Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы

Золотарева, Татьяна Геннадьевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Золотарева, Татьяна Геннадьевна Уфа 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы

На правах рукописи

ЗОЛОТАРЁВА Татьяна Геннадьевна

КОМПЛЕКСНАЯ ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

Работа выполнена на кафедре онкологии Самарского государственного медицинского университета

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С.В.Козлов доктор медицинских наук, профессор А.В.Жестков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

заслуженный врач РФ и РБ Р. Г. Бадыков

Защита состоится 2 июля 2004 г. в « » часов на заседании Диссертационного совета К.208.006.01 при Башкирском государственном медицинском университете (450000, Уфа-центр, улЛенина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета

доктор медицинских наук, профессор Х.Х.Ганцева

Ведущая организация:

Казанская государственная медицинская академия

Автореферат разослан

мая 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Рахматуллина И. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рак молочной железы является наиболее распространенной опухолью у женщин экономически развитых странах. В России рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости женщин (18,42%). В возрастной группе 40-55 лет рак молочной железы — основная причина смертности женского населения. Стандартизированный показатель заболеваемости в 1997 году составил 35,5% на 100000 женщин и по сравнению с 1980 годом увеличился на 42%, т.е. ежегодный прирост заболеваемости составил 3,6%. Число умерших от рака молочной железы за период с 1980 по 1997 г.г. увеличилось на 37% (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2003).

Опухоли молочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы, определяются распространённостью опухолевого процесса и усугубляются применяемым лечебным воздействием (Гарин А.М., 1998; Кадагидзе З.Г., 2002; Летягин В.П., 2002). Значительным фактором, снижающим эффективность лечения больных раком молочной железы и, способствующим прогрес-сированию заболевания, а также ухудшению непосредственных результатов лечения, является вторичный иммунодефицит (Хаитов P.M., Игнатьева ГА, Сидорович И.Г., 2002; Караулов А.В., 2003).

Сложность механизма канцерогенеза и направленность на улучшение отдаленных результатов лечения опухолей молочной железы ставят актуалыгую задачу выбора индивидуального подхода к терапии рака молочной железы с использованием различных методов комплексного лечения, так как в настоящее время это заболевание рассматривается как системная патология (Ходжаев А.В., 1999; Семиглазов В.Ф., 2002).

Сведения о благоприятном течении заболевания при сохранённом иммунитете побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению состояния иммунной системы и разработке на этой основе более эффективных схем лечения больных раком молочной железы в сочетании с иммунотерапией (Колобов СВ., Ярема И. В., 2001, Балдуева И.А., 2003).

Комплексная оценка различных звеньев иммунной системы с применением современных лабораторных методик позволяет выявить механизмы взаимодействия иммунокомпетентных клеток и их нарушения при раке молочной железы. Возможность контроля над эффективностью лечения с использованием опухолеассоциированных маркёров, способствует более рациональному выбору тактики ведения больного, вариантов

действия (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., Тупицын Н.Н., 2002; Шаба-шова Н.В., Фролова Е.В., 2003).

Одним из препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием на иммунокомпетентные клетки при опухолевом росте, является имунофан -синтетический препарат, представляющий собой модифицированный тимический гормон гексапептидного строения. Принципиально важным и отличительным свойством имунофана является его способность оказывать действие только на клетки с резко измененными параметрами их метаболической и функциональной активности (Якубовская Р.И., Бойко А.В. и др. 1998; Лебедев В.В., 1999; Караулов Л.В., 2000).

В связи с этим, представляет интерес дальнейшее комплексное изучение состояния иммунной системы у больных раком молочной железы и влияние иммунотерапии сопровождения на иммунологические показатели и результаты терапии опухоли. Вышеизложенное определило цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Улучшение иммунологической диагностики и оптимизация имму-номодулирующей терапии имунофаном у больных раком молочной железы IIA - IIIA стадий.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения в зависимости от иммунотерапии сопровождения.

2. Изучить количественное и функциональное состояние Т-клеточ-ного звена иммунитета у больных раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания и вида противоопухолевого лечения.

3. Оценить эффективность воздействия имунофана на иммунологические показатели больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.

4. Изучить динамику уровня опухолеассоциированного маркёра СА - 15 - 3 в зависимости от проводимой иммуномодулирующей терапии.

5. Разработать алгоритм комплексного иммунологического обследования и иммуномодулирующего лечения больных с новообразованиями молочной железы.

Научная новизна

Впервые применён современный подход к комплексной иммунологической диагностике у больных раком молочной железы с использованием иммуноферментного анализа и проточной лазерной цито-метрии, позволивший выявить особенности и закономерности им-

мунологических нарушений у больных раком молочной железы.

Показано, что уровень опухолеассоциированного маркёра СА—15 - 3 служит для оценки эффективности противоопухолевого лечения. Иммуномодулирующее лечение, проводимое больным раком молочной железы, не влияет на содержание маркёра в сыворотке крови.

Впервые выявлено, что у больных раком молочной железы, получавших сопроводительную терапию синтетическим тимическим гормоном в процессе противоопухолевого лечения, происходит увеличение количества лимфоцитов за счёт равномерного повышения субпопуляций Т-лимфоцитов, экспрессирующих СБ3+, СБ4+-мар-кёры и снижение Т-лимфоцитов с фенотипом СБ16+. В процессе иммуномодулирующего лечения уменьшается число осложнений, вызванных лучевой терапией, операцией и/или химиотерапией.

Впервые в целях иммуномодуляции у больных раком молочной железы использован синтетический тимический гормон гексапептид-ного строения - имунофан (производства НПО «Вионокс», Москва).

Впервые разработан алгоритм комплексного иммунологического обследования и последующей иммуномодуляции у больных раком молочной железы на этапах противоопухолевого лечения.

В процессе исследования получена приоритетная справка на изобретение: «Способ лечения рака молочной железы» (рег. номер №2004105372 от 24.02.2004г).

Практическая значимость

В результате изучения различных параметров иммунологического статуса выявлены характерные нарушения, являющиеся следствием системного воздействия злокачественного новообразования на организм больного и проводимого противоопухолевого лечения.

Определён оптимальный набор лабораторных тестов для контроля состояния факторов Т-клеточного звена иммунитета в ходе комбини-ровашюго/комплексного противоопухолевого лечения и иммунотерапии сопровождения у больных с опухолями молочной железы.

Предложена схема комплексного обследования больных раком молочной железы по определению опухолевого маркёра СА-15-3 в процессе противоопухолевого лечения.

Обоснована необходимость коррекции нарушений иммунного ответа при вторичных иммунодефицитных состояниях, усугубляющихся под влиянием противоопухолевого лечения.

Полученные данные позволяют рекомендовать синтетический тимический гормон - имунофан (суточная доза - 50 мкг, курсовая доза — 250 мкг) в качестве нетоксичного иммуномодулирующего

препарата при лечении больных раком молочной железы, оказывающего стимулирующее влияние на показатели Т-клеточного звена иммунной системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Рак молочной железы является заболеванием с выраженными проявлениями иммунодефицитного состояния в клеточном звене. Все виды противоопухолевого лечения влияют на клеточные факторы иммунитета.

2. При местно-распространёшой форме рака молочной железы выявлены однотипные нарушения факторов Т-клеточного звена иммунитета. Наиболее характерные изменения иммунного статуса затрагивают лимфоциты, экспрессирующие CD3+, CD4+, CD16+-Map-кёры, а также иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+.

3. В процессе противоопухолевого лечения больных раком молочной железы целесообразна иммуномодулирующая терапия с использованием имунофана, который дополняет комплексное лечение этой патологии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседаниях Самарского областного общества онкологов (2001), 4-м Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (Москва, 2001), XXII Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (Париж, 2003), III Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2004).

В завершённом виде диссертация прошла апробацию на совместном научном заседании кафедр онкологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, хирургии ИПО Самарского государственного медицинского университета (2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано в печати 9 научных работ, в том числе в центральной - 5, в зарубежной - 3.

Внедрение результатов исследования в практику

Работа выполнена в рамках отраслевой программы МЗ РФ «Разработка высокотехнологичных методик профилактики, диагностики и лечения, повышающих эффективность медико-социальной реабилитации и качество жизни онкологических больных» в 2003-2004гг.

Разработанная схема иммунологической диагностики и иммуно-модулирующей терапии внедрена и используется при комплексном лечении больных раком молочной железы в Самарском онкологическом диспансере № 1.

Теоретические положения и практические рекомендации используются при обучении на кафедре онкологии Самарского Государственного медицинского университета.

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 22 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель литературы включает 184 источника, из них 101 отечественных и 83 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач был проведён анализ результатов обследования и комплексного лечения 174 женщин, больных раком молочной железы, находившихся под наблюдением в Самарском онкологическом диспансере в период с 2001 по 2003 год.

Возраст пациенток составил от 29 до 59 лет. Все больные были разделены на две группы. В основную группу вошли 92 пациентки, которым было проведено традиционное лечение по поводу рака молочной железы с включением в курс иммуномодулирующей терапии имунофаном. Средний возраст больных на момент поступления составил 44,5±0,9 года. В контрольную группу вошли 82 пациентки. Обе группы сопоставимы по возрасту (средний возраст 42±1,8 года).

Количество больных в возрасте 29-44 лет в основной и контрольной группах составило 52 (56,2%) и 46 (56,1%) соответственно, всего 98 (56,3%) пациенток от общего числа обследованных.

В возрастной группе 45-59 лет соотношение больных представлено 40 (43,5%) больными в основной, 36 (43,9%) в контрольной группах, всего - 76 (43,7%) обследованных женщин.

Все больные основной и контрольной групп были распределены по стадиям заболевания в соответствии с отечественной клинико-морфологической классификацией (1985) и Международной классификацией по системе TNM (1997). При анализе количества пациенток в основной и контрольной группах в зависимости от стадии заболевания по системе TNM было выявлено их соответствие в каждой из изучаемых основных и контрольных групп.

Распределение внутри как основных, так и контрольных групп было сравнимым и представлено на рис. 1.

количество больных

□ основная Н контрольная

НА стадия

11В Н1А

стадия стадия

Рис.1. Распределение больных раком молочной железы по стадиям

Диагноз заболевания пациентам ставился на основании жалоб, данных анамнеза (первые проявления и длительность заболевания, динамика и темпы его развития, предшествующие доброкачественные заболевания молочной железы, травмы, а также эндокринологические особенности больных, характер менструальных циклов, репродуктивная функция, наследственные особенности и т.д.).

Проводилось клинико-анамнестическое обследование больных с подробным выяснением иммунологического анамнеза. Это позволило в последующем правильно интерпретировать изменения в иммунологическом статусе пациенток до начала специфического противоопухолевого лечения и оценить структуру иммунопатологических синдромов — инфекционного, аллергического, аутоиммунного.

Объём диагностических исследований и проводимых в дальнейшем лечебных мероприятий у больных раком молочной железы определялся в соответствии со стандартами противоопухолевого лечения, разработанными в МНИОИ им. П.А.Герцена (2002).

На первом этапе все больные прошли предоперационный курс лучевой терапии. Суммарная очаговая доза составила 46,0±2,5 Грей. Продолжительность курса лечения составила 4,5-5 недель. Вторым этапом в лечении больных раком молочной железы было проведено хирургическое лечение в объеме модифицированной радикальной мастэк-томии с сохранением большой или большой и малой грудной мышц. Больные основной и контрольной групп получали химиотерапевтичес-кое лечение по принятой в Самарском онкологическом диспансере №1 модифицированной схеме CMF. Послеоперационная химиотерапия состоит из 6 курсов с интервалом 3-4 недели. Схема курса состоит из: циклофосфана- 1,5 г/м2, метотрексата-60мг/м2, фторурацила- 1,5г/м2 для внутривенного введения в 1 и 8 день. Для купирования эметогенно-

го действия противоопухолевых препаратов были использованы такие препараты, как зофран, китрил, тропиндол у пациенток основной и контрольной группы. Антиэметики назначались больным в общетерапевтических дозах, так, тропиндол вводился внутривенно в виде 0,01% раствора 5 мл в первый и восьмой день ПХТ (суточная доза 5 мг).

Для контроля за эффективностью противоопухолевого лечения всем пациенткам было проведено иммуноферментное определение уровня СА-15-3 в сыворотке крови до начала противоопухолевого лечения, после радикальной операции и по окончании ПХТ. Дискриминационный уровень опухолеассоциированного маркёра составил 28,0 Ед/мл.

Иммунологические исследования выполнены в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Лефковитс И., Пернис Б., 1981; Сидоренко Г.И. и соавт., 1992; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., 1995; Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., 1999; Klech H., Pohl W., 1989; Ройт А., 2000) и включали 3-х кратное (до лечения, через 2 недели после РМЭ, по окончании ПХТ) определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной лазерной цитофлюориметирии с помощью моно-клональных антител серии ЛТ (Государственный научный центр -Институт иммунологии МЗ РФ). Вычисляли процент общей популяции клеток, экспрессирующих CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD25+ маркеры лимфоцитов (Dahl R., 1993).

С целью коррекции иммунологических нарушений больным назначался имунофан. Схема иммуномодулирующего лечения с применением и имунофана состояла из 3 курсов. Первый курс введения 0,005% раствора проводился после окончания лучевой терапии, назначался внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней. Второй курс имуномодулирующего лечения проводился после радикальной мас-тэктомии, третий - между вторым и третьим циклами адьювантной полихимиотерапии, схема введения препарата аналогична первому курсу. Суточная доза имунофана составила 50 мкг (1 мл 0,005% раствора), курсовая - 250 мкг (5 мл 0,005% раствора). Общая доза препарата за весь период противоопухолевого лечения равнялась 750 мкг.

Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии проводилась по динамике клинических осложнений, побочных явлений лучевой терапии и противоопухолевого лечения, а также иммунологических параметров у больных раком молочной железы в сравниваемых группах.

С целью выяснения патогенетической значимости каждого изучаемого факторов была определена достоверность различий полученных результатов в основной и контрольных группах для параметрических данных с помощью коэффициента Стьюдента (t). Различия считались достоверными при р<0,05.

Обработка данных проводилась в среде специализированных пакетов «Excell» фирмы «Microsoft» и системы «Statistica» фирмы «StatSoft» (США). Все величины переводились в значения, принятые в системе единиц СИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клинический анализ обследованных групп

В основной и контрольной группах больных были проанализированы следующие клинические параметры:

- проявления астено-вегетативного синдрома в процессе лучевой терапии и степень его выраженности;

- ранние местные послеоперационные осложнения в виде лимфо-реи, нагноение, некроз кожного лоскута;

- развитие явлений эндотоксикоза в процессе полихимиотерапии и связанных с ним побочных эффектов и осложнений;

У больных основной и контрольной групп после проведенного лучевого лечения по поводу рака молочной железы были выявлены признаки астено-вегетативного синдрома, проявлявшегося в повышенной утомляемости, нарушении сна и настроения, диспепсических явлениях, а также явлений постлучевого эпителиита. Выраженность клинических нарушений в контрольных группах была выше, чем у больных, получивших иммуномодулирующее лечение.

Утомляемость пациентов при НА стадии уменьшилась с 89,3+2,3% до 25,0+3,1% в основной, в контрольной - с 95,6±0,9% до 49,9+1,6% группах- У больных со ПВ стадией произошло снижение этого показателя в основной группе после курса имунофана с 77,2+2,2% до 30,0+2,8%, в контрольной 75,0+3,3% и 67,5 + 1,1% соответственно (р<0,05). В результате проведённого анализа у больных с IIIA стадией рака молочной железы после иммуномодулирую-щего лечения имунофаном в основной группе достоверно снизились проявления утомляемости с 90,0+1,4% до 50,0+0,4% (р<0,05). Динамика этого показателя отражена на рисунке 2.

Аналогичная динамика отмечена по показателю нарушения сна у больных раком молочной железы при всех стадиях.

При анализе диспепсических явлений после лучевой терапии выявлены закономерности, наблюдающиеся при изучении симптомов утомляемости и нарушения сна во всех группах обследованных больных. У женщин с РМЖ ПА стадии в основной группе произошло уменьшение числа случаев снижения аппетита с 67,8+0,7% до 21,4+1,5%, в то время как в контрольной эти показатели составили 73,9+1,1% и 60,8+0,8% (р<0,05). Всего у 12 из 44 пациенток ИВ стадии в основ-

%больных

80 -60 .

40-': 20 оД-

□ до лечения В после лечения

IIAo ПВо lllAo

стадии

Примечание: о - основная группа,

к- контрольная группа.

Рис2. Снижение утомляемости после ДГТу больных РМЖ.

ной группе сохранялось снижение аппетита, что составило 27,2+0,5%. В контрольной группе этот симптом наблюдался у 23 (57,5+1,8%) больных (р<0,05). При П1А стадии снижение аппетита в основной группе после лечения уменьшилось на 45%, в контрольной группе - на 21% (р<0,05). Данные представлены на рисунке 3.

После ДГТ на фоне иммуномодулирующей терапии имунофаном в основной группе больных с IIA стадией рака молочной железы симптомы тошноты уменьшились с 67,8%+1,6% до 3,57+2,0%, в контрольной - с 47,8+3,2% до 39,1 + 1,1% соответственно при р<0,05. Уменьшение числа случаев тошноты у больных IIB стадии отмечено в основной группе с 33 (75,0+1,9%) до 13 (29,5+1,8%) пациентов (р<0,05). В контрольной группе - с 28 (70,0+1,4%) до 17

(42,5+ 1,5%) при р<0,05. При ША стадии выраженность диспепсических проявлений уменьшилась с 40,0+2,7% до 10,0+1,2% (р<0,05) в основной группе, при этом в контрольной тошнота сохранялась у 31,5+1,7% (р<0,05).

Число пациентов с признаками астено-вегетативной дисфункции в контрольных группах при стадиях заболевания IIA - IIIA было достоверно выше, чем в группе, получившей иммуномодулирующее лечение имунофаном.

Курсовое назначение имунофана после лучевой терапии позволяет существенно сократить проявления астено-вегетативного синдрома. Улучшение клинических показателей на фоне применения иму-нофана может служить подтверждением его дезинтоксикационной функции и обусловлено снижением проявлений эндотоксикоза. Результаты проведенного анализа согласуются с данными других авто-

Примечание: о—основная группа,

к - контрольная группа.

РисЗ. Динамика снижения аппетита у больных РМЖ после ДГТв основной и контрольной группах в соответствии со стадией заболевания.

ров о повышении резервных возможностей организма (В.В Лебедев и соавт., 1998; Р.ИЛкубовская и соавт., 1998).

Все 174 пациентки как основной, так и контрольной групп перенесли хирургическое лечение удовлетворительно, осложнений во время операции не наблюдалось.

Наиболее частые послеоперационные осложнения у больных раком молочной железы делятся на местные (лимфорея, нагноение, некроз кожного лоскута, кровотечение) и общие (слабость брюшной стенки, инфекционные осложнения). Общих послеоперационных осложнений у больных основной и контрольной групп не отмечено. В таблице 1 представлены данные послеоперационных осложнений и частота их проявлений у больных основных и контрольных группы у больных раком молочной железы.

Общее число местных послеоперационных осложнений у больных основной и контрольной групп имели место соответственно у 20 (21,7+3,62%) и у 24 (29,1+4,11%) при р<0,01. На непосредственные результаты хирургического лечения больных раком молочной железы в большей мере влияет лимфорея. После операции длительная лимфорея (более 10 дней) возникла у 16 (17,3+2,32%) больных основной группы и у 19 (23,1+1,20%) контрольной группы (р<0,05).

Нагноение раны имело место соответственно у 2 (2,2 +0,65%) и у 2 (2,4+1,31%), некроз кожного лоскута диагностирован у 2 (2,2+0,65%) и у 3 (3,6+1,50%) (р<0,05). Сравнение частоты послеоперационных раневых осложнений у больных основной и контрольной групп не выявило различий. Однако лимфорея сопровождается потерей лейкоцитов, в том числе лимфоцитов, что может негативно отразиться на иммунологических показателях и усилить проявления вторичного имму-нодефицитного состояния у больных раком молочной железы.

Таблица 1

Характер и количество послеоперационных осложнений у больных в основной и контрольной группах

Осложнения Основная (п=92) Контрольная (П=82) Всего (п=174)

Лбе. % Лбе. % Лбе. %

Лимфорея 16 17,3*2,32* 19 23,1± 1,20* 35 20,1*1,70 ■

Нагноение 2 2,2*0,65 2 2,4*1,31 4 2,2*0,89

Некроз кожного лоскута 2 2,2*0,65* 3 3,6*1,50* 5 2,8*1,73

Всего 20 21,7*3,62 24 29,1*4,11 44 25,1*432

Примечание: * - различия статистически достоверны, р<0,05.

Проведение анализа осложнений, возникающих в процессе хи-миотерапевтического лечения у больных раком молочной железы стадии показало наличие диспепсического, инфекционного и миело-депрессивного синдрома в основной и контрольной группах. Однако степень выраженности и продолжительность этих явлений у больных, получающих иммуномодулирующее лечение была меньше по сравнению с контрольными группами.

Общая характеристика осложнений у больных раком молочной железы представлена в таблице 2.

Таблица 2

Клиническая характеристика осложнений ПХТу больных раком молочной железы основных и контрольных групп

НА стадия ИВ стадия 1НА стадия

основная контроль основвая контроль освовяая ковтроль

Тошнота 36,6*1,5* 80,4*2,4 40,2*2,6* 81,2*2,8 40,0*2,6« 68,0*2,8

Рвота 5,5*0,5* 29,5*1,2 12,6*13* 40,5*1,9 15,0*1,8« 37,0*2,1

Мукознты вет вет вет 10,4*2,0 10,0*0,9 10,5*1,2

Инфекции вет 19,1*1,4* 5,0*0,9* 10,4*2,0 5,0*0,8* 16,9*1,9

Лейкопеввя 11,1*0,8* 25,4*1,7 11,5*2,1* 26,5*2,3 15,0*1,8* 31,5*2,2

Доля завершён в ых курсов 100,0% 100,0% 100,0% 77,0% 95,0% 78,9%

Примечание: * - различия статистически достоверны, р<0,01.

При анализе данных больных раком молочной железы I1A стадии в основной группе (n=28) рвота диагностирована в 5,5±0,5%, с то время как в группе контроля (n=15) у 29,5+1,2% пациенток. Тошнота в процессе полихимиотерапии наблюдалась у 36,6+ 1,5% больных основной группы и у 80,4+2,1%- контрольной, соответственно (р<0,01).

Проявлений инфекционного синдрома у пациенток как основной группе отмечено не было. Однако в контрольной группе у 2 (19,1 + 1,4%) больных развилась герпесвирусная инфекция в виде Herpes labialis, сопровождавшаяся лихорадкой, потребовавшая применения противовирусных препаратов местного действия.

При проведении курсов полихимиотерапии в основной группе было выявлено снижение лейкоцитов I - II степени у 2 (11,1+0,8%) больных, в контрольной группе у 4 пациенток (25,4+1,7%) отмечена лей-коцитопения II степени по шкале СТС (при р<0,05). Медикаментозная коррекция не проводилась, количество лейкоцитов нормализовалось самостоятельно через 5 дней.

Доля завершённых курсов полихимиотерапии в основных и контрольных группах составила 100%.

При обследовании пациенток со IIB стадией заболевания отмечены диспепсические явления в виде тошноты и рвоты. В основной группе (n=44) тошноту отмечали 18 больных (40,2+2,6%), рвота наблюдалась у 6 (12,6+1,5%) из них, в то время как в контрольной (n=40) эти показатели составили 32 (81,2+2,8%) и 20 (40,5+1,9%) соответственно (р<0,01).

Проявлений инфекционного синдрома в основной группе больных не выявлено. В контрольной группе отмечено у 4 (10,4+2,0%) пациенток явления мукозита (в виде стоматита) и у 4 (10,4+2,0%) больных острая респираторно-вирусная инфекция в процессе проведения адьювантной полихимиотерапии.

Лейкоцитопения в основной группе наблюдалась у 11,5+2,1% больных, при этом уровень лейкоцитов снижался до II степени по шкале СТС. Восстановление уровня происходило самостоятельно и не требовало дополнительно назначения лекарственных средств. В группе контроля лейкоцитопения была выявлена у 26,5+2,3% пациенток (р<0,01), восстановление уровня лейкоцитов также происходило самостоятельно, однако у 3 пациенток контрольной группы проведено медикаментозное лечение для стимуляции лейкопоэза.

Завершённость всех курсов полихимиотерапии при IIB стадии заболевания в основной группе составила 100%. В то время как в контрольной группе 5 пациенток не завершили курсы лечения. 3 больных (12,5%)

прекратили лечение из-за выраженности диспепсических явлений, 2 больных (8,3%) - из-за развившегося грибкового фарингита. В контрольной группе полностью завершили курсы лечения 77,0% больных.

Выраженность диспепсических проявлений у больных раком молочной железы при ШЛ стадии в основной группе (п=20) на фоне им-муномодулирующей терапии имунофаном была в 2 раза менее выражена, чем в группе контроля (п=19). Так, тошнота диагностирована у 8 (40,0+2,6%) больных, рвота- у 3 (15,0±1,8%) пациенток в основной группе, в то время как в контрольной эти показатели составили 13 (68,0+2,8%) и 7 (37,0+2,1%) соответственно (р<0,05).

Инфекционный синдром в основной группе проявлялся в виде стоматита у 2 (10,0+0,9%) больных и у 1 (5,0+0,8%) - рожистого воспаления, в контрольной группе - отмечены 2 (10,5+1,2%) случая стоматита и 3 (16,0+1,9%) - рожистого воспаления. Развившиеся осложнения потребовали назначения системной антибактериальной и противовоспалительной терапии.

Уровень лейкоцитов в основной группе был снижен до II степени по шкале СТС у 3 больных, что составило 15,0+1,8%. Восстановление числа лейкоцитов произошло впоследствии самостоятельно. В контрольной группе снижение лейкоцитов наблюдалось у 6 пациенток по окончании курса лечения, что составило 31,5+2,2% при р<0,05, причём 3 пациенткам было назначено медикаментозное лечение для стимуляции лейкопоэза.

При анализе степени завершенности курсов нолихимиотерапии в основной группе доля составила 95%, 1 больная не завершила полностью лечение из-за рожистого воспаления. В то время, как в контрольной группе этот показатель составил 78,9%, так как 1 пациентка не завершила лечение полностью из-за лейкоцитопении, 2 - из-за выраженности диспепсических явлений, 1 - из-за рожистого воспаления непрерывно - рецидивирующего течения.

Результаты проведенного анализа указывают на положительное влияние иммуномодулирующей терапии имунофаном у больных раком молочной в процессе ПХТ, достоверно снижая количество осложнений.

Изучение клинической картины у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения позволило сделать вывод о том, что пациенты, получавшие дополнительно курсы иммуномодулиру-ющей терапии легче переносили основное противоопухолевое лечение, количество осложнений в виде астено-вегетативного синдрома, диспепсических явлений и инфекций в данных группах было ниже

по сравнению с больными контрольных групп. Иммуномодулирую-щий препарат имунофан позволяет в более полном объёме проводить специфическое противоопухолевое лечение, проявляя дезин-токсикационное действие на организм.

Анализ иммунологических параметров

Для изучения влияния иммуномодулирующей терапии у больных раком молочной железы в процессе противоопухолевого лечения использовались следующие параметры:

- факторы Т-клеточного иммунитета в процессе комплексного лечения (СБ3+, СБ4+, СБ8+, СБ16+, СБ25+, СБ4+/СБ8+);

- динамика уровня опухолевого маркёра СЛ-15-3 в качестве контроля эффективности лечения и показателя безопасности иммуно-модулирующей терапии у больных раком молочной железы.

В результате проведённых лабораторных исследований выявлено, что исходные иммунологические показатели периферической крови у пациентов как основной, так и контрольной групп были незначительно снижены (таблица 3).

Таблица 3

Изменения СБ3+лимфоцитов в процессе противоопухолевого лечения у больных раком молочной железы в основных и конт

11А стадия ИВ стадия 111А стадия

основпая контроль основная контроль основная контроль

До лечения 64,4*3,8 64,1*5,8 60,5*5,1 58,7*5,4 53,0*2,9 52^*3,4

После лечения 63,5*2,6* 51,8*4,1 * 60Д±3,9* 47,7*3,9* 55,3*3,1 47,2*3,0*

Примечание: * -различия статистически достоверны, р<0,01.

В группе больных, получавших дополнительно курсы иммуно-модулирующей терапии, была выявлена стабилизация показателей Т-клеточного звена и последующая нормализация их к концу противоопухолевого лечения.

При анализе данных (рис.4) иммунологического обследования больных раком молочной железы ПА стадии в контрольной группе снижение уровня СБ3+-лимфоцитов к концу противоопухолевого лечения было более выражено, чем в основной и составляло в нача-

70Г 60 -50 "

% СОЗ+лимфо- 40 ' цитов 30-'

□ до лечения О после лечения

20 ' 10 -0+"

11Ао ПАк ИВо ИВк ШАо ШАк

Примечание: о - основная группа,

к - контрольная группа.

Рис4. Динамика уровня СDЗ+лимфоиитов у больных раком молочной железы в процессе противоопухолевого лечения в зависимости от стадии заболевания

ле лечения 64,1+5,8%, по окончании 51,8+4,1%, и 64,4+3,8% и 63,5+2,6%, соответственно (р < 0,01). Уровень СБ3+Т-лимфоци-тов при стадии ИВ в начале лечения составил 60.5+5,1%, в конце 60,2+3,9% в основной группе (р < 0,01), в контрольной этот показатель снизился с 58,7+5,4% до 47,7+3,9%, различия статистически достоверны. Признаки иммунодефицитного состояния были наиболее выражены при стадии заболевания Т3ШМ0. В начале противоопухолевого лечения содержание СБЗ+Т-лимфоцитов в основной и контрольной группах было 53,0+2,9% и 52,9+3,4%, соответственно. В результате проведения комплексной терапии в контрольной группе этот показатель снизился до 47,2+3,0%, в то время как в основной он составил 55,3+3,1% на фоне иммуномодулирующей терапии (р < 0,01). Одновременно отмечалось снижение СБ4+ Т-лимфоцитов в контрольных группах при всех стадиях опухолевого процесса. Наиболее выражены изменения в контрольной группе ШЛ стадии, они составили снижение на 9,2+1,1% (с 29,8+3,1% до 20,6+2,0%) при р < 0,01. В основных группах при всех стадиях заболевания уровень СБ4+-клеток по окончании противоопухолевого лечения был достоверно выше исходных значений. У больных основной группы Т2ШМ0 стадии в начале лечения уровень СБ4+-клеток составлял 38,7+4,6%, по окончании лечения- 40,5+3,4%, при стадии Т3ШМ0 этот показатель повысился с 33,7+5,3% до 35,6+5,1%, у пациенток Т3ШМ0 стадии - с 30,4+2,9% до 34,7+2,1% (р < 0,01).

Необходимо отметить, что снижение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов особенно выражено после хирургического лечения. Это объясняется тем, что операция является мощным стрессом для организма, определённое значение имеет при этом кровопотеря, наличие послеоперационной раны приводит к перераспределению объёма лимфы. В послеоперационном периоде нередко возникает лимфорея, которая также способствует уменьшению количества лимфоцитов, циркулирующих в периферической крови. В проведённом анализе динамики иммунологических показателей такая закономерность прослеживается во всех группах больных. При стадии заболевания T2N1MO в контрольной группе после операции уровень CD4+-лимфоцитов составил 28,7+3,4%, в основной - 31,3 + 3,8%(р<0,01).

Содержание активированных лимфоцитов с фенотипом CD25+ на протяжении всего противоопухолевого лечения сохранялось на высоком уровне, и, по всей видимости, связано с проведением комплексного противоопухолевого лечения, в особенности хирургического. Вероятно, это является реакцией иммунной системы организма, сопровождающейся выработкой провоспалительных цитокинов, в ответ на повреждающее действие противоопухолевого лечения (хирургическая травма, цитостатическое действие химиопрепаратов).

Умеренное повышение содержания больших гранулярных лимфоцитов с фенотипом CD16+ по окончании лечения (рис. 5) свидетельствует о возрастании естественной клеточной цитотоксичности со стороны иммунной системы на опухолевые клетки, и является, на наш взгляд, благоприятным прогностическим критерием. Эта тенденция отмечена в группе больных, получавших в процессе лечения курсы иммуномодулирующей терапии. Уровень СD16+Т-лимфоцитов при IIA сстадии составил 20,7+3,4%, при IIB стадии - 21 ,0+5,7%, при IIIA стадии - 21,8+4,9% после окончания противоопухолевого лечения в основных группах. В контрольных же отмечалась отрицательная динамика. Происходило снижение СD16+клеток с 21,4+3,4% до 15,2+3,8% при стадии T2N0M0, с 21,0+4,4% до 16,2+2,9% при стадии T3N0M0, а также с 22,5+3,2% до 13,3+2,4% T3N1M0 стадии рака молочной железы (р < 0,01) .

Индекс хелперно-супрессорного соотношения CD4+/CD8+ на протяжении всех этапов противоопухолевого лечения находился на низком уровне и не превышал 1,8+0,7 в основных группах, в контрольных - составил не более 1,6+0,3. При этом отмечаются значительные колебания иммунорегуляторного индекса в процессе лечения от 1,3+0, до 1,8+0,7 (р < 0,01). Колебания этого показателя могут свидетельствовать о неустойчивости соотношения субпопуляционного состава лимфоцитов.

ПАо ПАк НВо 11Вк ШАо ШАк стадии

Примечание: о - основная группа,

к— контрольная группа.

Рис.5. Динамика уровня лимфоцитов с фенотипом CD16+ в процессе противоопухолевого лечения

У больных раком молочной железы в контрольных группах выраженность вторичного иммунодефицитного состояния в Т-клеточном звене сохранялась на протяжении всего противоопухолевого лечения и имела тенденцию к постоянному снижению. В то же время, в основных группах показатели Т-клеточного звена в процессе комплексного лечения с дополнительной иммуномодулирующей терапией находились на высоком уровне, признаков грубых нарушений в клеточном звене иммунитета не выявлено. Определение параметров Т-клеточного звена иммунной системы является определяющим для диагностики вторичного иммунодефицитного состояния у онкологических больных. Наиболее характерные сдвига в иммунологических показателях затрагивают лимфоциты, имеющие фенотип СБ3+, СБ4+, СБ 16+, СБ25+ и иммунорегуляторный индекс СБ4+/СБ8+. Проведение исследования с использованием высокоточных методов диагностики позволяет выявить нарушения в субпопуляциошюм составе и провести их медикаментозную коррекцию.

Для контроля за эффективностью противоопухолевого лечения и исключения возможного стимулирующего влияния на опухолевый рост иммуномодулирующей терапии имунофаном у всех больных раком молочной железы проводилось иммуноферментное определение содержания опухолевого маркёра СА-15-3 в сыворотке крови на всех этапах противоопухолевого лечения. Для изучения динамики маркёра были отобраны больные, у которых в начале лечения уровень маркёра был повышен.

В работе были определены исходные уровни СА-15-3 для каждой стадии заболевания. Наиболее значимые значения опухолевого

маркёра были выявлены во ИВ и ШЛ стадиях опухолевого процесса. В начале лечения содержание маркёра СА-15-3 в сыворотке крови больных превышает дискриминационный уровень более чем в 3 раза во всех группах. При стадии Т2ШМ0 показатели составили 66,4+28,4 Ед/мл в основной группе и 64,7+16,2 Ед/мл в контрольной, при Т3ШМ0 уровень маркёра достигал 82,5+15,5 Ед/мл в основной и 82,9+13,2 Ед/мл в контрольной группах.

После лучевой терапии и оперативного лечения в объёме радикальной мастэктомии содержание маркёра достоверно снизилось в группах больных ПА и ИВ стадий до дискриминационного уровня и ниже. Так, например при стадии заболевания Т2К0М0 выявлено уменьшение этого показателя с 30,2+6,3 Ед/мл до 19,2+7,0 Ед/мл, при стадии Т3ШМ0 - с 64,4+ 18,4 Ед/мл до 23,9+7,2 Ед/мл в основных группах (р<0,01). В контрольных группах динамика опухолеассоцииро-ванного маркёра была аналогичной. У пациенток со стадией заболевания Т3ШМ0 снижение уровня СА-15-3 составило 35,4+9,8 Ед/мл в основной и 33,9+9,1 Ед/мл в контрольной группах (р<0,01).

По окончании комплекса противоопухолевого лечения значения опухолеассоциированного маркёра во всех группах больных диагностированы ниже дискриминационного значения в 28,0 Ед/мл. При стадиях заболевания Т2К0М0, Т2ШМ0, Т3К0М0 среднее значение составило 12,7+4,2 Ед/мл (р<0,01), что меньше среднего значения (13,3+6,5 Ед/мл) у здоровых небеременных женщин. На рисунке 6 представлена динамика опухолеассоциированного маркёра СА-15-3 в процессе лечения у больных основных и контрольных групп.

НВо ИВк ШАо ШАк

сщции

Примечание: о — основная группа,

к- контрольная группа. Рис.6. Уровень СА-15-3 в процессе противоопухолевого лечения.

У обследуемых больных раком молочной железы выявлено статистически достоверное снижение опухолеассоциированного маркёра СА-15-3 в процессе противоопухолевого лечения как в контрольных, так и в основных группах.

Изучение динамики маркёра СА-15-3 в сыворотке крови у больных раком молочной железы выявило закономерности, позволяющие использовать этот показатель для оценки эффективности лечения, начиная со стадии IIA. У больных основных групп всех исследуемых стадий рака молочной железы назначение иммуномодулиру-ющего лечения не повышало уровень опухолевого маркёра. Это положение может свидетельствовать о безопасности и об отсутствии стимулирующего влияния на опухоль иммуномодулирующей терапии имунофаном.

Таким образом, проведённая работа показала необходимость диагностики иммунологических нарушений у больных раком молочной железы в процессе противоопухолевого лечения и проведения иммуномодулирующей терапии сопровождения.

ВЫВОДЫ

1. В процессе противоопухолевого лечения больных раком молочной железы дополнительное применение иммунотерапии имуно-фаном позволяет уменьшить частоту и выраженность побочных клинических проявлений после лучевого лечения и адыовантной полихимиотерапии.

2. У больных раком молочной железы выявлены признаки имму-нодепрессии, усиливающиеся в зависимости от стадии заболевания (IIA- ПВ - IIIA) и в процессе противоопухолевого лечения, что подтверждается снижением содержания CD3+, СD4+-лимфоцитов, дисбалансом соотношения CD4+/CD8+.

3. Высокая эффективность и прямое стимулирующее действие имунофана на показатели клеточного звена иммунитета у больных при комплексном лечении рака молочной железы подтверждается статистически достоверным повышением Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD 16+.

4. Изначально повышенный уровень опухолеассоциированного маркёра СА-15-3 снижается в процессе комплексного лечения у 100% больных раком молочной железы IIA и ПВ и у 87% IIIA стадии ниже дискриминационного уровня. Иммуномодулирующая терапия имунофаном не влияет на динамику опухолевого маркёра.

5. Комплексное иммунологическое обследование пациентов, включающее определение наиболее информативных CD3, CD4,

СБ 16, СБ25 маркёров поверхностных рецепторов лимфоцитов, является определяющим для диагностики иммунодефицитного состояния и проведения в дальнейшем иммуномодулирующей терапии у больных с новообразованиями молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях своевременной диагностики иммунологических нарушений у больных раком молочной железы целесообразно включать в комплексное обследование иммунологические тесты. Исследование иммунного статуса рекомендуется проводиться с использованием современных лабораторных методов (проточная лазерная цитоф-люориметрия). Иммунологическая диагностика должна носить характер мониторинга в процессе противоопухолевого лечения, так как единичные исследования не имеют информативной и прогностической значимости.

2. Определён оптимальный набор лабораторных тестов для контроля состояния факторов Т-клеточного звена иммунитета в ходе противоопухолевого лечения и иммунотерапии сопровождения у больных раком молочной железы. Для анализа параметров иммунной системы рекомендуется определение СБ3+, СБ4+, СБ 16+, СБ25+-лимфоцитов и соотношения СБ4+/СБ8+.

3. Схема обследования больных раком молочной железы включает определение опухолеассоциированного маркёра СА-15-3 до начала противоопухолевого лечения, через 3 недели после радикальной операции и по окончании программы адьювантной полихимиотерапии, что позволяет проводить мониторинг эффективности противоопухолевого лечения и его своевременную коррекцию.

4. Обоснована необходимость коррекции нарушений иммунного ответа при вторичных иммунодефицитных состояниях, усугубляющихся противоопухолевым лечением. Полученные данные позволяют рекомендовать синтетический тимический гормон - имунофан (суточная доза - 50 мкг, курсовая доза - 250 мкг) в качестве нетоксичного аптиоксидантного и иммуномодулирующего препарата при лечении больных раком молочной железы.

Список публикаций по теме диссертации

1. Применение некоторых растительных препаратов в лечении больных раком молочной железы. //Элементы клинической онкологии. —1999. — С. 52 - 59. (Соавт.: Козлов СВ., Куркин В.А. и др.).

2. Возможности использования препаратов растительного происхождения в онкологии. //Тезисы VI Международного конгресса по иммунореабилитации

и реабилитации в медицине, Эйлат, Израиль, 3-6 мая, 2000 г. - С.65. (Соавт.: Сухарев В.М., Козлов СВ.).

3. Динамика уровня опухолевых маркеров при раке молочной железы на фоне сочетания полихимиотсрапии с растительными препаратами, обладающими иммуномодулирующим действием. //Тезисы VII Международного конгресса по иммунореабилитации и реабилитации в медицине, Нью-Йорк, США, 14-17 апреля, 2001 г. - С. 187. (Соает.: Сухарев В.М., Козлов СВ.).

4. К вопросу об использовании опухолевых маркёров при раке молочной железы. // Тез. 4-го Конгресса РААКИ Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии, Москва, 29 - 31 мая 2001 г. - С 64. (Соавт.: Сухарев В.М., Козлов СВ.).

5. Иммуномодулирующая терапия при онкологических заболеваниях. // Элементы клинической онкологии. - 2002. - С. 18 -22. (Соавт.: Козлов СВ., Жестков А.В.).

6. Возможности иммунодиагностики и иммунореабилитации больных раком молочной железы. //Самарский медицинский журнал. - №4. - 2002. - С. 23 - 25. (Соавт.: Козлов СВ).

7. Monitoring of cancer antigen CA15-3 in breast cancer immunomodulan'on-supported treatment. //ХХП Congress of European Academy ofAllergology and -Clinical Immunology. - 2003. - P. 375 - 376. (Zhestkov A, Kozlov S).

8. Коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы в процессе противоопухолевого лечения с использованием синтетического пептидного гормона. //Российский биотерапевтический журнал. - № 2. - 2004. - с. 68 - 69. (Соавт.: Козлов СВ., Жестков А.В.).

9. Способ лечения рака молочной железы. Заявка на изобретение (приоритетная справка № 2004105372 от 24.02.2004 г.) (Соавт.: Козлов С.В).

Принято к исполнению 20.05.2004 г. Заказ № 347

Исполнено 22.05.2004 г. Тираж 100 экз.

Издательство "Век #21", лицензия ИД №03840, 443099, Самара, улЛенинская, 199, кв.1. тел. (8462) 33-68-95

№12 4 8 1

Оглавление диссертации Золотарева, Татьяна Геннадьевна :: 2004 :: Уфа

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Иммунофенотип и фенотипические характеристики

Т- лимфоцитов при злокачественных новообразованиях.

1.2. Изменения иммунофенотипа и функциональных характеристик Т-лимфоцитов у больных раком молочной железы в процессе лечения.

1.3. Опухолеассоциированные маркёры при раке молочной железы.

1.4. Возможности иммунотерапии сопровождения при раке молочной железы.

1.5. Гормоны тимуса - препараты для коррекции иммунологических нарушений при опухолевом процессе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ.

2.1. Общая клиническая характеристика больных раком молочной железы.

2.2. Имунофан - синтетический тимический гормон для коррекции иммунологических нарушений.

2.3. Иммунологические методы исследования

2.3.1. Иммуноферментное определение опухолеассоциированного маркёра

СА - 15 — 3 в сыворотке крови человека.

2.3.2. Проточная лазерная цитометрия в исследовании "фенотипа" лимфоцитов периферической крови.

2.4. Методы статистической обработки результатов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинический анализ обследованных групп.

3.1.1. Сравнительный анализ результатов лечения больных раком молочной железы после ДГТ.

3.1.2. Клиническая оценка больных раком молочной железы после радикальной операции.

3.1.3. Особенности клинической характеристики больных в процессе адьювантной полихимиотерапии.

3.2. Сравнительная характеристика иммунологических показателей Т-клеточного звена иммунитета у больных раком молочной железы.

3.3. Динамика уровня опухолеассоциированного маркёра СА-15-3 в процессе противоопухолевого лечения в сочетании с иммунотерапией.

ГЛАВА 4. ПРОГРАММА КОМПЛЕКСНОГО ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В СОЧЕТАНИИ С ИММУНОТЕРАПИЕЙ.

4.1. Алгоритм иммунологического обследования больных раком молочной железы.

4.2. Оптимизация схемы использования имунофана с целью иммуномодуляции в процессе лечения больных раком молочной железы.

Введение диссертации по теме "Онкология", Золотарева, Татьяна Геннадьевна, автореферат

Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смерти и инвалидизации населения, в том числе его трудоспособной части. Проблемы клинической онкологии и иммунологии остаются в центре внимания врачей из-за постоянного роста заболеваемости злокачественными опухолями и малоутешительных результатов лечения. Существует серьёзный разрыв между результатами лечения больных со злокачественными опухолями в ведущих научно-исследовательских центрах и практических онкологических учреждениях (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002; Хаитов P.M., 2003).

Рак молочной железы, для которого отмечен повсеместный рост заболеваемости, является наиболее распространенной опухолью у женщин в единой мировой популяции (19,1% - за счёт развитых стран, исключая Японию). В России рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости женщин (18,42%). В возрастной группе 40-55 лет рак молочной железы - основная причина смертности женского населения. Стандартизированный показатель заболеваемости в 1997 году составил 35,5% на 100000 женщин и по сравнению с 1980 годом (22,6) увеличился на 42%, т.е. ежегодный прирост заболеваемости составил 3,6%. Число умерших от рака молочной железы за период с 1980 по 1997 г.г. увеличилось на 37% (Демидов В.П., 2000; Ганцев Ш.Х., 2002).

Наиболее значительным фактором, снижающим эффективность лечения больных раком молочной железы и, способствующим прогрессированию заболевания, а также ухудшению непосредственных результатов лечения, является вторичный иммунодефицит (Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., 2000; Караулов А.В., 2001).

За последние 15 лет достигнуты успехи в исследовании иммунологии и иммунотерапии рака, в том числе рака молочной железы. Получены убедитель

Г-3 ные данные о том, что опухоли молочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы, определяются распространённостью опухолевого процесса и усугубляются применяемым лечебным воздействием (Гарин A.M., 1998; Кадагидзе З.Г., 2002; Летягин В.П., 2002).

Сложность механизма канцерогенеза и неудовлетворительные отдаленные результаты лечения рака молочной железы ставят актуальную задачу - выбор индивидуального подхода к терапии рака молочной железы с использованием различных методов комплексного и комбинированного лечения, так как в настоящее время это заболевание рассматривается как системная патология (Ходжаев А.В., 1996; Семиглазов В.Ф., 1997).

В принятой в 2000 году Резолюции V Всероссийского съезда онкологов отмечено в перспективных направлениях диагностики усовершенствование алгоритма комплексного рационального подхода к первичной, дифференциальной и уточняющей диагностике опухолей, внедрение методов иммуноморфологиче-ской диагностики и молекулярно-биологического исследования новообразований для оценки их биологической агрессивности и чувствительности к терапевтическому воздействию. Приоритетным направлением в лечении рака молочной железы выделено дальнейшее клиническое испытание новых схем и лекарственных препаратов у больных раком молочной железы ПБ, IIIA и ШБ стадий.

Одним из основных патогенетических звеньев развития опухолевого процесса является снижение иммунологической реактивности организма, состояние иммунодепрессии возникает задолго до развития заболевания (Балдуева И.А., 1997; Берштейн и соавт., 1997; Xiao R.G.Y. et al, 1998).

В свою очередь, современные методы лечения злокачественных заболеваний в онкологии, такие как хирургический, лучевой, химиотерапевтический, гормональный, оказывают иммунодепрессивное влияние на организм (Бычков М.Б. 1997; Rich Robert R., 1998; Sauer R. et al., 1998). Эти данные и сведения о благоприятном течении заболевания при сохранённом иммунитете побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению состояния иммунной системы и разработке на этой основе более эффективных схем лечения больных раком молочной железы в сочетании с иммунотерапией (Колобов С.В., Ярема И.В., 2001).

Комплексная оценка различных звеньев иммунной системы с применением современных лабораторных методик позволяет выявить тонкие механизмы взаимодействия иммунокомпетентных клеток и их нарушения при раке молочной железы. Возможность контроля над эффективностью лечения с использованием количественных критериев, в частности, таких как, опухолеассоцииро-ванные маркёры, способствует более рациональному выбору тактики ведения больного, вариантов химиотерапевтического или лучевого воздействия, получению лучших отдалённых результатов и улучшению качества жизни больных раком молочной железы (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., Тупицын Н.Н., 2002; Шабашова Н.В., Фролова Е.В., 2003).

Сегодня остается актуальной разработка комплексной программы улучшения качества жизни пациентов с раком молочной железы, получающих противоопухолевое лекарственное лечение. В клинике изучаются вопросы повышения эффективности лечения злокачественных новообразований при комбинации ряда биотерапевтических средств (интерферонов, интерлейкинов, коло-ниестимулирующих факторов, иммуномодуляторов, антиоксидантов) с другими общепринятыми методами лечения в онкологии. Благодаря созданию современных лекарственных форм, накоплен большой опыт по коррекции иммунологических нарушений при опухолевом процессе, в частности, при раке шейки матки, пищевода, меланоме, прямой кишки и т.д. Активно изучаются вопросы использования иммуномодулирующих средств при химио- и радиотерапии опухолей с целью улучшения результатов лечения (Дарьялова C.JL, Бойко А.В., Борисов В.И. и др., 2000).

Одним из препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием на иммунокомпетентные клетки при опухолевом росте, является имунофан - современный синтетический препарат, представляющий собой модифцированный тимический гормон гексапептидного строения. Принципиально важным и отличительным свойством имунофана является его способность оказывать действие только на клетки с резко измененными параметрами их метаболической и функциональной активности (Якубовская Р.И., Бойко А.В. и др. 1998; Лебедев В.В., 1999; Караулов А.В., 2000).

Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей у больных раком молочной железы должно быть нацелено на коррекцию иммунной системы (Петров Р.В., 1996; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000).

Цель исследования

Улучшение иммунологической диагностики и оптимизация иммуномоду-лирующей терапии имунофаном у больных раком молочной железы IIA — IIIA стадий.

Задачи исследования

2. Изучить количественное и функциональное состояние Т-клеточного звена иммунитета у больных раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания и вида противоопухолевого лечения.

Научная новизна

Впервые применён современный подход к комплексной иммунологической диагностике у больных раком молочной железы с использованием имму-ноферментного анализа и проточной лазерной цитометрии, позволивший выявить особенности и закономерности иммунологических нарушений у больных раком молочной железы.

Показано, что уровень опухолеассоциированного маркёра СА -15-3 служит для оценки эффективности противоопухолевого лечения. Иммуномоду-лирующее лечение, проводимое больным раком молочной железы, не влияет на содержание маркёра в сыворотке крови.

Проведён количественный анализ состояния Т-клеточного звена иммунитета в процессе комплексного лечения больных рака молочной железы.

В работе впервые доказано, что у женщин, больных раком молочной железы, получавших сопроводительную терапию синтетическим тимическим гормоном в процессе противоопухолевого лечения, происходит увеличение количества лимфоцитов за счёт равномерного повышения субпопуляций Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+, СБ4+-маркёры и снижение Т-лимфоцитов с фенотипом CD 16+. В процессе иммуномодулирующего лечения снижается число осложнений, вызванных лучевой терапией, операцией и/или химиотерапией.

Впервые в целях иммуномодуляции у больных раком молочной железы использован синтетический тимический гормон гексапептидного строения -имунофан (производства НПО «Бионокс», Москва).

В процессе исследования получена приоритетная справка на изобретение: «Способ лечения рака молочной железы» (справка №2004105372 от 24.02.2004г).

Практическая значимость

Определён оптимальный набор лабораторных тестов для контроля состояния факторов Т-клеточного звена иммунитета в ходе комбинированного/комплексного противоопухолевого лечения и иммунотерапии сопровождения у больных с опухолями молочной железы.

Полученные данные позволяют рекомендовать синтетический тимический гормон — имунофан (суточная доза - 50 мкг, курсовая доза - 250 мкг) в качестве нетоксичного иммуномодулирующего препарата при лечении больных раком молочной железы, оказывающего стимулирующее влияние на показатели Т-клеточного звена иммунной системы.

Реализация и внедрение результатов исследования в практику

Работа выполнена на кафедре онкологии Самарского Государственного медицинского университета, в отделе иммунологии ЦНИЛ СамГМУ, на базе Самарского онкологического диспансера, в клинической лаборатории Самарского диагностического центра.

Разработанная схема иммунологической диагностики и иммуномодули-рующей терапии внедрена и используется при комплексном лечении больных раком молочной железы в Самарском онкологическом диспансере №1.

Апробация работы

Результаты научно-исследовательской работы доложены и обсуждены на совместном научном заседании кафедр онкологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии м аллергологии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано в печати 8 научных работ, в том числе в центральной - 5, в зарубежной - 3.

Структура и объём диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы"

ВЫВОДЫ

1. В процессе противоопухолевого лечения больных раком молочной железы дополнительное применение иммунотерапии имунофаном позволяет уменьшить частоту и выраженность побочных клинических проявлений после лучевого лечения и адьювантной полихимиотерапии.

2. У больных раком молочной железы выявлены признаки иммунодепрессии, усиливающиеся в зависимости от стадии заболевания (IIA - IIB - IIIA) и в процессе противоопухолевого лечения, что подтверждается снижением содержания CD3+, С04+-лимфоцитов, дисбалансом соотношения CD4+/CD8+.

4. Изначально повышенный уровень опухолеассоциированного маркёра СА-15-3 снижается в процессе комплексного лечения у 100% больных раком молочной железы IIA и ИВ и у 87% IIIA стадии ниже дискриминационного уровня у больных. Иммуномодулирующая терапия имунофаном не влияет на динамику опухолевого маркёра.

5. Комплексное иммунологическое обследование пациентов, включающее определение наиболее информативных CD3, CD4, CD 16, CD25 маркёров поверхностных рецепторов лимфоцитов, является определяющим для диагностики иммунодефицитного состояния и проведения в дальнейшем иммуно-модулирующей терапии у больных с новообразованиями молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях своевременной диагностики иммунологических нарушений у больных раком молочной железы целесообразно включать в комплексное обследование иммунологические тесты. Исследование иммунного статуса рекомендуется проводиться с использованием современных лабораторных методов (проточная лазерная цитофлюриметрия). Иммунологическая диагностика должна носить характер мониторинга в процессе противоопухолевого лечения, так как единичные исследования не имеют информативной и прогностической значимости.

2. Определён оптимальный набор лабораторных тестов для контроля состояния факторов Т-клеточного звена иммунитета в ходе противоопухолевого лечения и иммунотерапии сопровождения у больных раком молочной железы. Для анализа параметров иммунной системы рекомендуется определение CD3+, CD4+, CD 16+, CD25+-лимфоцитов и соотношения CD4+/CD8+.

4. Обоснована необходимость коррекции нарушений иммунного ответа при вторичных иммунодефицитных состояниях, усугубляющихся противоопухолевым лечением. Полученные данные позволяют рекомендовать синтетический тимический гормон - имунофан (суточная доза - 50 мкг, курсовая доза - 250 мкг) в качестве нетоксичного антиоксидантного и иммуномодулирующего препарата при лечении больных раком молочной железы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Золотарева, Татьяна Геннадьевна

1. Ашмарин И.П. // Журн. эволюц. биохим.- 1982. Е. 18, № 1.- С. 3-10.

2. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1985

3. Балдуева И.А. Иммунофенотип и функциональные характеристики Т-лимфоцитов у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Спб., 1996

4. Берштейн Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей // Вопр. Онкол. 2002. - Т.48. - №4-5. - С. 410-505.

5. Бойко А.В., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. // Вопросы онкологии. -1995. -№2.-С. 83-90.

6. Варлан Г.В. Профилактика раневой инфекции у больных раком молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2001.

7. Васильев М.Б. Иммунофенотипическая характеристика рака молочной железы и её клиническое значение. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. - 2001. -С. 23.

8. Верховцева А.И., Вагнер В.П., Миндлин С.С., Закора Г.И., Косинская Т.М. Иммунокоррекция в комплексном лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Способы и механизмы повышения противоопухолевой защиты в онкологии. М. 1993. С. 287.

9. Вдовина И.В. Рак молочной железы на фоне кистозного фиброза// Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы. Спб.; Орёл,1993. С. 20-21.

10. Ю.Володько Н.А., Шрестха Бхакта М., Билинский Б.Т. Система моноцитарных фагоцитов при гормонозависимых опухолях у человека.// Экспер. онкол.1994.-т.16.-№ 2-3.- С.187-190.

11. П.Волченко Н.Н., Франк Г.А. Морфологические факторы рецидивирования рака молочной железы // Рос.онкол.журн. 2001. - №2. - С. 35-39.

12. Высоцкая И.В., Поддубная И.В., Романова Л.Ф., Иванова В.М., Кузнецова Л.Ф. Определение опухолевых маркёров PEA, ТПА, СА 15-3 у больных раком молочной железы// Вестн.онкол.науч.центра АМН России.-1993.-№1. -С.25-29.

13. Ганцев Ш.Х., Галлямов А.А. Оптимизация хирургического лечения рака молочной железы T1-2N0M0 (разработка критериев и показаний к органосо-храняющим операциям) //Рос.онкол.журн. 2001. - №2. - С. 35-39.

14. И.Герасименко В.Н. Реабилитация онкологических больных. М.: Медицина. -1997.

15. Глухова Е.И., Лукашина М.И., Богатырёв В.Н., Барышников А.Ю. Экспрессия Р53, BCL 2, FAS (APO-1/CD95) при раке молочной железы. // Вестн. Рос. Онкол. науч. центра им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2001. - №1. - С. 8 - 14.

16. Голубев О.А., Абросимов С.Ю., Шистерова О.А. Морфометрические и им-муногистохимические маркёры прогрессии рака молочной железы. // Арх. патологии. 2001. - Т.63. - №4. - С.57 - 60.

17. Городилова В.В., Муциенице А.Я. // Иммунология опухолей. Рига, 1982. С.241.

18. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Борисов В.И. и др. // Мед. радиол. 1994. - №2. -С. 9-13.

19. Демидов В.П. Избранные лекции по клинической онкологии. //Под ред. акад. РАМН В.И.Чиссова. М., 2000. - С. 736.

20. Демидов С.М. О комплексе профилактических мероприятий в отношении рака молочной железы. // Пробл. соц. гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2001. - №4. - С. 32 - 35.

21. Дмитриева Н.В., Дронова О.М., Смолянская А.З. и соавт. Профилактика инфекционных осложнений первый этап реабилитации онкологических больных //Материалы 1-го съезда онкологов СНГ. - Москва, 1996. - 4.2.1. С. 661.

22. Долгих В.Т. //Опухолевый рост. М., Мед.книга., 2001. -80с.

23. Дудина Т.Б., Копосова Т.Л., Глухих А.П. Статистическая характеристика заболеваемости раком молочной железы// Тез. науч. практ. конф. к 75 - летаю здравоохранения Удм. Респ. Ижевск, 1996. С. 34.

24. Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А, Акимов А.А. Введение в фар-, макотерапию злокачественных опухолей. //Сотис. СПб. 1999. - С. 143.

25. Голиков С.Н., Давыдов Б.П., Полумиксов В.Ю. и др. //Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" , 4-й: Тезисы. М., 1997. - С. 32.

26. Добренький М.Н., Добренький A.M. Состояние клеточного иммунитета у больных гормональными гиперплазиями и раком молочной железы и его динамика в процессе лечения. //Вопросы практической онкологии. Астрахань. 1996.-С. 62-67.

27. Злокачественные новообразования в России в 1998 году. /Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского. М., 1999.

28. Избранные лекции по клинической онкологии //Под ред. акад. РАМН В.И.Чиссова. -М.: Медицина. 2000. - С. 736.

29. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к биотерапии опухолей. // Тез. 1 Всероссийской науч.- практ. конф. "Биотерапия рака". Москва, 2002. С.31-33.

30. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., Тупицын Н.Н. Современные возможности клинической иммунологии в онкологии. //Вестн. Рос. АМН. 2002. - №1. - С. 4 -8.

31. Кампова-Полевая Е.Б. Современные возможности иммуномониторинга и иммунокоррекции рака молочной железы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1990.

32. Кампова-Полевская Е.Б., Огнерубов Н.А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. //Воронеж: Изд-во ун-та, 1994.- 175с.

33. Кампова-Полевая Е.Б., Пароконная А.А. Возможности иммунотерапии при раке молочной железы. //Российский онкологический журнал.-1996.-№3.-С.60-64.

34. Кампова-Полевая Е.Б. Иммуномодулирующие эффекты индометацина и его применение в комплексном лечении местнораспрстранённого рака молочной железы. //Актуальные вопросы маммологии. Сборник научных трудов. Ижевск, 1998. С.341.

35. Караулов А.В. Молекулярно-биологическое обоснование применения имунофана в клинической практике. // Лечащий врач. 2000. - №4. - С. 46-48.

36. Классификация злокачественных опухолей «Международного противоракового союза» (5 издание) /Пер. и ред. Н.Н.Блинова. С-Петербург. - «Эскулап». - 1998.-С. 104-109.

37. Клиническая иммунология и аллергология. //Под ред. Л.Йегера. М.: Медицина. - 1990. -Т.1. - С. 34-108.

38. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы. //Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. — Санкт-Петербург. 2002. С.40-42.

39. Комарова Л.Е. Скрининг рака молочной железы. // Совр. онкология. 2002. - Т.4. - №2. - С. 83 - 86.

40. Кочарян Э.Э. Применение селенсодержащих биологически активных добавок к пище у больных раком молочной железы на фоне комбинированного лечения. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2001.

41. Кузнецов В.А. Динамика иммунных процессов при опухолевом росте. // Наука.-1992.-ЗЗбс.

42. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно -биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы. // Вестн. Рос. АМН. 2001. - №9. - С. 65 - 70.

43. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Г., Тутельян А.В., Данилина А.В. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / Под ред. В.И.Покровского. - М.: Праминко, - 1998. - 120с.

44. Левшуков Д.Е. Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний в хирургическом лечении рака молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. 2002. С.29.

45. Летягин В.П. Современные принципы лечения первичного рака молочной железы. // Вестн. Рос. АМН. 2002. - №1. - С.66 - 68.

46. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы. М.: Библиотека практического врача, 1996. 356с.

47. Липницкий Е.М., Комиссаров А.В., Самодурова Т.Е.,Топчий С.Н. Профилактика рака молочной железы. //Вестн. Рос. АМН. 2001.- №1. - С. 40 - 44.

48. Лисутин А.Э. Аутогемохимиотерапия с применением магнитного поля в комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. - 2002.

49. Лопухин Ю.М., Петров Р.В., Ковальчук Л.Д. и др. // Иммунодефицитные состояния и методы их коррекции. ( Труды 2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова. Т. 171, вып. 37).-М.,1981. С. 6-16.

50. Мазуров Д.В., Дамбаева С.В., Климова С.В., Бахус Т.О., Ярилин А.А., Пине-гин Б.В. Применение проточной цитометрии в иммунодиагностике. //Медицинская иммунология. 2002.-Т.4. - № 4-5. - С. 507 - 514.

51. Маршутина Н.В., Сергеева Н.С. Серологические опухолевые маркёры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы. // Рос. онкол. журнал. 2002. - №4. - С.45 - 48.

52. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). //Под ред.А.И.Карпищенко. Спб.: Интермедика. - 1997. - С.296.

53. Моисеенко В.М. Обоснование перспективных подходов к лекарственной терапии злокачественных опухолей с учетом представлений о кинетике их роста. (Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции). Москва, 2002. - С. 61 - 63.

54. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. Вакцинотерапия злокачественных опухолей. // Вопросы онкологии. 1999. - №3. - С.327 - 332.

55. Москалёва Е.Ю., Илюшина Н.А., Тарасов В.Н. и др. Вестник Онкоцентра РАМН, приложение. 1994. С. 57-58.

56. Наумов М.М., Зотов П.Б., Чернецова Л.Ф., Брюзгин В.В., Попов С.Е. Рожистая инфекция у больных распространённым раком молочной железы: кли-нико-иммунологический анализ // Тюмен. мед. журн. 2001. - №4. - С. 47 -48.

57. Наумов М.М. Оптимизация терапии рожистого воспаления у больных распространённым раком молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа. 2002. - С. 26.

58. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. -М.: Медицина, 1999- 136с.

59. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. Минск - Витебск, 1999. - С.175.

60. Новикова Н.Д. Терапия больных саркомой Капоши имунофаном с учётом состояния иммунной системы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2002.

61. Пасов В.В. Вопросы качества жизни, социальной реабилитации и психоэмоционального статуса у больных раком молочной железы. // Мед. соц. экспертиза и реабилитация. - 2001. - №3. - С. 36 - 39.

62. Первично-множественные злокачественные опухоли. //Под ред. В.И.Чиссова, А.Х.Трахтенберга. М.: Медицина. - 2000. - С. 333.

63. Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Варлан Г.В. Подходы к профилактике хирургической инфекции у онкологических больных //Современная онкология. -2001.-Т.З. -№3.-С. 98-100.

64. Писарев В.М., Тутельян А.В., Данилина А.В., Кремлёв С.Г., Ткачёва Т.Д., Лебедев В.В., Певницкий Л.А. Механизмы ингибиции продукции фактора некроза опухоли синтетическим гексапептидом имунофаном. // Вопр. мед. химии. - 1995. -№2. - С. 11-15.

65. Пихут П.М. Изучение факторов и критериев оценки риска заболеть раком молочной железы: Автреф. дис. . канд. мед. наук. М. 1988.

66. Пугачёв К.К., Пак Д.Д., Джубалиева С.К., Рябов Д.Ю. Опыт использования муциноподобного раково-ассоциированного антигена в качестве опухолевого маркёра у больных доброкачественными заболеваниями и раком молочной железы//Маммология. 1997. №1. С.22-27.

67. Пугачёв К.К., Пак Д.Д., Богданова Н.В., Рябов Д.Ю., Джубалиева С.К. Опыт использования антигена СА-125 в качестве опухолевого маркёра у больных с доброкачественными заболеваниями и раком молочной железы// Маммология. 1997. №1. С.28-33.

68. Резолюция V Всероссийского съезда онкологов "Высокие технологии в онкологии ". Казань, 2000. С.20.

69. Решетов И.Г. Реабилитация онкологических больных. // Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. В.И.Чиссова. М. - 2000. - С. 238 -254.

70. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир. - 2000. - С.581.

71. Сакаева Д.Д., Князева О.А. Изменение компонента СЗ комплемента под влиянием полихимиотерапии у больных раком молочной железы. // Иммунология. 2002. - Т.23. - №3. - С. 172 - 174.

72. Салюжицкий И.В., Скворцов С.В., Лыцарь Б.Н./Значение опухолевых маркёров в диагностике и прогнозировании течения рака молочной желе-зы//Клин.медицина. 1993. Т.71. № 2.С.25- 27.

73. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). СПб: Гиппократ, 1992. -240с.

74. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М. Растёт ли рак молочной железы медленнее у пожилых больных? // Вопр.онкол.-1994.-т.40.-№ 7-12.- С.298-302.

75. Сеньчукова М.А. Сравнительная характеристика клинико-иммунологических показателей и степени лучевого патоморфоза опухоли у больных раком молочной железы. Автореф. дис. .канд.мед. наук. Оренбург. 1999.

76. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. // Рецепторы физиологически активных веществ.- М., 1987.- С.283-322.

77. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Стороженко И.В., Мишунина М.П., Ахме-дова С.А., Пак Д.Д. Новый серологический маркёр рака молочной железы TAG 12// Российский онкологический журнал. 2000. № 5. С. 10 - 12.

78. Сергеева Н.А., Макарова Л.Д., Бобров М.Я., Копосова Т.Л., Глухих А.П., Читириди Н.Г., Пономарёва Н.А., Тервисиди Д.С., Наговицына О.В., Довнар

79. B.К., Дубовик А.В., Чумакова С.С. Возможность использования опухолевых маркёров С А 15-3 и МСА в скрининге, диагностике и мониторинге рака молочной железы// Маммология. 1997. № 2. С. 3 - 6.

80. Сперанский Д. Л. Пути улучшения результатов лечения и качества жизни больных раком молочной железы. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Волгоград.-2001.-С. 34.

81. Сухарев В.М., Козлов С.В., Шелудченков A.M., Зименс И.А. Основные показатели онкологической помощи населению Самарской области в 2001 году //Элементы клинической онкологии. Сб. научных трудов. Самара. - 2002.1. C. 77-79.

82. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичника. Санкт-Петербург. 2001. - 48с.

83. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина. - С.430.

84. Хричкова Т.Ю. Нарушения в системе крови у больных раком молочной железы в процессе лечения по схеме CAF и возможности их фармакологической коррекции. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск. - 2002. - С.23.

85. Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Сабиров А.Х., Федоров Н.М. Иммуномодулятор Ликопид в паллиативной терапии онкологических больных. //Методические рекомендации для врачей. Тюмень. 2000. 22с.

86. Чиркин В.В., Семенков В.Ф., Карандашов В.И. Вторичные иммунодефицита. М.: Медицина. - 1999. - С. 245.

87. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. Онкологическая служба накануне V съезда онкологов России //Высокие технологии в онкологии: Материалы 5-го Всерос. Съезда онкологов. Казань, 2000. - Т.1. - С.З.

88. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 году //Рос. онкол. журн. 2002. -№1.-С. 35-39.

89. Шахтарин В.В., Изотова И.А., Поршаков Е.Н. Опухолевые маркёры МСА и СА-125 в диагностике и мониторинге рака молочной железы// Вопр. онкологии. 1992. Т. 38. С. 433-439.

90. Якубовская Р.И., Бойко А.В., Немцова Е.Р. и соавт. Применение отечественного препарата имунофана для коррекции гомеостаза у больных с местнораспространённым опухолевым процессом // Российский онкологический журнал. 1998, №6. С. 36-42.

91. Aggrwal B.R., Eessaln Т.Е., Hoss Р.Е. // Nature. 1985.- Vol. 318, N 6047.-Р. 665-667.

92. Alexander R.B. Commentary on immunotherapy, gene therapy and cancer. // J.Urol. 1995. - Vol. 153. - N 2. - P. 300 - 301.

93. Angelopoulou K., Yu H., Bharaj В., Giani M., Diamandis ЕР. P53 gene mutation, tumor p53 protein overexpression, and serum p53 autoantibody generation in patients with breast cancer. //Clin.Biochem. 2000. - Vol.33. - P.53-62.

94. Atalas F, Atalas O, Metintas M, Colak O, Harmanci E, Demir S. Diagnostic value of CEA, CA 15-3, CA 19-9, CYFRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions. //Lung Cancer. 2001. - Vol.31, N1. - P. 9-16.

95. Auclerc G., Rise O., Weil M., Khayat D. // Contracept. Fertil. Sex. 1994. -Vol. 22, № l.-p. 23-25.

96. Bach J.-F. // Clin. Immunol. Allergy. 1983. - Vol. 3, N 1. - P. 133-156.

97. Badria F., Mabed M., El-Awadi M., Abou-Zeid L., Hawas S. Immune modulatory potentials of antineoplaston A-10 in breast cancer patients. //Cancer Lett. -2000. Vol. 157. - N 31. - P.57-63.

98. Barbieri F., Parodi G., Messa T. et al. Feasibility of thymidine labelling index on fine needle aspirates from breast cancer: comparison with surgical samples. //Anticancer Res.-1994.-Vol. 14.-N.5 A.-P. 1973-1977.

99. Berezhnaya N. Immunotherapy of malignat growth: reality, prospects. International symposium "Virology, immunology and society" // Ed. Kouzminov В., Radavsky Y. ROSTE, Venice, Italy. 1991. Vol. 6. - P. 111 - 117.

100. Berner HS., Nesland JM. Expression of CD44 isoforms in infiltrating lobular carcinoma of the breast. //Breast Cancer Res. Treat. 2001. - Vol.65. - N1. -P.23-32.

101. Berridge M.J., Irvin R.F.// Nature.- 1984.-Vol. 312, N5992.-P. 315-321.

102. Birr С. // Thymic Hormones and Lymphokines: Basic Chemical and Clinical Applications. New York; London, 1984. - P. 97-109.

103. BolhuisL.H., Sturm E., Breakman E.// Ibid. -1991. -Vol. 34. -P. 1-8.

104. Bon G.G., Kenemans P., Yedemac A. et al. //From Clone to Clinik / Eds D.J. Crommelin. H. Schellekens. 1990. - P. 11 - 122.

105. Brincher H., Mouridsen H.T., Andersen H.N. et al. // Lancet. 1980. - Vol. 1. -P. 824-827.

106. Burchell J., Taylor-Papadimitriou J. Effect of modification of carbohydrate side chains on the reactivity of antibodies with core-protein epitopes of the MUC1 gene product.//Epithelial Cell.Biol.- 1993.-2(4).-P. 155-162.

107. Cesano A., Visoneau S., Santoli D. Treatment of experimental glioblastoma with a human major histocompatibility complex nonrestricted cytotoxic T cell line.//Cancer Res. 1995.-Vol. 55.-N 1. -P. 96-101.

108. Chirigos M.A., Shlich E. et al. // Meth. Find, exp.clin. Pharmacol. 1986. -Vol. 8,N 1. -P. 27-33.

109. Ciambellott E., Coda C., Lanza E. // Minerva med. 1993. - Vol. 84. - P. 107 - 112.

110. Colomer R., Ruibal A., Genolla J., Salvador L. //Br.J. Cancer. 1989. - Vol. 59,N2.-P. 283-286.

111. Colombo M.P. Local cytokine availability elicits tumor rejrction and systemic immunity through granulocyte-T-lymphocyte cross-talk. // Cancer Res. 1992. -Vol. 52. -N 18. - P. 4853 - 4857.

112. Dixon A.R., Jackson L., Chan S.Y., Badley R.A., Blarney R.W. Continuous chemotherapy in responsive metastatic breast carcer: a role for tumor markers.// Br.J.Cancer.- 1993, Jul.- 68(1).- P. 181-185.

113. Domiriguez Gadea L., Martin Curto L.M., Crespo A., Fvila C. MCA serum determination in breast carcinoma patients for the diagnosis of bone metastases // Int.J.Biol.Markets.-1993.-8(4).-P.203-207.

114. Eskelinen M., Hippelainen M., Kettunen J. et all. // Anticancer. 1994. - Vol. 14.-P. 699-703.

115. Eskelinen M., Kataja V., Hamalainen E. // Ibid. 1997. - Vol. 17, №2B. - P. 1231 -1234.

116. Fateh-Moghadam A. et al. //Tumormarkers und ihr sinnovoller Einsatz/ Berlin, 1991.

117. Fournier D., Hoeddken W., Kunkermann H. et al. Growth rate of primary mammary carcinoma and its metastasis. // Early Breast Cancer / Ed. by J.Zander and Baltzer.-Springer. 1985. -P. 73-86.

118. Goldstein G., Audhya Т.К. // Surv. Immunol. Res. 1985. - Vol. 4. - Suppl. 1. • -P. 1-10.

119. Greasser J. //Cancer Chemo and Immunopharmacology. Berlin, 1980. - Vol. 2. - P. 226-228.

120. Greenberg F.D., Riddell S.R. Tumor-specific T-cell immunity: Ready for prime time? //J.Nat.Cancer Inst. 1992. -Vol. 84. -N 14.-P. 1059-1061.

121. Haidopoulos D., Konstadoulakis MM., Antonakis PT., Alexiou DG., Manouras AM., Katsaradakis SM., Androulakis GF. Circulating anti-CEA antibodies in the sera of patients with breast cancer. //Eur.J.Surg.Oncol. 2000. - Vol.26. - N 8. -P.742-748.

122. Hartmann L.C., Loprinzi C.L.// Cancer Chemother. Biol. Response Modif. -1990. Vol. 11. P. 510-530.

123. Huard В., Tournier M., Root J.L. et al. Lymphocyte-activation gene 3 mayor hystocompatibility complex class II interaction modulates the antigenic response of CD4+ T-lymphocytes. // Eur.J.Immunol.-1994.-Vol.24.-N.12.-P.3216-3221.

124. Kageyma S., Tsomides T.J., Sykulev Y., Eisen H.N. Variations in the number of peptide-МНС class I complex requiren to activate cytotoxic T cell responses. // J.Immunol.-1995.-Vol.l54.-N.2.-P.567-576.

125. Klein B. Die immunabwehr gegen einen tumor. // MTA. 1994. - N 6. - Vol. 9.-P. 498-504.

126. Kovanen P.E., Kuutila S., Timonen T. Requirment of CD4+-lymphocytes in IL-2-stimulated NK-cell proliferation. // Scan. J.Immunol.-1995.-Vol.4 l.-N.l.-P.70-76.

127. Lamers R., Stieber P., Fateh-Moghadam A. // In Vivo. 1993. - Vol. 7. - P. 607-613.

128. Landonio G., Baiocchi C., Sattaneo D. et al. //Eur. J. Cancer. 1994. - Vol. 30A.-P. 11.

129. Low T.L.K., Goldstein A.L. //J. biol. Chem. 1979. - Vol. 257, N2. - P. 987995.

130. Maes H., Taper H., Cocito C. Alteration of the immune response during cancer development and previntion by administration of a mycobacterial antigen. // Scan .J.Cancer.-l 995 .-Vol.41 .-N1 .-P.53-64.

131. Makinde V., Alii A., Livni N. et al. Expression of IL-2R in primary breast cancer: /Abstr./ 183rd Meet.Soc.Endocrinol. Itly Endocrine Sec.Roy.Soc.Med., London, 25-27 Nov., 1992. //J.Endocrinol.-1992.Vol. 135.-Suppl.-P.31.

132. Melichar В., Touskova M., Dvorak J., Jandik P., Kopecky O. The peripheral blood leukocyte in patients with breast cancer: effect of doxorubicin/paclitaxel combination chemotherapy. //Immunopharmacol.Immunotoxicol. 2001. -Vol.23. -N2. -P. 163-233.

133. Metcalfe S., Wheeler TK., Picken S., Negus S., Jo Milner A. P53 autoantibodies in 1006 patients followed up for breast cancer. //Breast Cancer Res. 2000. -Vol. 2.- P.438 -434.

134. Murta EF., de Andrade JM., Falkao RP., Bighetti S. Lymphocyte subpopula-tions in patients with advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy. //Tumori. 2000. - Vol. 86. - N 5. - P.403-410.

135. Muthuswamy S., Raste AS. Clinical significance of cancer antigen CA 15-3 in breast cancer. //Indian J.Med.Sci. 2000. - Vol.54. - N 10. - P.442-449.

136. Nakashima M., Schuchter L., Koprowski H. Proferation, phenotype and cytotoxicity of human lymphocytes isolated from lymph nodes invaded by melanoma cells. //Hibridoma. 1994. - Vol. 13. - N 3. - P. 241-246.

137. Nakata В., Ogawa Y., Ishikawa Т., Ikeda K., Kato Y., Nishino H., Hirakawa K. Serum CYFRA 21-1 is one of the most reliable tumor for breast carcinoma. //Cancer. 2000. - Vol.89. - N 6. - P. 1285-1375.

138. Nicolini A., Carpi A., Ferrari P., Anselmi L. // Int.J.Biol.Markers. 1997. -Vol. 12, №4.-P. 181-186.

139. Oates K.K., Goldstein A.L. //Trans.Int.Pharm.Sci.-1984 P. 347-352.

140. Ostenstad B.Z., Sioud M., Schlichtig E. et al. Freshly isolated tumor infiltrating T-lymphocytes cellls and immunocytes as a potential cancer immunotherapy. // Scan.J.Immunol. - 1995.- Vol. 41. -N.l. - P. 42-48.

141. Peley G., Bezzegh A., Besznyak I. et al. //XXVI International Meeting of International Sosiety of Oncodevelopment Biology and Medicine. Umea, 1998. -P. 17.

142. Prehn R. Stimulatory effects of immune reaction upon the growth of intrans-plantated tumors. //Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - N.4. - P. 908 - 912.

143. Putz E.F., Mannel D.N. Monocyte activation by tumor cells: A role for carbohydrate structures associated with CD2. // Scan.J.Immunology/ 1995. - Vol. 41. -Nl.-P. 77-84.

144. Radke J., Schmidt D., Bohme M. et al. Leukocytes and lymphocyte subsets in peripheral blood and malignant ascites of patients with ovarian cancer. //Geburt. und Frauenh. 1994. Vol. 54. -N.12. -P.675-678.

145. Repetto L., Onetto M., Gardin G., Costanzi В., Guidici S., Vitiello E., Merlini L., Naso C., Zannini C., Paganuzzi M., et al. Serum CEA, CA 15-3, and MCA in breast cancer patients: a clinical evaluation// Cancer Detect.Prev.- 1993.- 17(3).-P.411-415.

146. Sapino A., Bongiovanni M., Cassoni P., Righi L., Arisio R., Deaglio S., Malavasi F. Expressionof CD31 by cells of extensive ductalin situ and invasive carcinomas of the breast. //J.Pathol. 2001. - Vol.194. - N2. - P.254-315.

147. Saresella M., Roda K., Speciale L., Taramelli D., Mendozi E., Guirini F., Fer-rante P. A rapid evaluation of phagocytosis and killing of Candida albicans by CD 13+leukocytes // J Immunol Methods. 1997. - V.210-P. 227 - 234.

148. Seder R.A. Acquisition of lymphokine-producing phenotype by CD4+ T cells. //J.Alleg. and Clin.Immunol.-1994.-Vol.94.-N.6.-P. 1195-1201.

149. Seiymour L., Mansson N. // Eur. J. Cancer. 1994. - Vol.30A. - P. 10.

150. Scott D., Spreadborough A.R., Jones L.A. et al. Chromosomal radiosensitivity in G(2)-phase lymphocytes as an indicator of cancer predisposition. // Radiation Res. 1996. -Vol. 145.-N. 1 .-P.3-6.

151. Seregni E., Crippa F., Botti C., Bellotti M.G., Bogni A., Bombardieri E. Mu-cin-like carcinoma-associated antigen (MCA) in breast cancer: clinical experience at the National Cancer Institute of Milan// Int.J.Biol.Markers.- 1993.- 8(2).- P.124-129.

152. Siegel I.P., Puri R.K. // J. clin. Oncol. -1991.- Vol. 9. P.694-704.

153. Siemion I.Z. // Chemia und Biologie von Peptidwirkstoffen / Red. C. Lieb-mann, C.Schuchov. Jena, 1986. - S. 127-134.

154. Soletormos G., Schioler V., Nielsen D., Skovsgaard Т., Dombernowsky P. Interpretation of results for tumor markers on the basis of analytical imprecision and biological variation// Clin.Chem.-1993.-V.39.-N.39.-P.2077-2083.

155. Tentory L., Fugetta P., Darti S. et al. // Cancer Immunol. Immunother. 1987. -Vol. 24,N2.-P. 86-91.

156. Thornthwaite JT. Anti-malignin antibody in serum and other tumor marker determinations in breast cancer. //Cancer Lett. 2000. - Vol.148. - N 1. - P. 3948.

157. Tilden А.В., Balch C.M. // Surgery.-1982.-Vol.92, N 3. P. 528-534.

158. Treisman J., Hwu P., Minamoto S. et al. Interleukin-2-transduced lymphocytes grow in an autocrine fashion and remain responsive to antigen. // Blood.-1995.-Vol.85.-N.1.-P. 139-145.

159. Tsomides T.J., Eisen H.N. T-cell antigens in cancer. //Proc.Nat.Acad.Sci.USA.-1994.-Vol.91.-N.9.-P. 3487-3489.

160. Ulperger E., Karrer K. // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 1988. - Vol. 5. - Suppl. l.-P. 33-43.

161. Urban J.L., Schreiber H. Tumor antigens. //Annu.Rev.Immunol.-1992.-Vol.10.-P.617-644.

162. Von Rokr A., Thatcher N. // The Role of Interleukin-2 in the Treatment of Cancer Patients / Ed. I. Wagstaff. Dordrecht, 1993. - P. 98-121.

163. Waalhes T.P., Tormey D.S. Biologic markers and breast cancer// Seminars in oncology, 1978.- Vol. 5. № 4.- p. 434 443.

164. Werner M. //Fresenius J. Anal. Chem.- 1992. Vol. 343.- N 1. - P. 17.

165. Whitcomb M.E., Merluzzi V.J., Cooperba S.R. // Cell. Immunol. 1976. -Vol. 728. - P. 272-277.

166. Wimmenauer S., Wintzer H.O., von Kleist S. Phenotyping of human-infiltrating lymphocytes before and after exposure to different in vitro stimulation conditions. // Anticancer Res.-1991.-Vol.ll.- N.3.-P.1013-1020.

167. Zenklusen H.R., Stahli C., Gudat F. et al. The immunohistochemical reactivity of a new anti-epithelial monoclonal antibody (Mab b-12) against breast carcinoma and other normal and neoplastic human tissues// Virchows Arch.A.-1988.-V.413.-P.3-10.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы

Оглавление диссертации Золотарева, Татьяна Геннадьевна :: 2004 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Онкология", Золотарева, Татьяна Геннадьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Золотарева, Татьяна Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций