Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение липофильного антибиотика в лечении современных пневмоний

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Г Б ОД НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

3 МАЙ Шь

На правах рукописи ПЕТРЕНКО Татьяна Игоревна

УДК 616.24-002-085.33-039.33.

ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПОЖЛЬНОГО АНТИБИОТИКА В ЛЕЧЕНИИ СОВРЕМЕННЫХ ПНЕВМОНИЙ (клинико-экспериментальное исследование)

14.00.05.- Внутренние болезни 14. 00.43. - Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бэвосибирск - 1996

Работа выполнена в Институте клинической и экспериментальной лимфологии Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск.

Научный руководитель: академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Л. Д. Сидорова Научный консультант:, кандидат медицинских наук

Ю. Е Курунов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

А. А. Демин

кандидат медицинских наук А. А. Бреусов

Ведущая организация - Научно-исследовательский институт

пульмонологии МЗ и МП России

Защита диссертации состоится "_"_1996 г.

в_часов на заседании диссертационного совета

Д 084.52. 01 в Новосибирском медицинском институте по адресу: 630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского медицинского института (Красный пр. ,52).

Автореферат разослан"_"_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л. А. Шпагина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Инфекционные заболевания дыхательных путей - актуальная проблема современной медицины. Эти пациенты составляют свыше Z5Z от общей клинической практики, из них на долю больных с пневмонией приходится около 1% (Чуча-лин А.Г., 1995). В течение калщых 5 лет острые бронхиты и пневмонии регистрируются примерно у 10Z взрослых людей (Тышец-кий RJL и соавт., 1985).

Несмотря на несомненные достижения в исследовании патогенеза воспалительного процесса, в диагностике и антибактериальном лечении пневмоний, отмечается увеличение числа больных с тяжелым течением и возрастающая смертность (Чучалин А. Г., 1995, Крылов A.A. , Шацкая Е. Г. , 1995, Pachón J. е. а. , 1990).

Среди особенностей течения пневмоний в последние годы многие авторы выделяют учащение малосимптомных форм, преобладание очаговых процессов, появление вялой, стёртой гсартины болезни, что приводит к её несвоевременной диагностике и лечению и существенно замедляет выздоровление (Сивков И. И. и Алекса В. И., 1982; Сидорова JL Д. и соавт., 1984). По данным В. IL Силь-вестрова (19S0), в 30-40Z случаев пневмонии принимают затяжное течение и протекают на фоне понижения иммунитета, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. Ряд зарубежных авторов в этих случаях говорят о хронизации воспалительного процесса (Vorth Н. , 1990; Тейлор P.E., 1992).

Слабым звеном в изучении проблемы пневмонии остаётся этиологическая расшифровка диагноза. Так, по данным А. Г. Чучалина (1995), отрицательные результаты посевов достигают 33%, этиология заболевания существенно коррелирует с временами года.

При анализе многочисленной литературы, посвященной антибактериальному лечений пневмоний, установлена большая неоднородность подходов к выбору лекарственных препаратов, показаний для комбинированной или монотерапии, суточных и курсовых доз антибиотиков, методов их введения, критериев прекращения антимикробной терапии, обоснованности повторных курсов, лечебной тактики при затянувшемся течении (Навашин С. М., Фомина И.Е , 1982; Гембицкий Е. В. и соавт., 1983; Сильвестров В. П., Федотов ЕЕ, 1987). Это потребовало специального широкого обсуждения данной проблемы на V Национальном конгрессе по болезням орга-

- 3 -

нов дыхания и принятия согласованной методической разработки по лечению пневмоний, обозначенной как консенсус ( Медицинская газета N 41, 1995).

Зарубежные авторы много внимания уделяют внутривенному применению различных антибиотиков при пневмониях (Н i rschman J. V., Murray J. F., 1995; Bailey Т. C., Powder 1 у W. G. , 1995). В отечественной литературе, наряду с этим, имеются сообщения о-поиске других способов лечения пневмоний, например, эндолимфа-тического, лимфотропного, внутрилегочного игольно-струйного введения антибиотиков и - в загрудинную клетчатку. Идет поиск новых антибиотиков (ровамицин, рокситромицин и др.). Все это подчеркивает неудовлетворенность результатами современной методики этиотропной терапии пневмоний. В последние годы обращает внимание на доступный антибиотик широкого спектра действия - рифампицин, который обладает бактерицидным действием в отношении абсолютного большинства возбудителей пневмонии (Навашин С. М. и Навашин Н С., 1992, Милькаманович В. К. , 1995). Нов отечественной литературе встретилась лишь одна публикация об эффективном внутривенном его применении при затянувшейся пневмонии (Фещенко Ю. И., Бегоулева Ж. Б. , 1990). Таким образом, возникает необходимость оценки его использования в начальном периоде лечения пневмоний при наиболее простом способе назначения препарата внутрь. Это может повысить эффективность эти-отропного лечения и позволит предупреждать затяжное течение болезни. Поэтому представляется актуальным поиск путей повышения эффективности лечения пневмоний.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение возможности повышения эффективности современного лечения воспалительных заболеваний легких на примере пневмоний.

В задачи исследования входило:

1. Изучение клиники и течения современных пневмоний в различных возрастно-половых группах;

2. Проведение сравнительной оценки эффективности антибактериальной терапии пневмоний при их обычном и затяжном течении;

3. Изучение причин затяжного течения пневмоний и путей их преодоления.

4. Изучение в эксперименте возможности преимущественного поступления жирорастворимого антибиотика рифампицина по лимфа- 4 -

тическим путям в легочную ткань при его пероральном приеме.

5. Дать клиническую оценку лимфотропного применения рифампицина per os при лечении пневмоний.

Научная новизна. Впервые на примере липофильного антибиотика широкого спектра действия - рифампицина - в эксперименте доказано его преимущественное всасывание из кишечника в лимфатическое русло и прямое попадание в высоких концентрациях в малый круг кровообращения и лёгкое через грудной проток. Это открывает возможности лимфотропного лечения воспалительных заболеваний лёгких жирорастворимыми антибиотиками при их назначении внутрь, что упрощает антимикробную терапию в домашней обстановке, а также на начальном госпитальном этапе, повышая её эффективность.

Разработан высокоэффективный способ лимфотропного лечения пневмоний, в основу которого полотен новый взгляд на всасывание и распределение жирорастворимых антибиотиков в организме при назначении внутрь.

Практическая значимость работы. Изучение в эксперименте возможности преимущественного поступления липофильного антибиотика из желудочно-кишечного тракта лимфогематогенным путем в легочную ткань позволило в клинических условиях показать, что применение рифампицина в средних суточных дозах (600 мг) при монотерапии пневмоний легкой и средней тяжести, а также рифампицина в комбинации с пенициллином (ампициллином) при средне-тяжёлом и тяжёлом течении заболевания позволяет добиться разрешения воспалительного процесса в течение 1-2 недель, сократить среднюю продолжительность курса актибиотикотерапии на 3-4 дня. Установлено, что клинические симптомы исчезали быстрее, чем у пациентов, принимавших другие антибиотики парентерально. Кроме того, в 2,6 раза уменьшалась необходимость назначения повторных курсов антибактериальной терапии.

Предлагаемый способ лимфотропного лечения пневмоний хорошо переносится больными, вследствие простоты доступен в широкой практике, может использоваться в сочетании с другими антибиотиками и симптоматическими средствами.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Современные пневмонии характеризуются острым началом (65,2£), тяжестью клинических проявлений (22,3%), затяжным течением (49,2£), высокой летальностью (2,4%), особенно у пожи-

- 5 -

лих пациентов (4,6%). Характерна также высокая частота сопутствующих болезней (81,8%), хронических неспецифических заболеваний лёгких (54,2%), повышавших общую летальность больных пневмонией до 4,4%.

2. Помимо наличия сопутствующих заболеваний, основными причинами затяжного течения пневмоний были поздняя госпитализация и неадекватное этиотропное лечение в начальном периоде болезни. При антибактериальной монотерапии затяжное течение наблюдалось достоверно чаще (55,4%), чем при комбинированном лечении (34,5%). Средняя продолжительность госпитализации при затяжном течении повышалась на 8,1 дня.

3. Впервые в эксперименте установлено, что введенный per os липофильный антибиотик рифампицик, всасываясь преимущественно в лимфатические капилляры, по системе млечных сосудов и через грудной проток попадает в малый круг кровообращения и лёгкие. Его концентрация здесь поддерживается на высоком уровне в течение суток после однократного введения.

4. Разработан и клинически испытан лимфотропный способ лечения больных пневмонией рифампицином внутрь, в том числе в комбинации с пенициллином (ампициллином). Он оказался эффективным, удобным в практике, позволил ускорить исчезновение клинических признаков заболевания и рассасывание участков воспаления. При этом сокращен начальный курс антибактериальной терапии на 3 дня и почти в 3 раза уменьшена необходимость проведения повторных курсов лечения.

Личное участие автора. Организация и проведение эксперимента, ведение больных, интерпретация результатов обследования, коррекция проводимой терапии, статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Практическое внедрение. В практику работы терапевтического отделения ШЧ 168 и в практику работы пульмонологического отделения муниципальной клинической больницы N1 г. Новосибирска внедрено лимфотропное лечение больных пневмонией жирорастворимым антибиотиком - рифампицином per os.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Апробация работы. Апробация работы прошла на расширенном заседании клинического отдела Института клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН с привлечением сотрудников экспериментального отдела ИКиЭЛ и кафедры внутренних болезней

- б -

для субординаторов лечебного факультета Новосибирского медицинского института Материалы диссертации докладывались на 53 итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1992), II съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995) и на Ученом совете ИКиЭЛ СО РАМН (23.11.95.).

Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах печатного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 121 отечественных и 39 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 19 рисунками.

Характеристика больных и методов исследования.

Для разрешения первой, второй и третьей задачи исследования были проанализированы 247 историй болезни пациентов, госпитализированных в 1989-1991 г. г. в пульмонологическое отделение Новосибирской областной клинической больницы и выписанных с диагнозом пневмонии. Среди них в возрасте от 16 до 79 лет мужчин было 155, женщин - 92; жителей г. Новосибирска -102 чел. (41,3%), районов Новосибирской области - 145 чел., в том числе из села - 110 больных (44,5%). Таким образом, среди лечившихся за 3 года в отделении по поводу пневмонии пациентов преобладали жители районов Новосибирской области - 58,7%.

Сведения об этих пациентах выносились на специальную карту обследования больных пневмонией, содержавшую 50 вопросов с оценкой состояния на догоспитальном этапе, при поступлении и через каждую недели до выписки из стационара. Они охватывали паспортные данные, анамнез, жалобы и объективные признаки заболевания, сопутствующие болезни, осложнения пневмонии, результаты лабораторных и других методов исследования, характер лечения и его результаты. Всё это позволило достаточно подробно проанализировать указанные вопросы и разрешить первые три поставленные задачи исследования, выявив особенности клиники, диагностики и лечения госпитализированных больных пневмонией в современных условиях.

Для определения возможности лимфогематогенного поступления в легочную ткань перорально введенного жирорастворимого антибиотика рифампицина (четвертая задача) разработана экспериментальная модель с использованием 60 3-х месячных крыс-самцов линии У1БЬаг с массой тела 200-250 г. Животных содержали по

- 7 -

5 особей в металлических клетках на обычной лабораторной диете. Водную суспензию рифампицина вводили однократно через зонд в желудок из расчета 150 мг/кг массы тела. Через 30 и 90 мин., а также спустя 3, б, 24 и 48 часов брали пробы периферической крови, лимфы и легких для определения концентрации антибиотика За 5-10 минут до забора проб животным вводили зтаминал натрия (15 мг/кг массы тела), лимфу получали из млечной цистерны в течение 20 минут по методике Кузнецова А. Е(1987). Содержание рифампицина в гомогенатах внутренних органов, в лимфе и сыворотке крови после экстракции бензолом определяли спектрофотометрически (СФ-46) на длине волны 475 нм. Концентрацию рифампицина вычисляли, используя следующую формулу: 0П/к*сУ, где ОН - оптическая плотность; к - коэффициент зкстин-ции бензольного экстракта стандартного водного раствора рифампицина (из расчета 1 мкг/мл); V - объем образца лимфы и крови в мл и масса образцов органов в г, соответственно.

На основе компьютерной обработки результатов экспериментального исследования с использованием методов статистического анализа получена математическая модель распределения рифампицина во внутренних органах и тканях после перорального введения антибиотика. Достоверность различия сравниваемых средних величин определяли на основании критериев Фишера и Стьюдента. При расчетах учитывали, что распределение исследуемых признаков было близко к нормальному.

Для определения доли участия различных факторов в процессе распределения препарата полученные данные обрабатывали с использованием регрессионного анализа (У=В0*Х~В1*Ехр(В2*Х). В случае определения зависимости содержания рифампицина в легких от лимфы или от крови за X принимали средние значения концентрации препарата в этих тканях и соответствующие коэффициенты.

Сравнивали следующие показатели: 1) содержание рифампицина в ткани легкого в зависимости от его концентрации в лимфе; 2) содержание рифампицина в легких в зависимости от его концентрации в крови. Таким образом, было математически оценено влияние различий в содержании рифампицина в исследуемых тканях на динамику полученных в опытах показателей.

Статистическую обработку данных фармакокинетики проводили на 1ВМ РС АТ 486 с использованием программы "Зпес1есог". Излученные результаты представлены в виде графиков с использовани-

- 8 -

ем програмного пакета "QWATTRO PRO".

Для разрешения пятой задачи на 66 больных пневмонией в клинических условиях проведено сравнительное изучение эффективности лечения рифампицином, назначаемым внутрь в дозе 600 мг/сут (34 больных), и другими антибиотиками, вводимыми парентерально (32 пациента - контрольная группа).

Антибактериальное лечение больных в основной группе проводилось с использованием рифампицина по 150 мг в капсуле. Суточная доза делилась на 4, реже - на 2 приема. В случаях тяжелого течения пневмонии, а также при наличии больших или множественных воспалительных очагов инфильтрации в лёгких, одновременно с рифампицином назначали внутримышечные инъекции пенициллина по 1 млн. *4 - 6 раз в сутки или ампициллина по 1, 0*4 раза в сутки - у 17 человек.

В группе сравнения лечение проводилось с использованием самых разнообразных антибиотиков, назначаемых парентерально (за исключением бисептола) в общепринятых средних дозах 3-6 раз в сутки. Начальная терапия чаще всего проводилась ампициллином - у 17 человек, пенициллином - у 6 больных, эритромицином - у б, канамицином - у одного. У 10 пациентов контрольной группы использовали комбинированную терапию, чаде препараты пенициллинового ряда сочетали с аминогликозидами.

Помимо антибактериального лечения в необходимых случаях осуществлялась детоксикационная, антиоксидантная, десенсибилизирующая, дезагрегационная и др. патогенетическая и симптоматическая терапия пневмоний и сопутствующих заболеваний. Итоги лечения оценивались в процессе динамического наблюдения за пациентами по единой методике. Не менее 2 раз в сут. проводилась термометрия, ежедневно подсчитывалась частота дыхательных движений, анализировались жалобы, осуществлялся клинический осмотр, перкуссия, аускультация, 1 раз в 7-10 дней выполнялось рентгенологическое исследование органов грудной клетки, т. е. обзорная рентгенография в прямой и боковой проекциях, а при необходимости - прицельные снимки и другие уточняющие рентгенологические методы.

Каждые 7 дней контролировали общий анализ крови, который интерпретировали согласно данным нормальных показателей периферической крови взрослых, составленных Золотницкой Р. П. (1987).

Назначали общий анализ мочи, исследовали в динамике мокроту макро- и микроскопически, а также - бактериологически. Применяли также биохимические исследования, определяя содержание общего белка и белковых фракций в сыворотке крови методом электрофореза, тимоловой пробы, фибриногена, билирубина, трансаминаз.

В первые дни после поступления в стационар больным производилась электрокардиография и спирография. Вентиляционную функцию легких исследовали на микропроцессорном спирометре типа МЗ-12 (Будапешт). При этом рассматривали следующие показатели: жизненную ёмкость легких, максимальную вентиляцию легких (МВД), объем форсированного выдоха за 1 секунду, отношение его к фактической жизненной ёмкости лёгких (тест Тиффно); уровень обструкции в бронхах (на уровне мелких, средних, крупных) определяли по показателям петли воздушного потока-объема Если имелись отклонения показателей, то функциональное исследование дыхательной и сердечно-сосудистой системы повторяли в конце курса лечения.

40 пациентам проводилось исследование иммунологического статуса по 12 показателям. Иммуноглобулины А, М, Б сыворотки крови определяли методом турбидиметрии, который основан на использовании моноспецифических антисывороток (фирмы "СИНТЭ-КО") против соответствующих иммуноглобулинов. Оптическую плотность стандартов и образцов измеряли спектрофотометрически при длине волны 340 нм. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) подсчитывали после осаждения полизтиленгликолем. Лимфоциты подсчитывали, используя, унифицированный метод морфологического исследования форменных элементов крови. Субпопуляции лимфоцитов (ЛТЗ, ЛТ4, ЛТ8, ЛДК-16, ЗРЗ) определяли при помощи монок-лональных антител фирмы "БАКО", Дания. Исследовали иммунорегу-ляторный индекс (ИРИ) как отношение ЛГ4 к ЛТ8. Являющийся модификацией НСТ-теста, показатель активации нейтрофилов (ПАН) зимозаном определяли, используя для окрашивания ортофенилдиа-мин, с последующим измерением оптической плотности на длине волны 490 нм (прибор АИФ-Ц-01С).

Эти методы исследования и лечения позволили изучить на практике возможность повышения эффективности современной терапии пневмоний.

Результаты собственных исследований.

Изучение начала и течения болезни у 247 больных, госпитализированных по поводу пневмонии в областную клиническую больницу в 1989-1991 г. г. , позволило уточнить субъективную и объективную симптоматику заболевания, выявить возрастно-половые особенности, а также оценить результаты антибактериальной терапии на амбулаторном и госпитальном этапе, и исходы болезни в момент выписки.

Не подтвердились содержащиеся в литературе утверждения о том, что у пожилых и старых людей пневмонии часто не имеют выраженного начала, температурная реакция у большинства из них слабо выражена, у многих нет кашля, ознобов, болей в груди.

Типичными для больных всех возрастов были жалобы на кашель с мокротой, реже - сухой, высокую температуру, боль в грудной клетке при кашле и дыхании, одышку, ночные поты и повышенную потливость, ознобы. Эти жалобы в различных возрастных группах встречались одинаково часто, но сухой кашель у женшда наблюдался в 2,2 раза чаде, чем у мужчин, тогда как ¡кашель с мокротой - у 82% мужчин и 70% женщин. Это можно объяснить возникновением пневмонии на фоне имеющегося хронического бронхита курильщиков, которым чаще страдали мужчины. У них в 5,3 раза чаще, чем у женщин возникало кровохарканье.

Острое начало заболевания констатировано у 2/3 больных, при этом с одинаково высокой частотой (61,5%) у 40-59-летних и лиц старше 60 лет. Это меняет установившееся мнение о том, что у большинства пожилых и старых людей пневмония не имеет выраженного начала. Притупление при перкуссии над лёгкими, изменённое дыхание, влажные и сухие хрипы определялись у больных в различных возрастных группах примерно в одинаково высоком проценте случаев и позволяли надёжно диагностировать пневмонию. То же касается и изменений в гемограмме.

Тяжёлое течение пневмонии при поступлении в, стационар имело место у каждого 4-5 пациента: среди лиц до 39 лет - у каждого третьего, в возрасте 40-59 лет и старше 60 лет - у каждого пятого.

С увеличением возраста у больных пневмонией наблюдался отчётливый рост количества сопутствующих заболеваний. Увеличение было наибольшим между молодыми пациентами и 40-59-летними, чем между последними и больными 60 лет и старше. Различия ока- 11 -

запись особенно выраженными, когда речь шла о двух и более сопутствующих заболеваниях: у молодых пациентов они встретились в одной десятой случаев, тогда как в среднем, пожилом и старом возрасте - у половины больных. При этом наиболее часто наблюдались хронические неспецифические заболевания лёгких (54,2%), болезни сердечно - сосудистой системы, поражения желудочно-кишечного тракта, ожирение, злокачественные опухоли, сахарный диабет.

Определённой системы антибактериальной терапии больных пневмонией на амбулаторном этапе не установлено. Здесь антимикробные средства использовались чаще всего в виде таблеток, применялись самые различные препараты. При поступлении в областную клиническую больницу преимущественно назначали один из антибактериальных препаратов: эритромицин, канамицин, гентами-цин, реже - пенициллин, оксациллин, ампициллин, совсем редко -другие антибиотики. Мототерапия на момент поступления назначена 130 больным, комбинированная антибактериальная терапия - 87 (чаще - при тяжелом течении).

Умерло 11 человек (4,4%), из них от пневмонии - 6 (2,4%), от сопутствующих заболеваний и осложнений - 5 (2%). Летальные исходы наблюдались после 40 лет. Среди пожилых и старых людей они зарегистрированы в 9,2%.

Неосложнённое течение наблюдалось у 100 из 217 лечившихся антибиотиками пациентов, затяжное - у 117 человек, из которых 2 умерли. Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила соответственно 20,5 и 28,6 дня.

Установлена четкая зависимость между затяжным течением заболевания и поздними сроками госпитализации в пульмонологическое отделение Областной больницы. Так, при затянувшейся пневмонии до момента поступления в профильное отделение в среднем прошло 30,2 дня, а при разрешении болезни в течение 4 недель - 12,6 дня. Это во многом связано с тем, что из 236 больных, выписанных домой из специализированного стационара, 88 поступило из центральных районных и участковых больниц, и у 66 из них отмечалось затяжное течение. Высокое значение ранней госпитализации подчеркивает и тот факт, что при поступлении в пульмонологическое отделение в течение первой недели от начала заболевания частота затяжного течения составила 23,5%, а - в более поздние сроки - 41,3%.

Несмотря на сравнительно частое тяжёлое течение пневмоний, эффективность антибактериальной терапии у лиц молодого возраста оказалась достоверно выше, чем после 40 лет. Это связано в значительной мере с большей частотой хронических неспецифических заболеваний лёгких у людей 40 лет и старше. Из 117 человек с затяжным течением пневмонии эта сопутствующая патология отмечалась в 52,1%, из 121 с неосложнённым течением - в 38,8%.

Установлена несомненная связь затянувшихся пневмоний с тактикой антибактериального лечения в начальный период болезни. Из 130 больных, получавших один препарат, затяжное течение отмечено у 55,4%, при комбинированном лечении двумя антимикробными средствами оно наблюдалось у 34,5%. В группе пациентов до 39 лет, где из-за нередкого тяжёлого проявления пневмонии (у 1/3 пациентов) чаще, чем в других группах применялись одновременно два антибиотика, затяжное течение встретилось в 2,6 раза реже, чем у лиц старше 40 лет и в 2,3 раза реже, чем у пожилых и старых людей.

Таким образом, проведённый анализ показал, что результаты современного этиотропного лечения пневмоний не могут считаться вполне удовлетворительными: летальность от неё в стационаре составляет 2,4%, затяжное течение отмечено у половины пациентов. Это обосновывает необходимость поиска наилучших схем антимикробной терапии пневмоний с первых дней установления диагноза

В настоящее время при всем многообразии существующих схем и методов терапии пневмоний все большее внимание привлекают методы воздействия на лимфатическую систему, одним из которых является ее лекарственное насыщение. Эффективность действия лекарственных препаратов повышается при направленном их введении в лимфатическую систему. Описаны способы прямого и непрямого эндолимфатического, в загрудинную клетчатку, внутрилегоч-ного игольно-струйного введения антибиотиков.

При разработке лимфотропных способов лечения пневмоний вне поля зрения оказался простой и физиологичный пероральный путь введения лекарственных препаратов.

Известно, что высокомолекулярные и липофильные вещества, пройдя обработку в желудочно-кишечном тракте, всасываются в лимфатические капилляры и по системе млечных сосудов поступают

- 13 -

в грудной лимфатический проток, а затем - в малый крут кровообращения, где их можно обнаружить раньше всего. Следовательно, вполне реальна возможность комплексирования жирорастворимых лекарственных препаратов с пищевыми фосфолипидами и последующее поступление образованных комплексов в пораженную лёгочную ткань.

Для определения возможности лимфогематогенного поступления в легочную ткань перорально введенного жирорастворимого антибиотика рифампицина было осуществлено экспериментальное исследование на крысах-самцах линии Vistar. Рифампицин вводили однократно через зонд в желудок из расчета 150 мг/кг массы тела. Через 30 и 90 мин., 3,6,24 и 48 часов брали пробы лимфы, периферической крови и легких; содержание антибиотика определяли спектрофотометрически после экстракции бензолом.

Концентрация рифампицина в лёгких после однократного введения в желудок тест-дозы через 30 минут - 1,5 и 3 часа в 2,25 раза - 2,3 раза - 1,9 раза соответственно превышала его уровень в крови. Через сутки содержание препарата в легком превышало в 3,3 раза его величину в крови. Даже через двое суток в легком сохранялось 6,2 мкг/г рифампицина. Это было в 1,9 раза выше, чем в крови.

При математическом моделировании процесса фармакокинетики перорально введенного рифампицина с использованием методов регрессионного анализа (экспоненциального), парной и множественной корреляции полученных экспериментальных данных установлено наличие более жесткой связи показателей содержания рифампицина в легких относительно лимфы, чем между легкими и кровью.

Таким образом, результаты математического моделирования полученных экспериментальных данных таюке свидетельствуют о правомочности нашего предположения о том, что принятые per os жирорастворимые антибиотики поступают в легочную ткань в бактерицидных концентрациях по маршруту: лимфатическая система желудочно-кишечного тракта --> грудной проток —> правые отделы сердца --> микроциркуляторная система легких. При этом, первым органом, осуществляющим "фильтрацию" лимфы, поступающей из грудного протока в малый круг кровообращения, являются легкие, в которых зарегистрирован избирательный захват использованного жирорастворимого антибиотика.

Для пульмонологической практики указанное обстоятельство

- 14 -

должно иметь большое значение, так как открывает новое направление в использовании жирорастворимых антибиотиков и других лекарственных веществ для лечения патологических процессов в лёгких при пероральном применении. Всасываясь в лимфатические капилляры ворсинок кишечника, липофильный препарат, минуя печень, первоначально поступает в малый круг кровообращения в высоких концентрациях. Таким образом, для создания в лёгочной ткани бактерицидных уровней антибиотиков их необязательно назначать внутривенно, а молио использовать более простой, особенно в амбулаторной практике, способ введения жирорастворимого лекарственного вещества через рот.

Что касается конкретного выбора такого антибиотика для лечения пневмоний, то наилучшим из известных и доступных любому лечебному учереждению следует признать рифампицин. Он бактерициден, липофилен, может применяться внутрь, хорошо переносится больнь.™. Его способность выделяться с желчью и вновь всасываться в ворсинках, рециркулируя в организме, позволяет поддерживать постоянно высокие концентрации препарата в легких.

Изучено течение пневмонии под влиянием антибактериальной и патогенетической терапии у 66 больных, госпитализированных в 1994 - 1995 годах в клинику ИКиЭЛ СО РАЖ Из них 34 (основная группа) получали только рифампицин перорально (17 чел.), или в комбинации с пенициллином или ампициллином (17 чел.). 32 пациента контрольной группы лечились различными антибиотиками, чаще - ампициллином, в том числе 22 чел. - одним противомикробным препаратом. По полу, возрасту, клиническим проявлениям, срокам госпитализации обе группы были вполне репрезентативными.

В момент поступления у 47 чел. общее состояние было тяжелым или средней тяжести. Начало пневмонии было типичным у всех больных. Общее состояние их прогрессивно ухудшалось, они утрачивали трудоспособность. Амбулаторное самолечение сглаживало некоторые симптомы.

Двухсторонние пневмонии установлены у 2 чел. , долевые поражения выявлены у 17 пациентов, полисегментарные - у 19, моносегментарные - у 30.

При посеве мокроты от 58 выделявших её больных патогенные и условно-патогенные микроорганизмы выделены у 46,6%.

Изучение иммунологического статуса по 12 параметрам выя- 15 -

вило отсутствие резких отклонений от нормальных величин содержания иммуноглобулинов, Т- и Б-клеток в крови больных. При динамическом наблюдении не отмечалось угнетающего влияния на иммунитет рифампицина и других применявшихся антибиотиков.

При благоприятных результатах антибактериальной терапии у больных уже на 2-3 сутки наблюдалось улучшение общего состояния, снижение или исчезновение симптомов интоксикации. Несколько позже наступало уменьшение кашля, количества выделяемой мокроты. У ряда пациентов над областью поражения появлялась крепитация, что свидетельствовало о начале разрешения пневмонии. В последующие дни восстанавливалось везикулярное дыхание, исчезали хрипы, притупление над легкими. Контрольное рентгенологическое исследование через 7-10 дней подтверждало либо разрешение пневмонии, либо выраженное её рассасывание. Перед выпиской на 20-21 сутки от момента поступления в клинику у многих пациентов не оставалось ни клинических, ни лабораторных, ни рентгенологических признаков пневмонии.

При оценке через одну неделю в основной группе отмечалось меньше клинических проявлений заболевания, чем в контрольной. Эти различия были ещё выраженнее при сопоставлении результатов лечения через 2 недели.

В момент выписки у 12 пациентов из 66 (18,2%) в легких определялись небольшие фиброзные изменения и плевральные наслоения (по 6 чел. в каждой группе). Частота затяжного течения болезни в обеих группах составила 6,1%, что следует признать вполне удовлетворительным результатом.

В основной группе средняя продолжительность госпитализации составила 20,2 + 0,7 дня, в контрольной - 21,2 + 1,3 дня. Но средняя продолжительность антибактериальной терапии у лечившихся рифампицином (9,7 дня) была на 3 дня меньше, чем в контрольной группе. Эти различия особенно заметны при сравнении больных пневмонией, которым осуществлялась монотерапия рифампицином или другими антибиотиками. Тот факт, что рассасывание пневмонии под влиянием рифампицина происходит достоверно быстрее, чем при лечении иными антибиотиками, побуждает рекомендовать этот липофильный антимикробный препарат для исходной терапии воспалительных заболеваний легких, тем более, что его назначение внутрь, а не парентерально, упрощает организацию лечения на дому. Подтверждением этому служит и то, что повтор- 16 -

ные курсы антибактериальной терапии потребовались только 14,7% больных в основной группе, тогда как в контрольной - 40,6%.

Предложенный способ начального лечения пневмоний жирорастворимыми антибиотиками, назначаемыми внутрь, на примере рифампицина, может быть признан методом лимфотропной терапии воспалительных заболеваний лёгких и раскрывает новые пути для поиска наиболее эффективных и выгодных комбинаций таких препаратов в пульмонологии.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное изучение 247 больных показало, что современные пневмонии характеризуются острым началом (65,2%), тяжестью клинических проявлений (22,3%), затяжным течением (49,2%), высокой летальностью (2,4%), особенно у пожилых пациентов (4,6%). Наиболее типичными для больных всех возрастов были жалобы на кашель, чаще с мокротой, высокую температуру, боль в грудной клетке, одышку, потливость, ознобы и свойственные пневмонии физикальные и рентгенологические данные.

2. Основными причинами затяжного течения были поздняя госпитализация, наличие сопутствующих заболеваний, неадекватное этиотропное лечение в начальном периоде болезни. Отмечена высокая частота сопутствующих заболеваний (81,8%), число которых резко возрастало после 40 лет (с 55 до 90,4%). Свыше половины пациентов страдали хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких (54,2%). Сопутствующие заболевания отрицательно влияли на исходы болезни, отчего общая летальность больных пневмонией достигала 4,4 + 1,3%.

3. При использовании комбинированной антибактериальной терапии пневмоний эффективность лечения оказалась достоверно выше, чем при монотерапии: затяжное течение наблюдалось соответственно у 34,5% из 87 чел. и 55,4% из 130 пациентов. Средняя .продолжительность госпитализации при этом повышалась на 8,1 дня.

4. Впервые в эксперименте установлено, что введенный per os липофильный антибиотик рифампицин, всасываясь в лимфатические капилляры, по системе млечных сосудов и через грудной проток попадает в малый круг кровообращения и лёгкие в высоких концентрациях. Его содержание в лёгочной ткани и лимфе в первые часы достоверно выше, чем в крови, и поддерживается на

- 17 -

высоком уровне в течение суток после однократного введения. Это позволяет отнести способ перорального лечения жирорастворимыми антибиотиками к лимфотропным методам терапии пневмоний.

5. Проведённое клиническое испытание лимфотропного лечения больных пневмонией рифампицином внутрь, в том числе в комбинации с пенициллином (ампициллином), показало его высокую эффективность. В основной и контрольной группах частота затяжного течения была низкой и составила 6,1%, но продолжительность курса рифампицинотерапии достигала 9,7 дня и была на 3 дня меньше, чем в контроле, исчезновение признаков болезни и рассасывание воспалительных изменений наступало раньше, лишь у 14,7% больных потребовались повторные курсы лечения, тогда как в контрольной группе - у 40,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработан эффективный способ лимфотропной терапии не-осложненных бактериальных пневмоний жирорастворимым бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия - рифампицином при назначении его внутрь в течение 7-9 дней в суточной дозе 600 мг, разделенной на 2-4 приема.

2. При среднетяжелых и тяжелых пневмониях рифампицин рекомендуется применять в сочетании с другими доступными антибиотиками (пенициллин, ампициллин), что укорачивает сроки излечения, препятствует возникновению лекарственно-устойчивых форм возбудителей.

3. При частичном сохранении симптомов пневмонии свыше 10 дней необходима замена указанных антибиотиков на другие, что однако встретилось лишь у 1/7 части пациентов.

4. Короткие курсы терапии рифампицином хорошо переносятся больными, не вызывают сдвигов в иммунологическом статусе и других побочных реакций. При нормализации общего состояния в последующие 10-12 дней требуется общеукрепляющее лечение, физиопроцедуры, массаж и дыхательная гимнастика.

5. Последующее диспансерное наблюдение подтверждает стойкое излечение.

6. Для повышения благоприятных результатов лечения бактериальных пневмоний на начальном этапе заболевания требуется испытание других липофильных антибиотиков широкого спектра действия, назначаемых per os.

- 18 -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сидорова Л. Д. , Логвиненко А. С. , Петренко Т. И. Особенности течения острых пневмоний у лиц пожилого, среднего и молодого возраста/УТезисы докладов "Новые методы диагностики, лечения заболеваний и менеджмента в здравоохранении". - Новосибирск, 1992. - С. 102-104.

2. Петренко Т. И. Острые пневмонии у госпитализированных людей до и после 60 лет//Тезисы докладов 53-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. -Новосибирск, 1992. -С. 46.

3. Урсов И. Г., Петренко Т. И., Сидорова Л. Д. Интенсивная антибактериальная терапия острых пневмоний//3 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-С.-Петербург,1992.-N733.

4. Сидорова Л. Д., Петренко Т. И., Савицкая И. К , Прокопенко Е. А. Результаты лечения острой пневмонии в стационаре//Ма-тер. докл. научно-практич. конф. "Новые методы диагностики, лечения заболеваний и менеджмента в здравоохранении". - Новосибирск, 1994. - С. 45

5. Петренко Т. И. , Курунов ¡й а , Шаталова Н Д., Сидорова Л. Д. Лимфогенное поступление в малый круг кровообращения перо-рально вводимых водной и липосомальной форм рифампицина//5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -Москва, 1995.-N1155.

6. Петренко Т. И., Урсов И. Г. , Курунов Ю. Е , Бородин Ю. И. , Сидорова Л. Д. Лимфогенное поступление в малый крут кровообращения перорально вводимого в обычной и липосомальной формах рифампицина//Пробл. туб. -1995. - N1.- С. 53-54.

7. Петренко Т. И. , Курунов Ю. Е, Урсов И. Г. Лимфогенное поступление в малый круг кровообращения перорально вводимого рифампицина/УМатер. науч. -практич. конф. "70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области..."- Новосибирск, 1995. -С. 294-296.

8. Петренко Т. И. , Курунов Ю. Е Лимфогенное поступление в малый круг кровообращения перорально введенной липофильной лекарственной формы рифампицина// "Актуальные вопросы патофизиологии лимфатической системы". - Новосибирск,1995. - С. 17-20.

9. Петренко Т. И., Курунов Е Е , Сидорова Л. Д., Савицкая И. Е Физиологическое обоснование лимфогенного поступления в легочную ткань жирорастворимого препарата, назначаемого перо-рально//2 Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. -Новосибирск, 1995.- С. 343.

Соискатель

Петренко Т. И.