Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении больных застойной сердечной недостатчностью

КЗ од

2 4 НОЯ «пя7

На правах рукописи

СЕЛЬЯНОВА ВЕРА ВЛАДИМИРОВНА

УДК 616.12-008. 1-085.35:577.15

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАХЦАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.06 — "Кардиология"

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1997

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте

Научный руководитель: — заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор, B.C. ЗДДИОНЧЕНКО

Официальные оппоненты: — доктор медицинских наук, профессор

М.А. ГУРЕВИЧ,

— доктор медицинских наук, профессор Ж.Д. КОБАЛАВА.

Ведущее учреждение: — Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится «¿i> Й^ЖЙ^/^часов на заседании диссертационного совета Д 084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте (103433, г.Москва, ул. Долгоруковская, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского медицинского стоматологического института (ул. Вучстича, 10а).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

JI.JI. Кириченко.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Ишемическая болезнь сердца и ее ;ложнения по эпидемиологическим данным является ведущей причи-ой смертности населения во всем мире. В связи с этим вопросы ком-лексной диагностики и оценки эффективности лечения больных с за-тойной сердечной недостатотшостыо можно считать первоочередными. 1еобходим дифференцированный подход к лечению недостаточности :ровообращения, учитывая этапность функционального нарушения >азличных систем организма по мере утяжеления функционального ¡ласса сердечной недостаточности. Современный уровень медицины гребует от врача-кардиолога знаний об изменении при ЗСН не только темодинамических параметров, но и других функциональных систем, таких, как состояние гемостаза и реологии крови при различных стадиях НК. Знание этих характеристик, их взаимосвязь со степенью ише-мизации миокарда, позволит осуществлять контроль за эффективностью проводимого лечения. Широкое применение ингибиторов АПФ в лечении больных ЗСН требует анализа динамики патоморфологии недостаточности кровообращения в процессе терапии, и представляется актуальным использование лабораторных методов в комбинации с методами исследованга центральной гемодинамики и электрической активности миокарда у больных с НК.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное изучение клинической эффективности монотерапии капотеном и лотензином, терапии по стандартной схеме лечения, состояния центральной гемодинамики и взаимосвязей с тромбоцитарным гемостазом, реологией кропи, степенью ишемизации миокарда и толерантностью к физической нагрузке у больных с застойной сердечной недостаточностью.

В связи с этой целью были определены следующие задачи:

1. Изучить клиническую эффективность препаратов ИАПФ капо-тена и лотензина по сравнению с препаратами стандартной терапии

зсн.

2. Изучить взаимосвязи изменения центральной гемодинамики и тромбоцитарного гемостаза при лечении ЗСН ингибиторами АПФ и традиционными препаратами.

3. Изучить взаимосвязь изменения тромбоцитарного гемостаза, реологии крови и степенью ишемизащш миокарда при лечении ЗСН препаратами ИАПФ и стандартной схемы.

4. Разработать дополнительные критерии клинической эффективности лечения недостаточности кровообращения при терапии ИАПФ и стандартными препаратами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые с помощью методов лабораторной диагностики состояния тромбоцитарного гемостаза, реологии крови изучено влияние ИАПФ лотензина на эти характеристики у больных с различной степенью тяжести НК. Выявлены взаимосвязи между клинической эффективностью лечения недостаточности кровообращения и состояния тромбоцитарного гемостаза у больных ЗСН. Впервые изучено антиангинальное действие ИАПФ капотена и лотензина, активность лотензина в данном аспекте при длительной терапии. Впервые выявлены взаимосвязи антиангинальной активности различных медикаментозных методов лечения ЗСН у больных ИБС и динамики показателей тромбоцитарного гемостаза и реологии крови при разной степени тяжести НК.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные данные позволяют на современном этапе оценить клиническую эффектив-

ость лечения ЗСН, расширяют препараты выбора при лечении боль-ых с различными классами НК. К практическому применению прелагается комплексная оценка терапии ЗСН с использованием лабора-орных методов ЭхоКГ, суточного ЭКГ-мониторирования по Холтеру.

Эти методы позволят объективно оценить течение заболевания и [адут возможность оптимизации средств лечения ЗСН.

РЕАЛИЗАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Полученные результа-гы внедрены в практическую работу 3-го и 5-го кардиологтпеских отделений городской клинической больницы №11 г. Москвы. Материалы диссертации доложены на V конференции Московской Ассоциации Кардиологов (Москва, 07.12.95), опубликованы в журнале "Кардиология" (№6, 1996), тезисы опубликованы в материалах конгресса "Человек и лекарства" (1996), в материалах XVIII научно-практической конференции хирургов Республики Карелия "Новые лекарственные препараты" (Петрозаводск, 1995).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель содержит 192 наименования, 84 отечественных и 108 иностранных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА. В исследование включено 105 человек, составившие три основные группы. Первая и третья группы являются контрольными (сравнительными).

Все пациенты страдали ишемической болезнью сердца (ИБС), протекающей с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) различной степени тяжести, ряд больных имели сопутствующую гипертоническую болезнь. Из исследования исключались больные, страдающие сахарным диабетом, пиелонефритом, хронической почечной недостаточностью, хроническими заболеваниями органов дыхания, долгое время принимающие мочегонные средства, гипотензивные лекарственные препараты, систематически принимающие периферические вазодилататоры — нитраты пролонгированного действия, аспирин. Группы больных были сформированы следующим образом:

I группа (29 человек)

— в качестве монотсрапиии получавшие капотен (каптоприл) в дозе 25—50 мг в сутки, в возрасте 44 — 77 лет, препарат назначался в течение трех недель.

Из них 19 человек имели повышенные цифры АД.

НК III ФК страдали 14 человек, НК II ФК — 12 человек, у 3 человек имелась НК I ФК.

Причиной НК у всех больных была ИБС, а 9 больных перенесли инфаркт миокарда, ряд пациентов имели нарушения ритма сердца.

В качестве антиангинального средства пролонгированные формы нитратов получали 8 человек, страдающие высоким функциональным классом стенокардии (III—IV).

Капотен назначался перорально через 1 час после еды.

II основную группу составили 39 больных ИБС в возрасте 41—72 лет, которым в качестве монотерапии ЗСН назначался лотензин (сибасен) — беназеприла гидрохлорид, препарат фирмы Сиба (Швейцария), в дозе 5—30 мг в сутки.

У 10 человек имелся III ФК НК (NYHA), у 18 человек — II ФК

у 11 человек — I ФК НК.

Продолжительность курса лечения составила три недели, а 18 че-зек прослежены на протяжении 5—6 месяцев, получая поддержи-огцую дозу лотензина 5—20 мг в сутки.

Во II группе 16 человек страдали постинфарктным кардиосклеро-м, у 24 больных были нарушения сердечного ритма. Повышенные [фры АД имели 24 человека.

У 14 человек была клиническая необходимость применения нит-ltob пролонгированного действия по поводу тяжелого функционально класса стенокардии (III—IV), 8 человек принимали нитроглице-m 4—6 таблеток в сутки для купирования ангинозных приступов.

III группу составили 37 пациентов больных ИБС в возрасте 46—77 гг, у которых схема лечения ИБС была стандартной — диуретики, грдечные гликозиды, антагонисты кальция, но без ИАПФ.

В данной группе 29 человек — III ФК НК, 8 человек — II ФК

IK.

25 человек получали пролонгированные формы нитратов, 5 чело-;ек — нитроглицерин (5—10 таблеток в сутки) для купирования при-ггупов стенокардии.

Повышенные цифры АД отмечались у 27 больных. Постинфаркт-ibiM кардиосклерозом страдали 15 человек, различными формами нарушения сердечного ритма. Таким образом, все три группы больных эыли относительно сопоставимы, как по возрасту, так и по тяжести, клиническим проявлениям НК и частоты сопутствующих заболеваний.

Всем больным лабораторные и инструментальные методы исследования проводились до лечения и в заключение курса, клиническое наблюдение осуществлялось постоянно.

Для оценки эффективности лечения во всех группах больных исследовались следующие критерии:

1. Клиническими симптомами эффективности лечения были следующие:

— одышка в покое и при физической нагрузке;

— частота возникновения ангинозных приступов;

— частота возникновения нарушений сердечного ритма и динамика частоты сердечных сокращений (ЧСС);

— диурез за сутки;

— динамика проявлений застоя в малом круге кровообращения;

— динамика проявлений недостаточности кровообращения по большому кругу.

2. Оценивалась толерантность к физической нагрузке, определяемая с помощью функциональной нагрузочной пробы — велоэргомет-рии (ВЭМ).

3. Изучалась динамика показателей центральной гемодинамики по данным ЭхоКГ.

4. Определялись изменения агрегационной способности тромбоцитов и вязкостных показателей крови и плазмы.

5. Частота возникновения ЭКГ-признаков ишемии миокарда, определяемая с помощью суточного ЭКГ-мониторирования по Холте-РУ-

Статистическая обработка проводилась с помощью стандартных методов вариационного и корреляционного анализа. Межгрупповые различия оценивались по доверительному критерию I Стыодснта. Для измерения тесноты связей между признаками рассчитывались коэффициенты корреляции (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Из 29 боль-,гх I группы (прием капотена) хорошая клиническая эффективность мечена у 19 больных (65%), у 8 человек эффективность лечения феделена как удовлетворительная (28%) и у 2х больных — как неудо-гетворительная.

Из 39 человек, составляющих II группу (терапия лотензином), хо-эшая клиническая эффективность наблюдалась у 27 человек (69%), у 9 гловек (23%) — удовлетворительная и у 3-х пациентов (8%) — неудо-яетворительная.

Из 37 человек, получавших курсовое лечение ЗСН по стандартной хеме, эффективность лечения по выбранной шкале представлена сле-ующим образом: "хорошо" — у 21 человека (57%), "удовлетво-яггелыю" — у 12 человек и "неудовлетворительно" у 4-х человек (11%).

Все эти результаты представлены на рис.1, и согласуются с дан-шми ряда авторов.

На фоне приема капотена и лотензина 97% и 100% больных (соответственно) отмечали субъективное улучшение самочувствия. В III группе больных, получавших терапию ЗСН по стандартной схеме, субъективное улучшение самочувствия отмечено в 84% случаев. Положительная динамика в клинической картине ЗСН в первых двух группах (капотен и лотензин) отмечалось в большинстве случаев уже на 2-е сутки терапии и к концу курса была более выраженной. В третьей группе больных клиническое улучшение течения заболевания наступало в среднем на 4—6 сутки лечения. Дозы, необходимые для успешной терапии в первых двух группах больных варьировали от 25 до 75,0 мг капотена и 5—30 мг лотензина.

Препараты хорошо переносились больными, в I и II группе осложнения отмечены в сумме 10% (снижение АД до пограничных

цифр, сопровождавшееся слабостью, головной болью, потливостью, головокружением кашель), которые носили нестойкий характер, лишь в единичных случаях потребовавшие коррекции дозы.

В III группе осложнения отмечались у 16% больных и во всех случаях носили более существенный характер (ЧСС, нарушения сердечного ритма, нежелательная динамика АД с соответствующими симптомами), потребовавшие во всех этих случаях коррекции доз или отмены препаратов.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Ш Хорошая □Удовлетворительная ^Неудовлетворительная

Рис.1. Оценка клинической эффективности в трех группах больных ЗСН

Наиболее показательным эффектом терапии ЗСН является уменьшение степени тяжести недостаточности кровообращения.

Больные с исходно III ФК НК уменьшили его на 1 в I группе в 84% случаев, во II группе в 82% случаев, в III группе в 68% случаев. Переход больных из II ФК НК в I ФК НК (NYHA) в I группе больных отмечен в 79,7% случаев, во II группе у 81% больных, в III в 86% больных. При I ФК НК явления ЗСН исчезли в 100% случаев в I и II группе больных, в III группе таких больных не было.

У ряда больных (18 человек) терапия лотензином был длительной, -да больные получали препарат в дозе 5—30 мг в течение полугода, мечалось дальнейшее снижение ФК НК. За время наблюдения, измели ФК в меньшую сторону 6 человек (34%), что доказывает целесо-разность длительного приема ИАПФ лотензина у больных с ЗСН с -III ФК НК (рис. 2).

Таким образом, в нашем исследовашш подтверждена эффектив-1сть ИАПФ в лечении ЗСН и впервые показан клинически антианги-льный эффект лотензина (бензеприла).

До лечения После лечения

44.40%

11.10%

55.60%

33.30%

55.60%

НШФКНК Ш1ФКНК □ I ФК НК

Рис. 2. Динамика степени тяжести НК (КУНА) на фоне длитель-ой терапии лотензином

Велоэргометрия (ВЭМ) во всех группах больных проводилась сту-енчатым методом с записью ЭКГ на шестиканальном поликардиогра->е с фиксированием стандартных грудных отведений.

Обследование проводилось в утренние часы, с исключением прима гипотензивных и антиангинальных средств в течение суток перед [роведением теста, натощак, до лечения и по окончании курса лече-1ИЯ.

Обследованным давалась индивидуальная нагрузка, соответствующая тяжести состояния, возрасту и исходному уровню артериального давления.

Мощность исходной нагрузки определялась из расчета 3 кг м/мин на 1 кг массы тела, выполнялась трехминутная ступень с последующим отдыхом. ЧСС, АД фиксировались до и после каждой ступени нагрузки, параллельно с записью ЭКГ в положении сидя. Проба проводилась до появления признаком непереносимости или достижения субмаксимально частоты сердечных сокращений (80—85%) от максимальной для данного возраста, веса и пола.

Критериями для прекращения нагрузки служили рекомендации Комитета экспертов ВОЗ (1970):

I. Некардиальные причины — головная боль, слабость, головокружение, "мышечная усталость", отказ от продолжения нагрузки.

II. Кардиальные причины:

1) Коронарные — депрессия или элевация сегмента ST по ишеми-ческому типу на 0,1 мВ, инверсии или реверсии зубца Т.

2) Миокардиальные — выраженная одышка, повышение АД до 220/120 мм.рт.ст., отсутствие прироста АД или падение АД на 10—15 мм.рг.ст. по сравнения с предыдущей ступенью нагрузки, появление экстрасистол и других нарушений сердечного ритма и проводимости.

ВЭМ не проводилась у больных со стенокардией IV ФК, и IV ФК СН (NYHA). В I группе (капотен) эти исследования проведены у 25 больных, во II (лотензин) — у 32, и в III группе (стандартное лечение) у 18 пациентов.

Рассмотрим ниже основные причины прекращения ВЭМ до и после лечения у больных с II ФК НК (табл.1).

Таблица 1.

Основные причины прекращения ВЭМ до и после лечения

у больных с II ФК НК__

ричины прекращения пробы Капотен (п=9) % Лотензин (п=14) % Стандарт (п=8) %

ДО лечения после лечения До лечения после лечения ДО лечения после лечения

Кардиалъные 90 60 90 57 88 70

коронарные 74 30 70 27 80 50

миокардиалъные 16 30 20 30 8 20

.Некардиальньте 10 40 10 43 12 30

Во всех группах доминирующие причины отказа от продолжения 1 грузки были кардиально обусловленными. При этом процент коро-арогенных причин (изменения сегмента ST или зубца Т) был значи-ушшм во всех группах по сравнению с миокардиальными факторами. ,о лечения признаки ишемии миокарда явились условием прекращена ВЭМ у 7 человек в I группе, у 10 человек во II группе, и у б чело-ек в III группе. После лечения коронарогенные причины прекраще-щя теста с физической нагрузкой сохранились у 3-х больных в I груп-[е, у 4-х больных во II группе и у 4-х в III группе. Эти резу;гьтаты кор->елируют с показателями клинической эффективности лечения, а шенно антианганальными эффектами препаратов терапии ЗСН у дан-гых больных.

Порог мощности выполненной нахрузки и объем выполненной работы до и после лечения представлен в табл.2.

Таблица 2.

Изменение толерантности к физической нагрузке у больных

с II ФК НК (NYHA) на фоне лечения

Показатели М±ш Капотен (п=9) Лотензин (п=14) Стшщарт (п=8)

ДО лечения после лечения до лечения после лечения ДО лечения после лечения

Мощность пороговой нагрузки, Вт 75,7+5,4 *» П0,4±2,8 50,5±1,5 ** 120,7±4,5 55,2±1,0 75,3±1,2

Объем выполненной работы, кгм 308,7+3,7 *** 600,4+10,2 310,7+6,0 **» 600,4+9,0 300,8+6,9 458,7±5,2

В 77% случаев (у 7 больных) II ФК в первой группе наблюдения под влиянием лечения толерантность к физической нагрузке повышалась. От низкой к средней у 43% (у 4 больных) и от средней к высокой у 34% (3 больных). Во второй группе наблюдения, где больные получали лотензин, степень толерантности к физической нагрузке (по градации низка, средняя, высокая), увеличилась в 82% случаев (11 человек), от низкой к средней у 58% (8 человек), от средней к высокой у 24% больных (3 человека). В третьей группе исходно низкая толерантность достигла уровня "средняя" у 25% больных (2 человека), у 60% больных с исходной средней степенью толерантности она осталась прежней и у 15% больных средняя толерантность достигла критерия "высокая".

Полученные результаты пробы с физической нагрузкой в первой и второй группах (капотен и лотензин соответственно) являются сходными и сравнимыми, сопоставляемыми с данными различных опубликованных исследований.

Суточное ЭКГ-мониторирование по Holter проводилось до начала терапии и в конце курса лечения у больных трех групп с помощью комплекса "Икар" отечественного производства с компьютерной обработкой результатов. Носимый аппарат состоял из кардиорегастратора и пяти электродов, налагаемых соответственно инструкции по методике исследования. Информация, объем которой соответствовал 20—24 часам мониторного наблюдения, анализировалась по одному из выбранных отведений ЭКГ, в зависимости от уровня наводки и других артефактов. Динамическое ЭКГ-обследование проводилось по двум отведениям: левое грудное отведение — канал №1, правое грудное отведение — канал №2.

Результаты представлялись в виде текстового заключения, таблиц [ графиков.

При сравнительном анализе результатов суточного ЭКГ-«ониторирования среди больных, страдающих НК I ФК при лечении различными препаратами ИАПФ, были получены следующие результаты.

Оба препарата обладают эффектом снижения следующих "неблагополучных показателей" — тахикардии, частоты депрессии сегмента 5Т, желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол. Однако отмечается более выраженное влияние лотензина на угнетение исходно повышенной ЧСС, подавление желудочковой и наджелудочковой эктопической активности. Но группы наблюдения по числу больных в данном случае малосопоставимы (3 — капотен и 11 — лотензин), что не позволяет сделать в этой группе больных вывод о более ярком антиаритмическом действии лотензина по сравнению с капотеном. Тем не менее, по мере увеличения числа наблюдений имеет место несомненный ан-тиангинальный эффект в группе лотензина, о чем свидетельствует достигнутое (р<0,001) снижение частоты как болевых так и безболевых эпизодов депрессии сегмента БТ.

Величина изменений ЭКГ-признаков ишемии миокарда (глубина депрессии БТ-сегмента) в обеих группах больных также уменьшилась достоверно на фоне короткого курса лечения препаратами ИАПФ.

При этом в группе больных, получавших капотен, 1 человек нуждался в систематическом приеме пролонгированных нитратов, имея стенокардию III ФК, а в группе обследуемых, получавших лотензин, таких больных было лишь 2 человека, остальные принимали нитроглицерин в качестве "скорой помощи" и ЭКГ-мониторирование с выявлением эпизодов как болевой, и так и безболевой ишемии миокарда им

было проведено впервые, что дает право рекомендовать прием ИАПФ (лотензина) в качестве профилактики развития коронарной недостаточности.

При суточном ЭКГ-мониторировании у больных с II ФК НК были получены следующие результаты.

Антиангинальный эффект по критерию частоты возникновения эпизодов депрессии сегмента БТ выглядит следующим образом — достоверно его снижение во всех трех группах больных, но эпизоды изменения БИМ (снижение) в группе больных, получавших капотен, недостоверны, а среди 8 пациентов по стандартной терапии эпизоды БИМ увеличились. Наилучшим выглядит этот критерий в группе терапии лотензином, где отмечено достоверное (р<0,001) снижение эпизодов депрессии БТ и эпизодов БИМ в частности (р<0,001).

Уменьшение на фоне терапии величины депрессии сегмента БТ отмечается во всех трех группах наблюдения, являясь достоверным в группах приема ИАПФ, и недостоверным в группе терапии по стандартной схеме.

По действию на желудочковую экстрасистолию в данной группе обследуемых отмечен положительный результат, причем более "выигрышным" выглядят ИАПФ, чем препараты стандартной схемы.

Таким образом, при применении ИАПФ у больных с II ФК НК получены положительные антиангинальный и антиаритмический (экстрасистолия) эффекты лечения. При этом следует учесть, что во всех группах больных II ФК, принимавших ИАПФ пролонгированные формы нитратов не применялись и за время мониторирования больным не понадобился экстренный прием нитроглицерина.

В таблице 3 представлены данные суточного ЭКГ-монито-грования у больных с более тяжелым ФК НК — третьим, получавших рапию ЗСН капотеном, лотензином и по стандартной схеме.

Таблица 3.

Изменение показателей суточного ЭКГ-мониторирования

у больных ЗСН с III ФК НК _

Показатели Капотен п=14 Лотензш п=10 Стандарт п=29

до леч. после леч. до леч. после леч. до леч. после леч.

СС шах 167,4±2,1 154,4±2,2* 174,7±3,4 146,7±2,1*** 176,4±5,2 136,4±5,1***

СС min 69,7±6,3 67,4+4,5* 66,7±1,4 63,2±1,7 64,5±2,3 56,3+1,7*

асгота эпизо-ов депрессии Т-сегмента 161,6±4,8 98,6±5,6*** 184,5±2,8 112,3±1,3*** 182,7±3,6 124,4±3,2***

- с болевым индромом 112,9±2,1 59,4+2,3"** 164,2±1,3 45,6±0,2 109,6±2,1 106,8±2,9***

- БИМ 48,7+2,7 39.2+3,3* 20,3±1,5 16^711,1 75,9±0L7 39,9±0,7"*

[астота эпизо-,ов элевации сгмента ST 29,7+1,8 18,8±2,1** 36,7±2,3 20,7±1,7*** 29,6+1,8 15,6±2,4—

- с болевым :индромом

- БИМ 29,7±1,8 18,8±2,1** 36,7+2,3 20,7±1,7*** 29,6±1,8 15,6±2,4***

Величина де-[трессии (мм) ЗТ-сегмагга 3,1±0,9 2,9±0,4 2,9±0,4 1,6±0,1* 2,9±0,3 2,0±0,1*

Из представленных данных следует, что во всех трех группах отмечается положительный антиангинальный эффект. Но у больных, где подавляющее большинство имеет тяжелый функциональный класс стенокардии с приемом дополнительных антиангинальных средств, этот эффект не может быть однозначно отнесен к ИАПФ. При анализе уменьшения исходно повышенной ЧСС можно отмстить, что ИАПФ достоверно (капотен р<0,05, лотензин р<0,001) обладают этим действием, их эффект идентичен действию препаратов группы стандарта, куда включены заведомо урежающие ЧСС препараты. Таким образом, в группе больных с III ФК НК отмечены позитивные влияния на ангинозную готовность и тахикардию.

Таким образом по данным ХМ можно сделать следующие заключения. Во всех трех группах наблюдения отмечалось снижение частоты эпизодов депрессии сегмента БТ, и величины депрессии семента БТ.

Продолжительность эпизодов депрессии сегмента БТ представлена на рис. 3.

Капотен

Лотензин

Стандарт

□ I ФК НК ИII ФК НК DIU ФК НК

Рис. 3. Динамика продолжительности эпизодов депрессии сегмента ST у больных I-III ФК НК (NYHA) при суточном мониторировании ЭКГ по Holter на фоне лечения ЗСН

Всем пациентам проводилась ЭхоКГ на эхографическом сканере "SIGMA-44HVD" фирмы "KONTRON" (Франция) с черно-белым до-плеровским блоком, секторальным датчиком с частотой 3,2 мНц. Исследование включало одно- и двухмерную эхокардиографию для определения объемов сердца и показателей систолической функции левого желудочка.

Фракция выброса и МО у лиц, страдающих I ФК НК, будучи изначально сохраненными, не менялись.

Произошло умеренное снижение УО в обеих группах наблюдения, ответственно на 5,7% и 6,9%.

Одновременно при лечении как капотеном так и лотснзином юизошло уменьшение УПСС (р<0,05) на 13,3% и 10,3% соответ-венно.

Среди больных со II ФК на фоне лечения происходит положи-:льная клиническая динамика, но толщина задней стенки левого жердочка, КДО и КСР меняются мало. Так, увеличение ТЗСЛЖ в диа-солу в данной группе больных составило всего 5,9% в группе капоте-а, 3,4% в группе лотензина и 0,9% в группе терапии по стандартной хеме.

Не отмечено существенной динамики в процессе лечения в отно-гении таких показателйе как КДР, ТЗСЛЖ в систолу, КСР.

Уменьшение (р<0,01) начальных значений КДО наблюдалось в руппах приема капотена и лотензина (с 188,12±2,56 до 176,34±1,25 см3 I с 184,22+1,98 до 168,24±1,38 см3 соответственно), что составило 6,3% 1 группе капотена и 8,6% в группе лотензина. Среди больных, полу-гавших стандартную терапию, отмечалось снижение исходно высокого КДО было менее выраженным и составило 4,4% (р<0,05), что вписывается в данные литературы, где наблюдалось уменьшение КДО на 2,7—24,6% при лечении ЗСН мочегонными и антигонистами кальция.

В процессе лечения отмечена примерно одинаковая степень повышения ФВ в группах капотена и лотензина (на 14,5% и 16,5% соответственно), что является высокодостоверным.

Уменьшение КДО (р<0,01) в группе лотензина составило 9,2%. В группе капотена это снижение составило 10,6% (р<0,01). Недостоверным и незначительным (менее одного процента) уменьшение КДО было в группе терапии стандартной схемы.

Уменьшение КСО было практически одинаковым и в группе ка-потена и в группе лотензина и составило 19,3% (р<0,01).

Фракция выброса уменьшилась (р<0,01) в обеих группах приема ИАПФ. В группе лотензина она возросла с 43,38±1,23% до 49,68±1,58%, процент прироста составил 12,6. В группе капотена прирост ФВ составил 12,5%, при увеличении абсолютных значений с 40,63±1,29 до 46,48±1,22. В группе больных со стандартной схемой лечения увеличение ФВ было несущественным и составило 3%.

Эти данные иллюстрируют тот факт, что ИАПФ в коротком курсе эффективнее при лечении ЗСН, чем терапия стандартной схемой.

Клинически, помимо изменения явлений застоя в легких, отмечалось и уменьшение застойных явлений по большому кругу кровообращения, сокращение размеров печени, уменьшение отеков голеней (снижение массы тела, увеличение диуреза), что положительно отражалось на "интересе к жизни" больных, то есть привело к изменению качества жизни. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности длительной терапии ИАПФ застойной сердечной недостаточности тяжелого функционального класса.

Агрегация тромбоцитов изучалась на анализаторе агрегации 230 1А НПФ БЙОЛН, как традиционным турбидометрическим методом по Борну, так и недавно разработанным (З.А.Габбасов, 1989) методом, основанным на оценке среднего размера агрегатов в реальном времени. Относительная дисперсия флуктуаций светопропускания пропорциональна среднему размеру агрегатов и используется для исследования кинетики агрегации, что отличает метод высокой чувствительностью и делает его пригодным для исследования спонтанной агрегации, агрегации под действием жидких концентраций индукторов, а также агрегации субклеточных частиц и макромолекул.

Свстопропускание и размер агрегатов измеряются одновременно, анализатору подключен внешний самописец, совместимый графиче-ий принтер и компьютер. Прилагаемое программное обеспечение шолняется на IBM АТ-совместимом компьютере под MS Windows.

В качестве индуктора агрегации использовались растворы адено-[ндифосфата (АДФ) фирмы "SERVA" Германия в конечных концент-щиях 0,5 и 5 мкМ. Для определишя реологических свойств крови, аазмы, сыворотки использовали ротационный вискозизиметр АКР-2. ля исследования использовали венозную кровь, а в качестве антикоа-/лянта брали 3,8% раствор цитрата натрия при соотношении кровь-итрат натрия 1:9.

Ингибиторы АПФ у больных с нетяжелым (I) функциональным лассом недостаточности кровообращения, уменьшая проявления сер-е'шой недостаточности, не изменяют изначально нормальных показа-елей агрегационной способности тромбоцитов и вязкостных характе-»истик плазмы и цельной крови.

В группе больных с тяжелым III ФК НК (всего 53 чел.) агрегаци->нный ответ у всех пациентов был по декомпенсированному типу (I ;т _ 14 Чел., II ст. — 39 чел.), что составляет 26,4 и 73,6% соответ-:твенно.

В данной группе больных с патологическим типом агрегации тромбоцитов достоверное изменение спонтанной агрегации отмечено при приеме капотена, стандартной терапии. Агрегация в ответ на низкую концентрацию индуктора (0,5 мкМ) при приеме ИАПФ достоверно не изменилась, а в группе стандартного лечения достоверно снизилась (р<0,05).

При этом, как и у больных II ФК НК, при высокой концентрации индуктора (5 мкМ) отмечено достоверное снижение степени arpe-

гации тромбоцитов во всех трех группах лечения, в случае приема ингибиторов АПФ с достоверностью р<0,05, и при стандартной схеме р<0,01 (рис.19).

Тенденция изначально повышенной вязкости крови, как и во II ФК НК, сохранена. Во всех группах наблюдения высокий показатель вязкости цельной крови достоверно уменьшился, во всех трех группах достигнув нормы, в группе капотсна и стандарта р<0,05, и высокая достоверность уменьшения в группе лотензина (р<0,001).

При тяжелой степени НК наблюдается повышение ИАЭ и ИДЭ как показателя степени тяжести НК. На фоне терапии ЗСН во всех трех группах наблюдения ИАЭ и ИДЭ нормализовались недостоверно. Также отмечено недостоверное снижение вязкости плазмы и сыворотки во всех трех группах наблюдения.

При корреляционном анализе показателей тромбоцитарного гемостаза и депрессии сегмента ST выявлено, что при низкой молярности индуктора агрегации не наблюдается корреляционной зависимости между параметрами у больных с II ФК НК, принимающих ИАПФ. В группе терапии стандартной схемы у больных с II ФК НК отмечена прямая корреляция (г=+0,32). На высокой молярности АДФ прослеживается прямая корреляционная связь: г-+0,44, г=+9=0,37, г=+0,36 в группах капотена, лотензина, стандарта соответственно.

В группе наблюдения больных с III ФК НК во всех случаях отмечается та или иная степень прямой корреляционной взаимосвязи, от очень незначительной (г=+0,19) до чрезвычайно высокой (г=+0,72).

При анализе соотношения вязкости крови и показателей центральной гемодинамики корреляционная взаимосвязь у больных с нетяжелым, наиболее компенсированным классом НК чрезычайно низка и в процессе лечения не изменилась.

Среди больных с III ФК НК отмечена корреляционная связь жду вязкостью плазмы и показателями ЦГД. Сохранена, как и во II ЕС НК взаимосвязь с отрицательным знаком между ФВ и степенью регации тромбоцитов. Индекс агрегации эритроцитов впервые всту-ех в зависимость с ФВ в III ФК НК, имея с ФВ обратную корреля-юнную связь, а с ОПСС — прямую.

ВЫВОДЫ

1. ИАПФ капотен и лотензин клинически более эффективны при /рсовом лечении по сравнению со стандартной терапией, увеличивают элерантность к физической нагрузке (на 27% и 26% соответственно), нижают коронарогенные (на 30% — капотен, 45% — лотензин) и мио-ардиальныс (на 24% и 19%) пршшны прекращения нагрузочной про-ы.

2. Лотензин и капотен не вызывают аритмогенных эффектов у юльных ЗСН I—III ФК. Выявлен больший антиангинальный эффект ютензина по сравнешда с капотеном и сравнимой со стандартной схемой лечения. Лотензин уменьшает частоту безболевой ишемии миокар-\а более выражению (р<0,001), чем капотен и стандартная схема терапии ЗСН.

3. Частота возникновения эпизодов депрессии сегмента ST до лечения коррелирует с агрегационным ответом тромбоцитов в положительной связи (г=+0,21 — капотен, г=+0,18 — лотензин и г=+0,58 — стандарт) до лечения. На фоне терапии коррелят [ионные связи остаются прямыми (г=+0,32 — капотен, г=+0,37 — лотензин и г=+0,66 — стандарт), увеличивая значение коэффициента корреляции.

4. По мере утяжеления функционального класса ЗСН происходит усиление степени нарушений функции тромбоцитов и реологии крови. ИАПФ лотензин и капотсн не меняют нормальных показателей агрегации тромбоцитов и вязкости крови, уменьшая степень декомпенсации агрегационного ответа тромбоцитов и вязкостных показателей у больных с П-Ш ФК ЗСН.

5. ИАПФ капотен и лотензин при кратком курсе лечения более выраженно, по сравнению со стандартной терапией, уменьшают КДО и КСО (р<0,05—0,01), практически одинаково (в среднем на 8%) увеличивают ФВ. Достоверно (р<0,05) уменьшаются линейные параметры левого желудочка (ТЗСЛЖ, КДР, КСР) при длительной терапии лотен-зином у больных с II—III ФК НК. Это сопровождается дальнейшим уменьшением симптомокомплекса ЗСН.

6. До лечения отмечена обратная корреляционная связь между аг-регационной способностью тромбоцитов и ФВ (капотен г=-0,21, лотензин г=-0,17, ставдарт г=-0,24) до лечения. На фоне терапии сохраняется обратная корреляционная взаимосвязь ФВ и агрегации тромбоцитов (г=-0,58 —капотен, г=-0,72 —лотензин, г=-0,45 — стандарт).

7. Лотензин по сравнению с капотеном одинаково эффективен клинически, однако обладает более выраженным влиянием на толерантность к физической нагрузке, частоту эпизодов депрессии 8Т, безболевой ишемии миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В оценке эффективности проводимой терапии ЗСН необходимо использовать предложенные критерии клинической эффективности.

2. Наиболее информативными критериями в оценке степени тяжести НК являются показатели тромбоцитарного гемостаза и реологии крови. Необходимо динамические наблюдение за данными показателями как критериев уменьшения степени тяжести.

3. При лечении больных ЗСН с болевыми и безболевыми формами ишемии миокарда капотен и лотензин являются препаратами выбора.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение ингибитора АПФ лотензина у больных с застойной сердечной недостаточностью // V конференция Московской Ассоциации Кардиологов. М. , 1995.

2. Применение ИАПФ лотензина при лечении больных с застойней сердечной недостаточностью // Тезисы XVI!) научно-практической конференции хирургов Республики Карелия "Новые лекарственные препараты". Петрозаводск, 1995.

3. Возможности лечебной коррекции нарушений тромбоцитарного гемостаза и реологии крови у больных ИБС. // "Кардиология" т. 36 N 5, 1995. С. 22-26 (соавт. Задионченко В. С. , Еага-тырова КМ.).

4. Результаты применения лотензина у больных сердечной недостаточностью // Тезисы Ш межнационального конгресса "Человек и лекарство". М. , 1996.