Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинические варианты течения постинфарктного периода у больных первычным инфарктом миокарда в зависимости от концетрации ренина, антиотензина, альдостерона в крови и метаболитов адреналина и норадорен

На правах рукописи

Сытник Наталия Владиславовна

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ

ПОСТИНФАРКТНОГО ПЕРИОДА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ РЕНИНА, АНГИОТЕНЗИНА,

АЛЬДОСТЕРОНА В КРОВИ И МЕТАБОЛИТОВ АДРЕНАЛИНА И НОРАДРЕНАЛИНА В МОЧЕ

14.00.06 - КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I 3 ;-,0Г. 2ииЭ

МОСКВА-2009

003483692

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

заслуженный деятель

науки РФ, Люсов

доктор медицинских наук, Виктор Алексеевич

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Корочкин

профессор Иван Михайлович

доктор медицинских наук, Теблоев

профессор Константин Иналович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «_» 2009 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997 г.Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, Рылова

профессор Анна Константиновна

Общая характеристика работы Актуальность исследования

Несмотря на достижения в лечении, инфаркт миокарда (ИМ) остается одним из наиболее грозных заболеваний в клинике внутренних болезней. Применение таких методов лечения, как тромболитическая терапия (ТЛТ), чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), назначение Р-блокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, новых дезагрегантов и антикоагулянтов, позволили снизить внутрибольничную летальность. По данным за 2007г. уровень госпитальной летальности при инфаркте миокарда в Москве составлял 12,8%. Однако к моменту выписки из стационара патологические процессы в миокарде не заканчиваются, а 5-летняя летальность достигает 30-33%. Наиболее важными неблагоприятными факторами прогноза у больных в постинфарктном периоде является наличие сердечной недостаточности и снижение глобальной сократимости миокарда.

Большинство авторов связывает развитие сердечной недостаточности в постинфарктном периоде с процессами ремоделирования левого желудочка, отводя ведущую патогенетическую роль в этом процессе активации нейро-гуморальных систем (прежде всего, ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой). На ранних стадиях ремоделирование является компенсаторной реакцией организма на снижение сердечного выброса и играет важную роль в постинфарктной перестройке миокарда, стимулируя гипертрофию кардиомиоцитов и замещение зоны инфаркта рубцовой тканью. Однако в ряде случаев процесс приобретает дезадаптивный характер и приводит к развитию аномальной ригидности миокарда, снижению коронарного резерва, нарушению диастолической и систолической функции ЛЖ, дилятации его полости, появлению симптомов сердечной недостаточности. Степень нейрогуморальной активации определяется объемом повреждения миокарда и увеличивается при систолической дисфункции левого желудочка. Процесс ремоделирования миокарда

начинается с первых часов заболевания и может продолжаться в течение многих месяцев.

Изучение влияния активности нейрогормональных систем на процессы ремоделирования сердца у больных острым инфарктом миокарда было проведено в ряде исследований, наиболее крупными из которых явились SAVE и CONSENSUS. Также активно изучалось влияние различных групп препаратов (ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) и антагонистов альдостерона) на клиническое течение инфаркта миокарда, в том числе в исследованиях OPTIMAAL, VALIANT, RALES и ряде менее крупных работ. Однако в большинстве этих исследований непосредственное определение активности различных нейрогормонов не проводилось, а клиническая эффективность препаратов, преимущественно, оценивалась на стационарном этапе лечения.

Таким образом, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем и их роль в процессах ремоделирования сердца у больных в отдаленном периоде ИМ, а также влияние современных методов лечения на содержание отдельных нейрогормонов остаются недостаточно изученными.

Цель исследования: изучить клиническое течение первичного Сообразующего инфаркта миокарда у больных после выписки из стационара, в зависимости от концентрации ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови и адреналина и норадреналина в моче.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние концентрации ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, адреналина и норадреналина в моче на частоту развития и степень тяжести застойной сердечной недостаточности, повторных госпитализаций и летальность у больных через 6 месяцев после перенесенного первичного (^-образующего инфаркта миокарда.

2. Исследовать влияние содержания ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, адреналина и норадреналина в моче на глобальную сократимость миокарда левого желудочка по данным Эхо-КГ у больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда.

3. Оценить влияние уровня ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, адреналина и норадреналина в моче на желудочковые нарушения ритма сердца у больных через 6 месяцев после перенесенного первичного (^-образующего инфаркта миокарда.

4. Изучить динамику уровней ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови и адреналина и норадреналина в моче у больных через 6 месяцев после перенесенного первичного (^-образующего инфаркта миокарда в зависимости от применения р-блокаторов и/или ингибиторов АПФ.

Научная новизна

Изучено влияние активности ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови и адреналина и норадреналина в моче, определенной при выписке из стационара, на клиническое течение первичного (^-образующего инфаркта миокарда у больных в течение 6 месяцев после развития заболевания.

Показано, что повышение активности двух и более изученных нейрогормонов сопровождается большей частотой развития застойной сердечной недостаточности, случаев повторных госпитализаций, увеличением количества желудочковых экстрасистол по данным суточного мониторирования ЭКГ и отсутствием нарастания фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографического исследования в последующие 6 месяцев. Чаще всего сердечная недостаточность развивается у больных с повышенным уровнем норадреналина в моче.

Доказано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, только сочетанное применение р-блокаторов и ингибиторов АПФ в течение 6 месяцев позволяет предотвратить дальнейшую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем и снизить содержание ренина, ангиотензина-1 и норадреналина.

Практическая значимость работы

С целью определения риска развития и степени тяжести застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев у больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда, при выписке из стационара предложено оценивать активность ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, норадреналина и адреналина в моче. Показана необходимость комбинированной терапии р-блокаторами и ингибиторами АПФ для снижения частоты и тяжести развития сердечной недостаточности и желудочковых нарушений ритма сердца у данной категории больных.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2-го и 6-го отделений неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ №15 им. О.М. Филатова. Результаты используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ РЗ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ РЗ и врачей ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах и состоит из введения, четырех глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблицы и диаграммы. Библиографический список включает в себя 75 отечественных и 129 иностранных источников.

Характеристика больных и методы исследования

В исследование включались планирующиеся к выписке из стационара пациенты, перенесшие первичный (^-образующий инфаркт миокарда, давшие согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: тяжелая почечная или печеночная недостаточность, злокачественные образования IV стадии, повторный инфаркт миокарда, психические заболевания, гемодинамически значимые первичные поражения клапанного аппарата сердца.

Всего было исследовано 77 пациентов с первичным (^-образующим ИМ, в возрасте от 39 до 84 лет; из них 59 мужчин (77%) и 18 женщин (23%).

Диагноз ИМ был подтвержден данными клинической картины, ЭКГ и повышенным содержанием сывороточных ферментов (КФК, MB фракции КФК, тропонинов). У 34 (44%) больных отмечалась передняя, а у 43 (56%) -нижняя локализация ИМ. В острейшем периоде заболевания 22 больным (29%) проводилась ТЛТ, 25 (32%) - выполнены 4KB, 30 пациентам (39%) реперфузионная терапия не проводилась. В течение стационарного периода 7 пациентам, прошедшим ТЛТ проводилась реваскуляризация миокарда (5 -выполнены отсроченные 4KB, 2 - АКШ). 4 больным, которым не была проведена реперфузионная терапия в острой фазе ИМ, во время исходной госпитализации выполнены 4KB.

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались: артериальная гипертензия - у 53 больных (69%), ожирение - у 13 (17%). Острое нарушение мозгового кровообращения перенесли 4 (5%) больных. Сахарный диабет II типа ранее был выявлен у 11 пациентов (14%), заболевания органов желудочно-кишечного тракта - у 18 (23%), органов дыхательной системы - у 13 (17%), почек и мочевыводящего тракта - у 12 (16%), сосудов нижних конечностей - у 7 больных (9%). Всем больным перед выпиской из стационара (в среднем на 19 сутки ИМ) и спустя 6 месяцев проводились оценка клинического состояния (с определением выраженности сердечной недостаточности по классификации NYHA), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (с подсчетом количества желудочковых экстрасистол), эхокардиографическое исследование (с оценкой фракции выброса левого желудочка по методу Симпсона), определение концентрации ренина, ангиотензина I (A-I), альдостерона в плазме крови и экскреции адреналина и норадреналина в суточной моче.

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате LOGIQtm 400 PRO (GE Medical Systems, США), секторным датчиком с частотой 3,5 МГц из стандартных позиций (апикальная, парастернальная) в М- и В-режимах.

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием холтеровских мониторов и компьютерной программы, разработанной фирмой Shiller (Switzerland).

Уровни ангиотензина I и альдостерона определялись радиоиммунологическим анализом с использованием метода интерполяции по калибровочной кривой на оборудовании IMMUNOTECH (Чехия). Определение активности ренина плазмы (АРП) проводилось непрямьм методом по количеству A-I, образовавшегося in vitro в течение часа, по формуле:

АРП (нг A-1/мл/ч) = (A-I (37 °С - A-I (4 "С > U 2

Длительность энзиматической стадии (ч)

где: A-I (37°С) - концентрация ангиотензина (нг/мл) после инкубации при 37°С, A-I (4°С) - концентрация ангиотензина (нг/мл) после инкубации при 4°С. В покое референсные значения ангиотензина I составляют 0,4—4,1 нг/мл, АРП - 0,2-1,9 нг/мл /час, альдостерона - 15-150 пг/мл. Забор крови осуществлялся натощак, в утренние часы (08:00-09:00). Концентрацию адреналина и норадреналина в моче определяли при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов DRG Adrenaline и Noradrenaline ELISA EIA-4306 (DRG Instruments GmbH, Германия). Нормальные значения адреналина в моче - менее 20 мкг/сут., норадреналина - менее 90 мкг/сут.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы Excel 2003, с использованием t-критерия Стьюдента.

Ретроспективно пациенты были распределены на три группы в зависимости от уровня нейрогормонов на момент выписки из стационара: - первую группу составил 31 больной, у которых отмечалось повышение двух и более нейрогормонов;

- во вторую группу вошли 32 больных с повышенным содержанием одного из изучаемых нейрогормонов;

- третью группу составили 14 больных с нормальным содержанием всех изученных нейрогормонов.

В первой группе у 3 больных отмечалось повышенная концентрация 4 нейрогормонов, у 10 пациентов - трех (чаще всего ренина, альдостерона и норадреналина) и у 18 - двух нейрогормонов.

Характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы между собой половому составу, возрасту, основным анамнестическим показателям. Обращает на себя внимание меньшая частота ИМ передней локализации у пациентов с нормальным содержанием нейрогормонов. Повышение концентрации хотя бы одного нейрогормона перед выпиской из стационара отмечалось у 63 (82%) больных. Уровень ренина был повышен у 30 больных (39%), ангиотензина-1 - у 7 (9%), альдостерона - у 45 (58%), адреналина - у 23 (30%) и норадреналина - у 38 (49%).

Таблица 1. Характеристика групп больных

Показатели I группа II группа Шгруппа

Количество, чел. (мужчин/женщин) 31 26/5 32 22/10 14 11/3

Возраст, лет 62,1±1,7 61,4±2,2 63¿±2,6

Передняя локализация ИМ, чел. 15 (48%) 15 (47%) 4 (29%)

АГ в анамнезе 21 (68%) 21 (66%) 11 (79%)

Курение в анамнезе 11 (35%) 13 (41%) б (43%)

Ожирение 3 (9%) 7(22%) 3(21%)

Сахарный диабет в анамнезе 6 (18%) 2 (6%) 3 (21%)

АРП при выписке, нг/мл /час 2,98±0,52 1,82±0,32 0,48±0Д1

A-I при выписке, нг/мл 2,4±0,36 1,34±0,15 0,52±0,15

Альдостерон при выписке, пг/мл 238±22,4 185,3±13,5 105,9±13,5

Адреналин при выписке, мкг/сут. 14,9±4,3 25,9±10,8 5,8±ЗД

Норадреналин при выписке, мкг/сут. 376,6±74 94,2±33,8 72,8±23,4

Результаты исследования и их обсуждение

В течение периода наблюдения произошло 4 летальных исхода (по 2 - в I и II группах), причинами которых был повторный ИМ (в 2-х случаях), геморрагический инсульт и ТЭЛА (по 1 больному). Госпитализации по поводу прогрессирования хронической сердечной недостаточности потребовались трем больным I и двум II группы.

Полученные результаты изменения частоты и тяжести СН, фракции выброса ЛЖ и количества желудочковых экстрасистол в исследуемых группах представлены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели сердечной недостаточности, глобальной сократимости левого желудочка и желудочковых нарушений ритма в исследуемых группах больных

Показатели I группа П группа Шгруппа

Класс СН при выписке (ЫУНА) 1,15±0,06 1,12±0,06 1,1±0,11

Класс СН через 6 мес. (ЫУНА) 1,76±0,12 1,58±0,12 1,6±0,17

Кол-во больных с СН при выписке, чел. 5 (16±6,2%) 4 (13±5,6%) 2 (14±7,9%)

Кол-во больных с СН через 6 мес., чел. 21 (72±7,7%) 14 (47±8%*) 7 (50±7,6%")

ФВ при выписке, % 43,8±1,5 45±1,4 44,9±2

ФВ через 6 мес., % 44,9±2 50,6±2* 50,9±1,9"

Кол-во ЖЭ за сутки при выписке 30,2±13,4 52,8±17,9 46,6±12,5

Кол-во ЖЭ за сутки через 6 мес. 49,5±11,5 15,6±9,4 17,3*4,2"

-р,.20,05, -р,.3<0,05

При анализе показателей СН (количества больных с симптомами СН и среднего функционального класса по классификации ИУНА) при выписке из стационара между группами достоверных отличий выявлено не было. Признаки сердечной недостаточности отмечались у 5 (16%) больных I группы (у всех - 2 ФК), во II группе - у 4 больных (13%), в III - у двух (14%). К шестому месяцу наблюдения во всех группах отмечалось значительное

увеличение количества пациентов с признаками ХСН. Так, симптомы СН были выявлены у 21 (72%) больного I группы (из них у четырех - 3 ФК), 14 (47%) - II группы (у трех - 3 ФК) и 7 (50%) - III группы (у одного - 3 ФК). Количество больных с наличием СН было достоверно больше в первой группе, по сравнению с другими группами (р<0,05). Также наблюдалось нарастание среднего класса СН (по NYHA), наиболее выраженное у больных I группы, однако разница в этом показателе между исследуемыми группами не была статистически достоверной.

Показатель фракции выброса ЛЖ при выписке из стационара существенно не отличался между группами. В дальнейшем выявлено достоверное увеличение данного показателя (в среднем на 5%) у больных II и III группы, в то время как в I группе ФВ практически не изменилась. Показатель глобальной сократимости ЛЖ через 6 мес. в I группе был достоверно ниже, чем во П (р<0,05) и III (р<0,05) группах.

По данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру перед выпиской из стационара желудочковая экстрасистолия регистрировалась у 74 больных, а количество желудочковых экстрасистол (в т.ч. одиночных и парных) в исследуемых группах было сопоставимым. В конце периода наблюдения у больных I группы отмечалась тенденция к увеличению числа ЖЭ, а во II и III группах, наоборот, выявлено уменьшение количества как одиночных, так и парных ЖЭ и эпизодов желудочковой тахикардии. Различия между группами были статистически достоверными (р=0,03 и р<0,05, соответственно). Полное исчезновение желудочковой экстрасистолии отмечено у 6 больных I группы (21%), 9 - II группы (30%) и 6 - III группы (43%).

Также был проведен анализ повышения активности отдельных гормонов при выписке из стационара с частотой и тяжестью развития застойной сердечной недостаточности и систолической дисфункции левого желудочка в последующие 6 месяцев. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели сердечной недостаточности и глобальной сократимости ЛЖ в зависимости от повышения уровня различных нейрогормонов

Показатель Повышен ренин Повышен A-I Повышен альдостерон Повышен адреналин Повышен НА

Кол-во, чел. (муж/жен) 30 (25/5) 7 (5/2) 45 (32/13) 23 (19/4) 38 (31/7)

Возраст, лет 61,1±1,9 57,6±4,3 63,8±1,8 59,3±2,6 62,4±2,1

СН при выписке (ФК по МУНА) 1,17±0,08 1,14±0,15 1,13±0,05 1,23±0,11 1,18±0,07

Класс СН через 6 мес. (ФК КУНА) 1,76±0,13 1,57±0,32 1,6*0,1 1,67±0,19 1,8±0,12

Кол-во больных СН при выписке 5 (17%) 1 (14%) 6 (13%) 5 (22%) 7 (18%)

Кол-во больных СН через б мес. 16 (55%) 3 (43%) 22 (51%) 11 (50%) 29 (81%)*

ФВ при выписке, % 44,6±1,8 50,1±4 42,4±1,1 46,7±2,1 43,2±1,5

ФВ через 6 мес., % 52±2,3 60,2±2,8 49,9±1,6 47,3±2,5 44,4±2,2"

А-1 - ангиотензин-1, НА - норадреналин, *- р<0,05

Частота и степень тяжести СН при выписке из больницы во всех подгруппах была примерно одинакова. К 6 месяцу наблюдения более тяжелое течение СН отмечалось у пациентов с повышенным уровнем ренина и норадреналина, хотя отличия с остальными подгруппами не были достоверными (р>0,05). Частота развития СН была достоверно выше у пациентов с повышенным уровнем норадреналина при выписке, по сравнению с пациентами с повышенным уровнем других нейрогормонов (р<0,05).

У пациентов с исходно повышенной активностью ренина, ангиотензина-1 или альдостерона отмечалось значительное увеличение ФВ ЛЖ в течение периода наблюдения; подобная тенденция не выявлена при высоком уровне адреналина или норадреналина. При этом значение ФВ ЛЖ через 6 месяцев у больных с высоким содержанием норадреналина в моче оказалось достоверно меньше, чем в других подгруппах.

Всем больным в течение госпитализации и после выписки из стационара проводилась медикаментозная терапия, рекомендуемая Европейским и Всероссийским научным обществами кардиологов, в том числе р-блокаторами и ингибиторами АПФ. Однако ряду пациентов из-за наличия противопоказаний данные группы препаратов не назначались или были отменены в связи с развитием побочных эффектов. В частности, 3 пациента (4%) не принимали ни [3-блокаторы, ни ингибиторы АПФ, 19 пациентов (25%) получали Р-блокаторы без ингибиторов АПФ, 10 пациентов (13%) получали ингибиторы АПФ без Р-блокаторов и только 45 больных (58%) принимали и р-блокаторы, и ингибиторы АПФ.

Полученные результаты изменения концентрации изученных нейрогормонов в зависимости от назначения Р-блокаторов и/или ингибиторов АПФ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Динамика активности ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови и адреналина и норадреналина в моче в зависимости от проведенного лечения

Показатели Без иАПФ и [3-блокаторов В-блокаторы без иАПФ иАПФ без Р-блокаторов р-блокаторы ииАПФ

АРП при выписке, нг/мл /час 1,94±0,11 1,98±0,32 2,45±0,53 1,61±0,17

АРП через 6 мес., нг/мл /час 2,95± 0,54* 1,57±0,26 3,07±0,61* 1,8±0,2

A-I при выписке, нг/мл 1,82±0,32 1,88±0,38 2,29±0,45 1,32±0,16

A-I через 6 мес., нг/мл 3,8±0,69* 1,37±0,21 2,48±0,66 1,61±0,22

Альдостерон при выписке, пг/мл 187,4±78,5 209,9±45,5 152,3±20,5 204±16,1

Альдостерон через 6 месяцев, пг/мл 219,6±39 227,3±75,7 195,8±45,5 248,1±20,7

Норадреналин при выписке, мкг/сут. 274,2±26,3* 84,8±7,9 118,3±Í4,2 64,6±7,1

Норадреналин через 6 мес., . мкг/сут. 295,8±30,9* 86,9±9,2 123,4±11,8 59,7±6,4

Адреналин при выписке, мкг/сут. 18,7±4,2 15,1±3,9 17,8±4,1 12,3±2,9

Адреналин через 6 месяцев, мкг/сут. 19,8±5,1 16,3±4Д 15,9±3,7 13,5±3,3

АРП - активность ренина плазмы, A-I - ангиотензин-1, * - р<0,05

Уровень ренина при выписке больных из стационара достоверно не отличался. У больных, принимавших р-блокаторы (в сочетании или без ингибиторов АПФ), активность ренина плазмы через 6 месяцев осталась на прежнем уровне. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ без р-блокаторов, отмечена тенденция к увеличению данного показателя. Наибольшее увеличение активности ренина в конце периода наблюдения, как по сравнению с исходными уровнем, так и с другими подгруппами, отмечалось у пациентов, не получавших терапии ни Р-блокаторами, ни ингибиторами АПФ (р<0,05).

Аналогичная ситуация выявлена при изучении динамики уровня ангиотензина-1. Исходная концентрация гормона была достоверно ниже у пациентов, принимавших р-блокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ. В последующем выявлено значительное нарастание уровня А-1 у больных, не принимавших указанные группы препаратов.

Уровни ренина плазмы и адреналина в моче при выписке больных из стационара и через 6 месяцев между подгруппами достоверно не отличались, хотя отмечена тенденция к росту данных показателей в течение периода наблюдения.

При изучении экскреции норадреналина с мочой получены данные, что у больных, не получавших Р-блокаторы и ингибиторы АПФ активность норадреналина была достоверно выше на протяжении всего периода наблюдения (р<0,05).

По имеющимся в литературе данным, наибольшая концентрация катехоламинов в крови и их метаболитов в моче у больных инфарктом миокарда наблюдается в первые сутки заболевания, особенно в течение первого часа после появления болей. Отмечена связь между размерами зоны некроза и степенью активации симпато-адреналовой системы. Активация РААС также начинается уже на ранних сроках ИМ, но, в отличие от активации симпато-адреналовой системы, отмечается практически у всех больных. По данным Ба^е е1 а1. в первые часы ИМ происходит увеличение

содержания ренина в крови, возрастает экспрессия АПФ и содержание ангиотензина II в пораженном миокарде и периифарктной зоне, а также активируются другие тканевые ферменты, способствующие образованию ангиотензина II. К моменту выписки пациента из стационара уровни ангиотензина И, ренина и альдостерона плазмы крови приходят к норме, однако активность тканевых РАС, напротив повышается, особенно в случаях обширного поражения миокарда и у больных со сниженной сократительной функцией ЛЖ. В нашем исследовании у большинства больных (82%) при выписке отмечалось повышение концентрации хотя бы одного из нейрогормонов (чаще всего ренина, альдостерона или норадреналина), а в 40% случаев выявлено повышенное содержание двух или более изученных нейрогормонов.

Многие авторы считают, что высокий уровень норадреналина в плазме крови является предиктором неблагоприятного прогноза, отражающим степень дисфункции ЛЖ, нейрогормональной активации, а также выраженность метаболических расстройств (Беленков Ю.Н., Арутюнов Г.П. и соавт.,2003, Болл С.Дж., Кемпбелл Р.В.Ф. и соавт.,1995, Remme W.J., Swedberg К.,2001). Нами также была отмечена прогностически неблагоприятная роль высокого уровня норадреналина в моче при выписке из стационара по влиянию на частоту развития застойной сердечной недостаточности и отсутствию улучшения насосной функции ЛЖ в последующие 6 месяцев, которая считается большинством исследователей наиболее значимым фактором поздней летальности при ИМ.

Другой частой причиной как ранней, так и отдаленной летальности больных ИМ являются желудочковые нарушения ритма сердца. В данной работе была выявлена связь между повышением уровня двух или более нейрогормонов (ренин, ангиотензин-1, альдостерон, норадреналин) при выписке из стационара и увеличением количества желудочковых экстрасистол (в том числе, групповых и ранних) через 6 месяцев.

Также было установлено влияние повышения активности двух и более нейрогормонов (ренин, ангиотензин-1, альдостерон, норадреналин) на частоту развития застойной сердечной недостаточности и случаев повторной госпитализации в отдаленные сроки ИМ.

С целью коррекции гиперактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем у больных, перенесших ИМ, в настоящее время чаще всего применяют ингибиторы АПФ и Р-блокаторы. Ингибиторы АПФ тормозят превращения циркулирующего ангиотензина I в мощный вазоконстриктор ангиотензин II, уменьшают выброс норадреналина из окончаний нейронов и секрецию альдостерона.

Р-блокаторы, подавляя симпатическую активность, снижают общую смертность при ИМ на 12-39%, частоту ре-инфарктов - на 15-18% (по данным 8.Уши£, 1988г. и 1818-1, 1986г.), а также частоту развития жизнеугрожающих аритмий. В исследовании В.И.Волкова и соавт. (2004) было установлено, что прием метопролола или карведилола больными инфарктом миокарда позволяет снизить уровень катехоламинов к 28-30 суткам. В нашей работе было выявлено положительное влияние комбинированной терапии р-блокаторами и ингибиторами АПФ на активность изученных нейрогормонов, что проявилось более низким содержанием ренина, ангиотензина-1 и норадреналина в конце периода наблюдения.

Выводы:

1. Повышение активности двух и более нейрогормонов (ренин, ангиотензин-1, альдостерон, норадреналин) у пациентов, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда, при выписке из стационара сопровождается достоверно большей частотой развития застойной сердечной недостаточности и случаев повторной госпитализации в последующие 6 месяцев. Чаще всего (в 81% случаев) сердечная недостаточность развивалась у больных с повышенным уровнем норадреналина в моче.

2. У больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда, с нормальным содержанием ренина, ангиотензина-1, альдостерона и адреналина или повышением только одного из указанных нейрогормонов при выписке из стационара, отмечается достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка через 6 месяцев по данным эхокардиографического исследования. У пациентов с повышенным содержанием норадреналина или двух и более изученных нейрогормонов фракция выброса левого желудочка к 6 месяцу достоверно не изменялась.

3. У больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда, повышение уровня двух и более нейрогормонов (ренин, ангиотензин-1, альдостерон, норадреналин) при выписке из стационара сопровождается недостоверным увеличением числа желудочковых экстрасистол по данным суточного мониторирования ЭКГ через 6 месяцев. У пациентов с повышенным содержанием только одного из нейрогормонов или их нормальным уровнем выявлено достоверное уменьшение количества одиночных и парных желудочковых экстрасистол, эпизодов желудочковой тахикардии в конце периода наблюдения.

4. У больных не получавших (3-блокаторы и ингибиторы АПФ в течение 6 месяцев после развития инфаркта миокарда отмечено достоверное

повышение уровней ренина и ангиотензина-1. У пациентов, принимавших Р-блокаторы без ингибиторов АПФ отмечена тенденция к снижению активности ренина и ангиотензина-1 в плазме крови, а у больных, принимавших ингибиторы АПФ без р-блокаторов -адреналина в моче. Комбинированная терапия р-блокаторами и ингибиторами АПФ позволила добиться отсутствия увеличения активности изученных нейрогормонов и достоверно более низкому содержанию ренина, ангиотензина-1 и норадреналина через 6 месяцев лечения по сравнению с другими подгруппами.

Практические рекомендации:

1. Для выявления риска развития и степени тяжести застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев после перенесенного первичного Сообразующего инфаркта миокарда больным при выписке из стационара может быть рекомендовано определение активности ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, норадреналина и адреналина в моче.

2. Комбинированная терапия Р-блокаторами и ингибиторами АПФ в течение последующих 6 месяцев у больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда, может быть рекомендована с целью снижения частоты и тяжести развития застойной сердечной недостаточности и желудочковых нарушений ритма сердца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Сытник Н.В., Люсов В.А., Волов H.A., Дударева A.B. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов первичным Q-образующим инфарктом миокарда.// Мат. Российского национального конгресса кардиологов. - М. - 2006. - С.219.

2. Сытник Н.В., Волов H.A., Кокорин В.А., Дударева A.B. Нейрогуморальные нарушения и методы их коррекции у больных, перенесших инфаркт миокарда. // Российский кардиологический журнал. 2009, № 1, с. 62-68.

3. Сытник Н.В., Кокорин В.А., Люсов В.А., Волов H.A., Дударева А.В Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем у больных в отдаленном периоде после первичного инфаркта миокарда.// Мат. Российского национального конгресса кардиологов - М. - 2009, с. 181 -182.

4. Сытник Н.В., Кокорин В.А., Люсов В.А., Волов H.A., Дударева A.B. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем у больных в отдаленные сроки после первичного инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал. 2009, №4, с. 17-22.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 02.11.2009 Тираж 70 экз. Усл. п.л. 1,3 Печать авторефератов: 730-47-74,778-45-60

Актуальность темы

Несмотря на достижения в лечении, инфаркт миокарда (ИМ) остается одним из наиболее грозных заболеваний в клинике внутренних болезней. От сердечно-сосудистых заболеваний в мире ежегодно умирает около 12 млн. человек[45]. Большинство этих случаев смерти связано с ИМ. Несмотря на внедрение в практику новых технологий, ИМ по прежнему остается ведущей причиной смертности больных и заболеваемость данной нозологией очень высокая. Смертность от болезней системы кровообращения в трех крупных мегаполисах Российской Федерации составила по данным МГМСУ в 2000 г-66,5% , 2001 г 63 %, 2002 г 61,8%, 2003 г 52,3%, 2004 г 54,7%, 2005 г 54,7 %, 2006г 54,5 % (в среднем около 1,3 млн. человек) смертности от всех причин. На долю ИБС приходиться 46,9%, из которых 16% составляет летальность от инфаркта миокарда.

Применение таких методов лечения, как тромболитическая терапия

TJIT), чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), назначение рблокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, новых дезагрегантов и антикоагулянтов, позволили снизить внутрибольничную летальность. По данным за 2007г. уровень госпитальной летальности при инфаркте миокарда в Москве составлял 12,8%. Еще 10% больных ИМ умирают в течение года, а многие выжившие становятся инвалидами. Самыми тяжелыми и значимыми осложнениями инфаркта миокарда являются сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца, представляющие непосредственную угрозу жизни больных. Важную роль в развитии этих осложнений играет активация нейрогуморальных систем организма, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой, К моменту выписки из стационара патологические 7 процессы в миокарде не заканчиваются, а 5-летняя летальность достигает 30-33%[45,68]. Наиболее важными неблагоприятными факторами прогноза у больных в постинфарктном периоде является наличие сердечной недостаточности и снижение глобальной сократимости миокарда. Однолетняя смертность больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью достигает 26-29%, то есть за один год в России умирает от 880 до 986 тысяч больных сердечной недостаточностью[ 1,46,49,80,112,116, 151].

Большинство авторов связывает развитие сердечной недостаточности в постинфарктном периоде с процессами ремоделирования левого желудочка, отводя ведущую патогенетическую роль в этом процессе активации нейрогуморальных систем (прежде всего, ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой) [16,30,72,73,155,156]. На ранних стадиях ремоделирование является компенсаторной реакцией организма на снижение сердечного выброса и играет важную роль в постинфарктной перестройке миокарда, стимулируя гипертрофию кардиомиоцитов и замещение зоны инфаркта рубцовой тканью. Однако в ряде случаев процесс приобретает дезадаптивный характер и приводит к развитию аномальной ригидности миокарда, снижению коронарного резерва, нарушению диастолической и систолической функции ЛЖ, дилятации его полости, появлению симптомов сердечной недостаточности. Степень нейрогуморальной активации определяется объемом повреждения миокарда и увеличивается при систолической дисфункции левого желудочка. Процесс ремоделирования миокарда начинается с первых часов заболевания и может продолжаться в течение многих месяцев[9,10]. Для предупреждения развития патологического ремоделирования рассматриваются возможности фармакологической коррекции процессов постинфарктного ремоделирования, направленной в основном на блокаду активности ренин8 ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем. С этой целью используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина, антагонисты альдостерона, а также бета-адреноблокаторы. Первичная профилактика ремоделирования миокарда также не вызывает сомнений: это наиболее раннее и адекватное восстановление перфузии у больных ИМ ограничение зоны некроза первые часы ОИМ с использованием нитратов, антиагрегантов, тромболитической терапии, хрургической реваскуляризации миокарда[9,10,18,19].

Изучение влияния активности нейрогормональных систем на процессы ремоделирования сердца у больных острым инфарктом миокарда было проведено в ряде исследований, наиболее крупными из которых явились SAVE и CONSENSUS[100,156,181,196]. Также активно изучалось влияние различных групп препаратов (ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) и антагонистов альдостерона) на клиническое течение инфаркта миокарда, в том числе в исследованиях OPTIMAAL, VALIANT, RALES и ряде менее крупных работ[86,106,107,153,157]. Однако в большинстве этих исследований непосредственное определение активности различных нейрогормонов не проводилось, а клиническая эффективность препаратов, преимущественно, оценивалась на стационарном этапе лечения.

Таким образом, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем и их роль в процессах ремоделирования сердца у больных в отдаленном периоде ИМ, а также влияние современных методов лечения на содержание отдельных нейрогормонов остаются недостаточно изученными.

Цель исследования: изучить клиническое течение первичного Сообразующего инфаркта миокарда у больных после выписки из стационара, в зависимости от концентрации ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови и адреналина и норадреналина в моче.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние концентрации ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, адреналина и норадреналина в моче на частоту развития и степень тяжести застойной сердечной недостаточности, повторных госпитализаций и летальность у больных через 6 месяцев после перенесенного первичного (^-образующего инфаркта миокарда.

2. Исследовать влияние содержания ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, адреналина и норадреналина в моче на глобальную сократимость миокарда левого желудочка по данным Эхо-КГ у больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда.

3. Оценить влияние уровня ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, адреналина и норадреналина в моче на желудочковые нарушения ритма сердца у больных через 6 месяцев после перенесенного первичного (^-образующего инфаркта миокарда.

4. Изучить динамику уровней ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови и адреналина и норадреналина в моче у больных через 6 месяцев после перенесенного первичного (^-образующего инфаркта миокарда в зависимости от применения (3-блокаторов и/или ингибиторов АПФ.

Научная новизна

Изучено влияние активности ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови и адреналина и норадреналина в моче, определенной при выписке из стационара, на клиническое течение первичного (^-образующего инфаркта миокарда у больных в течение 6 месяцев после развития заболевания.

Показано, что повышение активности двух и более изученных нейрогормонов сопровождается большей частотой развития застойной сердечной недостаточности, случаев повторных госпитализаций, увеличением количества желудочковых экстрасистол по данным суточного мониторирования ЭКГ и отсутствием нарастания фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографического исследования в последующие 6 месяцев. Чаще всего сердечная недостаточность развивается у больных с повышенным уровнем норадреналина в моче.

Доказано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, только сочетанное применение (3-блокаторов и ингибиторов АПФ в течение 6 месяцев позволяет предотвратить дальнейшую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем и снизить содержание ренина, ангиотензина-1 и норадреналина.

Практическая значимость работы

С целью определения риска развития и степени тяжести застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев у больных, перенесших первичный Сообразующий инфаркт миокарда, при выписке из стационара предложено оценивать активность ренина, ангиотензина-1, альдостерона в плазме крови, норадреналина и адреналина в моче. Показана необходимость комбинированной терапии (3-блокаторами и ингибиторами АПФ для снижения частоты и тяжести развития сердечной недостаточности и желудочковых нарушений ритма сердца у данной категории больных.

Внедрение результатов работы в практику.

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2-го и 6-го отделений неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ №15 им. О.М. Филатова. Результаты используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ РЗ.

ВЫВОДЫ:

1. Повышение активности двух и более нейрогормонов (ренин, ангиотензин I, альдостерон, норадреналин) у пациентов, перенесших первичный Сообразующий инфаркт миокарда, при выписке из стационара сопровождается достоверно большей частотой развития застойной сердечной недостаточности и случаев повторной госпитализации в последующие 6 месяцев. Чаще всего (в 81% случаев) сердечная недостаточность развивалась у больных с повышенным уровнем норадреналина в моче.

2. У больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда, с нормальным содержанием ренина, ангиотензина I, альдостерона и адреналина или повышением только одного из указанных нейрогормонов при выписке из стационара, отмечается достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка через 6 месяцев по данным эхокардиографического исследования. У пациентов с повышенным содержанием норадреналина или двух и более изученных нейрогормонов фракция выброса левого желудочка к 6 месяцу достоверно не изменялась.

3. У больных, перенесших первичный (^-образующий, инфаркт миокарда, повышение уровня двух и более нейрогормонов (ренин, ангиотензин I, альдостерон, норадреналин) при выписке из стационара сопровождается недостоверным увеличением числа желудочковых экстрасистол по данным суточного мониторирования ЭКГ через 6 месяцев. У пациентов с повышенным содержанием только одного из нейрогормонов или их нормальным уровнем выявлено достоверное уменьшение количества одиночных и парных желудочковых экстрасистол, эпизодов желудочковой тахикардии в конце периода наблюдения.

4. У больных не получавших р-блокаторы и ингибиторы АПФ в течение 6 месяцев после развития инфаркта миокарда отмечено достоверное повышение уровней ренина и ангиотензина I. У пациентов, принимавших |3-блокаторы без ингибиторов АПФ отмечена тенденция к снижению активности ренина и ангиотензина I в плазме крови, а у больных, принимавших ингибиторы АПФ без |3-блокаторов - адреналина в моче. Комбинированная терапия [3-блокаторами и ингибиторами АПФ позволила добиться отсутствия увеличения активности изученных нейрогормонов и достоверно более низкому содержанию ренина, ангиотензина I и норадреналина через 6 месяцев лечения по сравнению с другими подгруппами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для выявления риска развития и степени тяжести застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев после перенесенного первичного Сообразующего инфаркта миокарда больным при выписке из стационара может быть рекомендовано определение активности ренина, ангиотензина I, альдостерона в плазме крови, норадреналина и адреналина в моче.

2. Комбинированная терапия Р-блокаторами и ингибиторами АПФ в течение последующих 6 месяцев у больных, перенесших первичный (^-образующий инфаркт миокарда, может быть рекомендована с целью снижения частоты и тяжести развития застойной сердечной недостаточности и желудочковых нарушений ритма сердца.