп - пенсионеров (а именно у них чаще всего и возникает РМЖ), неработающих и малообеспеченных граждан, в рационе которых начинает преобладать хлеб и молоко. Увеличивается дефицит продуктов животного происхождения и снижается обеспеченность организма незаменимыми факторами питания- эссен-циальными аминокислотами, витаминами, микроэлементами. Положение существенно усугубляется малой осведомленностью врачей в вопросах питания старших возрастных групп населения.

Преобладание в рационе углеводов ведет к увеличению секреции инсулина и, как следствие этого, к развитию ожирения, сахарного диабета, атеросклероза, ишемической и гипертонической болезней, опухолей и др. (В.М.Дильман, 1987; Н.Д.Полушина, В.К.Фролков, ЛАБотвинева, 1997 и др.).

Особо следует подчеркнуть, что в составе молока преобладают насыщенные жирные кислоты, которые стимулируют образование холестерина (О.Е.Бо1опоз й а1., 1972) со всеми вытекающими отсюда последствиями. Дополнительным подтверждением этому является данные о том, что снижение в Европе в последние 15 лет смертности от ишемической болезни сердца связывают с применением комплексных программ, включающих высокую двигательную активность, отказ от курения и употребления в пищу молока, яиц, масла и белого хлеба (Т.В.Хутиев с соавт., 1991).

Еще один фактор риска выявлен у женщин с РМЖ. У половины больных наблюдались заболевания печени или желчевыводящих путей (53%). Известно, что у женщин в 3-4 раза чаще встречаются эти болезни и связаны они, прежде всего, с эстрогенами. Риск желчнокаменной болезни наиболее высок у женщин рожавших и тучных (А.Р.Златкина, 1994 и др.).

Клиническая картина РМЖ отличалась большим полиморфизмом, однако на первое место выходили симптомы психо-эмоциональной напряжённости (100%), выраженной депрессии (100%), неустойчивое настроение (100%), раздражительность, вспыльчивость (92%). И это неудивительно, поскольку онкопатология вообще вызывает у человека тяжелые психоэмоциональные стрессы, а у женщин - страх перед раковыми заболеваниями в значительной степени усиливается «перспективой» физической и эстетической инвалидизации и вероятностью нарушения внутрисемейных отноше-

ний. Среди прочих жалоб у больных с РМЖ обращала на себя внимание большая частота нарушений стула и симптоматики заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей.

При анализе липидного статуса у больных РМЖ выявлена гиперхоле-стеринемия в 88,5% случаях с превышением уровня контроля на 34,5%. Наряду с повышением уровня ХС у женщин наблюдается возрастание концентрации триглицеридов - у 66%. Наиболее выраженные изменения липидного спектра сыворотки крови проявлялись в снижении уровня в крови ЛПВП - у 53,5% женщин. Индекс атерогенности при РМЖ составил 6,25+0,91. Для сравнения отметим, что при ФКМ этот показатель статистически достоверно ниже (4,15+0,91; Р<0,05). Более высокие показатели индекса атерогенности у женщин с РМЖ могут иметь онтогенетический характер.

Нарушения липидного обмена закономерно наблюдаются у всех людей в процессе старения, однако они могут быть связаны и с нарушением гормональной регуляции. Отмечено, что эстрогены способны уменьшать содержание ХС и ЛПНП и повышать концентрацию ЛПВП в сыворотке крови (Е.М.Липовецкий, 1997). В менопаузе уровень эстрогенов в крови снижается, что оказывает влияние на соотношение фракций липопротеидов. Следует также учитывать и возрастное ухудшение функции печени, катаболизирую-щей ЛПНП.

Для определения значимости гормональных влияний в патогенезе РМЖ проводилось изучение содержания в сыворотке крови гормонов гипофиза и надпочечников, яичниковых гормонов. Исследования показали, что гормональный статус при раке молочной железы характеризуется повышением уровня тиреотропина (в 2,5 раза) на фоне нормального содержания в крови трийодтиронина и тироксина. Это свидетельствует о сниженных резервах щитовидной железы, когда для синтеза необходимого количества гормонов необходима резкая активация тиреотропного гормона гипофиза (табл. 1).

Помимо повышения ТТГ, отмечалось повышение уровня пролактина в крови (более чем в 2,5 раза) и эстрадиола (на 35,8%). Аналогичные данные приводит Л.Н.Сидоренко (1986)- у больных РМЖ уровень ПРЛ статистически достоверно выше, чем у здоровых женщин. Следует, впрочем, отметить, что пшерпролактинемия и гиперэстрогения наблюдались только у одной трети пациенток, страдающих РМЖ. Однако это совсем не исключает патогенетическое значение эстрогенов в канцерогенезе.

В исследованиях Л.М.Бернштейна, Е.В.Цырлиной, Т.Е.Порошиной с соавт. (2002) определена функциональная бивалентность эстрогенов. Роль эстрогенов в канцерогенезе сводится к двум важнейшим механизмам. Первый механизм промоции (усиления пролиферации), второй - инициации повреждения ДНК (генотоксический эффект). Преобладание генотоксического механизма определяет менее благоприятное клиническое течение РМЖ. В условиях возрастного дефицита эстрогенов наблюдается преобладание гено-токсического компонента.

Таблица 1.

Содержание гормонов в крови женщин с РМЖ

Показатели

Группы обследованных лиц

Здоровые (12) РМЖ (188) ФКМ (70)

Кортизол, нмоль/л 300±25,6 220+22.6* 345+13,3

Трийодтиронин, нмоль/л 1,20+0,09 1,27+0,П "1,24+0,09

Тироксин, нмоль/л 85,3+8,27 100,0+7,65 98,1+9,12

Тиреотропин, мМЕ/мл 1,8+0,22 4,8+1,88* 1,7+0,45

ЛГ, мМЕ/мл 24,0+0,67 22,6+0,67 23,5+0,45

ФСГ, мМЕ/мл 22,0+0,49 22,5+2,36 30,3+0,28*

Пролактин, мМЕ/мл 414+51,24 1260+62,0* 450+34,00

Эстрадиол, пг/мл 48,3+8,06 65,6+7,22* 89,9+8,68*

Примечание: * — достоверность различия по сравнению со здоровыми лицами.

Следует также отметить факт сниженного уровня кортизола крови (на 26,7%), что требует специального рассмотрения, поскольку общеорга-низменная роль глюкокортикоидных гормонов чрезвычайно велика.

Л.Н.Сидоренко (1986) приводит данные, свидетельствующие о снижении при этой патологии резервов симпатико-адреналовой системы, которая синергична с гормонами надпочечников в плане поддержания адаптационно;-трофических функций организма. По ее данным, у больных РМЖ формируется относительная надпочечниковая недостаточность. У больных, наблюдаемых нами, отмечалась даже не относительная, а абсолютная недостаточность коры надпочечников и это дополнительно подтверждалось фактом повышения базального уровня инсулина - гормона, который находится с корти-золом в реципроктных отношениях.

Для анализа направленности метаболических реакций нами в дополнительной серии исследований изучалось содержание в крови кортизола и инсулина и глюкозы при проведении оТТГ. Исследовались больные РМЖ до и после операции мастэктомии. Контролем служили больные язвенной болезнью 12-перстной кишки (ЯБДК) до и после операции резекции желудка, а также здоровые добровольцы.

У больных раком молочной железы состояние гликогомеостаза и инсу-линовой секреции характеризуется рядом особенностей (табл. 2). Первая особенность - уровень инсулина достоверно выше (на 82,4%), чем у здоро-

вых лиц. Фактически такое же повышение инсулинемии наблюдается у больных ЯБДК. Однако у больных дуоденальной язвой повышение уровня инсулина в крови сочетается с вполне ожидаемым снижением уровня глюкозы.

У больных РМЖ это не так, у них гиперинсулинемия отмечается на фоне нормального уровня глюкозы в крови. Состояние, при котором повышение базалыюй инсулинемии сопровождается нормальным содержанием глюкозы крови, по рекомендациям экспертов, следует расценивать как ин-сулинрезистентность периферических тканей (Консенсус конференции по инсулинрезистентности 5-6 ноября 1997 г. Американской диабетологиче-ской ассоциации, 2001). Это дает возможность констатации у больных РМЖ наличия инсулинрезистентности тканей.

Нередко причиной гиперинсулинемии бывает снижение ранней фазы секреции инсулина. Действительно, оказалось, что ранняя фаза секреции инсулина у больных практически отсутствует. Это положение доказывается отсутствием прироста уровня гормона в крови через 15 и 30 минут после нагрузки стандартной дозой глюкозы. В отличие от этого, у здоровых в эти интервалы времени наблюдается выраженное увеличение инсулинемии (на 135 и 200% соответственно). Нарастание уровня инсулина крови при РМЖ отмечается только через 90 и 150 минут после нагрузки глюкозой (на 124 и 237% соответственно), что является характерным признаком реакции гиперкомпенсации. К этому сроку у здоровых людей наблюдается уже угасание инсу-линовой реакции - подъем инсулинемии через 90 и 150 минут оТТГ составляет 42 и 12% соответственно.

Вторая особенность — после операции мастэктомии базальная инсу-линемия снижается (на 62,5%), а активность ЭИО повышается. Так, на 15-ю минуту оТТТ уровень инсулина в крови повысился на 156,7%, на 30-ю минуту- на 325%. Снижение базальной инсулинемии можно также определить и как снижение состояния инсулинрезистентности, поскольку, несмотря на сниженный уровень гормона, гликемия не повышается. Создается впечатление, что активация ЭИО у больных с РМЖ после операции связана с активностью процесса. Биологическая целесообразность активации ранней фазы секреции инсулина и снижения инсулинрезистентности в ранний период после операции связана с необходимостью повышения активности регулятор-ных систем организма и оптимизации метаболизма.

Третье особенность - у больных РМЖ, несмотря на выраженный подъем уровня инсулина в крови, гликемия в ранние сроки послеоперационного периода также выше, чем у больных ЯБДК - в исходном состоянии на 34,8%, через 150 минут глюкозной нагрузки - на 24,3%. Эти данные позволяют говорить о сохранении нарушенной толерантности к углеподам и после операции мастэктомии.

Наблюдающиеся у больных до операции по поводу РМЖ гиперинсу-линемия. инсулинрезистентность, нарушенная толерантность к углеводам и

дислипидемия могут быть причиной метаболической иммунодепрессии (В.М.Дильман, 1987).

Таблица 2.

Изменение инсулиновой регуляции углеводного обмена при оральном глюкозотолерантном тесте у больных РМЖ до и после мастэктомии

Группы пациентов Исходный уровень Время после пероральной глюкозной нагр' >'ЗКИ, МИН.

15 30 60 90 150

Здоровые добровольцы (п=12) 14,2±2,18 72,813,36 35,2+2,92 102,8±5,62 42,4±4,41 118,0±4,87 28,813,04 116,613,50 19,511,82 99,2±5,15 16,512,07 78,413,36

ЯБ До операции (п=15) 21,012,89* 89,4±4,17* 65,4+6,08* 129,8+8,14* 92,8+10,4* 154,5±10,1* 80,416,88* 175,3+12,6* 65,0+4,09* 148,419,91* 76,216,06* 130,218,62*

ЯБ После операции (п=13) 24,2+4,33* 92,4±4,78* 39,9±4,85# 136,4±7,40* 56,715,99# 165,4+11,4* 83,6+9,21* 184,7113,1* 116,3113,5*# 165,0+10,1* 98,9±10,3* 144,418,87*

РМЖ До операции (п=12) 25,9±0,&6* 12016,78* 23,910,65* 134±5,77* 26,010,62* 17417,45* 30,911,16* 190,013,45* 58,111,02* 180,0+9,8$* 87,710,67* 184+8,78*

РМЖ После операции (п=15) 9,710,78* 124+6,67* 24,9±3,38* 154+9,43* 41,312,67* 188+5,75* 50,015,78* 198+5,78* 38,913,52* 184+3,45* 22,415,03* 17918,28*

Примечание: * - достоверность отличия от з норовых добровольцев;

# - достоверность отличия от больных язвенной болезнью (ЯБ) до операции. В каждой клетке таблицы верхние значения - уровень инсулина в крови (мМЕ/мл), нижние - гликемия (мг%).

В таблице 3 приведены данные о состоянии клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитарной функции суммарно у больных с РМЖ. При их анализе можно отметить несколько фактов. Наиболее часто встречались отклонения показателей, характеризующих фагоцитарную активность лейкоцитов - частота отклонения ФАЛ составила 97,7%, ФИЛ - 93% и ПЗФ - 97,7%. Вместе с тем, уровень превышения контрольных значений был небольшой -or 9,7 до 27%. Следующим по частоте отклонений был показатель числа циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Это наблюдалось у 80,2% обследованных больных с превышением нормального уровня на 15,1%.

Несколько реже (у половины больных) отмечалось снижение общего числа лимфоцитов (на 48,8%). Из субпопуляций Т-лимфоцитов следует отме-

тить достоверное снижение числа Т-хелперов и Т-супрессоров (55,8 и 41,9% соответственно).

В отношении роли иммунной системы в онкогенезе в настоящее время существует несколько мнений. В организме, по мнению Р.В.Петрова (1986), существует противоопухолевая защита, основанная на фагоцитарной активности лимфоцитов. У больных РМЖ, как мы отмечали, фагоцитарная способность снижена в большинстве случаев и это, вне всякого сомнения, имеет большое значение в развитии опухоли и ее метастазировании.

Состояние гуморального звена у больных РМЖ, в отличие от клеточного, активировано, что доказывается увеличением количества IgG и IgM (у 45,3 и 27,9% больных). При этом уровень был выше такового у здоровых лиц на 28 и 11%. Еще более значительно было увеличение содержания в крови IgA - у 73,3% с превышением уровня контроля на 78,6%.

Из данных литературы нами выяснено, что гуморальное звено иммунитета может при определенных условиях оказывать протективный эффект по отношению к опухолям, способствуя их росту. Такое действие носит название иммунологического усиления. Механизм иммунологического усиления связан с IgG. Помимо этих иммуноглобулинов, обеспечивающих экранирование опухолевых клеток, существуют и другие гуморальные факторы. К ним относятся циркулирующие опухолевые антигены и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в состав которых и входят и опухолевые антигены. Взаимодействие ЦИК с антигенраспознающими рецепторами иммунных киллеров нейтрализует последних, они теряют способность обнаруживать опухолевые клетки и, следовательно, осуществлять свое цитолитическое действие (Е.И.Змушко, Е.С.Белозерова и Ю.А.Митин, 2001).

В наших исследованиях у больных РМЖ наблюда1ся и повышенный уровень ЦИК, и IgG. Эти данные позволяют говорить о том, что феномен иммунологического усиления у больных, страдающих раком молочной железы, присутствует.

Для выяснения некоторых сторон механизма действия питьевых минеральных вод при РМЖ проведен анализ эффектов однократного применения минеральной воды источника №17. Отмечено, что реакция на однократный прием MB у всех гормонов отсутствовала. Ранее показано, что при наличии различных форм патологии наблюдается уменьшение степени выраженности активирующих и тормозных реакций в гормональных звеньях регуляции метаболизма (Н.Д.Полушина, В.К.Фролков, Л.А.Ботвинева, 1997), что может быть связано с уменьшением степени свободы системы из-за развившихся в ней нарушений. Подтверждением этому является тот факт, что у здоровых женщин после приема MB отмечалась достоверная динамика пролактинемии - на 30-ю минуту после однократного приема воды уровень гормона в крови снизился на 32%, на 60-ю минуту - на 53,1%.

Таблица 3.

Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у женщин с РМЖ

Показатель Здоровые (22) РМЖ (128) абс. число, (%), М±т

ФАЛ, % 28±3,0 84 (97,7%) 25,3+0,76

ФИЛ, ед. 0,62±0,15 80 (93%) 0,45±0,023

Фагоцитарное число, ед. 2,1±0,032 84 (97,7%) 1,74+0,058*

Лимфоциты, абс. число, мкл 2100±450 45 (52,3%) 1950±183

Лимфоциты, относ, число, % 28,0±3,7 41(47,7%)40,8±2,74*

Т-лимфоциты, абс. число, мкл 1100+300 43 (50%) 1004+109,7

Т-лимфоциты, относ, число, % 57+9,70 42 (48,8%) 49,8±2,06

В-лимфоциты, абс. число, мкл 245±6,45 34(39,5%)216±26,85

В-лимфоциты, относ, число, % 13,2+0,89 32(37,2%)11,4±0,63

Т-хелперы, % 50±4,89 48 (55,8%) 38,9+2,51*

Т-супрессоры, % 12,5±1,12 36 (41,9%) 12,6±1,76

Иммуноглобулины А, г/л 1,4+0,23 63 (73,3%) 2.5±0,15*

Иммуноглобулины М, г/л 1,0+0,34 24 (27,9%) 1,50+0,098

Иммуноглобулины в, г/л 11,8±1,20 39 (45,3%) 13,1+1,19*

ЦИК, ед. 35,0±4,81 69(80,2%)40,3±2,46

Примечание: * - достоверность различия между группами сравнения, в скобках - число обсаедованных.

Менее значительным, но достоверным было уменьшение к 60-й минуте уровня в крови эстрадиола (на 27,3%). К этому же времени уровень в крови ФСГ и ЛГ несколько повысился, что может быть обусловлено уменьшением тормозного действия ПРЛ. Помимо этих эффектов, однократный прием МБ у здоровых лиц способствовал повышению в крови тироксина (на 45,4%) и трийодтиронина (на 48%).

Данные результатов однократного приема минеральной воды у больных РМЖ дают основание сделать, как минимум, два вывода. Вывод первый - до операции по поводу РМЖ, по-видимому, нет смысла проводить питьевое лечение, что объясняется отсутствием реакции на прием минеральной воды и,

кроме того, онкологи, как известно, считают нецелесообразным откладывать комплекс лечебных мероприятий при установленном диагнозе рака. Вывод второй - учитывая повышение активности энгероинсулярной оси после операции, проанализировать возможность питьевого лечения в этот период.

Эти выводы определили необходимость следующей серии исследований — изучение характера ответных реакций на питьевое воздействие у больных РМЖ через 1 месяц после операции мастэктомии.

Исследовалось влияние однократного приема минеральной воды на содержание в крови инсулина и глюкозы. Среди всех видов обмена углеводный представляет наибольший интерес, поскольку глюкоза, с одной стороны, является субстратом срочного получения энергии, а, с другой, - в регуляции ее содержания принимают участие многие факторы (ИН.Кендыш, 1985). Кроме того, регуляторные механизмы гликогомеостаза — адреналин, кортизол, инсулин отличаются высокой реактивностью (Ф.Фелиг, 1985).

Анализ данных показал, что после операции мастэктомии чувствительность ЭИО повышается. Через 30 минут после приема MB уровень инсулина повысился на 33,6% (Р<0,05). На 60-ю минуту подъем инсулинемии достиг 141,1% от исходного уровня, хотя был все еще ниже значений здоровых лиц (таблица 4).

Эти данные позволяют сделать заключение о том, что восстановительное лечение больных РМЖ с помощью питьевых минеральных вод целесообразнее проводить в ранние сроки после операции мастэктомии, когда появляется реактивность гормонпродуцирующих клеток.

Таблица 4.

Влияние однократного приема MB источника №7 на уровень в крови инсулина и глюкозы у больных РМЖ после операции мастэктомии

Примечание: * - достоверность отличия от здоровых добровольцев;

# - достоверность отличия от исходного уровня. В каждой клетке таблицы верхние значения - >ровснь инсулина в крови (мМЕ/мл), нижние - глиьемия (мг%), в скобках - число обследованных..

Выявленный факт повышения чувствительности инсулиновой регуляции гликогомеостаза после операции дал основание провести анализ эффективности курсового применения различных минеральных вод.

В сравнительном аспекте изучались результаты питьевого лечения больных, получавших после операции курсы маломинерализованной воды источника №7 в течение 1 и 2 месяцев, а также курс приема воды средней минерализации источника №17.

Курс приема МВ источника №17 способствовал снижению в крови уровня ПРЛ с 1289+238,5 до 771,3+168,92 (на 40,1%), ТТГ - с 5,0+2,004 до 2,8+0,475 (на 44%). При этом содержание трийодтиронина повысилось весьма существенно (на 71,8%). Одновременно с этим базальный уровень гликемии после курса приема МВ источника №17 повысился (на 5,9%; Р<0,05), а динамику инсулинового блока регуляции гликогомеостаза после курса приема МВ источника №17 можно вообще определить как срыв ранней фазы секреции инсулина. Так, если до курса приема минеральной воды прирост уровня гормона в крови на 15-ю минуту оТТГ составил 120%, то после курса - 26,9%, на 30-ю минуту - соответственно 256% и 183,2%.

Напрягающее действие минеральной воды источника №17 дополнительно доказывается достоверным повышением базального уровня кортизола (на 19%) и снижением реактивности кортизолового блока регуляции - на 15-го минуту оТТГ до курса приема воды источника №17 наблюдается повышение уровня гормона (на 15,3%), после питьевого лечения - снижение (на 7,8%; Р<0,05). На 30-ю минуту после нагрузки глюкозой до питьевого лечения прирост содержания в крови кортизола составил 22,7%, после курса уровень гормона в крови не изменился.

Динамика гормональных показателей сопровождается существенным улучшением самочувствия и состояния пациенток. Так, частота и выраженность астеноневротического синдрома снижалась в 2,3 раза, а самооценка повышалась в 2,7 раза. Мы ожидали этот феномен и считаем чрезвычайно важным. В отличие от этого, у больных, получавших только курс химиотерапии, не наблюдалось каких-либо изменений в гормональном и психосоматическом статусе.

Вместе с тем, не все больные переносили эту минеральную воду хорошо. У части из них, особенно при наличии патологии органов пищеварения (хронические холециститы и, особенно, панкреатиты) прием минеральной воды вызывал усиление симптоматики заболеваний, которые, как мы уже отмечали, довольно часто встречаются у женщин с РМЖ. Кроме того, прием этой минеральной воды у некоторых пациенток способствовал повышению артериального давления, что, очевидно, может быть связано с ее достаточно большой минерализацией (10,2 г/л).

При анализе курсовых эффектов приема воды источника №7 мы не смогли отметить сколько-нибудь выраженной динамики уровня гормонов. Более того, уровень кортизола у этих больных не только не повышался, а да-

же снижался. Содержание в крови трийодтиронина повысилось практически в 2 раза меньше, по сравнению с больными после курса МБ источника №17 (24,7 против 44%), а снижение уровня тиреотропина было недостоверным. Недостоверным было также уменьшение содержания в крови больных после операции мастэктомии пролактина и эстрадиола. Единственное, что можно было отметить, это существенное повышение самооценки (более чем в 2 раза) и снижение выраженности астеноневротического синдрома (на 43,7%).

Вместе с тем, учитывая хорошую переносимость питьевой минеральной воды источника №7, отсутствие побочных явлений в виде усиления явлений диспепсии, болевого синдрома, повышения АД, было решено провести дальнейшие исследования эффектов воды этого источника. Выходом из этой ситуации могло быть пролонгирование приема маломинерализованной минеральной воды для больных РМЖ. Поводом к такому предположению явились данные А.Н.Глухова (1993), по мнению которого пожилые лица нуждаются в более продолжительном периоде адаптации и более длительном лечении на курорте. Наблюдаемые нами больные после операции по поводу РМЖ - это больные с тяжелой хронической патологией и, как правило, пожилые лица. Поэтому именно к ним в полной мере приложимо это правило - умерение силы питьевого воздействия на фоне увеличения продолжительности воздействия.

Анализ полученных данных показал, что при более продолжительном (в течение 2-х месяцев) приеме МБ источника №7 наблюдаются достоверные изменения большинства гормонов в крови (табл. 5). Так, следует отметить факт значимого увеличения содержания в крови тироксина (на 26,3%), трий-одтиронина (на 44%) и снижения уровня ТТГ (на 37,5%). При более продолжительном приеме МБ более выраженным было и снижение уровня пролак-тина в крови (на 18,1%). Кроме того, только при таком варианте питьевого лечения выявлено достоверное повышение в крови уровня кортизола (на 46,6%).

Повышению кортизолемии мы придаем большое значение. По нашим данным, в послеоперационном периоде содержание этого гормона в крови прогрессивно падает. Через 2 месяца после операции у больных, получавших только курсы химиотерапии, уровень кортизола в крови снизился на 33,9%. На наш взгляд, снижение кортизолемии связано, по меньшей мере, с двумя причинами. Первая - с течением времени снижается острота нарушений в системе гипофиз-надпочечники или, другими словами, адаптационный процесс постепенно переходит в стадию истощения, которая характеризуется снижением активности кортизолового звена.

Вторая причина связана с особенностями химиотерапии рака молочной железы, при которой для уменьшения побочных явлений противоопухолевых препаратов назначают кортикостероиды, которые вместе с цитостатиками оказывает угнетающее действие на кору надпочечников, вплоть до развития в органе атрофии (Дж. и Х.Тепперуен, 1989). Фактиче-

ски, признаки снижения функциональных резервов коры надпочечников наблюдались у больных РМЖ и до операции, подтверждением чему является достоверное уменьшение у них в крови уровня кортизола. Тяжелый психоэмоциональный стресс, вызванный обнаружением злокачественного заболевания, стресс операции и последующая гормонотерапия с помощью дексаме-тазона срывает остатки резервов кортизолового механизма

Исходя из всего вышесказанного, повышение уровня кортизола крови после двухмесячного срока продолжительности приема МБ источника №7 мы склонны расценивать как показатель начинающегося восстановления функции надпочечников.

Таблица 5.

Влияние курсового приема минеральной воды №7 в течение 2-х месяцев на некоторые показатели у больных РМЖ

Показатели До лечения (56) После лечения (56)

Кортизол, нмоль/л 282,1±43,72 448,0±38,87*

Инсулин, пмоль/л 120,8+8,66 96,0±7,45*

Трийодтиронин, нмоль/л 1,00±0,136 1,44±0,131*

Тироксин, нмоль/л 100,0±5,14 124,0+2,28*

Тиреотропин, мМЕ/мл 4,б±1,2б 3,0+0,88

ЛГ, мМЕ/мл 20.0±1,26 26,8+6,83

ФСГ, мМЕ/мл 26,4±5,10 32,2±6,12

Пролактин, мМЕ/мл 928+126,3 760± 106,6

Эстрадиол, пг/мл 62,8110,12 48,0±9,28

Астеноневротический синдром, баллы 26,6±2,25 12,0±1,12*

Самооценка, баллы 1,4+0,144 4,0+0,36*

Примечание' * - достоверные отклонения данных до и после лечения, в скобках - чисто больных

Динамику показателей иммунного статуса после длительного курса приема МБ можно также охарактеризовать положительно. Это доказывается повышением фагоцитарной активности лейкоцитов и фагоцитарного индекса (на 56,6 и 91,2% соответственно) Повышение абсолютного числа Т-клеток составило 36,8%, относительного числа - 19,2% Среди субпопуляций

Т-клеток весьма значительным кажется факт достоверного повышения количества Т-клеток хелперов (на 49,7%). Аналогичной была и активация В-клеточного звена - повышение числа В-клеток, как абсолютного, так и относительного (на 44 и 30,7% соответственно). После пролонгированного питьевого лечения уровень в крови снизился (на 26%), а ЦИК - на 42,7%.

Уровень в крови иммуноглобулина класса А продолжал нарастать (на 25,9%). Аналогичный феномен отмечает А.И.Лактионова (1991) у больных с постгастрорезекционным синдромом после операции по поводу рака желудка и последующего питьевого лечения на курорте Железноводск.

Еще более высокие результаты были получены при анализе динамики клинических показателей. Фактически наблюдалось достоверное улучшение всех симптомов заболевания. Заметно уменьшались такие показатели, как боли в области эпигастрия и правом подреберье (в 2-3 раза соответственно), а также диспепсические явления (в 1,4 раза). Нарушения стула стали наблюдаться в 3,3 раза меньше.

Наиболее «стойкими» были такие симптомы как психо-эмоциональная напряжённость, раздражительность, вспыльчивость и склонность к депрессии, хотя и здесь уменьшение частоты этих симптомов колебалось в пределах от 32 до 34%. Кроме того, почти в 2 раза уменьшилось число женщин с диссомническими нарушениями. Работоспособность женщин увеличилась в 2,5 раза. Поскольку в основном наблюдаемые нами больные были пенсионного возраста, речь не шла о возвращении на работу, однако эти женщины стали более самостоятельными в быту и активными в общении с родственниками.

При анализе отдаленных результатов лечения больных, получавших курсы приема (2 раза в год с интервалом в 4-5 месяцев) минеральной воды источника №7 отмечено, что с течением времени состояние больных продолжало улучшаться. Через год частота психо-эмоциональной напряженности, раздражительности и вспыльчивости сохранилась только у половины больных. До лечения эти симптомы наблюдались практически у всех женщин, перенесших операцию и противоопухолевое лечение, а сразу после курса питьевой терапии - у 70%.

В то же время признаки депрессии через 1 год, по сравнению с непосредственными результатами после проведенной питьевой 1ерапии, достоверно увеличились (с 52,7 до 64,8%). Женщин по-прежнему беспокоили тяжелые мысли о бесперспективности, плохом прогнозе на жизнь и т.д. С точки зрения психоневрологов, депрессия относится к числу наиболее тяжелых состояний и очень трудно поддается любым видам лечения.

Не менее вероятна и другая причина такой «стойкости» симптомов депрессии. Длительность сохранения эффектов курса питьевого воздействия составляет, по данным Н.Д.Полушиной (1993), не более 2-3 месяцев. После этого, содержание в крови большинства гормонов, контролирующих общий метаболизм, органную и организменную резистентность, возвращается к исходному уровню. Из этого следует вывод о необходимости повторных курсов

приема питьевых минеральных вод. Это мнение убедительно подтверждено данными, полученными Л.И.Лактионовой (1991).

Динамику показателей гормонального статуса в отдаленный период после проведенного лечения можно оценить как постепенное возвращение к исходным значениям. Содержание в крови кортизола (по сравнению с данными непосредственных результатов питьевого лечения) снизилось на 47,8%, трийодтнронина- на 28,5%, тироксина- на 28,7%. Уровень в крови инсулина соответственно возрос (на 44,4%), как и ТТГ (на 26,7%). Изменения в содержании в крови других гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактина и эстрадиола) были несущественны.

Аналогичная закономерность отмечалась и по некоторым показателям состояния гуморального и клеточного иммунитета. Это касалось, таких как содержание в крови лимфоцитов общего числа и их популяций (Т- и В-клеток), которое через год после проведенного комплексного лечения с применением питьевых минеральных вод возвратилось к исходному состоянию. Фагоцитарная активность лейкоцитов и фагоцитарный индекс, хотя и достоверно снизились (соответственно на 28,5 и 30,8%), но все-таки оставались выше, чем в исходном состоянии, до лечения (на 11,9 и 32,4% соответственно).

Уровень ЦИК в крови больных через год после лечения несколько повысился (на 23,4%), однако это также было достоверно ниже, чем в исходном состоянии (на 29,3%). То же можно сказать и о содержании в крови Т-хелперов - снижение через год (на 25,7%). Исключение составил только такой показатель состояния гуморального иммунитета как уровень сывороточного иммуноглобулина А, который и через год после питьевой терапии продолжал нарастать (на 33,3% по сравнению с исходным уровнем).

Таким образОхМ, если гормональный статус через год после комплекс -ного лечения с применением питьевых минеральных вод имел отчетливую тенденцию к возвращению на исходный уровень, то благоприятная динамика некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета все еще сохранялась.

Одним из наиболее важных критериев оценки (и наиболее объективным) эффективности онкологической помощи является показатель выживаемости, исчисленный на популяцнонном уровне (В.М.Мирабишвили, 2001).

Число выживших больных с РМЖ определялось в период с 1992 по 2001 г.г. В 1-й стадии РМЖ с продолжительностью жизни 5 и более лет было 30 из 35 челозек (85,9%) во 2-й стадии - 226 из 324 больных (69,7%) и при 3-й стадии - 128 из 253 человек (50,6%). Наименьшая выживаемость отмечена при 4-й стадии РМЖ - 9 из 170 (5,2%).

При анализе данных выживаемости после разработанного нами комплексного лечения больных в ранние сроки после операции по поводу РМЖ. отмечено, что добавление к полихимио- и радиотерапии питьевой минераль-

ной воды суммарно по всем стадиям РМЖ приводит к увеличению продолжительности жизни в среднем на 12-15%.

Если рассматривать эти показатели отдельно по стадиям, то можно отметить следующее. Пятилетняя выживаемость при 1-й стадии РМЖ у больных, получавших курс приема MB, была на 20% больше, при 2-й - на 15% и при 3-й - на 12,4%. Полагаем, даже относительно небольшое увеличение (в среднем до 12-15%) продолжительности 5-ти летней выживаемости больных, оперированных по поводу РМЖ после добавления к курсу полихимиотерапии минеральной воды, дает основание говорить о перспективности этого направления в практической онкологии.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с РМЖ выявлен целый ряд факторов риска - пожилой возраст, большая частота конфликтных ситуаций в семье и на работе, наличие нарушений в питании (преобладание в рационе углеводов и молочных продуктов), большое количество абортов и поздних родов и наличие сопутствующей патологии печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей.

2. Клиническая картина рака молочной железы отличается большим разнообразием жалоб, среди которых на первое место выходят симптомы психо-эмоциональной напряжённости (100%) и выраженной депрессии (100%), неустойчивое настроение (100%), раздражительность, вспыльчивость (92%). У женщин страх перед раковыми заболеваниями в значительной степени усиливается «перспективой» физической и эстетической инвалидизации и вероятностью нарушения внутрисемейных отношений.

3. Возникновению синдрома психо-эмоционального напряжения способствуют длительные рецидивирующие конфликтные ситуации, порождающие отрицательные эмоции, особенности структуры личности и центральной нервной системы. Все это приводит к формированию патологической функциональной системы с включением вегетативной системы кровообращения, эндокринной, половой систем с органом-мишенью- молочной железой.

4. У больных РМЖ до операции мастэктомии в крови повышен уровень тиреотропина (в 2,5 раза), пролактина (в 2,6 раза), эстрадиола (на 35,8%), в то время как кортизолемия снижена (на 26,7%). Значительное повышение в крови у больных раком молочной железы содержания инсулина (на 82,5%) на фоне нормального уровня глюкозы в крови свидетельствует об инсулинре-зистентности периферических тканей.

5. Ранняя фаза секреции инсулина у больных практически отсутствует. Это положение доказывается отсутствием прироста уровня гормона в крови через 15 и 30 минут после нагрузки стандартной дозой глюкозы.

6. Гиперхолестеринемия у больных РМЖ имеет место в 88,5% случаях с превышением уровня контроля на 34,5%, гипертриглицеридемия - у 66%

больных. Уровень в крови липопротеидов высокой плотности ниже нормальных значений у половины (53,5%) обследованных женщин, а индекс атеро-генности достоверно выше (6,25+0,91).

7. Повышение в крови уровня холестерина, триглицеридов, инсулина, снижение липопротеидов высокой плотности и инсулинрезистентность тканей дают возможность тестирования у больных РМЖ метаболического синдрома. Одновременная недостаточность резервов щитовидной железы создает условия для развития метаболической иммунодепрессии, которая подтверждается достоверным снижением количества лимфоцитов и подавлением фагоцитарной активности лейкоцитов.

8. Особенностью иммунного статуса у больных с РМЖ является недостаточность клеточного звена иммунитета - снижение количества Т-лимфоцитов - у 48,8% и В-лимфоцитов - у 50%, Т-хелперов и Т-супрессоров у 55,8 и 41,9% (соответственно). Снижение ФАЛ наблюдалось у 97,7%, ФИЛ - у 93% больных. Накопление в крови ЦИК (у 80,2%) и IgG (у 45,3%) и их тесные корреляционные взаимосвязи формируют феномен иммунологического усиления антигенов опухоли, что и является причиной поддержания иммунных механизмов канцерогенеза. Наиболее значительно у больных раком молочной железы повышение в крови уровня IgA (у 73,3% с превышением нормы на 78,6%).

9. Принципиальным отличием гормональной регуляции метаболизма у женщин РМЖ до операции является их стойкость. Однократный прием минеральной воды средней минерализации не оказывает сколько-нибудь значимого действия на содержание в крови гормонов инсулина, кортизола, трийодтиронина, тироксина, пролактина.

10. Стресс операции выводит гормональные блоки из «застывшего» состояния и они становятся более чувствительными к питьевому воздействию. В этот период МБ уже оказывают стимулирующее влияние раннюю фазу секреции инсулина - через 30 минут уровень инсулина повысился на 33,6% (Р<0,05), через 60-ю минут - на 141,1%. Одновременно с этим снижается ба-зальная инсулинемия (на 62,5%). Снижение уровня гормона в крови есть основания тестировать как снижение инсулинрезистентности, поскольку, несмотря на сниженный уровень гормона, гликемия не повышается. Это, обеспечивает повышение чувствительности тканей к гормону и, таким образом, влияет на главное звено метаболического синдрома.

11. Курс приема МБ источника №17 в течение 24 дней способствует статистически значимому снижению в крови уровня пролактина (на 40,1%) и тиреотропина (на 44%). При этом содержание трийодтиронина повысилось весьма существенно (на 71,8%). Одновременно с этим базальный уровень гликемии после курса приема МБ источника №17 повышается (на 5,9%; Р<0,05). Динамику инсулинового блока регуляции гликогомеостаза после курса приема МБ источника №17 можно определить как срыв ранней фазы секреции инсулина. Так, если до курса приема минеральной воды прирост

уровня гормона в крови на 15-ю минуту оТТГ составил 120%, то после курса - 26,9%, на 30-ю минуту - соответственно 256% и 183,2%.

12. Напрягающее действие минеральной воды источника №17 дополнительно доказывается достоверным повышением базального уровня корти-зола (на 19%) и снижением реактивности кортизолового блока регуляции - на 15-ю минуту оТТГ до курса приема воды источника №17 наблюдается повышение уровня гормона (на 15,3%), после - снижение (на 7,8%; Р<0,05). На 30-ю минуту после нагрузки глюкозой до питьевого лечения прирост содержания в крови кортизола составил 22,7%, после курса уровень гормона в крови не меняется.

13. Минеральная вода источника №7 оказывает более «мягкое» действие на гликогомеостаз, повышает чувствительность тканей к инсулину, не вызывает побочных эффектов. Однако эта минеральная вода при обычной продолжительности (24 дня) практически не влияет на уровень ПРЛ, ти-реотропина и эстрадиола, патогенетически значимых при РМЖ.

14. При более продолжительном (48-50 дней) приеме минеральной воды источника №7 наблюдаются достоверные изменения большинства гормонов в крови - увеличение содержания в крови тироксина (на 26,3%) и трийодтиронина (на 44%) и снижение в крови уровня тиреотропина (на 37,5%). Более выраженным было и снижение уровня пролактина в крови (на 18,1%). Только при таком варианте питьевого лечения выявлено достоверное повышение в крови уровня кортизола (на 46,6%).

15. Через год после проведенного лечения частота психоэмоциональной напряженности, депрессия, болей в области эпигастрия и правого подреберья, нарушений стула не увеличивалась. В то же время динамику показателей гормонального и иммунного статуса в отдаленный период после проведенного лечения можно оценить как постепенное возвращение к исходным (до лечения) значениям. Добавление к химиотерапии курса приема питьевой минеральной воды суммарно по всем стадиям РМЖ приводит к увеличению 5-летней продолжительности жизни женщин на 12-15%.

ПРАКТИЧЕСКИКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным, страдающим раком молочной железы, рекомендуется назначение питьевых минеральных вод в ранние сроки после операции мас-тэктомии - не позднее 1 месяца.

2. Из питьевых минеральных вод наиболее эффективно применение воды малой минерализации с преимущественным содержанием ионов гидрокарбоната, сульфата, натрия и кальция.

3. Курс приема минеральной воды больным в ранние сроки после операции мастэктомии рекомендуется назначать в дозе 3-3,5 мл на 1 кг массы тела пациента, 3 раза в день за 30 минут до еды, в течение 50-60 дней.

4. Учитывая стойкость нарушений в системе гормональной регуляции метаболизма и иммунной системе, курсы приема минеральной воды женщинам после операции мастэктомии и последующей химиотерапии должны назначаться не реже 2-3-х раз в год.

5. В связи с прямой зависимостью уровня инсулина крови от алиментарных факторов, в перерывах между курсами приема минеральной воды необходимо соблюдение режима питания с приемом жидкости (воды, отваров желчегонных трав, разбавленных соков) за 20-30 минут до приема пищи. Обязательным условием является исключение быстрой еды и резким ограничением в рационе легкоусвояемых углеводов (сахара, меда, варенья, пирожных и проч.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Владимиров В.И. О семейном раке. //Вопросы практической онкологии.- Ставрополь, 1993. - С.11-15.

2. Владимиров В.И. Семейный рак. //Материалы юбилейной конференции, посвященной 500-му заседанию научного хирургического общества на КМВ.- Пятигорск, 1995.- С.101-105.

3. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Фролков В.К., Погорельский В.М. Теоретическое обоснование использования питьевых вод для лечения и профилактики осложнений у больных мастопатиями //Актуальные вопросы использования природных, преформированых факторов и фитотерапии в комплексном лечении заболеваний органов пищеварения и обмена веществ. //Материалы первой региональной научно-практической конференции научных и санаторно-курортных учреждений Кавказских Минеральных Вод, посвященной 74-летию основания здравницы.- Ессентуки, 1996. - С.67-69.

4. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Фролков В.К., Осипов Ю.С. Применение минеральных вод Пятигорского курорта для коррекции метаболических нарушений у больных с пострезекционным синдромом. //Научные труды конференции врачей смежных специальностей органов здравоохранения и санаторно-курортных учреждений на тему: «Валеология и медицина».- Минеральные Воды, 1998.- С.36-38.

5. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Фролков В.К., Ефименко Н.В. Питьевые минеральные воды в терапии больных с демпинг-синдромом после операции резекции желудка по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. //Там же. С.38-40.

6. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Панферова И.С., Макаров В.А. Влияние нативной и обогащенной витаминным комплексом минеральной воды на уровень инсулина и глюкозы. //Материалы научно-практической конференции государственной фармакадемии.

7. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Фролков В.К., Ефименко Н.В. Коррекция гормонального звена демпинг-синдрома питьевыми минеральными водами. //Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - № 2.- Москва: Изд-во «Медицина», 1999. -С.11-14.

8. Владимиров В.И., Полушина Н.Д. Ранняя фаза секреции инсулина как маркер патологического процесса. //Научный вестник АИТОНК №3/6.-Пятигорск: Изд-во «Спецпечать», 2000.- С.37-42.

9. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Васин В.А. Органные и организ-менные эффекты питьевых минеральных вод после различных операций. //Материалы международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины».- Сочи, 2001.- С. 125-127.

10. Владимиров В.И., Полушина Н.Д., Васин ВА, Осипов Ю.С. Эффекты раннего применения питьевых минеральных вод у больных после резекции желудка. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Физиологические науки -клинической гастроэнтерологии». - Ессентуки, 2001.-С.131.

11. Васин В.А., Полушина Н.Д., Владимиров В.И. Адаптация к факторам среднегорья и минеральным водам в восстановительном лечении больных. //Актуальные вопросы медицинской реабилитации больных и инвалидов. Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летнему юбилею Московской областной больницы восстановительного лечения - первого в России общественного специализированного физиотерапевтического лечебного учреждения.- Москва, 2001.-С. 193-194.

12. Владимиров В.И. Анализ заболеваемости жителей города Пятигорска злокачественными опухолями и смертности от них за период с 1996 по 2000 год. //Материалы Всероссийской конференции хирургов.- Пятигорск, 2001. - С. 193-194.

13. Владимиров В.И., Полушина Н.Д., Васин В.А. Теоретическое обоснование адаптационной терапии и профилактики рака молочной железы. //Материалы Всероссийской конференции хирургов.- Пятигорск, 2001.-С .194-195.

14. Владимиров В.И., Полу шина Н.Д., Васин В. А., Осипов Ю.С. Эффекты раннего применения питьевых вод у больных после резекции желудка. /Материалы Всероссийской конференции хирургов.- Пятигорск, 2001.-С.201-202.

15. Владимиров В.И., Полушина Н.Д., Васин В.А. Теоретическое обоснование адаптационной терапии и профилактики рака молочной железы. //Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы практической медицины».- Лермонтов, 2001.- С. 147-149.

16. Владимиров В.И., Полушина Н.Д., Васин В.А., Осипов Ю.С. Эффекты раннего применения питьевых вод у больных после резекции же-

лудка. //Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы практической медицины».- Лермонтов/2001. - С.149-151.

17. Владимиров В.И Влияние однократного приема 'минеральной воды Пятигорского источника № 17 на гормональный статус у больных раком молочной железы до операции мастэктомии. - Пятигорск: Изд-во научной литературы «Бекский Дом», 2002. - С. 1-39.

18. Владимиров В.И, Полушина Н.Д., Васин В.А. Метаболические эффекты питьевых минеральных вод при гормонально-зависимых опухолях. //Материалы УП международного форума 21-28 апреля 2002 г. Тунис- Москва, 2002.- С.81-83.

19.Владимиров В.И Состояние инсулиновой регуляции гликогомеостаза в ранние сроки после различных оперативных вмешательств. //Научная мысль Кавказа. Приложение. № 8.- Ростов-на-Дону: Изд-во СКНЦ ВШ, 2002.- С.121-129.

20. Владимиров В.И Теоретическое обоснование использования питьевых минеральных вод для терапии и профилактики рака молочной железы.- Москва: Изд-во «Интер-Весы», 2002.-С. 1-36.

21.Владимиров В.И Влияние однократного и курсового приема питьевой минеральной воды на уровень пролактина, эстрогенов и тиреотропи-на у больных раком молочной железы. //Актуальные проблемы современной науки.- №3.- Москва, 2002.- С.296-301.

22.Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Фролков В.К. Влияние питьевой минеральной воды на гормональную регуляцию гликогомеостаза после мастэктомии по поводу рака молочной железы. //Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры.-Хаб.- Москва: Изд-во «Медицина», 2002,- С. 19-21.

23. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Глухов А.Н. Гормональные эффекты питьевых минеральных вод в условиях нормы и при патологии, их значение для теории и практики курортологии. //Материалы юбилейной научно-практической конференции «Роль курортной науки и практики в охране здоровья населения России».- Пятигорск, 2003.-С.91-99.

24.Владимиров В.И., Полушина Н.Д., Васин В.А. Пролонгированный прием минеральной воды у больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы. //Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы Всероссийского форума «Здравница-2003».- Москва, 2003.- С.61.

25.Владимиров В.И., Полушина Н.Д. Гормональные механизмы биотерапии минеральными водами при раке молочной железы. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции хирургов, посвященной 200-летию Кавказских Минеральных Вод.-Ставрополь: Ставропольская государственная медицинская академия, 2003.- С. 189. (в соавторстве с Н.Д.Полушиной).

26.Владимиров В.И. Системный анализ психосоматического статуса у больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции хирургов, посвященной 200-летию Кавказских Минеральных Вод.-Ставрополь: Ставропольская государственная медицинская академия, 2003.-С.190.

27. Владимиров В.И. Влияние курса приема минеральных вод различного состава на содержание в крови гормонов у больных РМЖ в ранние сроки после операции мастэктомии.- Пятигорск: Изд-во научной литературы «Бекский Дом», 2003.- С. 1-44.

28. Владимиров В.И. Влияние курса приема минеральной воды источника №7 на гормональный и иммунный статус и клинические показатели у больных РМЖ после операции мастэктомии.- Пятигорск: Изд-во научной литературы «Бекский Дом», 2003.- С. 1-51.

29. Владимиров В.И. Отдаленные эффекты курортной терапии больных, радикально оперированных по поводу рака молочной железы. - Пятигорск: Изд-во научной литературы «Бекский Дом», 2003.- С. 1-55.

30. Владимиров В.И. Полушина Н.Д. Дифференциальное назначение питьевых минеральных вод при раке молочной железы. //Паллиативная медицина и реабилитация.- №2.- Москва, 2003.-С.70. (в соавторстве с Н.Д.Полушиной).

31. Васин В.А., Владимиров В.И., Полушина Н.Д., Анализ заболеваемости жителей Северного Кавказа с позиций теории адаптации. //Сибирское медицинское обозрение.- №1.- Красноярск, 2003.- С.32-34.

32.Владимиров В.И., Полушина Н.Д., Васин В.А. Гормональные эффекты адаптации к гипоксии и питьевым минеральным водам. //Сибирское медицинское обозрение.- №1.- Красноярск, 2003.- С.41-45.

33.Владимиров В.И. Полушина Н.Д. Влияние питьевого лечения на показатели метаболической иммуносупрессии у больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы. //Проблемы инфекций и иммунитета в онкологии. Сборник научных работ. Том 2. -Тюмень: Изд-во «Вектор Бук», 2003. - С.92-108

34. Владимиров В.И. Полушина Н.Д. Вторичная профилактика рецидивов рака молочной железы с помощью питьевых минеральных вод. //Тюменский медицинский журнал. №№ 3-4.- Материалы онкологической научно-практической конференции 15-17 октября 2003 г., Тобольск.- Тюмень: Изд-во «Вектор Бук», 2003.- С.95-96.

35.Владимиров В.И. Полушина Н.Д., Лактионова А.И. Применение питьевых минеральных вод в восстановительном лечении больных после операции по поводу рака молочной железы и желудка.- Ростов-на-Дону: Изд-во СКНЦ ВШ, 2003.- 179 с.

36. Полушина Н.Д., Владимиров В.И., Васин В.А., Кожевников С.А. Способ лечения больных раком молочной железы. Патент №22233772 от 20.02.04.

Опючатяго с I отогиго оригинал-шкета о Т'-чы рафии ООО Цдательсьий дом «Пятьтоп: с>; ЛР 068237от 17. 08.0!. Гарнитура ,<1сг1;.,с„ Бумаг? офсгтмад. Печать офсчяиаа Форма г 6<Ш ' 10 1>0-„см: уч иэд л. 2,0 3-кач .V? 173 Тир. 100

№1 2 5 0 1

Актуальность проблемы метаболических нарушений после различных оперативных вмешательств обусловлена, в первую очередь тем, что именно они утяжеляют течение послеоперационного периода, поскольку включают не только изменения гормонального статуса и иммунной системы, но и всех видов обмена (Л.И.Геллер, 1985). Это характерно для любых операций, однако особую актуальность послеоперационные нарушения метаболизма представляют у онкологических больных и, в частности, у больных раком молочной железы (РМЖ).

Это обусловлено, во-первых, резким увеличением (в 2-10 раз) частоты этой патологии, причем особенно в развитых странах Европы и Америки. И в России она выходит на первое место среди злокачественных новообразований у женщин. Во-вторых, несовершенство диагностики и явное отсутствие онкологической настороженности приводит к тому, что около 40% женщин с РМЖ начинают лечение только в 3-й и 4-й стадиях заболевания (Н.П.Макаренко, 1998).

В-третьих, все еще не определены действенные способы лечения и, главное, предупреждения этого заболевания. Несмотря на все более совершенствующуюся оперативную технику, достижения фармакологии и эффективность лучевой терапии, смертность от этого заболевания так и не снижается. В настоящее время, как известно, существует более 60000 вариантов лечения рака молочной железы (В.П.Летягин, Д.А.Алиев, В.М.Иванов с соавт., 1983), что только подчеркивает их недостаточность и малоэффективность. Ведущие ученые Запада даже считают, что до настоящего времени медицина не располагает сколько-нибудь доступными средствами предупреждения рецидивов и тем более профилактики этой патологии.

Есть еще один аспект проблемы. Оперативное и последующие виды медикаментозной терапии не гарантируют появления опухолей в другом месте. Связано это с тем, что опухоль молочной железы уже в первой и даже доклинической стадии является системным процессом и развивается на определенном метаболическом фоне. Р.Е.Кавецкий (1977) отмечает, что при опухолевом росте все системы и органы вовлечены в сложные взаимоотношения опухоли и организма.

Развитие РМЖ зависит от многих причин, однако основную роль играют ростовые факторы (инсулин, соматотропный гормон) и снижение активности коры надпочечников, щитовидной железы, нарушения метаболизма в виде снижения толерантности к углеводам, гиперлипидемии и др. Этот симптомокомплекс формирует и поддерживает метаболическую иммунодепрессию - важный фактор онкогенеза (В.М.Дильман с соавт., 1986).

Именно поэтому анализ системных механизмов развития опухолей является чрезвычайно важным не только для определения патогенетических путей, но и для поиска средств, способных преодолевать эти нарушения и повышать резистентность организма. Ключевое звено здесь может выполнять нарушение чувствительности тканей к инсулину. Это, как подчеркивает один из ведущих исследователей в области онкологии В.М.Дильман (1981), является обязательным условием для предупреждения метаболической иммунодепрессии, которая является фоном для развития опухолей.

Исследования в области фундаментальной биологии и физиологии позволили установить, что мягкие (физиологические) стрессы способны существенно повысить сопротивляемость организма. Большой интерес в связи с этим представляют данные Н.В.Лазарева (1962, 1963) о повышении неспецифической резистентности у онкологических больных при действии растительных адаптогенов.

Аналогичными эффектами обладают питьевые минеральные воды. Многолетними исследованиями Б.Г.Кузнецова (1970-1988) и его учеников (В.К.Фролков, В.А.Картазаева, Н.Д.Полушина, 1970-2001) показано, что при приеме минеральных вод различного состава наблюдается повышение резервов функционирования стрессмобилизующей и стресслимитирующей систем, снижение инсулинрезистентности (основного звена метаболического синдрома), улучшение углеводного и липидного обмена, а также активация функции щитовидной железы.

Эти данные доказывают правомерность гипотезы о необходимости использования питьевых минеральных вод, в первую очередь, для коррекции метаболического синдрома у больных РМЖ. Это тем более справедливо, так как, по мнению некоторых исследователей (В.С.Шапот, 1975, 1980), больные раком чаще погибают не от метастазов, а от дисфункции и дистрофии жизненно важных органов, возникающих под влиянием самой опухоли. Во-вторых, еще более эффективным может быть применение минеральных вод с профилактической целью, для предупреждения возникновения этой патологии.

В исследованиях В. А.Васина и Н. Д.Полу шиной (2000), выявлена тождественность механизмов действия факторов среднегорья и питьевых минеральных вод Их совместное применение приводит к выраженному потенцированию благоприятных эффектов в отношении гормонального, иммунного и метаболического статуса. Не удивительно поэтому, что жители среднегорья имеют существенно меньшую (в десятки и сотни раз) частоту онкологических заболеваний.

Таким образом, целесообразность использования питьевых минеральных вод для профилактики и терапии РМЖ не может вызывать сомнений, а это, в свою очередь, диктует необходимость проведения соответствующих исследований по проблеме.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработать научно-обоснованные методы коррекции метаболических нарушений у больных, оперированных по поводу рака молочной железы, с сочетанным применением питьевых минеральных вод различного состава и химиопрепаратов для повышения эффективности восстановительного лечения и увеличения выживаемости больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические, гормональные, иммунологические и метаболические, показатели у больных до и после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы.

2. Исследовать толерантность к углеводам и инсулиновую секрецию у больных, оперированных по поводу рака молочной железы.

3. Исследовать влияние однократного приема минеральной воды на гормональный статус у больных после операции по поводу рака молочной железы.

4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты курсового приема минеральных вод различного состава и традиционной химиотерапии у больных, оперированных по поводу рака молочной железы.

5. Провести анализ взаимосвязей между клиническими показателями и состоянием гормональных иммунологических и метаболических параметров до и после лечения комбинированного лечения.

6. Разработать прогностическую модель факторов риска рецидивов опухолей у оперированных больных по поводу рака молочной железы.

7. Дать практические рекомендации по восстановительной терапии в послеоперационном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Детальный анализ клиники, состояния метаболизма, гормональных регуляторных блоков и состояния иммунокомпетентности у больных до и после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы дало возможность анализа некоторых патогенетических звеньев этого заболевания.

Определена гетерогенность патогенеза рака молочной железы -нарушение гормонального и иммунного статуса, метаболизма. Дисгормоноз характеризуется повышением уровня тиреотропина, пролактина, эстрадиола и снижением кортизолемии.

Значительное повышение у больных раком молочной железы уровня в крови в крови инсулина на фоне нормальной гликемии свидетельствует о наличии инсулинрезистентности периферических тканей. Это может завистеть от выраженной недостаточности ранней фазы секреции инсулина -характерного признака больных РМЖ, Повышение в крови содержания холестерина, триглицеридов, снижение липопротеидов высокой плотности и инсулинрезистентность тканей дают возможность тестирования у больных РМЖ метаболического синдрома. Недостаточность резервов функционирования щитовидной железы создает условия для развития метаболической иммунодепрессии, которая подтверждается достоверным снижением количества лимфоцитов и подавлением фагоцитарной активности лейкоцитов.

Недостаточность клеточного звена иммунитета у больных РМЖ сочетается с одновременной активацией гуморального. Из всех классов иммуноглобулинов при раке молочной железы наиболее значительно повышение в крови уровня IgA. Накопление в крови IgG и ЦИК, их прямые корреляционные взаимосвязи, формируют феномен иммунологического усиления антигенов опухоли, что является причиной поддержания иммунных механизмов канцерогенеза.

Нарушения гормональной регуляции метаболизма при раке молочной железы отличаются большой стойкостью - однократный прием минеральной воды не оказывает какого-либо существенного влияния на содержание в крови больных гормонов, что доказывает тяжесть патологии.

Стресс операции выводит гормональные блоки из «застывшего» состояния и они становятся более чувствительными к питьевому воздействию. В этот период минеральные воды уже способны стимулировать раннюю фазу секреции инсулина. Это, в свою очередь, обеспечивает повышение чувствительности тканей к гормону и, таким образом, влияет на главное звено метаболического синдрома (инсулинрезистентность), который является фоном для развития и поддержания главных болезней человека, включая опухоли.

После операции мастэктомии курс приема среднеминерализованной минеральной воды (источника №17) оказывает напрягающее действие на гормональные блоки, что доказывается достоверным повышением базального уровня кортизола на фоне снижения реактивности кортизолового блока регуляции. В то же время минеральная вода малой минерализации (источника №7) при обычной продолжительности приема (24 дня) практически не влияет на уровень пролактина, тиреотропина и эстрадиола, имеющих патогенетически важное значение при раке молочной железы.

И только при более продолжительном приеме (48-50 дней) этой минеральной воды наблюдаются достоверные изменения большинства гормонов в крови - увеличение содержания в крови тироксина и трийодтиронина, снижение тиреотропина, пролактина и повышение кортизолемии. Параллемльно с этим отмечаются положительные сдвиги в иммунном статусе - повышение фагоцитарной активности и уменьшение в крови уровня IgG и ЦИК.

Полученные данные дали возможность разработки новых режимов приема минеральной воды для восстановительного лечения и увеличения длительности выживаемости у больных, оперированных по поводу рака молочной железы.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Изучение линических проявлений, нарушений гормональной регуляции метаболизма, иммунодепрессии и дисгормоноза у больных оперированных по рака молочной железы с последующей обработкой полученных данных с помощью множественного корреляционного анализа позволили определить социально-бытовые, клинические, гормональные и иммунологические маркеры "риска" формирования патологии. На основе полученных данных разработаны научно обоснованные принципы коррекции этих нарушений с помощью питьевых минеральных вод различного состава и различной продолжительности курсового приема.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Для практической онкологии и курортологии является важным определение факторов риска развития рака молочной железы - пожилой возраст женщин, частые конфликтные ситуации в семье и на работе, наличие нарушений в питании (преобладание в рационе углеводов и молочных продуктов), большое количество абортов и поздних родов, а также наличие сопутствующей патологии печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Учитывая тот факт, что в клинике рака молочной железы преобладпают симптомы психо-эмоциональной напряжённости, выраженной депрессии, раздражительность, вспыльчивость, встречающиеся практически у всех пациенток, в ряде случаев необходима коррекция этих симптомов с помощью медикаментозных средств.

Практически важной является разработка дифференцированных методов применения питьевых минеральных вод различного состава у больных, оперированных по поводу рака молочной железы, для коррекции гормональных, иммунных и метаболических нарушений с целью увеличения продолжительности жизни больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В состоянии больных до операции мастэктомии по поводу рака молочной железы преобладают явления выраженной депрессии на фоне метаболического синдрома (недостаточность ранней фазы секреции инсулина, инсулинрезистентность, гиперинсулинемия, снижение в крови уровня липопротеидов высокой плотности и др.) и метаболической иммунодепрессии (снижение активности Т-клеточного звена иммунитета, фагоцитарной активности) - основных факторов канцерогенеза.

2. Нарушения гормональной регуляции метаболизма отличаются у больных раком молочной железы большой стойкостью - однократное воздействие минеральными водами не оказывает какого-либо влияния на них.

3. Стресс операции мастэктомии приводит к активации ранней фазы секреции инсулина и снижению инсулинрезистентности тканей, что является благоприятным фоном для проведения курсов восстановительного лечения с помощью питьевых минеральных вод. В ранние сроки после операции прием маломинеральной воды оказывает дополнительное стимулирующее влияние на инсулиновую регуляцию гликогомеостаза.

4. Для коррекции метаболического, гормонального и иммунного статуса у больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы необходимо курс продолжительного приема маломинерализованной воды -в течение 2-х месяцев.

5. Питьевые минеральные воды должны стать обязательным дополнением в комплексе восстановительного лечения больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы, поскольку воздействуют на основные патогенетические звенья канцерогенеза и дают возможность увеличения выживаемости пациентов.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследований доложены на юбилейной конференции ГНИИ курортологии (Пятигорск, 2003), Международной конференции по онкологии (Тунис, 2003), материалах сборников и в журналах «Вопросы курортологии», «Сибирское медицинское обозрение» и др. По материалам работы получен патент.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 205 листах машинописи, состоит из 7 глав.

Первая глава представлена аналитическим обзором литературы по проблеме, вторая — материалы и методы исследований. В третьей главе даны результаты изучения исходного состояния больных. В четвертой -данные по однократному, в пятой — по курсовым эффектам приема минеральных вод различного состава и минерализации. В шестой анализируются данные отдаленных наблюдений и в седьмой — обсуждение полученных результатов. Список литературы содержит 294 автора, из их 192 отечественных и 102 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с РМЖ выявлен целый ряд факторов риска - пожилой возраст, большая частота конфликтных ситуаций в семье и на работе, наличие нарушений в питании (преобладание в рационе углеводов и молочных продуктов), большое количество абортов и поздних родов и наличие сопутствующей патологии печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей.

2. Клиническая картина рака молочной железы отличается большим разнообразием жалоб, среди которых на первое место выходят симптомы психо-эмоциональной напряжённости (100%) и выраженной депрессии (100%), неустойчивое настроение (100%), раздражительность, вспыльчивость (92%). У женщин страх перед раковыми заболеваниями в значительной степени усиливается «перспективой» физической и эстетической инвалидизации и вероятностью нарушения внутрисемейных отношений.

3. Возникновению синдрома психо-эмоционального напряжения способствуют длительные рецидивирующие конфликтные ситуации, порождающие отрицательные эмоции, особенности структуры личности и центральной нервной системы. Все это приводит к формированию патологической функциональной системы с включением вегетативной системы кровообращения, эндокринной, половой систем с органом-мишенью - молочной железой.

4. У больных РМЖ до операции мастэктомии в крови повышен уровень тиреотропина (в 2,5 раза), пролактина (в 2,6 раза), эстрадиола (на 35,8%), в то время как кортизолемия снижена (на 26,7%). Значительное повышение в крови у больных раком молочной железы содержания инсулина (на 82,5%) на фоне нормального уровня глюкозы в крови свидетельствует об инсулинре-зистентности периферических тканей.

5. Ранняя фаза секреции инсулина у больных практически отсутствует. Это положение доказывается отсутствием прироста уровня гормона в крови через 15 и 30 минут после нагрузки стандартной дозой глюкозы.

6. Гиперхолестеринемия у больных РМЖ имеет место в 88,5% случаях с превышением уровня контроля на 34,5%, гипертриглицеридемия - у 66% больных. Уровень в крови липопротеидов высокой плотности ниже нормальных значений у половины (53,5%) обследованных женщин, а индекс атерогенности достоверно выше (6,25±0,91).

7. Повышение в крови уровня холестерина, триглицеридов, инсулина, снижение липопротеидов высокой плотности и инсулинрезистентность тканей дают возможность тестирования у больных РМЖ метаболического синдрома. Одновременная недостаточность резервов щитовидной железы создает условия для развития метаболической иммунодепрессии, которая подтверждается достоверным снижением количества лимфоцитов и подавлением фагоцитарной активности лейкоцитов.

8. Особенностью иммунного статуса у больных с РМЖ является недостаточность клеточного звена иммунитета - снижение количества Т-лимфоцитов - у 48,8% и В-лимфоцитов - у 50%, Т-хелперов и Т-супрессоров у 55,8 и 41,9% (соответственно). Снижение ФАЛ наблюдалось у 97,7%, ФИЛ - у 93% больных. Накопление в крови ЦИК (у 80,2%) и IgG (у 45,3%) и их тесные корреляционные взаимосвязи формируют феномен иммунологического усиления антигенов опухоли, что и является причиной поддержания иммунных механизмов канцерогенеза. Наиболее значительно у больных раком молочной железы повышение в крови уровня IgA (у 73,3% с превышением нормы на 78,6%).

9. Принципиальным отличием гормональной регуляции метаболизма у женщин РМЖ до операции является их стойкость. Однократный прием минеральной воды средней минерализации не оказывает сколько-нибудь значимого действия на содержание в крови гормонов инсулина, кортизола, трийодтиронина, тироксина, пролактина.

10. Стресс операции выводит гормональные блоки из «застывшего» состояния и они становятся более чувствительными к питьевому воздействию. В этот период MB уже оказывают стимулирующее влияние раннюю фазу секреции инсулина - через 30 минут уровень инсулина повысился на 33,6% (Р<0,05), через 60-ю минут - на 141,1%. Одновременно с этим снижается базальная инсулинемия (на 62,5%). Снижение уровня гормона в крови есть основания тестировать как снижение инсулинрезистентности, поскольку, несмотря на сниженный уровень гормона, гликемия не повышается. Это, обеспечивает повышение чувствительности тканей к гормону и, таким образом, влияет на главное звено метаболического синдрома.

11. Курс приема MB источника №17 в течение 24 дней способствует статистически значимому снижению в крови уровня пролактина (на 40,1%) и тиреотропина (на 44%). При этом содержание трийодтиронина повысилось весьма существенно (на 71,8%). Одновременно с этим базальный уровень гликемии после курса приема MB источника №17 повышается (на 5,9%; Р<0,05). Динамику инсулинового блока регуляции гликогомеостаза после курса приема MB источника №17 можно определить как срыв ранней фазы секреции инсулина. Так, если до курса приема минеральной воды прирост уровня гормона в крови на 15-ю минуту оТТГ составил 120%, то после курса - 26,9%, на 30-ю минуту - соответственно 256% и 183,2%.

12. Напрягающее действие минеральной воды источника №17 дополнительно доказывается достоверным повышением базального уровня кортизола (на 19%) и снижением реактивности кортизолового блока регуляции - на 15-ю минуту оТТГ до курса приема воды источника №17 наблюдается повышение уровня гормона (на 15,3%), после — снижение (на 7,8%; Р<0,05). На 30-ю минуту после нагрузки глюкозой до питьевого лечения прирост содержания в крови кортизола составил 22,7%, после курса уровень гормона в крови не меняется.

13. Минеральная вода источника №7 оказывает более «мягкое» действие на гликогомеостаз, повышает чувствительность тканей к инсулину, не вызывает побочных эффектов. Однако эта минеральная вода при обычной продолжительности (24 дня) практически не влияет на уровень ПРЛ, тиреотропина и эстрадиола, патогенетически значимых при РМЖ.

14. При более продолжительном (50-60 дней) приеме минеральной воды источника №7 наблюдаются достоверные изменения большинства гормонов в крови - увеличение содержания в крови тироксина (на 26,3%) и трийодтиронина (на 44%) и снижение в крови уровня тиреотропина (на 37,5%). Более выраженным было и снижение уровня пролактина в крови (на 18,1%). Только при таком варианте питьевого лечения выявлено достоверное повышение в крови уровня кортизола (на 46,6%).

15. Через год после проведенного лечения частота психоэмоциональной напряженности, депрессия, боли в области эпигастрия и правого подреберья, нарушения стула не увеличивалась. В то же время динамику показателей гормонального и иммунного статуса в отдаленный период после проведенного лечения можно оценить как постепенное возвращение к исходным (до лечения) значениям. Добавление к химиотерапии курса приема питьевой минеральной воды суммарно по всем стадиям РМЖ приводит к увеличению 5-летней продолжительности жизни женщин на 12-15%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным, страдающим раком молочной железы, рекомендуется назначение питьевых минеральных вод в ранние сроки после операции мастэктомии - не позднее 1 месяца.

2. Из питьевых минеральных вод наиболее эффективно применение воды малой минерализации с преимущественным содержанием ионов гидрокарбоната, сульфата, натрия и кальция.

3. Курс приема минеральной воды больным в ранние сроки после операции мастэктомии рекомендуется назначать в дозе 3-3,5 мл на 1 кг массы тела пациента, 3 раза в день за 30 минут до еды, в течение 50-60 дней.

4. Учитывая стойкость нарушений в системе гормональной регуляции метаболизма и иммунной системе, курсы приема минеральной воды женщинам после операции мастэктомии и последующей химиотерапии должны назначаться не реже 2-3-х раз в год.

5. В связи с прямой зависимостью уровня инсулина крови от алиментарных факторов, в перерывах между курсами приема минеральной воды необходимо соблюдение режима питания с приемом жидкости (воды, отваров желчегонных трав, разбавленных соков) за 20-30 минут до приема пищи. Обязательным условием является исключение быстрой еды и резким ограничением в рационе легкоусвояемых углеводов (сахара, меда, варенья, пирожных и проч.).