Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Возможности метаболической коррекции почечной недостаточности перфтораном у онкологических больных с обструктивными уропатиями

003474229

На правах рукописи

ЯШКИНА АЛЕКСАНДРА ВИКТОРОВНА

ВОЗМОЖНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕРФТОРАНОМ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ОБСТРУКТИВНЫМИ УРОПАТИЯМИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003474229

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Сидоренко Ю. С.)

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Н.Д.Ушакова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. П. Задерин

доктор медицинских наук, профессор В. В. Красулин

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « 2009 г. в часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «3*> ^_2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Частичная или полная обструкция мочевых путей с нарушением почечных функций у больных со злокачественными новообразованиями встречается значительно чаще, чем в общей популяции. Постренальная обструкция может быть обусловлена раком простаты, мочевого пузыря, шейки или тела матки, часто выявляется при забрюшинно расположенных опухолевых узлах (Аль-Шукри С. X., Ткачук В. Н., 2000; Бурякова Л. В. и соавт., 2004; Аляев Ю. Г. и соавт., 2008; Касчиато Д., 2008; Комяков Б. К. и соавт., 2008; Eneman J. D., Philips G. К., 2005; Humphreys В. D., Soiffer R. J., Magee С. С., 2005). Зачастую, даже длительно существующая почечная недостаточность, связанная с онкологическим заболеванием, обратима при проведении этиотропного лечения - устранении окклюзии мочевых путей. Вместе с тем, в ряде случаев, после восстановления пассажа мочи наблюдается дальнейшее прогрессирование нарушений почечных функций, механизмы которого в настоящее время не изучены.

Высокий уровень летальности больных с острой почечной недостаточностью, достигающий по данным ряда авторов 30% (Ермоленко В. М. , 2000; Ливанов Г. А. и соавт., 2005; Гуревич К. Я., 2007), частота развития данного осложнения у онкологических больных с обструктивными уропатиями, высокий риск перехода почечной недостаточности в хроническую стадию, ограничивающую возможности проведения комплексного лечения онкологического заболевания, определяют актуальность изучения механизмов и поиск путей коррекции нарушений гомеостаза, сопровождающих развитие почечной недостаточности у данной категории больных.

Механизм постренальной почечной недостаточности связан с афферентной почечной вазоконстрикцией, развивающейся в ответ на резкое повышение внутрилоханочного и внутриканальцевого давления с выбросом ангиотензина II и тромбоксана А2 Это ведет к нарушению микрогемоциркуляции почек, формированию ишемии почечной ткани

(Николаев Ю. А., Милованов Ю. С., 1999; Hoste, Е.А., Kellum, J.A Piccinni, P., 2004; Carraro, R.; Ricci, Z„ 2005; Chien, C.-C.; King, L.S.; Rabb, H, 2008). В условиях длительной ишемии происходит быстрое снижение энергетического потенциала клетки, повреждаются ферментные системы биологического окисления, доступность кислорода тканям резко снижается, в митохондриях прекращается окислительное образование энергии, включается анаэробный путь гликолиза.

Истощение запасов АТФ и креатинфосфата при одновременном увеличении концентрации молочной кислоты приводит к деполяризации мембран с нарушением транспорта через нее веществ. Как следствие развивающейся дисфункции ионных насосов нарушается соотношение внутри-и внеклеточных ионов калия. Калий выходит из клетки, а натрий и кальций поступают в нее, что приводит к росту внутриклеточной осмолярности с повреждением внутриклеточных структур и, в первую очередь, энергетически значимых митохондрий (Hamada Y. et al., 2000; Blaisdell F. W, 2002; Di Napoli P. et al, 2002).

Нарушение ионного гомеостаза ведет к развитию дисбаланса в антиоксидантной системе и прогрессированию ишемии. Уменьшается сродство гемоглобина к кислороду, снижается выработка и содержание наиболее значимых биоактивных веществ, таких как NO, СО, простациклин, супероксидисмутаза, каталаза, токоферолы, ретинол и т. д. Одновременно в плазме крови повышается концентрация активной фосфолипазы А2 с высвобождением из мембранных липидов арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простогландинов, лейкотриенов, интерлейкинов, тромбоксана А2 и фактора некроза опухоли, в процессе синтеза которых продуцируются свободные радикалы (Панкин В. 3. и соавт, 2001; Зинчук В. В. и соавт, 2002; Jassem W. et al, 2002; Seki S. et al, 2002). В исследованиях последних лет установлена важная роль этих механизмов в развитии органных повреждений при критической ишемизации органов (Кожура В. JI. и соавт, 2001; Гавриленко А. В. и соавт, 2002, 2003; Голубев А. М. и соавт, 2002;

Зинчук В. В. и соавт., 2002; Кабак М. М. и соавт., 2002; Неймарк М. И. и соавт., 2003; Басараб Д. А. и соавт., 2003, 2005; Багненко С. Ф. и соавт., 2004; Гордеев И. Г. и соавт., 2006; ЯеЬег Р. и. е1 а!., 2001 и др.).

Учитывая изложенное, изучение роли ишемического поражения почек в развитии почечной недостаточности у онкологических больных после устранения длительной обструкции мочевых путей позволит определить эффективные пути предупреждения и лечения этого осложнения.

Патогенетические механизмы ишемических осложнений диктуют необходимость включения в комплекс лечения мембранстабилизирующих, антиоксидантных препаратов и дезинтоксикационной терапии. С указанных позиций представляет интерес использование для коррекции нарушений гомеостаза, связанных с ишемическим повреждением тканей, полифункционального препарата с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродов - перфторана (ПФ).

Учитывая общность механизмов ишемических повреждений тканей, а также известные противоишемические свойства перфторана, мы предположили эффективность его применения у онкологических больных при лечении почечной недостаточности, развивающейся после устранения окклюзии мочевых путей.

Цель исследования: повышение эффективности лечения онкологических больных с окклюзионной уропатией и почечной недостаточностью путем включения в комплекс интенсивного лечения инфузий перфторана.

Задачи исследования:

1. Изучить роль «окислительного стресса» в развитии почечной недостаточности после устранения длительной окклюзии мочевых путей у онкологических больных.

2. Оценить дезинтоксикационные и противоишемические эффекты перфторана при лечении почечной недостаточности у

онкологических больных с обструкцией мочевых путей после восстановления уродинамики.

3. Изучить влияние перфторана на структуру общих адаптационных реакций организма в процессе лечения онкологических больных с обструктивной уропатией и почечной недостаточностью.

4. Оценить клиническую эффективность применения перфторана в лечении почечной недостаточности у онкологических больных, развивающейся после устранения длительно формирующейся окклюзии мочевых путей.

Научная новизна исследования

Установлена важная роль механизмов «окислительного стресса» в развитии почечной недостаточности у онкологических больных с обструктивной уропатией после восстановления уродинамики мочевых путей.

Подтверждены дезинтоксикационные и противоишемические эффекты перфторана в коррекции ишемического повреждения почек после устранения длительной обструкции мочевых путей, связанной с онкологическим процессом.

Изучено влияние комплексного лечения почечной недостаточности с включением инфузий перфторана на состояние общего адаптационного статуса организма онкологических больных и доказано его антистрессорное воздействие.

На основании полученных данных о механизмах развития почечной недостаточности у онкологических больных с обструкцией мочевых путей после восстановления уродинамики и эффектах корригирующего воздействия перфторуглеродных эмульсий предложен новый принцип интенсивного лечения данной категории больных с включением инфузий перфторана (заявка на изобретение «Способ лечения реперфузионного повреждения почек у онкологических больных» № 2007137725/14 (041261) приоритет от 11.10.2007).

Основное положение диссертации, выносимое на защиту:

Включение в комплекс интенсивного лечения онкологических больных с обструктивной уропатией и почечной недостаточностью после восстановления уродинамики мочевых путей инфузий перфторана оказывает противоишемическое и дезинтоксикационное воздействие, способствует развитию быстрого и выраженного биоадаптивного эффекта, улучшению функционального состояния почек, предупреждает развитие реперфузионных осложнений.

Практическая значимость работы

Определена важная роль «окислительного стресса» в развитии почечной недостаточности после длительной окклюзии мочевых путей у онкологических больных с обструктивной уропатией.

Обоснована целесообразность включения перфторуглеродных эмульсий в лечение почечной недостаточности, развивающейся после длительной обструкции мочевых путей, обусловленной онкологическим процессом.

Применение в клинической практике новых программ интенсивного лечения с включением инфузий перфторана позволило снизить частоту перехода почечной недостаточности в более тяжелые стадии на 15 %, сократить продолжительность периода интенсивного лечения в среднем на 6 суток, уменьшить количество проводимых дорогостоящих процедур диализной терапии с 6,2±0,2 до 3,3±0,1 (Р<0,05).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод интенсивного лечения больных с почечной недостаточностью, развившейся на фоне длительной обструкции мочевых путей с включением в программы лечения инфузий перфторана внедрён в работу онкоурологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Апробация диссертации состоялась 4 июня 2009 г. на заседании Ученого совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом

институте.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 странице и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 149 отечественных и 70 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

Ретроспективный анализ историй болезни онкологических пациентов с длительной обструкцией мочевых путей и почечной недостаточностью, проходивших лечение в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 2004 по 2008 года показал, что у 40 из 134 этих больных, т. е. у 29,9 %, после устранения окклюзии наблюдалось сохранение, либо прогрессирование почечной недостаточности. Эти 40 больных составили основу исследования.

Больные были разделены на 2 группы - основную и контрольную. В основную группу вошли 20 человек, которым в комплекс интенсивного лечения были включены инфузии перфторана. Остальные 20 больных, леченных стандартными методами, составили контрольную группу.

Существенных межгрупповых различий по полу, возрасту, характеру и тяжести сопутствующей соматической патологии выявлено не было.

Таблица 1.

Распределение бальных в группах исследования по полу.

Группы Мужчины Женщины

Лбе. число % Абс. число %

Контрольная(п=20) 16 80 4 20

Основная (п=20) 17 85 3 15

Как видно из таблицы 1, распределение больных по полу в основной и контрольной группах было равномерным.

Возраст больных в обеих группах колебался от 35 до 79 лет. Распределение больных в группах исследования по возрасту представлено на рисунке 1.

Контрольная группа (п=20)

Основная группа (п=20)

!; 10%

4; 20%

3; 15%

Рис. 1. Распределение больных в группах исследования по возрасту. Как следует из рисунка 1, из общего числа больных 70 % были в возрасте до 60 лет, т. е. трудоспособной части населения.

ХПН 1-П стадии

Хронические заболевания почек

Тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей

Хронические неспецифические заболевания легких. ДН П-Ш ст.

Инфаркт миокарда в анамнезе в поедшествующие 6 мес.

Гипертоническая болезнь

Ишемическая болезнь сердца

Рис. 2. Распределение больных в группах исследования по частоте и характеру сопутствующей соматической патологии.

В настоящее время не вызывает сомнения, что сопутствующая соматическая патология оказывает существенное влияние на характер и тяжесть течения заболевания у онкологических больных. Распределение больных в группах исследования по наличию сопутствующей патологии представлено на рисунке 2. Как следует из рисунка 2, группы больных по этому критерию также были однородны.

Распределение анализируемых больных в группах исследования по локализации первичной опухоли и стадии онкологического заболевания представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение больных в группах исследования по локализации первичной опухоли и стадии заболевания.

Группы исследования

Локализация опухоли Основная Контрольная

Абс. число % Абс. число %

Рак простаты 8 40 10 50

Стадия II 1 5 2 10

Стадия III 3 15 5 25

Стадия IV 4 20 3 15

Рак мочевого пузыря 6 30 5 25

Стадия U 2 10 1 5

Стадия III 2 10 2 10

Стадия IV 2 10 2 10

Рак прямой кишки 3 15 2 10

Стадия III 1 5 1 5

Стадия IV 2 10 1 5

Рак шейки матки 3 15 3 15

Стадия III 1 5 1 5

Стадия IV 2 10 2 10

Всего 20 100 20 100

Следует отметить, что при впервые выявленном раке окончательное установление гистотипа опухоли осуществляли в течение периода пребывания пациента в стационаре или интраоперационно (биопсийный материал или гистологический анализ удаленного макропрепарата). При поступлении больных с рецидивом заболевания или продолженным ростом стадирование и верификация злокачественного процесса проводились на основании анамнестических и клинико-инструментальных данных:

локального статуса, рентгенограммы органов грудной клетки, УЗИ и компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза.

Во всех случаях причиной поступления пациентов в урологическое отделение являлась обструкция мочевых путей, обусловленная онкологическим процессом, сопровождающаяся нарушением адекватного оттока мочи и почечной недостаточностью. Во всех случаях отмечали повышение уровня азотистых шлаков крови. Уровень мочевины при этом варьировал от 16,65 ммоль/л до 42,4 ммоль/л, креатинина - от 0,370 ммоль/л до 1,940 ммоль/л.

Важным методом диагностики являлось ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей. Проводили оценку размеров почек, толщины почечной паренхимы, степень расширения мочеточников и чашечно-лоханочной системы почек. Это позволяло определить тактику консервативного и хирургического лечения больных, а также дифференцировать острую или хроническую стадии развития почечной недостаточности (Бреннер Б. М. и соавт, 1999; Батюшин М. М., 2003; Гуревич К. Я, 2007; Аляев Ю. Г. и соавт, 2008).

Всем больным в день поступления или на следующие сутки по срочным показаниям первым этапом лечения были выполнены дренирующие манипуляции, направленные на восстановление пассажа мочи, либо радикальные хирургические вмешательства (таблица 5). По характеру проведенных хирургических вмешательств группы больных были однородны. Всем больным, которым было выполнено дренирование нижних мочевых путей, в целях предупреждения прогрессирования почечной недостаточности после восстановления пассажа мочи проводили парциальное каскадное отведение мочи, предложенное и внедренное в широкую клиническую практику директором института, академиком РАН и РАМН Ю. С. Сидоренко.

Таблица 3.

Виды манипуляций и оперативных вмешательств, выполненных больным с длительной обструкцией мочевых путей.

Вид манипуляций и оперативных вмешательств Группы исследования

Основная Контрольная

Абс. число % Абс. число %

Трансуретральная катетеризация мочевого пузыря 2 10 3 15

Чрезкожная пункционная нефростомия 5 25 6 30

Эпицистостомия 10 50 8 40

Трансуретральная резекция предстательной железы 2 10 2 10

Резекция мочевого пузыря 1 5 1 5

Всего 20 100 20 100

После устранения окклюзии мочевых путей и восстановления адекватного пассажа мочи все больные получали комплекс стандартного интенсивного лечения, включающего рациональную антибактериальную терапию, восполнение объема циркулирующей крови, коррекцию кислотно-основного и водно-электролитного обменов, дезинтоксикационное и симптоматическое лечение.

Больным, вошедшим в основную группу, в 1 и 3 сутки после восстановления уродинамики мочевых путей в программу лечения включали инфузии перфторана в дозе 2-4 мл/кг веса больного, что составляло от 150 до 200 мл перфторуглеродной эмульсии.

Для решения поставленных задач, наряду с общеклиническим обследованием изучали показатели эндотоксикоза - лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), молекулы средней массы (МСМ254 и МСМ28о) и их соотношение МСМ254/МСМ280, содержание р2-микроглобулина в крови и моче, общую и эффективную концентрации альбумина (ОКА и ЭКА), резервную связывающую способность альбумина (ССА), а также коэффициент интоксикации (КИ).

Для оценки оксидантно-антиоксидантного баланса исследовали содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме крови и гемолизатах эритроцитов, суммарную пероксидантную активность (СПА), оксидазную

активность церулоплазмина (ЦП), активность каталазы (КА) в плазме и в эритроцитах, супероксидисмутазы (СОД). Также оценивали структурные параметры мембран эритроцитов (белково-липидная концентрация, липидный бислой, поляризация, погруженность) с использованием флуоресцентного зонда пиренапо методу Ю. А. Владимирова и Г. Е. Добрецова (1980).

Обследование проводили в 1, 3, 5 и 7 сутки после восстановления уродинамики мочевых путей.

Статистическую обработку материала проводили с использованием компьютерной программы «Йа^/са 6.0». Достоверность различий между двумя выборками, имеющими нормальное распределение значений, проводили с использованием /-критерия Стьюдента. Сравнение двух выборочных долей вариант (процентов), не имеющих нормальное распределение, проводили с использованием ф-преобразования Фишера (Гублер Е. В. и соавт., 1973). Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза р>95% (р<0,05).

Результаты исследования Анализ исходного состояния больных в основной и контрольной группах исследования показал, что развитие почечной недостаточности у онкологических больных с обструктивными уропатиями сопровождается формированием выраженного эндотоксического синдрома. При анализе лабораторных показателей эндотоксикоза (таблица 4) у больных основной и контрольной групп выявлено значительное, более чем в 7 раз по сравнению с нормальными значениями, которые были определены в лаборатории для здоровых людей, повышение уровня лейкоцитарного индекса интоксикации, содержания в крови как низкомолекулярной фракции (МСМ28о), так и среднемолекулярных пептидов (МСМ 254), а также уровня МСМ в моче; увеличение, более чем в 5 раз по сравнению с нормальными значениями, концентрации Д-микроглобулина в крови и, более чем в 7 раз, в моче (Р<0,05). Высокое содержание этого пептида в крови и моче

свидетельствовало о существенном вкладе нарушений функции почек в механизмы развития эндотоксикоза.

В условиях выраженности токсической нагрузки у больных контрольной и основной групп обнаружено существенное уменьшение относительно нормальных значений общей концентрации альбумина (в контрольной группе - до 40,45±0,66 г/л, в основной - до 41,20±0,53 г/л; Р<0,05) при одновременном значительном снижении, почти в 2 раза по сравнению к нормальными значениями, его эффективной концентрации (в контрольной группе - до 22,83±0,28 г/л, в основной - до 20,51±0,34 г/л; Р<0,05) и резервной связывающей способности (в контрольной группе - до 56,44±0,30 г/л, в основной - до 54,96±0,44 г/л; Р<0,05), характеризующих количественное и качественное снижение детоксикационных свойств альбумина в системном кровотоке. Это подтверждалось резким ростом, почти в 3 раза по сравнению с нормальными значениями, величины коэффициента интоксикации (в контрольной группе - до 19,54±2,10 у. е., в основной - до19,23±1,96 у. е.; Р<0,05), который является комплексным показателем эндогенной интоксикации и отражает баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов.

Таблица 4.

Показатели эндогенной интоксикации у больных обструстивными уропатиями и почечной недостаточностью в контрольной и основной группах исследования (М±ш) __(исходный статус)_

Показатели Значения показателей

Норма Контрольная группа Основная группа

ЛИИ, у. е. 1,23±0,14 9,16±0,91» 9,23±0,67»

МСМ 254 крови, у. е. 0,279±0,004 0,446±0,030» 0,451 ±0,033»

МСМ280 крови, у. е. 0,206±0,005 0,378±0,050» 0,354±0,047*

Кг80/254, У- 6. 0,738±0,019 0,868±0,060* 0,826±0,055*

МСМ мочи, у. е. 0,210±0,093 0,260±0,040 0,305±0,070

РгМГ крови, мг/л 1,75±0,28 9,76±0,42* 9,22±0,33*

РгМГ мочи, мкг/л 278,60±15,10 1877,10±40,42* 1896,80±33,20*

ОКА, г/л 45,30±0,77 40,45±0,66* 41,20±0,53*

ЭКА, г/л 43,01±1,11 22,83±0,28* 20,51 ±0,34*

ССА, г/л 94,80±2,00 56,44±0,30* 54,96±0,44*

КИ, у. е. 6,56±0,24 19,54±2,10* 19,23±1,96*

Примечание: *- Р<0,01-0,05 в сравнении с нормой

Выявлено, что течение почечной недостаточности у онкологических больных в условиях нарушения уродинамики по обструктивному типу сопровождается активацией процессов пероксидации липидов, нарушением баланса течения окислительно-восстановительных реакций, структурно-функционального состояния мембран эритроцитов.

Как в контроле, так и у больных основной группы выявлено значительное повышение по сравнению с о здоровыми людьми малонового диальдегида в плазме крови (в контрольной группе - до 9,50±0,03 нмоль/мг НЬ, в основной - 8,00±0,04 нмоль/мг НЬ; Р<0,05) и в эритроцитах (в контрольной группе - до 8,00±0,22 нмоль/мг НЬ, в основной - 8,30±0,27 нмоль/мг НЬ; Р<0,05), суммарной пероксидантной активности крови (в контрольной группе - до 6,24±0,32 ед./мл, в основной - 6,42±0,27; Р<0,05), уменьшение эритроцитарной каталазы (в контрольной группе - до 8,00±0,22 нмоль/мг НЬ, в основной - 8,30±0,27 нмоль/мг НЬ; Р<0,05) и супероксидисмутазы (в контрольной группе - до 2,06±0,05 ед./мг НЬ, в основной - 2,07±0,09 ед./мг НЬ; Р<0,05). При этом отсутствие снижения каталазы плазмы связывали с выходом ее из эритроцитов вследствие нарушения проницаемости клеточных мембран либо их деструкции в результате патологического воздействия продуктов ПОЛ. Невысокое содержание церулоплазмина свидетельствовало об усилении окислительной модификации антиоксидантных ферментов при неадекватности их продукции.

Установлено, что характер изменений структурных показателей клеточных мембран был зависим от степени выраженности почечной недостаточности. Так, у 5 больных контрольной группы и у 6 - основной с уровнем креатинина крови менее 0,600 ммоль/л показатели текучести в зоне белок-липидных контактов были снижены относительно нормальных значений соответственно до 0,506±0,028 у. е. и 0,513±0,033 у. е. (здоровые люди - 0,578±0,025 у. е, Р<0,05), в зоне липидного бислоя - соответственно до 0,282±0,021 у. е. и 0,280±0,021 (здоровые люди - 0,356±0,020 у. е.,

Р<0,05). Значения погруженности белков в липидный матрикс были ниже нормальных величин и достигали соответственно 0,152±0,024 у. е. и 0,155±0,026 у. е. (здоровые люди - 0,215±0,008 у. е.; Р<0,05). Полярность мембран эритроцитов была увеличена соответственно до 1,482±0,005 у. е. и 1,48б±0,008 у. е. (здоровые люди - 1,443±0,013 у. е.; Р<0,05).

В отличие от представленных выше данных, у 6 больных контрольной и 5 - основной групп с тяжелой почечной недостаточностью и уровнем креатинина более 0,600 ммоль/л показатели текучести в зоне белок-липидных контактов были увеличены по сравнению со здоровыми людьми и достигали соответственно 0,689±0,016 у. е. и 0,664±0,019 у. е., в зоне липидного бислоя - до 0,412±0,061 у. е. и 0,416±0,067 у. е. (Р<0,05), а показатель полярности мембран эритроцитов был снижен относительно нормальных значений соответственно до 1,401±0,007 у. е. и 1,398±0,009 у. е. (Р<0,05).

При анализе функционального состояния почек в исходном состоянии у больных контрольной и основной групп выявлено, что в развитие почечной недостаточности, первично обусловленной субренапьными причинами — обструкцией мочевых путей, при длительном течении включаются ренальные механизмы нарушения почечных функций. Так, при значительном увеличении концентрации МСМ в крови у больных контрольной группы до 0,446±0,030 у. е., основной группы - до 0,451±0,033 у. е. (здоровые люди - 0,279±0,004 у. е.; Р<0,05), содержание МСМ в моче существенных отличий от нормальных значений не имело (Р>0,05). Учитывая тот факт, что выведение МСМ осуществляется посредством клубочковой фильтрации почек, такая дискорреляция содержания МСМ в крови и моче указывала на нарушение функционального состояния клубочкового аппарата органа. Высокая же концентрация в крови и моче по сравнению с здоровыми людьми /32-микроглобулина (у больных контрольной группы соответственно 9,76±0,42 мг/л и 1877,10±40,42 мкг/л,

у больных основной группы - 9,22±0,33мг/л и 1896,80±33,20 мкг/л; Р<0,05) характеризовала поражение канальцевого аппарата почек.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что течение почечной недостаточности у онкологических больных с обструктивными уропатиями сопровождается выраженной эндотоксемией, угнетением детоксикационных функций физиологических систем гомеостаза, активацией процессов ПОЛ при одновременном истощении факторов антиоксидантной защиты, нарушением структурно-функциональных свойств клеточных мембран, включением в механизмы формирования почечной недостаточности ренального компонента, что характерно для реперфузионно-ишемических повреждений органов.

Это послужило обоснованием к включению в комплекс лечения этих больных полифункционального препарата, используемого в настоящее время для коррекции ишемических повреждений тканей, перфторана.

При анализе эффективности ПФ установлено, что в группе больных, у которых он был применен, характер течения клинической картины заболевания был более благоприятен. После введения перфторана отмечено более интенсивное снижение лабораторных показателей эндотоксикоза (рис. 3). Как видно на рисунке 3, в основной группе больных после устранения обструкции мочевых путей и проведения интенсивного лечения почечной недостаточности с применением перфторана на всех этапах исследования уровень лейкоцитарного индекса интоксикации снижался более значительно, чем в контроле.

И контрольная группа 9 основная группа

Рис. 3. Динамика ЛИИ у больных контрольной и основной групп. Примечание: *-Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной группой

К 3 суткам исследования у больных основной группы выявлено снижение концентрации МСМ254 в крови от 0,451±0,033 у. е. до 0,307±0,020 у. е. (Р<0,05) с сохранением стабильного уровня этого показателя на последующих этапах исследования, тогда как у больных контрольной группы содержание МСМ254 к 5 и 7 суткам по сравнению с исходом нарастало соответственно от 0,446±0,030 у. е до 0,608±0,024 у. е. и 0,603±0,040 у. е. (Р<0,05). В отличие от контроля, у больных основной группы на фоне невысокого содержанияя МСМ254 в крови к 5 и 7 суткам исследования уровень МСМ в моче снижался от 0,512±0,031 у. е. до 0,354±0,026 у. е. и 0,205±0,020 у. е. соответственно (Р<0,05). Одновременно отмечали уменьшение концентрации Д-микроглобулина в крови от 9,22±0,33 мг/л до 5,06±0,29 мг/л к 5 суткам и до 4,42±0,28 мг/л к 7 суткам исследования, а в моче соответственно от 1896,80±33,20 мкг/л до 797,43±45,19 мкг/л и 376,20±30,7 мкг/л (Р<0,05). Эти данные характеризуют дезинтоксикационные эффекты перфторана.

В отличие от контроля, у больных основной группы к 5 и 7 суткам наблюдали прогрессивное нарастание по сравнению с исходными данными эффективной концентрации альбумина от 20,51±0,34 г/л соответственно до 27,00±0,86 г/л и 27,34±0,98 г/л, а также его связывающей способности от 54,96±0,44 г/л до 71,80±0,95г/л к 5 суткам и 70,50±0,76 г/л к 7 суткам исследования (Р<0,05).

Одновременно наблюдали более интенсивное снижение у больных основной группы величины коэффициента интоксикации (рис. 4). Как

видно на рисунке 4, значения этого показателя как к 5, так и 7 суткам исследования у больных основной группы были достоверно ниже, чем в контроле (Р<0,05). Это подтверждало эффективность дезинтоксикационных воздействий перфторана.

□ контрольная группа □основная группа

Рис. 4. Динамика КИ у больных контрольной и основной групп.

Примечание: * - Р<0,01-0,05 в сравнении с показателями контрольной группы.

Применение перфторана оказывало положительное влияние на характер течения окислительно-восстановительных реакций организма. У больных основной группы к 5 и 7 суткам исследования активность МДА эритроцитов была ниже, чем в контроле соответственно на 16,7 % и 32,6 % (в контрольной группе - 9,60±1,30 нмоль/мг НЬ и 9,80±1,10 нмоль/мг НЬ, в основной - 8,00±0,10 нмоль/мг НЬ и 6,6±0,30 нмоль/мг НЬ; Р<0,05).

После введения перфторана выявлено более выраженное снижение активности малонового диальдегида в плазменном компоненте крови и суммарной пероксидантной активности крови. У больных контрольной группы на 3 сутки уровень МДА в плазме достигал 12,40±0,01 нмоль/мг НЬ, 5 сутки - 10,10±0,02 нмоль/мг НЬ и 7 сутки - 12,00±0,02 нмоль/мг НЬ. В основной группе исследования этот показатель на 3, 5 и 7 сутки был значительно ниже и достигал соответственно 10,30±0,06 нмоль/мг НЬ, 9,10±0,03 нмоль/мг НЬ и 8,30±0,02 нмоль/мг НЬ (Р<0,05). В контрольной группе показатель СПА крови на 3 сутки составлял 5,88±0,33 ед./мл, 5 сутки - 7,51±0,31 ед./мл, 7 сутки - 7,23±0,22 ед./мл, тогда как в основной группе на 3, 5 и 7 сутки исследования значения СПА крови были существенно ниже и достигали соответственно 4,27±0,21 ед./мл, 3,86±0,22 ед./мл и 3,74±0,23 ед./мл (Р<0,05).

Включение в комплекс лечения инфузий ПФ способствовало повышению стабильности эритроцитарных мембран. На это указывало отсутствие изменений текучести липидного бислоя мембран, которая во все

сроки наблюдения существенно не отличалась от уровня, характерного для здоровых людей, в то время как у больных контрольной группы на третьи сутки лечения наблюдали снижение данного показателя от 0,352±0,030 у. е. до 0,207±0,022 у. е. (Р<0,05)

Текучесть зон белок-липидных контактов, характеризующая текучесть липидного бислоя в зоне аннулярных липидов в основной группе исследования прогрессивно снижалась с первых по пятые сутки, достигая к 5 суткам наблюдения 0,401±0,019 у. е. , что было на 26,2 % ниже исходных показателей (исход - 0,543±0,018 у. е.; Р<0,05) и на 30,6 % меньше, чем у здоровых людей (здоровые люди - 0,578±0,025 у. е.; Р<0,05). Это свидетельствовало о повышении структурированности зоны аннулярных липидов, что может влиять на функционирование мембранных ферментов, рецепторов и ионных каналов.

Интересные изменения у больных основной группы претерпевал показатель, отражающий степень погруженности белков в липидный бислой. Согласно данным ряда исследований, проведенных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, увеличение погруженности белков наблюдается у наиболее тяжелых больных онкологического профиля.

В группе больных, в комплекс лечения которым был включен перфторан, к 3 суткам исследования этого показатель снижался от 0,214±0,021 у. е. до 0,119±0,033 у. е., что было на 44,4 % ниже по сравнению с исходными данными (Р<0,05) и на 44,7 % относительно здоровых людей (здоровые люди - 0,215±0,008 у. е.; Р<0,05). Полученные результаты согласуются с данными литературы свидетельствующими, что под влиянием перфторана происходит ассоциация с мембраной разных белковых и липидных компонентов, что обеспечивает мембранстабилизирующее воздействие перфторана.

У больных, в комплекс лечения которым были включены инфузии перфторана, выявлена более благоприятная динамика течения почечной недостаточности. В отличие от контроля, в основной группе исследования

уже на следующие сутки после введения перфторана (3 сутки исследования) выявлено увеличение выведения токсических метаболитов почками. Уровень МСМ в моче повысился от 0,305±0,070 у. е. до 0,512±0,031 у. е. (Р<0,05).

О положительном влиянии перфторана на функциональное состояние почек свидетельствовала и динамика содержания в крови и моче р2-микроглобулина. В отличие от контроля, концентрация его в крови и моче у больных основной группы на всех этапах исследования прогрессивно снижалась и к 7 суткам значения этих показателей снизились соответственно от 9,22±0,33 мг/л и 1896,80±33,20 мкг/л до 4,42±0,28 мг/л и 376,20±30,70 мкг/л, что было ниже исходных показателей соответственно на 52,1 и 78,6 %, (Р<0,05).

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности перфторана в коррекции эндотоксикоза, связанного с длительно формирующейся окклюзии мочевых путей и развившейся почечной недостаточности у онкологических больных. Такие данные получены нами впервые. Это согласуется с результатами целого ряда других авторов, доказавших эффективность перфторана в коррекции ишемических нарушений в органах.

Изучение характера и структуры интегральных адаптационных реакций у онкологических больных с обструкцией мочевых путей и почечной недостаточностью после интенсивной корригирующей терапии с включением перфторана показало, что использование перфторана в комплексной фармакологической корригирующей терапии онкологических больных способствует выраженному биоадаптивному эффекту (рис. 5) . Это проявляется в устойчивой динамике формирования интегральных антистрессорных реакций с преобладанием реакции тренировки, достигающих к 7-м суткам лечения уровня 65% и обеспечивающих различие коэффициента соотношения со стрессом в 19 раз по сравнению с контролем (Р<0,05).

исходное на 3-е сутки на 7-е сутки состояние лечения лечения

- ♦ основная группа —■ контрольная группа

Рис. 5. Динамика соотношения разных типов адаптационных реакций

(антистреесорных и стресса) у онкологических больных с реперфузи-онным повреждением почек и его фармакологической коррекцией с использованием перфторана (основная группа) и без него (контроль).

Включение в комплекс интенсивного лечения почечной недостаточности у онкологических больных с обструктивными уропатиями перфторана позволило улучшить результаты их лечения. Снизилась частота перехода почечной недостаточности в более тяжелые стадии на 15 %. В контрольной группе частота прогрессирования почечной недостаточности после устранения обструкции мочевых путей диагностирована у 10 из 20 больных (50%), в основной - у 7 из 20 больных (35%). Сократилась продолжительность интенсивного лечения на 5,5±1,9 койко-дней (контрольная группа - 16,2±1,6, основная - 10,6±2,1 к/д; Р<0,05), уменьшилось количество проводимых процедур дорогостоящего диализного лечения на 2,9±1,2 (контрольная группа - 6,2±1,2, основная - 3,3±1,1; Р<0,05).

Полученные нами результаты и данные литературы свидетельствуют о том, что применение перфторана у больных с почечной недостаточностью, развивающейся после длительно формирующейся обструкции мочевых путей, связанной с онкологическим процессом, является патогенетически

обоснованным методом коррекции реперфузионно-ишемических поражений почек и почечной дисфункции у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование почечной недостаточности после восстановления уродинамики мочевых путей выявлено у 29,9 % онкологических больных с обструктивной уропатией и почечной дисфункцией. Устранение окклюзии мочевых путей приводит к интенсификации процессов гиперпероксидации липидов, нарушению структурно-функционального состояния клеточных мембран, нарастанию эндотоксемии, включению ренальных механизмов развития почечной недостаточности.

2. Применение в комплексе интенсивного лечения больных обструктивными уропатиями и почечной недостаточностью перфторана способствует восстановлению баланса окислительно-восстановительных реакций, повышению стабильности клеточных мембран, снижению уровня эндотоксемии, улучшению функционального состояния почек.

3. Использование перфторана в комплексной фармакологической корригирующей терапии онкологических больных с обструктивными уропатиями и почечной недостаточностью способствует выраженному биоадаптивному эффекту. Это проявляется в устойчивой динамике формирования интегральных антистрессорных реакций с преобладанием реакции тренировки, достигающих к 7-м суткам лечения уровня 65% и обеспечивающих различие коэффициента соотношения со стрессом в 19 раз по сравнению с контролем (Р<0,05).

4. Включение в комплекс интенсивного лечения почечной недостаточности эмульсий перфторуглеродов снижает на 15 % частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии, уменьшает сроки проведения интенсивного лечения с 16,2±1,6 к/д до 10,6±2,1 к/д, а количество проводимых дорогостоящих процедур диализной терапии от 6,2±0,2 до 3,3±0,1 (Р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях предупреждения прогрессирования почечной недостаточности у онкологических больных с длительной обструкцией мочевых путей и почечной недостаточностью после восстановления уродинамики мочевых путей в комплекс интенсивного лечения рекомендовано включение инфузий перфторана.

2. Показанием к применению перфторана является сохранение либо прогрессирование клинико-лабораторных показателей почечной дисфункции на следующие сутки после восстановления пассажа мочи. Введение перфторана следует проводить в 1 и 3 сутки после восстановления уродинамики мочевых путей в дозе 2-4 мл/кг веса больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яшкина A.B. Эволюция методов отведения мочи и восстановительных операций после резекций и цистэктомии /М. Ф. Поляничко, А. Н. Шевченко, С. Г. Селезнев, А. В. Яшкина //Органосохраняющие и реконструктивные операцииу больных злокачественными опухолями.-М.: 2007.-С. 251-261.

2. Яшкина А. В. Состояние диагностики и лечения рака простаты и опухолей верхних мочевых путей /М. Ф. Поляничко, Ю. А. Семыкин, А. Н. Шевченко, А. В. Фаенсон, А. В. Яшкина, Д. А. Швырев //Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями. - М.: 2007. - С. 216-227.

3. Яшкина A.B. Реперфузионное повреждение почек у больных с постренальной обструкцией /Ю. С. Сидоренко, Н. Д. Ушакова, А. А. Маслов, А. В. Яшкина //Общая реаниматология - 2007. - Т. III, № 5-6 - С. 164167.

4. Яшкина А. В. Реперфузионное повреждение почек и пути коррекции после устранения окклюзии мочевых путей у онкоурологических больных /Н. Д. Ушакова, А. В. Яшкина //Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями. - М.: 2007. - С. 365-370.

5. Яшкина А. В. Состояние окислительно-восстановительных реакций организма у онкоурологических больных с хронической задержкой мочи /Н. Д. Ушакова, А. Н. Шевченко, А. В. Яшкина /V съезд онкологов и радиологов СНГ. Ташкент 14-16 мая 2008 г.: Матер. Съезда. - Ташкент: 2008.-С. 33.

6. Яшкина А. В. Влияние дренирования мочевых путей на оксидантно-антиоксидантную систему организма у онкологических больных при хронической неполной задержке мочи /Н. Д. Ушакова, А. Н. Шевченко, А. В. Яшкина //XII Российский онкологический конгресс: 18-20 ноября 2008 г.-М.: 2008.-С. 209.

7. Яшкина А. В. Влияние дренирования мочевых путей на функциональное состояние почек у онкологических больных при хронической неполной задержке мочи /Н. Д. Ушакова, А. Н. Шевченко, А. А. Маслов, А. А. Лаврентьев, А. В. Яшкина //Тактика лечения первично-множественных и распространенных форм злокачественных опухолей. - М, 2008. - С. 390-398.

8. Яшкина А. В. Роль окислительного стресса в развитии почечной недостаточности у онкологических больных после разрешения хронической задержки мочи /А. В. Яшкина, Л. А. Немошкапова, Н. Д. Ушакова, А. Н. Шевченко // Сибирский онкологический журнал. - Томск, 2009. -Приложение № 1. - С. 227-228.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1310. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность проблемы.

Частичная или полная обструкция мочевых путей с нарушением почечных функций у больных со злокачественными новообразованиями встречается значительно чаще, чем в общей популяции. Постренальная обструкция в большом проценте случаев может быть обусловлена раком простаты, мочевого пузыря, шейки или тела матки, часто выявляется при забрюшинно расположенных опухолевых узлах (Аль-Шукри С. X. и соавт., 2000).

Важно отметить, что, зачастую, даже длительно существующая почечная недостаточность, связанная" с онкологическим заболеванием, обратима при проведении этиотропного лечения — устранении окклюзии мочевых путей, что жизненно важно для^больного (Бирюкова JL С. и соавт., 1993; Лопаткин Н. А. и соавт., 1995). Вместе с тем, в ряде случаев, после восстановления пассажа мочи наблюдается дальнейшее прогрессирование нарушений почечных функций, механизмы которого в настоящее время не изучены.

Высокий уровень летальности* больных с острой почечной недостаточностью, достигающий по данным ряда авторов 30% (Николаев Ю. А. и соавт., 1999, Гуревич К. Я. и соавт., 2007), частота развития данного осложнения у онкологических больных с обструктивными уропатиями после восстановления уродинамики мочевых путей, высокий риск перехода почечной недостаточности в хроническую стадию, ограничивающую возможности проведения комплексного лечения онкологического заболевания, определяют актуальность изучения механизмов и поиск путей коррекции нарушений гомеостаза, сопровождающих развитие почечной недостаточности у данной категории больных.

Механизм постренальной почечной недостаточности связан с афферентной почечной вазоконстрикцией, развивающейся в ответ на резкое повышение внутрилоханочного и внутриканальцевого давления с выбросом ангиотензина II и тромбоксана Аг. Это ведет к нарушению микрогемоциркуляции почек, формированию ишемии почечной ткани (Николаев Ю. А., Милованов Ю. С., 1999).

В условиях длительно сохраняющейся ишемии происходит быстрое снижение энергетического потенциала клетки, повреждаются ферментные системы биологического окисления, доступность кислорода тканям резко снижается, в митохондриях прекращается окислительное образование энергии, включается анаэробный путь гликолиза. Истощение запасов АТФ и креатинфосфата при одновременном увеличении концентрации молочной кислоты приводит к деполяризации мембран с нарушением транспорта через нее веществ. Как следствие развивающейся дисфункции ионных насосов нарушается соотношение внутри-и внеклеточных ионов калия. Калий выходит из клетки, а натрий и кальций поступают в нее, что приводит к росту внутриклеточной осмолярности с повреждением внутриклеточных структур и, в первую очередь, энергетически значимых митохондрий (Hamada Y. et al., 2000; Blaisdell F. W. et al., 2002; Di Napoli P. et al., 2002).

Нарушение ионного гемостаза ведет к развитию дисбаланса в антиокси-дантной системе и прогрессированию ишемии. Уменьшается сродство гемоглобина к кислороду, снижается выработка и содержание наиболее значимых биоактивных веществ, таких как NO, СО, простациклин, супероксидисмутаза, каталаза, токоферолы, ретинол и т. д. Одновременно в плазме крови повышается концентрация активной фосфолипазы Аг с высвобождением из мембранных липидов арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простоглан-динов, лейкотриенов, интерлейкинов, тромбоксана А2 и фактора некроза опухоли, в процессе синтеза которых продуцируются свободные радикалы (Лан-кин В. 3. и соавт., 2001; Зинчук В. В. и соавт., 2002; Jasem W. et al., 2002; Seki S. et al., 2002).

При восстановлении кровотока в условиях повышенной проницаемости клеточных мембран это приводит к «капиллярной утечке жидкости», отеку тканей, увеличению тканевого давления. При этом рост оксигенации сопровождается дополнительной продукцией активных форм кислорода, прооксидантных факторов, что на фоне истощения* механизмов антиоксидантной защиты влечет за собой углубление нарушений оксидантно-антиоксидантного баланса, структуры и функционального состояния клеточных мембран, развитие локальных и системных повреждений тканей (Кукаева Е. А. и соавт., 2003; Неймарк М. И. и соавт., 2003; Fantel A. G. et al., 2002; Klaus S. et al., 2003; Humphreys B. D; et al., 2005).

Большую значимость в патогенезе ишемического и реперфузионного повреждения имеет степень васкуляризации, иммунокомпетентности и функциональной активности органа. Эти факторы определяют как объем местного реперфузионного повреждения, так и степень повреждения ранее не ишемизиро-ванных тканей. В исследованиях последних лет установлена важная роль механизмов «ишемии-реперфузии» в развитии органных дисфункций при критической ишемизации органов: после операций на брюшной аорте, сосудах сердца (аортокоронарное шунтирование), нижних конечностей, реканализации сосудов при остром инфаркте миокарда, при пересадке донорских органов (сердца, легких, почек), в процессе проведения оперативных вмешательств на кишечнике; трансплантации иммобилизованного желудочного лоскута, после проведения декапсуляции почек у больных апастематозным пиелонефритом и т. д. (Кожура В. JI. и соавт., 2001; Тарабарко Н. В. и соавт., 2001; Усенко JI. В. и соавт., 2001; Гавриленко А. В. и соавт., 2002, 2003; Голубев А. М. и соавт., 2002; Зинчук В. В. и соавт., 2002; Кабак М. М. и соавт., 2002; Басарб Д. А. и соавт., 2003, 2005; Неймарк М. И. и соавт., 2003; Багненко С. Ф. и соавт., 2004; Гордеев И. Г. и соавт., 2006; ReberP. U. et al., 2001 и др.).

Учитывая изложенное, изучение роли реперфузионного повреждения почек в развитии почечной недостаточности у онкологических больных после устранения длительно формирующейся обструкции мочевых путей позволит определить эффективные пути предупреждения и лечения этого осложнения.

Патогенетические механизмы развития реперфузионных осложнений диктуют необходимость включения в комплекс послеоперационного периода мембранстабилизирующих, антиоксидантных препаратов и дезинтоксикационного лечения. С указанных позиций представляет интерес использование для коррекции нарушений гомеостаза, связанных с ишемическим повреждением, тканей, полифункционального«препарата с газотранспортной- функцией на основе перфторуглеродов - перфторана (ПФ).

Исследования, проводимые в России с 1970 года по созданию и изучению биологических свойств ПФ, показали, что препарат обладает уникальными для коррекции реперфузионных осложнений свойствами: нормализует газообмен и метаболизм, уменьшает отек эндотелия сосудов, улучшает реологию w микроциркуляцию. Способность ПФ к модификации структуры клеточных мембран, а также сорбционные свойства частиц перфторуглеродных эмульсий определяют его мембранстабилизирующее и> цитопротекторное действие, что обеспечивает повышение устойчивости- клеток к действию осмотических, механических и химических повреждающих агентов. Доказаны его органопротекторные f эффекты, в том числе и в отношении почек (Белоярцев Ф. Ф. и соавт., 1982; Багненко С. Ф. и соавт., 2004; Басарб Д; А. и соавт., 2004; Борисова И. В. и< соавт., 2004; Голубев A. Ml и-соавт.,1998; Иваницкий Г. Р. и соавт., 2000; Кузнецова Н. И., 2001; Гребенников В'. Н. и соавт., 2004; Осипова-Н. А. и соавт., 2004 и др.).

Учитывая общность механизмов реперфузионного повреждения тканей, а I также известные противоишемические свойства перфторана, мы предположили эффективность его применения у онкологических больных при лечении почечной недостаточности, развивающейся после устранения длительной обструкции мочевых путей.

Цель исследования: повышение эффективности лечения онкологических больных с окклюзионной уропатией и почечной недостаточностью путем включения в-комплекс интенсивного лечения инфузий перфторана.

Задачи исследования:

1. Изучить роль «окислительного стресса» в развитии почечной недостаточности после устранения длительной окклюзии мочевых путей у онкологических больных.

2. Оценить дезинтоксикационные и противоишемические эффекты перфторана при лечении почечной недостаточности у онкологических больных с обструкцией мочевых путей после восстановления .уродинамики.

3. Изучить влияние перфторана на структуру общих адаптационных реакций организма в процессе лечения'онкологических больных с обструктив-ной уропатией и почечной недостаточностью.

4. Оценить.клиническую эффективность применения перфторана в лечении почечной недостаточности у онкологических больных, развивающейся после устранения длительно формирующейся,окклюзитмочевых путей.

Научная новизна.

Установлена важная роль механизмов «окислительного стресса» в развитии почечной недостаточности у онкологических больных с обструктивной уропатией после восстановления уродинамики мочевых путей.

Подтверждены- дезинтоксикационные и противоишемические эффекты перфторана в коррекции ишемического повреждения почек после устранения длительной обструкции, мочевых путей, связанной с онкологическим- процессом.

Изучено влияние комплексного лечения почечной недостаточности с включением инфузий перфторана на состояние общего адаптационного статуса организма, онкологических больных и доказано его антистрессорное воздействие.

На основании полученных данных о механизмах развития почечной недостаточности у онкологических больных с обструкцией мочевых путей после восстановления уродинамики и эффектах корригирующего воздействия перфторуглеродных эмульсий предложен новый принцип интенсивного лечения данной категории больных с включением инфузий перфторана (заявка на изобретение «Способ лечения реперфузионного повреждения почек у онкологических больных» № 2007137725/14 (041261) приоритет от 11. 10. 2007).

Основное положение диссертации, выносимое на защиту

Включение в комплекс интенсивного лечения онкологических больных с обструктивной уропатией и почечной» недостаточностью после восстановления уродинамики мочевых путей инфузий перфторана оказывает противо-ишемическое и дезинтоксикационное воздействие, способствует развитию быстрого и выраженного биоадаптивного эффекта, улучшению функционального состояния почек, предупреждает развитие реперфузионных осложнений. ■

Практическая значимость работьг

Определена важная- роль «окислительного стресса» в развитии почечной недостаточности после длительной окклюзии мочевых путейцу онкологических больных с обструктивной уропатией.

Обоснована целесообразность включения перфторуглеродных эмульсий в лечение почечной недостаточности, развивающейся после длительной обструкции мочевых путей, обусловленной онкологическим процессом.

Применение в клинической практике новых программ интенсивного лечения с включением инфузий перфторана позволило снизить частоту перехода почечной недостаточности в более тяжелые стадии на 15 %, сократить продолжительность периода интенсивного лечения в среднем на 6 суток, уменьшить количество проводимых дорогостоящих процедур диализной терапии с 6,2±0,2"до 3,3±0,1 (Р<0,05).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод интенсивного лечения больных с почечной недостаточностью, развившейся на фоне длительной обструкции мочевых путей с включением в программы лечения инфузий перфторана внедрён в работу онкоурологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Апробация диссертации состоялась 4 июня 2009 г. на заседании Ученого совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 149 отечественных и 70 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 20 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование почечной недостаточности после восстановления уродинамики мочевых путей выявлено у 29,9 % онкологических больных с обструктивной уропатией w почечной дисфункцией. Устранение окклюзии мочевых путей приводит к интенсификации, процессов гиперпероксидации липидов, нарушению структурно-функционального состояния клеточных мембран, нарастанию эндотоксемии, включению ренальных механизмов развития почечной, недостаточности.

2. Применение в комплексе интенсивного лечения- больных обструктив-ными уропатиями и почечной недостаточностью* перфторана способствует восстановлению баланса окислительно-восстановительных» реакций, повышению- стабильности клеточных мембран, снижению уровня эндотоксемии, улучшению функционального состояния почек.

3. Использование перфторана в комплексной фармакологической корригирующей! терапии онкологических больных с обструктивными уропатиями и почечной недостаточностью способствует выраженному биоадаптивному эффекту. Это проявляется > в устойчивой динамике формирования-интегральных антистрессорных реакций с преобладанием реакции тренировки, достигающих к 7-м суткам лечения уровня 65% и> обеспечивающих различие коэффициента соотношения со стрессом в 19 раз.по сравнению с контролем (Р<0,05).

4. Включение в комплекс интенсивного лечения почечной недостаточности эмульсий перфторуглеродов снижает на 15 % частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии, уменьшает сроки проведения, интенсивного лечения с 16,2±1,6 к/д до 10,6±2,1 к/д, а количество проводимых дорогостоящих процедур диализной терапии от 6,2±0,2 до 3,33=0,1 (Р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях предупреждения реперфузионного повреждения почек и прогрессировать почечной недостаточности у онкологических больных с длительной обструкцией мочевых путей и почечной недостаточностью после восстановления уродинамики мочевых путей в комплекс интенсивного лечения рекомендовано включение инфузий перфторана.

2. Показанием к применению перфторана является сохранение, либо прогрессирование клинико-лабораторных показателей почечной дисфункции на следующие сутки после восстановления пассажа мочи. Введение перфторана следует проводить в 1 и 3 сутки после восстановления уродинамики мочевых путей в дозе 2-4 мл/кг веса больного.