Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Применение перфторана для коррекции системной воспалительной реакции при критической ишемии нижних конечностей

На правах рукописи

АНДРЕЙЧУК

Константин Анатольевич

ПРИМЕНЕНИЕ ИЕРФТОРАНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

14 00 44 - сердечно-сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003061253

Работа выполнена в кчинике сердечно-сосудистой хирургии государственною учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский инс гиту 1 скорои помощи им ИИ Джанелидзе»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Сорока Владимир Васильевич Официальные оппоненты.

доктор 1 ¡едсщииских наук профессор Баранов Вюдимир Семенович, руководитель отдела урогенитального туберкулеза и туберкулеза лимфатической системы Санкт-петербур1скою научно-

исследовательского института фтизиопульмонологии

доктор медицинских наук профессор Бачюзск Феткс Вшдимирович, научный руководитель компании «SHALI AG», Geneva, Switzerland

Ведущее у чре/кдение:

Государственное образовав 1ьное учрел-дение высшего

профессионального образования «Санкч-Петербургская Государи венная медицинская академия им 1111 Мечникова Федеральною а1ентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации сосюшся « » СО-ИТ^ВР-Я 2007 г

в_часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских

диссертаций Д 208 090 05 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербурх ский Государственный медицинский университет им акад И П Павлова Федерального агентстза по здравоохранению и социальному развигию>> по адресу 197089, Санк1-Петербург, ул Льва Точстого, 6/8 в зале Ученого сове 1а

С диссертацией молно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Пегербур1 скии Государственный медицинский университет им акад И Г1 Павлова» (197089, Санкт-Петербург, ул Льва Толстого, д 6/8)

Авюреферат разослан «_Л2>» ЫУОЛ _2007 г

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук

профессор Мясникова Марина Одет овна

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Актуальность проблемы лечения критической ишемии нижних конечностей (КИНК) обусловлена неуклонно растущей заболеваемостью оккпюзирующими заболеваниями сосудов, в основном - нижних конечностей (Савельев ВС и др, 1996) При этом развитие критической ишемии, свидетельствующей о полной декомпенсации кровообращения, наблюдается с частотой 400-1000 на 1 млн населения в год или у 15-20% больных с окклюзирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей (Гавриленко А В и др, 2002) и в ближайшие годы будет возрастать на 5-7% (Покровский А В , Зотиков А Е , 1996) По данным литературы, ожидаемая смертность пациентов с КИНК увеличивается от 25% (TASC, 2000, 2007) в течение первого года развития синдрома до 60-70% (Гавриленко А В , 2003, Weitz JI et al, 1996, Biamino G et al, 2004) Нуждаемость в высокой ампутации достигает уровня 52-95% (Biamino G et al, 2004) и сопровождается общей смертностью до 71% (Ourtel К, 2001)

До настоящего времени реконструктивно-восстановительные операции являются единственным эффективным видом лечения данной категории больных (Дуданов ИП и др, 1997, von Ristow А, 2002) Традиционно применяемая консервативная терапия зачастую оказывается не достаточно эффективной (Савельев В С , Кошкин В M , 1997) и сопровождается потерей конечности у 37% больных в течение 1 года (Ounel К, 2001) Однако адекватная реваскуляризация артериального русла нижних конечностей на практике оказывается возможной лишь у 37,3-58% пациентов (ICAI Study Group, 1996) Последнее связано с сомнительным успехом изолированной хирургической реваскуляризации у пациентов с многоуровневым типом (Sartilh JD, Sartilli S M, 1999) и преимущественно дистальной локализацией поражения (Белов Ю В и др , 1997, Dormandy J, 1990) Результаты хирургических вмешательств, особенно при дистальных поражениях, также не могут быть признаны удовлетворительными (Сухарев ИИ и др , 2002, Gonzalez-Fjardo J А , Vaquero С , 1999)

В последние годы все большее внимание уделяется патогенетическим методам коррекции КИНК, обеспечивающих компенсацию ишемического повреждения нереваскуляризированных сегментов конечности Одним из направлений медикаментозного воздействия является коррекция синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) как ответа на ишемическое повреждение (Dormandy J, 1990) у больных с КИНК (Завацкий В В и др , 2004, Багненко С Ф и др, 2006) В качестве потенциального компонента комбинированного метода лечения могут рассматриваться препараты группы перфторуглеродов, действие которых на ишемизированные ткани и системное воспаление не может быть объяснено лишь в аспекте кислородопереносящей функции Согласно данным литературы (Smith Т M et al, 1995), имеет место ингибирование локального и системного воспаления, опосредованное через угнетение активности нейтрофилов и макрофагов с накоплением в последних гранул перфторуглеродного соединения (Шарипова MA и др, 2004, Ковеленов А Ю и др , 2004)

Однако использование данных методик не носит серийного характера, их эффективность не вполне доказана, отсутствуют алгоритмы изолированного и комбинированного применения у больных с КИНК

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования* Определение роль ССВР в этиопатогеггезе КИНК и исследовать возможности применения перфторана в качестве компонента консервативного лечения пациентов с окклтозирующими поражениями артерий нижних конечностей в стадии КИНК

Задачи исследования:

1 Исследовать значимость роли ССВР в патогенезе КИНК, его основные проявления и динамику в процессе лечения

2 Выявить специфические для КИНК критерии диагностики системного воспаления на основании методов объективного, инструментального исследования, лабораторных исследований

3 На основании полученных данных разработать критерии оценки и диагностические алгоритмы системного воспаления у пациентов с КИНК

4 Исследовать возможности применения и эффективность перфторорганических соединений в качестве основных компонентов консервативного лечения больных с нереконструктабельными поражениями артерий нижних конечностей с учетом влияния препарата на проявления ССВР

5 Предложить алгоритмы лечебной тактики, основанной на оценке проявлений ССВР и использовании перфторана, у больных с нереконструктабельными поражениями артерий нижних конечностей в стадии КИНК

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Доказана роль ССВР в патогенезе КИНК, разработаны оригинальные алгоритмы диагностики системного воспаления, а также прогностические критерии течения КИНК

На основании анализа непосредственных и отдаленных результатов были обоснованы и применены в практической деятельности методики консервативного лечения больных с использованием перфторана, разработаны схемы терапии, изучена эффективность данного метода лечения в аспекте возможности купирования ССВР, проведены прогностические параллели между степенью выраженности системного воспаления и эффективностью применения перфторана у данной категории пациентов

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснована патогенетическая взаимосвязь между критической ишемией и системным воспалением Выделен ССВР как предиктор высокой вероятности потери конечности у больных с КИНК, разработаны специфические критерии диагностики

Показана целесообразность принципиальной дифференциации больных на группы с наличием и отсутствием проявлений ССВР, а также оценки результатов лечения с позиции эффективности купирования проявлений системного воспаления

Выявленная эффективность применения перфторана в составе схемы консервативного лечения была реализована в виде оригинальной схемы лечения больных с КИНК Полученные данные позволяют предложить алгоритмы диагностики и лечения данной группы больных, которые могут быть внедрены в клиническую практику врачами не только в специализированных сосудистых отделениях городских больниц, но и в общехирургических стационарах города и районных больницах

Методики лечения и диагностики, предложенные в данной работе, позволили улучшить кровоснабжение конечности, добиться регресса системного воспаления у больных с КИНК и, как следствие, снизить количество «высоких» в течение 2 лет более чем в 2,5 раза

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 ССВР представляет собой одно из основных звеньев патогенеза КИНК, с различной степенью выраженности проявляясь у большей части пациентов

2 Диагностика ССВР у больных с КИНК не может ограничиваться лишь применением стандартных критериев, а требует введения специфичных маркеров (клинических и лабораторных), что позволяет более эффективно выявлять данный синдром среди пациентов и, соответственно, эффективнее проводить патогенетическую терапию

3 Использование перфторана в схеме консервативного лечения позволяет улучшить результаты лечения больных с КИНК, что выражается в купировании ССВР, улучшении кровоснабжения ишемизированных тканей и, в результате, снижению болевого синдрома, частоты ампутаций и улучшении качества жизни

4 Успех купирования проявлений ССВР у больных с критической ишемией -важный прогностический фактор для оценки отдаленных результатов лечения больных с КИНК

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

На основании анализа отечественной и зарубежной литературы автором определено принципиальное направление настоящего исследования, сформулированы цель и задачи, намечены пути их решения Автором выполнено клинико-аначнестическос обследование и большая часть инструментальных исследований всех пациентов, а также осуществлялась курация и дальнейшее наблюдение и оценка результатов лечения пациентов Сбор, обработка и анализ полученных данных был проведен автором самостоятельно На основании проведенного дискриминантного анализа автором был разработан алгоритм диагностики системной воспалительной реакции на основании выявления малых признаков воспаления, построены прогностические модели и сформулирован лечебно-диагностический алгоритм лечения больных с КИНК

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения и практические рекомендации диссертации использованы в лечебной и научно-исследовательской работе клиники сердечно-

сосудистой хирургии НИИ скорой помощи им ИИ Джанелидзе (Санкт-Петербург, ул Будапештская, д 3), а также в качестве учебного пособия в процессе обучения интернов и клинических ординаторов хирургических отделений НИИ скорой помощи им И И Джанелидзе (Санкт-Петербург, ул Будапештская, д 3) и клиник общей хирургии и хирургии повреждений СПбМАПО (Санкт-Петербург, ул Кирочная, д 41)

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования доложены и обсуждены на заседании Ученого совета НИИ СП им И И Джанелидзе, хирургического общества Пирогова (сердечно-сосудистая секция) Основные теоретические положения и практические рекомендации представлены в докладах и демонстрациях на научных конференциях международная конференция «Клинические аспекты иммунологии» (2004 г), конференция «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (2004 г), конференция «Ультразвуковая ангиохирургия» (г Ярославль, 2004 г), секция сердечнососудистой хирургии Хирургического общества им Н И Пирогова (2005, 2006 гг), конференция Международной лиги ангиологов и сосудистых хирургов (2005 г ), XI и XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (г Москва, 2004, 2005, 2006 гг ), съезд Европейского общества сердечно-сосудистых и грудных хирургов (г Санкт-Петербург, 2006 г), съезды Средиземноморской лиги сосудистых хирургов (Палермо, Италия, 2005 г , Крит, Греция, 2006 г , Никосия, Крит, 2007 г ), Первый съезд сосудистых и эндоваскулярных хирургов Украины (Киев, Украина, 2006 г), Всероссийская конференция «Современные аспекты комплексного лечения мультифокалыюго атеросклероза» (г Ростов-на-Дону, 2007) Основные положения диссертации внедрены в лечебную, научно-исследовательскую работу в НИИ СП им И И Джанелидзе

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 46 работ в научных журналах и сборниках, в том числе пособие для врачей «Разрыв аневризмы брюшной аорты (диагностика и лечение в условиях скорой помощи и многопрофильных стационаров мегаполиса)» и учебное пособие «Коррекция системной воспалительной реакции при критической ишемии»

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, описания использованных объектов и методик, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 168 работ отечественных и 85 работ иностранных авторов, также имеется 4 приложения Диссертация содержит 27 таблиц и 42 рисунка

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с целями и задачами исследования было проведено обследование и лечение 143 больных, находившихся на лечении в отделении сосудистой хирургии НИИ скорой помощи им И И Джанелидзе с 1999 по 2006 гг Среди пациентов преобладали мужчины - 86 чел (60,1 %), женщины - 57 чел (39,9 %) Средний возраст больных составил 70,4±9,7 лет (от 42 до 89 лет)

Критерием включения пациентов в исследование явилось наличие облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии на фоне дистальных или многоэтажных поражений сосудистого русла, у которых хирургическая реконструкция не могла быть выполнена ввиду преимущественно дисталыюго типа поражения В исследуемую группу вошли пациенты с 3 - 60 (42,0 %) - и 4 стадиями по классификации Фонтейна -Покровского А В - 83 (58,0 %) больных Длительность наличия КИНК составила в среднем 7,6 нед (3-17 нед) Причиной развития заболевания у исследуемой группы больных в преобладающем большинстве случаев явился облитерирующий атеросклероз, реже - облитерирующий эндартериит и диабетическая анпюпатия

Все пациенты, включенные в исследование, рандомизационным методом были разделены на две сопоставимые по основным параметрам группы опытную (П]=63) и контрольную (п2=80) - на основании примененного метода консервативного лечения Пациентам контрольной группы проводилось лечение в виде так называемой "базисной" терапии (В С Савельев, В М Кошкин, 1997), включавшей в себя внутривенные инфузии декстранов и вазоактивных препаратов в течение 10 суток, а также антикоагулянты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты Пациенты основной группы, наряду с "базисной" терапией, получали внутривенные инфузии перфторана трехкратно с интервалом в один день

Перфторан представляет собой субмикронную эмульсию, содержащую в себе 10 об % стабилизированных перфторорганических соединений Перфторан химически инертен и не подвергается метаболическим изменениям в организме человека Инфузия перфторана проводилась путем капельного введения после катетеризации периферической или центральной вены после проведения биологической пробы

Комплексное обследование пациентов с КИНК включало в себя данные анамнеза, физикальные, лабораторные методы исследования, инструментальную диагностику, а также социологические методы

Физикальное исследование включало в себя осмотр ишемизированной конечности с оценкой локального статуса, регистрацию частоты сердечных сокращений, температуры тела, частоты дыхания ежедневно в течение всего периода лечения Перечисленные клинические показатели, наряду с количеством лейкоцитов периферической крови, использовались для оценки наличия у пациентов ССВР Последний, согласно рекомендациям Согласительной конференции обществ пульмонологов и реаниматологов США - The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee, - диагностировался на основании стандартизированных критериев (Bone R С , 1992)

- температура тела выше 38°С или ниже 36°С,

- частота сердечных сокращений выше 90 в 1 мин,

- частота дыхания выше 20 в 1 мин,

- количество лейкоцитов более 12 109/л или менее 4 109/л

Два и более из вышеперечисленных признаков, выявленных у пациента, позволяли расценивать его состояние как проявления ССВР

Болевой синдром оценивался с использованием модифицированной визуально-аналоговой шкалы При наличии язвенных дефектов с массивными некротическими зонами в первые несколько суток госпитализации выполнялась щадящая ограниченная некрэктомия

Инструментальные методы диагностики включали в себя

1) ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) (аппарат «Angiochn-РС», БИОСС, Россия с датчиками 4 и 8 МГц), применявшуюся с целью оценки типа кровообращения, количественных параметров кровотока и состояния сосудистого русла пораженных конечностей Исследование выполнялось всем пациентам и завершалось расчетом лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ),

2) лазерную доплеровскую флоуметрию (ЛДФ) (аппарат "LAKK-10" , Россия) в одноканальном режиме для оценки регионарной тканевой микроциркуляции пораженной конечности Исследовался базальный кровоток (параметр М -величина среднего потока крови) и реактивность микрососудистого русла посредством проведения окклюзионной пробы (параметр Тмакс - интервал времени от момента снятия окклюзии до достижения максимального показателя микроциркуляции, соответствующего уровню реактивной гиперемии - и резерв кровотока, выраженный в процентах) Датчики располагали на тыле стопы,

3) ультразвуковое дуплексное и триплексное ангиосканирование (аппарат Siemens Sonohne G60S, Германия) для оценки состояния артериального русла у 75 больных,

4) рентгеноконтрастную субдигитальную ангиографию (система PHILIPS Integns CV, Нидерланды) у 7 пациентов

Лабораторные методы исследования применялись в отношении всех пациентов, вошедших в группу исследования Проводились клинический и биохимический анализы крови аппаратным методом (прибор ARCHITECT, США) Кроме того, выполнялось качественное определение С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и уровня фибриногена в плазме У 16 пациентов (поровну в основной и контрольной группах) было проведено иммунологическое обследование, заключающееся в определении путем иммуноферментного анализа следующих цитокинов интерлейкин-ip (IL-1 (5), интерлейкин-10 (IL-10), фактор некроза опухолей - a (TNFa), интерферон - у (IFNy)

После проведенного курса лечения осуществлялось наблюдение за пациентами в сроки от 1 до 36 месяцев методом телефонных опросов и диспансерных осмотров что позволило оценить отдаленные результаты проведенного лечения Для оценки непосредственных результатов лечения использовалась шкала оценки изменений состояния больных с окклюзирующими поражениями артерий нижних конечностей, предложенная Rutherford R В и соавт (1997) Динамики общего состояния пациента непосредственно после лечения и в отдаленные сроки оценивалась при помощи опросника качества жизни «SF-36 Health Status Survey» (11 больных - 7,7 %) и таблица, предложенная Савиным В В (2001) (33 пациента - 23,1 %) Опросники заполнялись больными самостоятельно или с их слов непосредственно посте лечения и в сроки 3 мес , 12

мсс, 36 мес Кроме того, оценка отдаленных результатов основывалась на определении сроков «выживаемости» конечности и общей выживаемости

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием прикладных пакетов SPSS 11 5 и Statistica 6 0 Распределение признаков оценивалось при помощи теста Колмогорова-Смирнова Для изучения значимости различий результатов в группах сравнения, а также оценки эффекта лечения использовались параметрические и непараметрические критерии В ходе статистической обработки материалов исследования применялись корреляционный, одномерный дисперсионный, регрессионный и дискриминантный анализ Анализ летальности и частоты ампутаций конечностей был основан на построении таблиц времен жизни, графической модели функции выживания по методу Каплана-Мейера, оценке рисков с применением F-критерия Кокса для исследования межгрупповых различий Критическое значение уровня значимости принималось равным 5 % (р<0,05)

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение клинических данных пациентов, включенных в исследование, выявило наличие болевого синдрома у абсолютного большинства пациентов (139 - 97,2 %), причем у более чем половины больных (84 - 58,7 %) боли характеризовались как очень сильные (5-10 баллов) У 83 (58 %) пациентов на кожных покровах нижних конечностей было выявлено наличие трофических изменений

Клинический и биохимический анализы крови, выполненные всем пациентам с КИНК, выявили наличие умеренного лейкоцитоза — в среднем (11,17±0,19) 1012/л - у больше части пациентов У 66,4 % больных имелся сдвиг лейкоцитарной формулы влево, в среднем до 7 % молодых форм Изменения наблюдались также в таких биохимических показателях как уровень фибриногена в виде повышения в среднем до 3,42±0,06 г/л, уровень молочной кислоты, повышенной до 1,96±0,05 ммоль/л Кроме того, у 73,0 % пациентов было выявлено наличие СРБ Изучение липидного спектра крови больных с КИНК обнаружило умеренное повышение уровня холестерина до 5,53±0,12 ммоль/л, и триглицеридов до 2,17±0,06 ммоль/л, при нормальном значении коэффициента атерогенности (2,53±0,06) Иммунологическое исследование выявило существенное повышение в сыворотке крови пациентов с КИНК уровня как провоспалительных, за исключением концентрации ИФН-у, которая находится в пределах физиологической нормы у пациентов основной группы и несколько снижена у больных контрольной группы, так и противовоспалительного цитокннов Подобный факт может быть объяснен наличием системного воспалительного процесса, стимулирующего продукцию провоспалительных факторов Вместе с тем, функционирующие механизмы компенсации обеспечивают синтез противовоспалительных продуктов Таким образом, взаимное повышение уровня цитокинов противоположно направленного действия является физиологически обоснованным (Останин А А и др , 2002)

Основным методом инструментальной диагностики, использовавшимся на всех этапах исследования, являлась УЗДГ У абсолютного большинства больных (92,3 %) показатель ЛПИ колебался в пределах 0,20-0,40, составляя в

среднем 0,3 ]±0,02. Исключение составили 11 папистов с диабетическом ангиопатией, у которых значение ЛГГИ оказалось существенно выше, несмотря на наличие объективных признаков КИНК Систолическая скорость кровотока была закономерно снижена у всех пациентов, составляя в среднем 13.6-0.4 см/с. РсзиетивнЫЙ индекс как маркер нарушений периферической перфузии в среднем был равен 0,33+0,01, Методом лазерной допплеровскоЙ флеумеэрил было обследовано 52 пациента: 22 (34,У %) и 30 (37,5 %) в основной и контрольной группах соответственно. Полученные данные выявили существенное снижение как исходных показателей перфузии - М 0,6?¿0,0] мл/Чмпн' 100 г), так и изменение реактивности периферическою сосудистого русла снижение показателей пасти иге ми чес кой перфузии - 1,04_0,02 мл/минТ00 г И коэффициента резерва Кровотока - (I >6.98-11.13) %.

Ü 1 2 3 4

Количес i b о признаков

Рисунок I - Количество признаков ССВР. наблюдаемых у изучаемой ¡руппы пациентов

Изучение проявлений ССВР у исследуемых пациентов изначально основывалось Изучение проявлений системного воспаления на основании критериев R.C. Bone (I992) показало, что те или иные признаки системной воспалительной реакции имеются у абсолютного большинства больных Наиболее часто наблюдалась тахикардия (S3 58,0 %). другие критерии встречались реже, что закономерно связано с отсутствием проявлений септического процесса, для которого данные признаки бьШг описаны первоначально. Изучение количества единомоментно наблюдаемых критериев диагностики ССВР показало, что наибольшее количество пациентов имеют 1-2 признака системного воспаления (рисунок I), что вполне объясняется субклин и чееким течением генерализованной воспалительной реакции у пациентов с КИНК с учетом отсутствия септицемии.

Таким образом, при анализе выборки выявлено, что, опираясь на стандартные критерии ССПР. наличие системного воспаления было диагностировано у 76 (53. [ %) больных. Однако очевидно было, что основная часть пациентов (69.3 %) относилось к труппе с Презентацией I-2 признаков, то есть в «пограничной» диагностической зоне. Закономерно возникло предположение о необходимости более летального изучения системного Воспаления и уточнение критериев его диагностики применительно к пациентам с КИНК, С этой целью был применен метод, предложенный Norwood M.G.A. el а! (2004), суть которого заключается н изучении проявлений системного воспаления не однократно, а в течение определенного промежутка времени, по предложению

автора, на протяжении 3 суток, с дальнейшим подсчетом кумулятивного балла Подобный подход позволил выявить суммарное количество признаков, превышающее шесть в течение 3 суток, у 69,9 % пациентов, что позволило судить о наличии у них ССВР

Вместе с тем, наряду с признаками R С Bone (1992), хорошо известны и другие проявления системного и локального воспаления Несмотря на то, что они не описаны как стандартные критерии ССВР, нельзя не признать, что их наличие свидетельствует об активном системном воспалительном процессе Изучение данных признаков, обозначенных нами как «малые» в противовес «большим» критериям R С Bone, позволило сформировать диагностический алгоритм, позволяющий выявлять ССВР у больных с критической ишемией Для этого был проведен дискриминантный анализ, оценивший значимость клинических и лабораторных критериев, а также определивший вклад каждого из них в диагностическую модель Было получено дискриминантное уравнение следующего вида

d = 0,05+b, x,+b2 х2+ +b14xI4, где d - значение дискриминантной функции, Ь.-Ьн - расчетные коэффициент уравнения, х|-хи - значения соответствующих переменных (р<0,001, Л, Уилкса = 0,982) Расчетная точность данной модели составила 89,4 % Учитывая, что большая часть критериев являлось качественными, то есть a priori погрешность вычисления подразумевалась довольно значительной, решено было унифицировать коэффициенты расчета и привести их к усредненным значениям, а значение свободного члена уравнения - нивелировать Таким образом, все признаки были разделены на три качественные группы с нарастающей больной оценкой На основании них была сформирована унифицированная диагностическая таблица (таблица 1) значимости признаков ССВР у больных с КИНК

Таблица 1 - Унифицированная таблица диагностики ССВР

"Большие" признаки "Малые" признаки

] балл 0,5 балла 0,2 балла

• Температура тела (> 38°С или <36°С) • Тахикардия • Тахипноэ • Количество лейкоцитов (>12 10ч/л или <4 109/л) • Лихорадка (37,0-38,0°С) • Лейкоцитоз (9-12 109/л) • Лейкоцитарный сдвиг (>6% молодых форм) • Наличие трофических изменений • Наличие СРБ • Повышение уровня фибриногена • Боли покоя в голени и стопе • Отек голени и стопы • Гиперемия кожных покровов голени и стопы • Гиперлактатемия

Результирующий коэффициент равный или превышающим 2 балла позволял расценивать состояние пациента как проявление ССВР с точность(4 да 79.7 %. Данный алгоритм был использован в дальнейшем для оценки ССВР у неследуемой группы больных и мознолил выявить проявления системною воспаления в значительно большем числе случаев — у 119 (83,2 %) пациентов, что обусловило разделение больных в каждой из групп на две неравные доли -имеющих проявления ССВР и без таковых (рисунок 2).

группа

Рисунок 2 - Частоты выявления ССВР при использовании диагностической таблицы у больных в группах сравнения

Все пациенты, включенные в данное исследование, полностью прошли запланированный курс лечения В ходе терапии не наблюдалось летальных исходов, а также жизнеугрожаганшх осложнений, как основного, гак и сопутствующих заболеваний.

Абсолютное большинство пациентов в обеих группах отметили положительную динамику состояния, выражавшуюся в уменьшении болевого синдрома, р ci ре с се местных явлении воспаления, субъективном улучшении состояния. Однако степень выраженности положительной динамики существенно отличалась в группах сравнения

Регресс болевого синдрома значимо (7 = -7,003: р<0,001) различался в группах сравнения: от 6.03±0.30 до 1.24=0,'76 баллов в основной и от 4,76-0,27 до 3.86±0,23 баллов в контрольной группах Следует отметить, что 80,9 % больных основной группы отмечали полный или практически полный (до 1-2 баллов) регресс болевого синдрома, В контрольной группе подобный результат был достигнут у 30 % пациентов. Показательной явилась значимая разница (F= 1,523. р 0,224; 1=9.721. р<0,001 ) среднего балла качества жизни в конце курса лечения: 34.9±0,8 баллов у дольных основной а 28,6±0,9 баллов у пациентов контрольной группы.

Изучение динамики показателей макро- п м и кро гем о д и п а м н к и выявило увеличение линейной скорости кровотока в контрольной группе в среднем на 5,7±0,3 см/с; в основной группе прирост был существенно большим с 13.8±0.6 см/с до 25,7-Н.З см/с, в среднем на 16,3±0,7 см/с. При лтом результаты измерения систолической скорости кровотока были значимо различны в ipyrmax сравнения (р<0,001), что позволяет говорить о существенном влиянии примененного в основной группе способа лечения на показатели периферической гемодинамики ЛПИ как интегральный показатель, характеризующий периферическое

кровообращение, представлял наибольший интерес в аспекте изучения динамики состояния пациентов, "Увеличение ЛПИ наблюдалось в обеих группах, однако, у пациентов основной группы прирост был более существенным и значимо отличался от таковою в контрольной (р<0,0001), ЛПИ составил в среднем 0,41±0,01 (рисунок 3), Таким образом, у 73% пациентов основной группы имелись У ЗДГ-критерии купирования явлений КИ1ГК.

I

-

¡

_ Основная группа Контрольная группа

0,4 0,3 0,2 0.1 0

до печения после лечения

Рисунок 3 - Динамика показателя ЛПИ у пациентов в группах сравнения <р<0,0001)

Опенка микроциркуляпии па основании ЛДФ также выявила различия Между группами сравнения, касающиеся как базального кровотока, так и реактивности сосудов mi¡кроциркулигорного русла. В обеих Группах к концу лечения снмечалось статистически значимое (р<0,001) увеличение объема базального кровотока до 0.82=0.03 мл/мин-Шб г и 0,75$$,02 м.з мипЮО г в основной н контрольной группе против изначальною уровня 0,67=0,02 Мл/мин-100 г и 0.64*0,01 мл/мин-100 i соответственно. Таким образом, совокупное рассмотрение методов, оценивающих макрогемодинамику (УЗДГ) и микроциркуляшно (ЛДФ). свидетельствовал о о наличии значимой положительной динамики в кровоснабжении ишемизированной конечности, имеющейся в обеих группах» При ЭТОМ улучшение было достоверно более выражено в основной группе в сравнении с контрольной по основным показателям.

Изучение динамики лабораторных показателей, отражающих состояние клеток лейкоцитарного звена, выявило наличие изменений, статистически значимых в обеих группах. У пациентов отмечалось значимое снижение количества лейкоцитов периферической крови, регресс сдвига лейкоцитарной формулы влево, однако, степень выраженности изменений в группах сравнения была различной. Если у пациентов контрольной группы, изначально имевших лейкоцитоз в среднем 11,24±0,27- 10 /л. число лейкоцитов снизилось до уровня 9,74=0,20*5 О1 ;/л, то в основной группе при статистически сходном изначальном числе лейкоцитов после лечения средний показазель составил Н,62±0.29101;/л. Очевидно, что проведенное лечение позволило добиться у преобладающей части болызых згтой группы регресса лейкоцитоза, к снижении количества лейкоцитов до

физиологического уровня. Различие динамики между группами было статистически значимым (р=0,030). Аналогичная ситуация наблюдалась и при оценке динамики лейкоцитарного сдвига, в среднем выявленного в обеих группах до начала лечения, В основной группе в пределах физиологических значений располагается не только медиана, не и верхний квартиль, тогда как п контрольной более чем у 25% больных сохранялась регенераторная лейкоцитарная реакция.

Биохимический анализ кропи выявил наличие изменений концентрации фибриногена, лактата. а также СРВ. Однако выраженность снижения уровня маркеров воспалительной реакции а группах сравнения было различным, значимо более выраженным в ос нош I ой группе. В частности, уровень диктата у этой части пациентов в среднем соответствовал гранищм физиологической нормы {! .5910,05 ммоль/л), тогда как у больных контрольной группы псе же сохранялась гигтерлактатемия (I ,Я'1-Ш,06 ммоль/й). Исключение составил показатель титра СРБ. Несмотря па кажущуюся межгрупповую разницу по уровню верхних квартилей, статистически значимого отличия между группами выявлено не было (Р 0,593).

Изучение динамики КИИ К выявило значимые (2=3,256 р<(Щ)1) различия в доле пациентов, у которых удалось купирован, КИНК, в группах сравнения. Так, у 44 (70 %) больных основной группы к концу лечения явления КИНК не выявлялись, тогда как в контрольной эта доля составила лишь ] 5% (12 пациентов). Данный факт позволяет судить о том, что применение перфторана в составе комплексной терапии позволяет более эффективно бороться с синдромом КИНК. Изучение динамики состояния по шкале Резерфорда наглядно продемонстрировало наличие разиицы таковой в группах сравнения (рисунок 4).

Рисунок 4 - Динамика степени ишемии по шкале Яш11егГш1 К В. (1992) у пациентов сравниваемых групп

Динамика проявлений ССВР наблюдалась в обеих группах, однако, степень изменении по основным показателям была значимо (р<0,001) более выраженной у пациентов основной группы. Тем не менее, даже среди них имелись больные с, образно говоря, «некупируемым» ССВР. Было выявлено, что в основной группе системное воспаление регрессировало в 88,2 % (45 пациентов), тогда как в контрольной только и 36,8 % случаев (25 пациентов) (рисунок 5).

4 3;5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

- Щ

' су * . §. '-

шшш

□ Основная группа Контрольная группа

" ..

VI щ

до лечения

после лечения

Рисунок 5 Регресс проявлений ССВР фуппах сравнения (1- -4,400; р<0,001)

С целью прогнозирования результатов лечения и изучения вклада коррекции системного воспаления п динамику состояния бального был проведен регрессионный ешэлш. 13 результате пошагового расчета были выявлены наиболее значимый факторы, влияющие на регресс КИНК, и составлено уравнение регрессии:

7, <= 16,01 6,52-Хз + 3.27-х5 - 0,09-х7 6,89-хя 6,71 -х,-4.94-хю (112 = 0,809; р<0,0001), где 7. исход заболевания, определяемый коррекцией КИНК. - наличие язвенного дефекта, Ьалл-ииа^ овдкка ССВР до начала лечения« ^т резерв Кровотока по данным ЛДФ, хя изначальный показатель ЛПИ, динамика Л11И, хц: - динамика ССВР. Из уравнения регрессии очевидно, что значимыми факторами, определяющими успех коррекции КИНК, являются первичные и динамические показатели кровоснабжения конечности, исходный уровень микроциркуляции, системного воспаления, наличие трофических изменений. Данный факт, по сути дела, подтверждает правоту заключений, сделанных ранее и свидетельствующих о том. что существует тесная связь между выраженностью системного воспаления и КИНК.

С целью изучения дозозависимых эффектов перфторана в рамках данного исследования была проведена опенка эффективности использования различных дозировок препарата в рамках схемы консервативной терапии. Произвольным путем были выделены две сравнимые по основным показателям группы пациентов: группа I 25 больных (39,7 %). участники которой получали перфторан по схеме в дозировке 5 мл/кг массы тела, Н группа 2 38 (60,3 %), й составе которой больные получали «малые» лозы перфторана - 1.5 мл/кг массы тела.

Изучение динамики клинического состояния пациентов, данных лабораторных и инструментальных исследований, а также оценка результатов лечения (у 0,437: р-0.991) ие выявили значимой меж групповой разницы, что позволило говорить о сравнимых эффектах лекарственного воздействия в группах I и 2. Анализ регресса ССВР также продемонстрировал принципиально сопоставимую степень снижения суммарного балла системного воспаления у пациентов сравниваемых групп со статистически не значимой разницей показателей ('/= -0,721: р=0,471). Данный факт был подтвержден посредством

одномерного дисперсионного анализа гто Фишеру (РЫта;) р-0,767; Г<2=0,00]; т]=0,038.

Анализ доли сохранененных конечности в основной и контрольной группах в отдаленные сроки наблюдения продемонстрировал наличие достоверных межгрупповых различий (р 0,00014) (рисунок 6). Так. спустя I юл после проведения курса лечения в основной группе частота ампутаций составляет 20 %, а через 3 года - 50,6 %, тогда как в контрольной 53,5 % и 96,2 % соответственно, При этом выявлено, что основное влияние на частоту потери конечности у пациентов в обеих группах оказывасн неэффективность воздействия па ССВР. В группе больных с нерсистирующим системным во ешьте ни см доля ампутаций в трехлетний период достигает 100 %.

О 5 1С J5 20 25 30 35 ед

йсемя, мес

Рисунок 6 Графики функции сравнения долей сохраненных конечностей у больных основной и контрольной групп по Каплану-Мейсру

Изучение обшей летальности пациентов в группах сравнения в течение трехлетнего срока наблюдения также выявило значимые (F (20, 54) 2,4723. р = 0,0044) межгрупповые различия. Так, в основной группе а течение I года скончались в силу различных причин 8,2 %, а в контрольной 34.8 % пациентов, через 36 месяцев доли умерших составили 40,0 % и Й6,4 % соответственно.

Оценка качества жизни пациентов показала, что после проведенного лечения большинство пациентов расценивали свое состояние как удовлетворительное и даже хорошее. Результаты в основной группе могли быть сопоставимы с показателями больных после реконструктивных операций (Савин В.В.. 200!}. Спустя 3 месяца наблюдалась тенденция к прогрессивному снижению показателей с обеих группах. Тем не менее, в основной группе усредненный показатель качества жизни даже через 3 года не достиг уровня неудовлетворительного, а в контрольной группе, напротив, уже через 6 месяцев после лечения, многие больные оценивали свое Состояние как неудовлетворительное (р<0,(Ю!').

Обобщая полученные в результате исследования данные и опыт клиники, а также ранее принятые мировые стандарты (TASC, 2000. TASC 11, 2007), нами был разработан исчебно-зпагностичсскип алгоритм, применяемый в отношении больных с н ере конструкта бе льны ми поражениями артерий нижних конечностей в

стадии критической ишемии (рисунок 7) Не претендуя на однозначность, данная концепция, однако, вполне оправдала себя в практической работе, так как обеспечивала дифференцированный подход к каждому пациенту и, вместе с тем, способствовала стандартизации лечебно-тактических аспектов лечения

Рисунок 7 - Лечебно-диагностический алгоритм, рекомендуемый для использования у больных с КИНК

Безусловно, нельзя однозначно судить о методике, основанной на применении псрфторана, как о «панацее» в лечении пациентов с КИНК, однако, если путем несложным математических расчетов установить, что предложенный способ ежегодно может способствовать сохранению конечности у более чем 35 ООО больных, нельзя не считать его имеющим право на существование

ВЫВОДЫ

1 ССВР играет ключевую роль в патогенезе КИНК, переистируя у большей части пациентов

2 Для выявления системного воспаления у больных с КИНК следует использовать модифицированные методы оценки ССВР расчет кумулятивного балла и диагностическую таблицу, учитывающую значимость как стандартных критериев, так и «малых» признаков Точность диагностики системного воспаления для указанных методик превышали стандартную на 31,6 % и 56,7 % соответственно При этом признаки ССВР были выявлены у 119 (83,2 %) пациентов с КИНК

3 Оценка наличия и динамики ССВР в ходе лечения является значимым прогностическим признаком, определяющим как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения Показано, что имеется взаимосвязь между эффективностью купирования КИНК и снижением напряженности системного воспаления (р<0,001) Кроме того, у пациентов с регрессом ССВР в результате проведенного лечения трехлетняя выживаемость конечности увеличивается более чем на 50 % (р<0,0001)

4 Применение перфторана в комплексе консервативного лечения больных с КИНК позволяет эффективно купировать проявления системного воспаления у большей части пациентов (88,2 %), значимо (р<0,001) отличаясь от показателя в группе больных, получавших традиционную схему терапии (36,8 %)

5 Использование перфторана является эффективным, не обладающим дозозависимыми свойствами, методом лечения КИНК, выражающимся в регрессе основных клинических и инструментальных проявлений заболевания, повышении показателя качества жизни, снижении частоты ампутаций и общей летальности в отдаленные сроки

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Протокол обследования пациентов с КИНК наряду с рутинными исследованиями должен включать в себя изучения лабораторных и клинических показателей системного воспаления, оценку кровотока на основании ультразвуковой допплсрографии и микроциркуляции посредством лазерной допплеровской флоуметрии

2 Для оценки ССВР у пациентов с КИНК недостаточно применять стандартные критерии Я С Вопе Вычисление кумулятивного показателя системного воспаления, а также исследования «малых» признаков являются более чувствительными методиками, позволяющими адекватнее оценивать состояние пациента

3 Оценка эффективности коррекции критической ишемии тесно связана с регрессом проявлений ССВР, как одного из основных патогенетических звеньев заболевания, следовательно, сохранение проявлений системного воспаления после проведенного лечения является маркером скорого рецидива явлений КИНК

4 Перфторан как компонент консервативного лечения позволяет эффективно купировать проявления как системной воспалительной реакции, так и КИНК критической ишемии в целом

5 Рекомендуется применение псрфторана в составе комплексной схемы

в дозировке 1,5-5,0 мл/кг массы тела внутривенно через день не менее 3-5 раз

6 Использование перфторана позволяет не только эффективно

купировать проявления КИНК непосредственно в результате лечения, но и

улучшить отдаленные результаты выживаемости конечности и пациентов в целом

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сорока В В , Курилов А Б , Нохрин С П , Боровский И Э , Чечулов П В , Завацкий В В , Андрейчук К А Феномен гиперперфузии после выполнения эмболэктомий из магистральных артерий конечностей // Бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН -2004 -Т5,№11 -С 153

2 Сорока В В, Чечулов П В, Нохрин С П, Курилов А Б Синдром гиперпсрфузии головного мозга как причина внутримозговых осложнений // Ангиология и сосудистая хирургия -2004 -Т5,№11 -С 115

3 Курилов А Б , Сорока В В , Нохрин С П , Боровский Н Э , Чечулов П В , Андрейчук К А Результаты хирургического лечения острых тромбоэмболии магистральных артерий у больных с синдромом системной воспалительной реакции // Бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН - 2005 - Т 6, №5 -С 143

4 Сорока В В Багненко С Ф , Нохрин С П , Андрейчук К А , Завацкий В В , Боровский И Э Курилов А Б , Чечулов П В Использование перфторана в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей // Бюллетень НЦССХ им АН Бакучева РАМН -2005 -Т6,№5 -С 149

5 Сорока В В , Нохрин С П , Кузнецов С И , Яковлев С В , Крейцер И В , Эйсмонт Ю А, Андрейчук К А // Опыт применения лейкоцитарных фильтров в лечении ботьных с критической ишемией нижних конечностей // Бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН -2005 -Т6,№5 -С 150

6 Сорока В В , Нохрин С П , Андрейчук К А , Завацкий В В , Боровский И Э , Курилов А Б , Чечулов П В Коррекция системной воспалительной реакции у больных критической ишемией нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия - 2005 - №2 - С 265-266

7 Багненко С Ф , Сорока В В , Нохрин С П , Андрейчук К А Применение перфторана в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей //Medline ru -2005 -Т 6 (хирургия) - С 683-693

8 Сорока В , Курилов А , Нохрин С , Боровский И , Чечулов П , Досан А , Андрейчук К Противовоспалительная терапия больных с острой тромбоэмбологенной ишемией нижних конечностей // Врач - 2006 - №1 -С 39-43

9 Нохрин С П , Сорока В В , Андрейчук К А , Ахунов Ш О Новый подход к прогнозированию клинических исходов у больных с критической ишемией нижних конечностей // Medline ru -2006 -Т 7 (хирургия) -С 55-59

10 Нохрин С П , Сорока В В , Ахунов Ш О , Андрейчук К А Роль системной воспалительной реакции на течение и исход заболевания у больных с критической ишемией нижних конечностей // Medline ru - 2006 - Т 7 (хирургия) - С 60-66

11 Багненко С Ф , Сорока В В , Нохрин С П , Андрейчук К А Использование перфторана в лечении критической ишемии нижних конечностей у больных с нереконструктабельными поражениями // Медицинский академический журнал -2006 -Т 6, № 3 -С 80-87

12 Сорока В В , Боровский И Э , Капутин М Ю , Овчаренко Д В , Нохрин С П , Андрейчук К А , Сорока Е В Субинтимальная баллонная ангиопластика в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей // Бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН -2006 -Т 7, №5 -С 107

13 Сорока В В , Боровский И Э , Нохрин С П , Чечулов П В , Курилов А Б , Андрейчук К А Роль системной воспалительной реакции в исходах петлевой эндартерэктомии при критической ишемии нижних конечностей // Бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН -2006 -Т 7, №5 -С 176

14 Багненко С Ф Сорока В В , Нохрин С П , Андрейчук К А , Ахунов Ш О Прогнозирование клинических исходов у больных с критической ишемией нижних конечностей//Вестник хирургии -2006 -Т 165, №5 -С 86-88

15 Сорока В В , Нохрин С П , Андрейчук К А , Завацкий В В Применение перфторана в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей //Антология и сосудистая хирургия -2006 -Т 12, №4 - С 17-27

16 Андрейчук К А, Сорока ВВ, Нохрин СП, Завацкий В В Использование перфторана в лечении больных с поражениями артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии // Ангиология и сосудистая хирургия - 2007 -№2 (приложение) - С 11-13

17 Сорока В В , Андрейчук К А , Нохрин С П , Курилов А Б Новый подход к диагностике системного воспаления у пациентов с критической ишемией нижних конечностей // Антология и сосудистая хирургия - 2007 - №2 (приложение) - С 189-191

18 Сорока В В , Нохрин С П , Ахунов Ш О , Андрейчук К А Способ прогнозирования клинических исходов у больных с критической ишемией нижних конечностей // Приоритетная справка № 2006143126 от 07 12 2006 г

19 Сорока В В , Нохрин С П , Боровский И Э , Капутин М Ю , Чечулов П В , Курилов А Б, Андрейчук К А Системная воспалительная реакция после эндартерэктомии у больных с критической ишемией нижних конечностей // Ультразвуковая эндартерэктомия - Ярославль, 2004 - С 280-284

20 Сорока В В , Курилов А Б , Нохрин С П , Боровский И Э , Чечулов П В , Завацкий В В, Андрейчук К А Постгипоксическая гиперперфузия после восстановления кровотока у больных с артериальными эмболиями конечностей // Всероссийская научно-практическая конференция «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» Сб трудов -СПб, 2004 - С 151-154

21 Сорока ВВ, Чечулов ПВ, Нохрин СП, Боровский ИЭ, Курилов АБ, Андрейчук К А // Синдром церебральной гиперперфузии как универсальный ответ на гипоксию мозга // Конференция «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» Сб тезисов - СПб, 2004 - С 118-120

22 Багненко С Ф , Сорока В В , Нохрин С П , Завацкий В В , Кузнецов С И , Пивоварова Л П , Андрейчук К А Влияние перфторана на иммунную систему больных с критической ишемией нижних конечностей // Международная

конференция «Клнничеекие аспекты иммунологии» Сб трудов - М , 2004 -С 27

23 Soroka V V , Kurilov А В , Borovsky I А , Chechulov Р V , Andrcychuk К А Influence of system inflammatory response syndrome on the surgical treatment results in patients with acute limb artery thromboembolism // 15-th Congress of Mediterranean League of the Angiology and Vascular Surgery Abstract book -Palermo, 2005

24 Bagnenko S , Soroka V , Nokhnn S , Andreychuk К, Zavatsky V Use of perftoran in patients with critical limb ischemia // 15-th Congress of Mediterranean League of the Angiology and Vascular Surgery Abstract book - Palermo, 2005

25 Сорока В В , Курилов А Б , Боровский И Э , Сойнов А Н , Нохрин С П , Андрейчук К А Современные возможности диагностики острой тромбоэмбологенной ишемии конечностей // Амбулаторная хирургия - 2005 -№4(10) - С 25-26

26 Сорока В В , Нохрин С П , Кузнецов С И , Андрейчук К А , Яковлев С В Системное воспаление как универсальный механизм критической ишемии нижних конечностей, новые возможности диагностики // Инфекции в хирургии - 2005 - Т 3, № 1-4 - С 25-28

27 Soroka V , Chechulov Р , Andreychuk К // SIRS in patients with deep vein thromboses // Abstract book of International union of angiology and vascular surgery RIOUIP -2005 -P 18

28 Soroka V V , Chechulov P V , Kurilov А В , Borovsky I E , Andreychuk К A Systemic inflammatory response syndrome m patients with massive deep vein thrombosis // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery - 2006 - Vol 5 (Supp 1) -P 87-88

29 Soroka V , Nohnn S , Andreychuk К , Zavatzkiy V Perftoran m treatment patients with critical limb ischemia // International Angiology - 2006 - V 25 (suppl 1) -P 70-71

30 Bagnenko S , Soroka V, Nokhnn S , Andreychuk К Comparative evaluation systemic inflammatory response syndrome effectiveness in diagnoses of complications and prognosis of outcomes in patients with critical limb ischemia // International Angiology -2006 -V 25 (suppl 1) -P 76

31 Soroka V, Chechulov P, Borovsky I, Kurilov A, Andrcychuk К Cerebrovascular hypoperfusion syndrome as prognostic m posthypoxie encephalopathy in cardiovascular patients // International Angiology - 2006 - V 25 (suppl 1) - P 77

32 Soroka V, Kurilov A , Soynov A, Borovsky I, Chechulov P , Andrcychuk К Opportunities of forecasting of outcomes of operative treatment of patients with acute arterial thromboses and embolism // International Angiology - 2006 - V 25 (suppl 1) -P 77-78

33 Soroka V , Nokhnn S , Andreychuk К , Kunlov A Reduction of SIRS m patients with cntical limb ischemia // 16-th Congress of the Mediterranean League of Angiology & Vascular Surgery 9-12 June 2006 Abstract Book -P 107-108

34 Soroka VV, Kunlov AB, Soynov AN, Borovsky IE, Chcchulov PV, Andreychuk К A , Soroka E V Prognoses of outcomes of operative treatment at patients with acute thromboembolic ischemia extremities // 16-th Congress of the

Mediterranean League of Angiology & Vascular Surgery 9-12 June 2006 Abstract Book -P 109-110

35 Soroka V , Nokhnn S , Andreychuk К Use of Perftoran in patients with critical limb ischemia // 16-th Congress of the Mediterranean League of Angiology & Vascular Surgery 9-12 June 2006 Abstract Book -P 136-137

36 Soroka V V , Nokhnn S , Ghabel T, Andreychuk К New methods m diagnosis and treatment of cntical limb ischemia // 16-th Congress of the Mediterranean League of Angiology & Vascular Surgery Abstract Book -P 106-107

37 Андрсйчук К A , Сорока В В , Нохрин С П, Боровский И Э , Курилов А Б Использование перфторана в лечении больных с нерсконструктабельными поражениями артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии // Сердце 1 судини - 2006 - Jig 4 (приложение) - С 30-33

38 Сорока В В , Андрейчук К А , Боровский И Э , Курилов А Б , Чечулов П В Новый подход к диагностике системного воспаления у пациентов с критической ишемией нижних конечностей // Сердце i судини - 2006 - № 4 (приложение) - С 470-473

39 Сорока В В , Курилов А Б , Чечулов П В , Боровский И Э , Андрейчук К А Системная воспалительная реакция как ключевое звено ишемии-реперфузии //Сердце 1 судини -2006 - № 4 (приложение) -С 474-475

40 Сорока В В , Курилов А Б , Сойнов А Н , Чечулов П В , Боровский И Э , Андрейчук К А, Сорока Е В Морфофункциональное обоснование допплерографических показателей после реваскуляризации у больных с острой тромбоэмбологенной ишемией конечностей // Всероссийская научная конференция посвященная столетию со дня рождения проф А Н Максименкова «Анатомо-физиологические аспекты современных хирургических технологий» -СПб, 2006 - С 156-158

41 Сорока ВВ, Курилов АБ, Сойнов АН, Чечулов ПВ, Боровский ИЭ, Андрейчук К А, Нохрин С П Статистическое обоснование классификации ишемии у больных с тромбозами и эмболиями конечностей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Стандартизация медицинских технологий, реабилитация в ангиологии и сосудистой хирургии», Новокузнецк, 12-13 октября - Кемерово ИД «Медицина и просвещение»,2006 -С 33-34

42 Багненко С Ф , Сорока В В , Андрейчук К А , Нохрин С П Системное воспаление у больных с критической ишемией современные диагностические подходы // Медицинский академический журнал - 2007 -Т 7,№ 1 -С 173-182

43 Сорока В В , Андрейчук К А Коррекция системной воспалительной реакции у больных с критической ишемией Учебное пособие - СПб , 2007 - 55 с

44 Сорока В В , Нохрин С П , Андрейчук К А , Боровский И Э , Курилов А Б , Чечулов П В Разрыв аневризмы брюшной аорты (диагностика и лечение в условиях скорой помощи и многопрофильных стационаров мегаполиса) Пособие для врачей / СПбНИИ СП им ИИ Джанелидзе -СПб, 2007 -34 с

45 Andreychuk К, Soroka V, Nakhnn S, Kunlov A Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) in patients with cntical limb ischemia (CLI) a new diagnostic conception // 17th Congress of the European chapter of the International Union of Angiology, 25-28 Apnl 2007 Abstract book -2007 -P 64-65

46 Andreychuk K , Soroka V , Txakhnn S Zavatsky V Use of Pcrftoran for correction of systcmic mflamrmtory response syndrome (SIRS) m patients with CLI // 171'1 Congress of tïie European chapter of the International Union of Angiology Lefkosia, 25-28 April 2007 Abstract book 2007 P 65

Андрейчук Константин Анатольевич ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРФТОРАНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Автореферат

Подписано в печать 05 07 07 Формат 60x90/8 Объем 3 уел п л Печать ризографнчсская Бумага офсетная Тираж 100 экз Заказ №234

Отпечатано в типографии ООО «Фирма «Стикс» 196128, Санкт-Петербург, ул Кузнецовская, 19 Лицензия № 05272 от 04 07 2001

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы лечения критической ишемии нижних конечностей (КИНК) обусловлена неуклонно растущей . заболеваемостью окюпозиругощими заболеваниями сосудов, в основном - нижних конечностей [Савельев B.C. и др., 1996]. При этом развитие критической ишемии, свидетельствующей о полной декомпенсации кровообращения, наблюдается с частотой 400-1000 на 1 млн. населения в год или у 15-20% больных с окклюзирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей [Гавриленко А.В. и др., 2002] и, по прогнозам ВОЗ, в ближайшие годы будет возрастать на 5-7% [Покровский А.В., Зотиков А.Е., 1996]. По данным литературы, ожидаемая смертность пациентов с КИНК увеличивается от 25% [TASC, 2000; TASC II, 2007] в течение первого года развития синдрома до 60-70% [Гавриленко А.В., 2003, Weitz J.I. et al., 1996, Biamino G. et al., 2004]. Нуждаемость в высокой ампутации достигает уровня 52-95% в течение 3 лет [Biamino G. et al., 2004] и сопровождается общей смертностью от 1040% [Биед Д.Д., 1998] до 71% [Ouriel К., 2001] в течение ближайших 2-3 лет.

До настоящего времени реконструктивно-восстановительные операции являются единственным эффективным видом лечения данной категории больных [Дуданов И.П. и др., 1997, von Ristow А., 2002]. Традиционно применяемая консервативная терапия, включающая антикоагулянты, реологические препараты и ангиопротекторы, оказывается не достаточно эффективной [Савельев B.C., Кошкин В.М., 1997] и сопровождается потерей конечности у 37% больных в течение 1 года [Ouriel К., 2001]. Однако адекватная реваскуляризация артериального русла нижних конечностей на практике оказывается возможной лишь у 37,3-58% пациентов [ICAI Study Group, 1996]. Последнее связано с сомнительным успехом изолированной хирургической реваскуляризации у пациентов с многоуровневым типом [Sartilli J.D., Sartilli S.M., 1999] и преимущественно дистальной локализацией поражения [Белов Ю.В. и др., 1997, Dormandy J., 1990]. Результаты хирургических вмешательств, особенно при дистальных поражениях, также нельзя назвать удовлетворительными. Эффект от оперативного вмешательства сохраняется в течение 1 года в 49-72,4% наблюдений при реконструкциях выше коленного сустава [Пулин А.Г., 2000] и в 10,1-39% при различных вариантах дистальных шунтирований [Сухарев И.И. и др., 2002, Gonzalez-Fjardo J.A., Vaquero С., 1999].

В последние годы все большее внимание уделяется комбинированным методам лечения больных с КИНК, сочетающим в себе хирургическую реваскуляризацию и дальнейшее лекарственное сопровождение пациентов, обеспечивающее компенсацию ишемического повреждения нереваскуляризированных сегментов конечности. Одним из направлений медикаментозного воздействия является коррекция синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) как ответа на ишемическое повреждение [Dormandy J., 1990] у больных с КИНК [Завацкий В.В. и др., 2004, Багненко С.Ф. и др., 2006]. В качестве потенциального компонента комбинированного метода лечения могут рассматриваться препараты группы перфторуглеродов, действие которых на ишемизированные ткани и системное воспаление не может быть объяснено лишь в аспекте кислородопереносящей функции. Согласно данным литературы [Smith Т.М. et al., 1995], имеет место ингибирование локального и системного воспаления, опосредованное через угнетение активности нейтрофилов и макрофагов с накоплением в последних гранул перфторуглеродного соединения [Шарипова М.А. и др., 2004, Ковеленов А.Ю. и др., 2004].

Однако использование данных методик не носит серийного характера, их эффективность не вполне доказана, отсутствуют алгоритмы изолированного и комбинированного применения у больных с КИНК.

Цель исследования

Определить роль ССВР в этиопатогенезе КИНК и исследовать возможности применения перфторана в качестве компонента консервативного лечения пациентов с нереконструктабельными поражениями артерий нижних конечностей в стадии КИНК. На основании полученных данных разработать тактические алгоритмы диагностики ССВР и его коррекции с применением перфторана.

Задачи исследования

1. Исследовать значимость роли ССВР в патогенезе КИНК, его основные проявления и динамику в процессе лечения.

2. Выявить специфические для КИНК критерии диагностики системного воспаления на основании методов объективного, инструментального исследования, лабораторных исследований.

3. На основании полученных данных разработать критерии оценки и диагностические алгоритмы системного воспаления у пациентов с КИНК.

4. Исследовать возможности применения и эффективность перфторорганических соединений в качестве основных компонентов консервативного лечения больных с нереконструктабельными поражениями артерий нижних конечностей с учетом влияния препарата на проявления ССВР.

5. Предложить алгоритмы лечебной тактики, основанной на оценке проявлений ССВР и использовании перфторана, у больных с нереконструктабельными поражениями артерий нижних конечностей в стадии КИНК.

Научная новизна

Доказана роль ССВР в патогенезе КИНК, разработаны оригинальные алгоритмы диагностики системного воспаления, а также прогностические критерии течения КИНК.

На основании анализа непосредственных и отдаленных результатов были обоснованы и применены в практической деятельности методики консервативного лечения больных с использованием перфторана, разработаны схемы терапии, изучена эффективность данного метода лечения в аспекте возможности купирования ССВР, проведены прогностические параллели между степенью выраженности системного воспаления и эффективностью применения перфторана у данной категории пациентов.

Практическая значимость

Обоснована патогенетическая взаимосвязь между критической ишемией и системным воспалением. Выделен ССВР как предиктор высокой вероятности потери конечности у больных с КИНК, разработаны специфические критерии диагностики.

Показана целесообразность принципиальной дифференциации больных на группы с наличием и отсутствием проявлений ССВР, а также оценки результатов лечения с позиции эффективности купирования проявлений системного воспаления.

Выявленная эффективность применения перфторана в составе схемы консервативного лечения была реализована в виде оригинальной схемы лечения больных с КИНК. Полученные данные позволяют предложить алгоритмы диагностики и лечения данной группы больных, которые могут быть внедрены в клиническую практику врачами не только в специализированных сосудистых отделениях городских больниц, но и в общехирургических стационарах города и районных больницах.

Методики лечения и диагностики, предложенные в данной работе, позволили улучшить кровоснабжение конечности, добиться регресса системного воспаления у больных с КИНК и, как следствие, снизить количество «высоких» ампутаций в течение 2 лет более чем в 2,5 раза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ССВР представляет собой одно из основных звеньев патогенеза КИНК, с различной степенью выраженности проявляясь у большей части пациентов.

2. Диагностика ССВР у больных с КИНК не может ограничиваться лишь применением стандартных критериев, а требует введения специфичных маркеров (клинических и лабораторных), что позволяет более эффективно выявлять данный синдром среди пациентов и, соответственно, эффективнее проводить патогенетическую терапию.

3. -Использование перфторана в схеме консервативного лечения позволяет улучшить результаты лечения больных с КИНК, что выражается в купировании ССВР, улучшении кровоснабжения ишемизированных тканей и в результате — снижению болевого синдрома, частоты ампутаций и улучшении качества жизни.

4. Успех купирования проявлений ССВР у больных с критической ишемией - важный прогностический фактор для оценки отдаленных результатов лечения больных с КИНК.

Внедрение в практику

Основные положения и практические рекомендации диссертации использованы в лечебной и научно-исследовательской работе клиники сердечно-сосудистой хирургии НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (Санкт-Петербург, ул. Будапештская, д. 3), а также в качестве учебного пособия в процессе обучения интернов и клинических ординаторов хирургических отделений НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (Санкт-Петербург, ул. Будапештская, д. 3) и клиник общей хирургии и хирургии повреждений СПбМАПО (Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

Апробация и реализация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на заседании Учёного совета НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, хирургического общества Пирогова (сердечно-сосудистая секция). Основные теоретические положения и практические рекомендации представлены в докладах и демонстрациях на научных конференциях: международная конференция «Клинические аспекты иммунологии» (2004 г.), конференция «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (2004 г.), конференция «Ультразвуковая ангиохирургия» (г. Ярославль, 2004 г.), секция сердечнососудистой хирургии Хирургического общества им. Н.И. Пирогова (2005, 2006 гг.), конференция Международной лиги ангиологов и сосудистых хирургов (2005 г.), XI и XII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (г. Москва, 2004, 2005, 2006 гг.), съезд Европейского общества сердечно-сосудистых и грудных хирургов (г. Санкт-Петербург, 2006 г.), съезды Средиземноморской лиги сосудистых хирургов (Палермо, Италия, 2005 г.; Крит, Греция, 2006 г.; Никосия, Крит, 2007 г.), Первый съезд сосудистых и эндоваскулярных хирургов Украины (Киев, Украина, 2006 г.), Всероссийская конференция «Современные аспекты комплексного лечения мультифокального атеросклероза» (г. Ростов-на-Дону, 2007). Основные положения диссертации внедрены в лечебную, научно-исследовательскую работу в НИИ СП им. И.И. Джанелидзе.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 46 работ в научных журналах и сборниках, в том числе пособие для врачей «Разрыв аневризмы брюшной аорты (диагностика и лечение в условиях скорой помощи и многопрофильных стационаров мегаполиса)» и учебное пособие «Коррекция системной воспалительной реакции при критической ишемии».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания использованных объектов и методик, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 168 работ отечественных и 85 работ иностранных авторов. Имеется также 4 приложения к тексту диссертации. Содержит 27 таблиц и 42 рисунка.

выводы

1. ССВР играет ключевую роль в патогенезе КИНК, персистируя у большей части пациентов.

2. Для выявления системного воспаления у больных с КИНК следует использовать модифицированные методы оценки ССВР: расчет кумулятивного балла и диагностическую таблицу, учитывающую значимость как стандартных критериев, так и «малых» признаков. Точность диагностики системного воспаления для указанных методик превышали стандартную на 31,6 % и 56,7 % соответственно. При этом признаки ССВР были выявлены у 119 (83,2 %) пациентов с КИНК.

3. Оценка наличия и динамики ССВР в ходе лечения является значимым прогностическим признаком, определяющим как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения. Показано, что имеется взаимосвязь между эффективностью купирования КИНК и снижением напряженности системного воспаления (р<0,001). Кроме того, у пациентов с регрессом ССВР в результате проведенного лечения трехлетняя выживаемость конечности увеличивается более чем на 50 % (р<0,0001).

4. Применение перфторана в комплексе консервативного лечения больных с КИНК позволяет эффективно купировать проявления системного воспаления у большей части пациентов (88,2 %), значимо (р<0,001) отличаясь от показателя в группе больных, получавших традиционную схему терапии (36,8 %).

5. Использование перфторана является эффективным, не обладающим дозозависимыми свойствами, методом лечения КИНК, выражающимся в регрессе основных клинических и инструментальных проявлений заболевания, повышении показателя качества жизни, снижении частоты ампутаций и общей летальности в отдаленные сроки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол обследования пациентов с КИНК наряду с рутинными исследованиями должен включать в себя изучения лабораторных и клинических показателей системного воспаления, оценку кровотока на основании ультразвуковой допплерографии и микроциркуляции посредством лазерной допплеровской флоуметрии.

2. Для оценки ССВР у пациентов с КИНК недостаточно применять стандартные критерии R.C. Bone. Вычисление кумулятивного показателя системного воспаления, а также исследования «малых» признаков являются более чувствительными методиками, позволяющими адекватнее оценивать состояние пациента.

3. Оценка эффективности коррекции критической ишемии тесно связана с регрессом проявлений ССВР как одного из основных патогенетических звеньев заболевания, следовательно, сохранение проявлений системного воспаления после проведенного лечения является маркером скорого рецидива явлений КИНК.

4. Перфторан как компонент консервативного лечения позволяет эффективно купировать проявления как системной воспалительной реакции, так и КИНК критической ишемии в целом.

5. Рекомендуется применение перфторана в составе комплексной схемы в дозировке 1,5-5,0 мл/кг массы тела внутривенно капельно через день не менее 3-5 раз.

6. Использование перфторана позволяет не только эффективно купировать проявления КИНК непосредственно в результате лечения, но и улучшить отдаленные результаты выживаемости конечности и пациентов в целом.