Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологическая оценка различных схем антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Внебольничная пневмония является одни?.! нз наиболее распространенных ннфскционно-воспалнтельных заболеваний. Точные показатели заболеваемости определить сложно, так как не во всех с 1 ранах пневмония входит в число обязательных для регистрации заболеваний. Тем не .менее, заболеваемость пневмониями варьирует от 4,7 до 12 случаев на 1000 населения, а в нашей стране ежегодно отмечается до 1,5 млн случаев пневмонии [60,101]. Ошибки при диагностике пневмонии в России составляют около 30% [103]. В старшей возрастной группе заболеваемость внебольничной пневмонией у взрослых составляет от 25 до 51,4%; у лиц молодого и среднего возраста - от I до 11,6% [3, 17,135].

Несмотря на наличие большого количества антибиотиков разных классов, результаты лечения пневмонии не улучшаются, более того, за последние голы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии. 3 России уровень летальности при внебольннчной пневмонии находится а интервале 15,5 - 52,2 на 100000 населения [65, 94] . В США пневмонии занимают шестое место среди причин смерти, что свидетельствует о достаточно высоком уровне летальных исходов] 137, 153].

Одна из причин легальности от пневмонии - низкая эффективность антибактериальной терапии, связанная с ростом резистентности возбудителей пневмонии к антибиотикам. Частота резнстентостн 51гери>сосси$ рпеитол1ас к пенициллину может достигать 60% [40, 122]. В связи с этим предпринимаются многочисленные попытки преодоления резистентности возбудителей пневмонии, разрабатываются новые схемы антнбнотикотерапин, появляются новые классы антибиотиков.

Недостаточно изученной остается проблема влияния антибактериальных препаратов на иммунитет. Большинство антибактериальных препаратов оказывают негативное влияние на иммунный статус человека [6]. Однако на сегодняшний лень известно, что некоторые антибиотики могут не оказывать нммунодепресснвное действие и даже етнмулнроаать иммунитет [23,79,] 30)- Оценка иммунного статуса перспективна для контроля адекватности проводимой терапии. Среди медиаторов иммунного ответа особое место занимают интокнны. которые обеспечивают межклеточную кооперацию, позитивную и негативную им му и о ре гул я пню [35,163|- На уронне иммунной системы цнтокины осуществляют взаимосвязь между неспецнфнческнм и специфическим иммунитетом, на уронне организма - взаимосвязь между иммунной, нервной, эндокринной и кроветворной системами [109]. Знание динамики интокннового профиля необходимо для понимания патогене» любого воспалительного заболевания н, следовательно, для мониторинг течения воспалительного процесса и контроля эффективности его лечения [72]. Все вышеизложенное требует проведения дальнейших научных разработок, направленных на оптимизацию антибактериальной терапии внебольннчной пневмонии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация антибактериальной терапии внебольннчной пневмонии на основе комплексного изучения эффективности дифференцированных вариантов лечения и опенки иммунного статуса больных,

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить пейзаж основных возбудителей внебольннчной пневмонии н их чувствительность к антибиотикам.

2. Определить особенности иммунного статуса больных внебольннчной пневмонией с учетом степени тяжести больного,

3. Сравнить клиническую эффективность терапии внебольннчной пневмонии респираторным фторхннолоном левофлоксацином с лечением комбинацией цефтрнаксона и эритромицина, а также ■ с ампициллином.

4. Оценить динамику изменений иммунного статуса больных пневмонией на фоне лечения в зависимости от применяемого антибиотика и степени тяжести заболевания и обосновать значение ряда иммунологических показателей для контроля адекватности проводимой антнбиотнкотеранин у больных внебольнич-иой пневмонией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Продемонстрированы региональные особенности клинического течения внебольничной пневмонии, в том числе чувствительности основных возбудите* лей пневмонии к антибиотикам. Разработаны приоритетные группы больных для назначения левофлоксацнна.

Представлена характеристика «иммунологического портрета» больного внебольничной пневмонией в зависимости от степени тяжести заболевания и вида антибактериальной терапнн. Установлены взаимосвязи уровня и динамики ряда нитокннов (провосналнтсльных - ИЛ-la» ИФИ-у, ФНО-о и противовоспалительного - ИЛ-4) с клиническим течением внебольничной пневмонии и видом антибактериальной терапии. практическая значимость

Разработаны критерии дифференцированного назначения эмпирической ашибактериальной терапии внебольничной пневмонии в условиях стационара, показаны оптимальные дозы и сроки лечения для определенных антибактериальных препаратов в зависимости от степени тяжести больного, что позволит оптимизировать лечение пневмонии и снизить летальность от данного заболевания. Выделены параметры иммунного статуса, определение которых наиболее значимо при внебольничной пневмонии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1, Наиболее часто в мокроте больных внебольничной пневмонией выделяются Streptococcus pneumoniae н Haemophilus influenzae, наиболее высокая антимикробная активность in vitro а отношении возбудителей внебольничной пневмонии показана для цефтриаксона и левофлоксацина.

2, Монотералкя левофлоксацином не уступает по эффективности комбинированной терапнн цефтрнаксоном и эритромицином, при лечении тяжелых больных и больных старших возрастных групп наблюдается преимущество левофлоксацнна,

3, При использовании различных схем антибиотикотерэпнн с учетом степени тяжести заболевания происходит нормализация основных иммунологи ческих параметров, наиболее выраженная при лечении левофлоксацином

4. На фоне тсрагшн внебольннчной пневмонии в сыворотке крови больных наблюдается снижение повышенных изначально провоспалительных цнтокннов (ИЛ-1, ИФН-у, ФНО-а) и повышение противовоспалительного (ИЛ-4), ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в работу терапевтических отделения ГКБ №№8, б, 13, РКБ г. Уфы. Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе кафедр высшего сестринского образования, пропедевтики внутренних болезнен и кафедры микробиологии Башкирского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертационной работы обсуждены на третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003); Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии» (Уфа, 2004); Республиканской конференции молодых ученых «Медицинская наука - 2004г» (Уфа, 2004); третьем Конгрессе Европейского региона Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (Москва, 2004); Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург,

2004); Всероссийской научной конференции с международным участием «Медицинские иммунобиологические препараты в XX! веке» (Уфа, 2005); Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа,

2005). Республиканской конференции «Научный прорыв - 2005г.» (Уфа, 2005); IV-й конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Уфа, 2005); 15-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); материалы диссертации заслушаны на расширенном заседай ни проблемной комиссии БГМУ «Внутренние болезни» 9 июня 2006 г. публикации

По материал ом диссертации опубликовано 11 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертации состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики исследуемой группы больных, главы собственных исследований» обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 163 отечественных н зарубежных источиикоа. Работа изложена на 124 листах машинописного набора, иллюстрирована 31 таблицей и 16 рисунками.

выводы

Наибольшая частота выделения из мокроты больных пневмонией была характерна для Streptococcus pneumoniae (27,5% случая) и Haemophilus influenzae (12,1%). Наиболее высокая активность in vitro в отношении возбудителей вне-больничной пневмонии наблюдалась у цефтриаксона и левофлоксацнна. Чувствительность S. pneumoniae к цефтрнаксоиу составила 90%, к левофлоксацнну -100%; Н. Influenzae: к цефтрнаксоиу - 90,9%, к левофлоксацнну - 100%.

2. У больных внебольничной пневмонией отмечаются нарушения в иммунной системе различной степени выраженности (снижение содержания Т-днмфощггов, снижение кммуно-регуляторного индекса, дефицит IgA, активация фагоцитоза и повышение IgM, повышение уровня провоспалительных ци-токннов - интерлейкнна-1 н ннтеферона-у). Клиническим отличиям среднетя-желой и тяжелой пневмонии соответствуют различия в иммунном статусе, более выраженные лрн тяжелом течении пневмонии.

3. Монотерапия левофлоксаинном не уступает, а по многим параметрам и превосходит эффективность комбинированной терапии пефтриаксоном и эритромицином, что наиболее значимо в отношении тяжелых больных и больных старших возрастных групп. При лечении сред нетяжелых больных терапия ампициллином уступала по эффективности лечению левофлоксашшом н комбинацией цефтриаксона и эритромицина. Клиническая эффективность (результат «выздоровление) при лечении больных средней тяжести наблюдалась в 94,4% прн лечении левофлоксаинном, в 85,7% - комбинацией цефтриаксона и эритромицина и в 68% - ампициллином.

4. На фоне антибактериальной терапии наблюдалась нормализация основных показателей иммунитета больных пневмонией, наиболее выраженная у больных, в лечении который применялся левофлоксацин, Закономерной динамикой иммунного статуса больного внебольничной пневмонией является: увеличение содержания Т-лнмфоцнтов и, прежде всего - Т-хелперов, повышение уровня IgA и снижение IgM, снижение активированных изначально ФАГ и

ИСТ-теста, а также снижение уровня провоспалнтелышх цитокинов ИЛ-1. ИФНу и ФНОо, повышение уровня противовоспалительного цитокнна ИЛ-4.

IIР АКТИЧ ЕСКИ Е РЕКОМ Е НД А ЦИ И

1. Учитывая снижение чувствительности основных возбудителей пневмонии к антибиотикам пени цилл иного ряда, следует антибиотики этого ряда применять в основном для амбулаторного лечения легкой и среднетяжелой пневмонии.

2. При лечении тяжелых больных в качестве стартовой терапии показана терапия комбинацией цефалослорннов III поколения и макролндов, а также -«респираторным»» фторхиполоном левофлоксацниом. При тяжелом течении заболевания цефтриаксон рекомендуется применять в средней суточной дозе 2 г+ эритромицин - 1,2 г (парентерально}, Лсвофлоксаиин у тяжелых больных целесообразно применять в суточной дозе I г, при стабилизации состояния возможен переход на пероральный прием. Левофлоксацнн преимущественно показан при лечении тяжелых больных и больных старших возрастных групп.

3. В качестве метода контроля адекватности терапии внебольннчной пневмонии в комплексное обследование больных следует включать оценку иммунного статуса в динамике (прежде всего - содержание Т-лнмфоцитов, в том числе соотношение Т-хелперов и Т-Шггатокеических лимфоцитов, определение уровня иммуноглобулинов М н А. ФАГ н ИСТ-теста, уровня ннтерлейкина-1, интерферона-у и интсрлейкнна-4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На рубеже XX-XXI веков пневмония остается одной из ключевых проблем в клинике внутренних болезней. В России в зависимости от эпидемиологической обстановки* заболеваемость пневмонией колеблется от 10 до 15 случаев на 1000 населения, причем, истинная заболеваемость значительно превышает регистрируемую! 60). Диагностика и лечение пневмонии относится к числу самых проблемных вопросов российского хцравоохрансния 1103]. Несмотря на успехи фармакологии, наличие новых антибиотиков, в настоящее время имеется отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии во все мире. Пневмонии занимают шестое место среди причин смерти в США. что свидетельствует о достаточно высоком уровне летальных неходов [104]. В России уровень летальности при внебольничной пневмонии находится в интервале 15,S - 5212 на 100000 населения. Неэффективность лечения пневмонии и рост летальности связывают с повышением резистентности основных возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам. Обращает на себя внимание рост резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину, макролидам и многим другим антибиотикам, гемофнльной палочки и моракселлы - к аминопеинцилдинам, ко-тримоксазолу и цефалоспорннам f поколения (107, (60]. Уровни резистентности возбудителей пневмонии к антибиотикам в разных странах варьируют. Так, резистентность пневмококка к пенициллину составляет от 31-55% (Португалия, Франция, США, Испания) до 0-14% (Англия, Германия, Австрия, Россия) [117, 120, 122,123,137,147,156.160,161 ]. Россия относится к странам с низким уровнем резистентности пневмококка к пенициллину, однако, в нашей стране доводы ю высок уровень реэнстентости к макролидам и ко-тримоксазолу [36,37,8-8,90].

Основной задачей совершенствования лечения инфекционной патологии является рационализация выбора антибиотиков, так как это позволит минимизировать неблагоприятные эффекты антибактериальных препаратов, будет способствовать клиническому и бактериологическому излечению больного, а в глобальном масштабе приведет к ограничению распространения антибиотнко-резистентности [107]. Рационализация выбора антибиотиков особенно аппуально для терапии внебольничной пневмонии, так как задержка с назначением антибиотиков более чем на 8 часов увеличивает рост летальности от данного заболевания ft 48]. Ввиду объективных трудностей клинической микробиологии в 20-30% случаев этнология внебольничной пневмонии оказывается неустановленной. в случае положительных результатов микробиологических исследований они становятся известными врачу не ранее 48-72 часов со времени взят ия анализа [24, 73, 78], В этой связи антибактериальная терапия внебольничной пневмонии практически всегда является эмпирической, В последние годы сформулировано и такое понятие как интенсивная неотложная антибактериальная терапия (при лечении тяжелых пневмоний применение антибиотиков должно начинаться в кратчайшие сроки - 30*60 минут после установления диагноза), В 2003 году в нашей стране впервые были опубликованы Российские рекомендации по диагностике и лечению внебольничной пневмонии у взрослых [ I 2], Эти рекомендации внесли существенный вклад в совершенствование лечения пневмонии на практике, тем не менее, оптимизация антибактериальной пневмонии продолжает оставаться актуальной в связи с тем, что отмечается изменение чувствительности возбудителей пневмонии к антибиотикам, наличие региональных особенностей, недостаточная изученность в нашей стране новых схем антибиогикотерапи и.

В связи с выше изложенным было проведено сравнительное изучение эффективности и безопасности трех видов антибактериальной терапии: лечение комбинацией нсфалоспорина III поколения и макролида (группа I), монотера-пня респираторным фторхинолоном (группа II) и лечение с применением антибиотика пеиниилл и нового ряда амттнцкллнна (группа III), применяемых для эмпирической терапии внебольничной пневмонии.

В исследование был включен 91 больной внебольничной пневмонией, 64,8 % исследуемых больных составляли мужчины, 35,2% - женщины. Не включались в исследование больные с тяжелой почечной и сердечной недостаточностью, затрудняющие оценку полученных результатов, больные с га пер чувствительностью к антибактериальным препаратам изучаемых групп.

На сегодняшний день доказанным является тот факт, что этиология вне-больничной пневмонии непосредственно связана с нормальной микрофлорой "нестерильных" отделов верхних дыхательных путей (полости рта, носа, рото-и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в респираторные отделы легких вызывать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов [3,20, 73], Взятие мокроты для бактериологического анализа проводилось в t-й день, реже - на 2-й день нахождения больного в стационаре, использовались стандартные протоколы микробиологических исследований. Для выделения Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae использовались специальные условия (обогащенные питательные среды, инкубация с повышенным содержанием COj). Streptococcus pneumoniae были выделены в мокроте у 25 больных (27,5% нз общего числа больных). Вторыми по частоте выделения в мокроте возбудителями были Haemophilus influenzae - 11 больных {12,1%). Высокий процент выделения гемофнльнон палочки и оказался несколько выше среднестатистических данных [24, 26, 78}. Возможно, это было связано с наличием у многих включенных в наше исследование больных хроническим бронхитом в качестве сопутствующего заболевания (26,4% больных). Частота выделения Staphylococcus aureus (В больных. S,8%), Klebsiella pneumoniae (5 больных, 5,5%) и Escherichia coli (6 больных, 6,6%) также была довольно высокой (в исследование включены больные с хроническим алкоголизмом в анамнезе, пожилые больные), Moraxella catarrhalis была обнаружена в мокроте у 6 больных (6,6%). В мокроте 17,6% больных были выделены микроорганизмы, причинная связь которых с этиологией пневмонии не установлена (Streptococcus pyogenus, Proteus mirabitis, Streptococcus viridens, Candida albicans), В 15,4% случаев бактериологические исследования имели отрицательный результат, у данных больных кашель был непродуктивным или а мокроте не был выявлен рост микроорганизмов. В 24% случаев в мокроте обнаруживались ассоциации микроорганизмов, среди них были случаи как сочетания мнкроба-возбуднтеля и микроба-свидетеля, так и ассоциация двух микробов-возбудителей Ассоциации двух микробов-возбудителей (например. Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus) были характерны для тяжелого течения пневмонии, Сравнительный анализ результатов бактериологического исследования мокроты у больных с различной степенью тяжести и наличием сопутствующих заболеваний показал,. что у тяжелых больных в мокроте чаше выявлялись такие микроорганизмы как Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae. Staphylococcus aureus. В мокроте среднстяжелых больных в 3 раза чаше обнаруживалась гемофильная палочка. Дня больных с сопутствующими заболеваниями также был выявлен ряд закономерностей: у больных с хроническим бронхитом в анамнезе отмечался высокий процент высева Haemophilus influenzae в мокроте; вероятно, в связи с нммуиодефнцнтным состоянием у больных с хроническим алкоголизмом в анамнезе и у 2-х больных с сахарным диабетом в мокроте обнаруживалась Klebsiella pneumoniae. В мокроте пожилых больных чаще, чем у молодых, обнаруживались Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Haemophilus influenzae, Несомненный интерес представляло определение чувствительности микробов-возбудителей к изучаемым антибиотикам, Антибиотики для стартовой терапии назначались эмпирически до окончательного результата бактериологического исследования. При анализе чувствительности пневмококка был обнаружен высокий процент штаммов, устойчивых in vitro к оксацнллнну (20%), ампнннллнну (10%) н эритромицину (10%), то есть, по результатам настоящей работы, резистентность пневмококка к антибиотикам пеннциллиного ряда оказалась выше, чем в среднем по России по результатам многоцентрового исследования ПеГАС-1 [36], Это позволяет предположить возрастание в нашем регионе резистентности к антибиотикам пеннцилл иного ряда, однако полного соответствия между результатами чувствительности in vitro к антибиотикам пенициллине го ряда и клиническими результатами лечения выявлено не было. Характерно, что среди 25 исследованных штаммов пневмококка был всего одни, устойчивый к цефтриаксону. и не было ни одного, резистентного к леео-флоксацнну. Высокая чувствительность возбудителей пневмонии к левофлоксаиниу объясняется двумя основными причинами: отсутствием широкого применения этого антибиотика н особенностями механизма резистентности к ле-вофлоксацнну, которые заключаются в том. что возникновение устойчивости к левофлоксаинну определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а вероятность такого события достаточно низка [329], Основным механизмом резистентности Haemophilus influenzae н Moraxella catarrhal is является продукция ß-лактамаз, разрушающих природные и полуеннтетические пе-ницнллнны и иефалосиорнны I поколения. В результате проведенных исследований показана высокая активность против гемофнльной палочки ленофлокса-цнна. цефтрнаксона, умеренная - ампициллина и довольно низкая - эритромицина (36,4% чувствительных штаммов), Все выделенные нггаммы моракселлы были чувствительны к цефтриаксону и 1 штамм с промежуточной устойчивостью к левофлоксацину. Клинические штаммы Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae проявляли высокую чувствительноть к левофлоксаинну и цефтриаксону, низкой активностью против этих микроорганизмов (особенно в отношении кишечной палочки) обладали антибиотики пе-ннцилянного ряда и эритромицин, Таким образом, по результатам проведенных исследований высокую эффективность в отношении основных возбудителей пневмонии покатали левофлоксаинн н иефтрнаксон, при этом активность последнего была несколько ниже.

Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии у больных. которые получали лечение не менее 5 дней или приняли не менее 80% предписанной обшей дозы исследуемого антибиотика, проводилась на 12-14-й день лечения, параллельно в указанные сроки осуществлялись первое контрольное рентгенологическое исследование и повторное взятие крови для исследования. При сравнении клинических результатов лечения между 1 группой больных (п=39 - лечение цефтриаксоном н эритромицином) и 11-й (пи27 - лечение левофлоксаинном) были получены данные, свидетельствующие о том, что монотерапня левофлоксаинном не только не уступает, но и по многим параметрам превосходит по эффективности комбинированную терапию терапию цефтриаксоном н эритромицином. Так, например, по срокам лечения в стационаре, длительности приема антибиотика, аускультатнвным данным при выписке и общему результату лечения достоверных различий между первой и второй группами не было. Субъективное улучшение, купирование основных симптомов заболевания при лечении левофлоксацнном наступали быстрее. Преимущество терапии левофлоксанином более заметным оказалось при лечении тяжелых больных н больных старших возрастных групп. При лечении тяжелых больных левофлоксашшом не было ни одного случая необходимости смены антибиотика в первые дни лечения в связи с сю неэффективностью, тогда как при стартовой терапии цефтрнаксоном и эритромицином было 2 случая отмены препаратов в первые дин (3-й и 4-й дин). Средний срок купирования основных симптомов (особенно - гнойной мокроты) был достоверно меньше во П-й тяжелой группе, общий результат лечения тяжелых больных так же лучшим оказался при лечении левофлоксацнном. Эти результаты можно объяснить высокой природной активностью левофлокеацнна в отношении основного возбудителя пневмонии - Streptococcus pneumoniae по данным бактериологического исследований 100 % чувствительных штаммов к левофлоксаинну н 90% - к цеф-трнаксону, 63,3% - к эритромицину). При бактериологическом исследовании мокроты больных старших возрастных групп было установлено, что основными возбудителями в этой группе являются Haemophilus influenzae и Escherichia coli, чувствительность которых к левофлоксаинну превышает чувствительность к эр1гт-ромншшу и нефтриаксону. Убедительные результаты лечения, в том числе и тяжелых больных, получены как в первой, так н во второй группах, Прежде всего, не было ни одного легального случаи а нашем исследовании при стартовой терапии этими антибиотиками. В качестве положительного момента отмечается удобство применения левофлокеацнна для ступенчатой терапии. Левофпоксацнн от 2 до 5 дней применялся парентерально, затем назначались таблетированные формы (1 раз в сутки). Парентеральная форма препарата в среднем вводилась 3 дня. Ступенчатая терапия была удобна как для пациента, так и для персонала, и оказалась клинически эффективной, что предполагает возможность сокращенна сроков стационарного лечения при применении левофлоксацнна.

По срокам купирования основных клинических симптомов, в группе больных, получавших ампициллин, результаты были лучше, чем при лечении цеф-триаксоном и эритромицином. Тем не менее, по большинству других клинических показателей и общему результату лечения среди среднетяжелых больных эффективность антибактериальной терапии оказалась следующей: наиболее эффективным было лечение левофлокеацнном («выздоровление» - 94,4%); несколько уступала по эффективности терапия цефтрнахсоном и эритромицином («выздоровление» - 85,7%); наименее эффективным было лечение ампициллином («выздоровление» - 68%).

Большое внимание в нашей работе было уделено рентгенологическому методу исследования, как одному из основных в диагностике и контроле адекватности лечения внебольннчной пневмонии. При обычном течении пневмонии, как известно, через неделю на рентгенограммах отмечается положительная динамика в виде частичного рассасывания инфильтрата и через 2-2,5 педели -полного [3, 96]. Остаточные явления на рентгенограмме зависят не только от эффективности лечения, но и от сроков начала стартовой терапии. Рентгенологические критерии бьшн применены для более полного сравнительного анализа эффективности антибактериальной терапии (рентгенологическое заключение на 1-й контрольной рентгенограмме, оцениваемое по балльной системе, и средний день исчезновения инфильтрации на рентгенограмме), Реютснологи чески лучшие результаты также отмечались в группе больных, получавших лсвофлоксаинн, причем, более заметным преимущество лсвофлоксацнна было в группах тяжелых больных. В группах среднетяжелых больных результаты в I и Ш группах достоверно не отличались. В ходе оценки функции внешнего дыхания на фоне лечения пневмонии продемонстрировано статистически достоверное возрастание ЖЕЛ в процессе выздоровления больного пневмонией (наибольшая динамика ЖЕЛ - во второй группе больных), Выраженная положительная динамика лейкоцитов н СОЭ наблюдалась также в группе тяжелых больных, пролеченных левофлоксацином.

В цели исследования входило не только изучение эффективности выбранных антибиотиков, но и определение их безопасности. По частоте н выраженности побочных эффектов достоверных различий между тремя группами выявлено не было. Все исследуемые антибиотики достаточно хорошо переносились больными. В группе больных, получавших цефтриаксон и эритромицин, имели место 2 случая диспепсических явлений, не требовавших, однако, отмены антибиотика (вероятно, связанные с эритромицином) н 1 случай аллергической реакции но типу крапивницы (смена актибнотикотерапии, вероятная связь с цеф-триаксопом). В группе больных, получавших левофлоксацин, было также 3 случая побочного действия антибиотика (отмены лечения не требовалось): ( случай - диспепсия; в 1 случае - усиление суставной боли на фоне лечения и еще 1 случай- повышение печеночных трансамнна». В группе больных, получавших ампициллин, констатировано 2 случая побочного действия антибиотика во время исследования (I - аллергическая реакция по типу крапивницы и I -диспепсия). В одном случае ампициллин был отменен в связи с аллергической реакцией до включения больного в исследования, на 2-й день лечения. Удлинения интервала QT на снятых в динамике электрокардиограммах не было зарегистрировано ни в одной группе больных. В первой и второй группах больных были единичные случаи возникновения аритмии на фоне лечения, но убедительной связи с антнбнотнкотерапией не установлено, В третьей группе случаи аритмии отсутствовали, но в этой группе не было и тяжелых больных. Таким образом, изучаемые антибиотики хорошо переносились больными.

Для полного представления о динамике воспалительного процесса на фоне лечения, о влиянии антнбнотнкотерапни на организм больного проводилась опенка иммунного статуса больного. Во всех группах больных были выявлены закономерности, характерные для острого воспалительного процесса, В результате проведенных исследований было установлено, что у больных ВП наблюдались изменения показателей иммунной системы, характеризующиеся нарушениями в клеточном звене иммунитета: до лечения у больных отмечено общее снижение количества Т-лимфоцитов, содержание С D4+лимфоцитом было сиижено в большей степени, чем CD8+, содержание CD72+ клеток н функциональная активность фагот нов у обследованных больных были достоверно выше аналогичного показателя контрольной группы. Кроме того, у больных пневмонией до лечения было констатировано достоверное повышение уровня IgM и снижение IgA по сравнению с показателями здоровых людей, что свидетельствует об активации первичного иммунного ответа в первые дни лечения, В первые дни пребывания было показано повышение содержания в крови больных ШЫ, ИФН-у, причем более высокие показатели проаоепалнтельных цнтокинов были характерны для тяжелых больных. В динамике, на фоне антибиотикоте-рапнн больных происходило снижение уровня провоспалитольных цнтокинов, и, прежде всего, ИЛ-1. Иитерлеикин-1, являясь одним из основных медиаторов воспаления, запускает комплекс местных защитных реакций, вовлекающий практически все типы клеток-эффекторов воспаления в элиминацию патогена и восстановление целостности поврежденной ткани, способен опосредовать развитие системного острофазового ответа |70], Избыточная выработка этого ци-токнна, однако, может привести к повреждению легочной ткани, к септическому шоку, так же как н избыточная продукция ИФН-у может опосредовать апоп-тоз макрофагов и повреждения эидотелиальных клеток легких. Сдерживаются эти процессы выработкой противовоспалительных цнтокинов {основные -Ш1-4 и ИЛ-10). На фоне лечения больных пневмонией было выявлено достоверное повышение в динамике ИЛ-4, что могло способствовать активации гуморального иммунного ответа, переключению синтеза класса иммуноглобулинов с исходного М иа G, А, В (во всех группах больных в динамике наблюдалось достоверное повышение уровня иммуноглобулинов А, особенно заметное при лечении левофлоксацнном), В результате на фоне лечения пневмонии, даже без применения нммунокорректоров, восстанавливалось содержание IgA, сниженное изначально, В Т-клеточном звене иммунитета после лечения так же наблюдалась положительная динамика: повышался уровень СОЗ+лнмфоцигов (более значительно иа фоне лечения лсвофлоксанином); содержание СГМ+лимфошпов повысилось в большей степени, чем CD8+, в результате »натате нм му норе гул яторного индекса было восстановлено. Изначально Т-клеточный дефицит отмечался во всех группах больных пневмонией, что можно объяснить тем фактом, что лнмфоидная ткань в дыхательных путях представлена в основном Т-лимфоцигамн, среди которых преобладают С"Р8+лнмфоциты. Непосредственно в о,еаг воспаления Т-лнмфоциты, наряду с другими эффекторнымн клетками, мигрируют из цирку ляторного русла, в связи с чем в периферической крови больных пневмонией при исследовании иммунологического статуса в первые дни наблюдается транзиторная Т-клеточная недостаточность [30.93].

По данным, полученным в результате исследования, для динамики иммунного статуса бального внебольннчнон пневмонией характерным является: увеличение содержания Т-лимфоцитов и, прежде всего - Т-хепперов, повышение уровня 1&А и снижение 1еМ, снижение активированных изначально ФАГ и НСТ-теста, а также снижение уровня про воспалительных цитокинов ИЛ-1, ИФМу и ФИОсц повышение уровня прогнвовоспалителыюго цнтокина ИЛ-4. На фоне антибиотикотерапни больных пневмонией наблюдается улучшение большинства иммунологических показателей, что, на наш взгляд, объясняется не иммуномодулирующим влиянием антибиотиков, а разрешением иммунопатологического процесса. Исходя из этого предположения, лучшие результаты по многим параметрам в группе больных, получавших лсвофлоксацнн, связаны не столько с положительным действием на иммунитет, сколько с более успешным антибактериальным лей сгнием этого препарата.

Таким образом, из изученных схем антибактериальной терапии наиболее эффективными по клиническим, лабораторным и данным инструментальных методов исследования оказалась терапия левофлоксаинном, «по во многом объясняется низ-кон резистентностью к данному антибиотику возбудителей пневмонии, а также - терапия комбинацией цефтриаксона и эритромицина, Для преодоления роста резистентности к лепофлоксацнну оптимальным яатяется его применение в приоритетных группах (тяжелые больные и больные старших возрастных групп) или в качестве альтернативной терапии при противопоказаниях к применению (З-лактамных антибиотиков (например, при аллергии на леннциллнны н нефалоспорнны),