Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Применение иммунокорригирующих препаратов в комплексном лечении больных хроническим вирусным гепатитом В

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ

На правах рукописи МАКСИМОВ Семен Леонидович

ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В

14.00.10—Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на сонскание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1992

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте им. Н. А. Семашко.

Научные руководители: доктор медицинских наук, академик АМН, профессор В. И. Покровский, доктор медицинских наук, профессор А. В. Змызгова.

Официальные оппоненты; заслуженный деятель науки РСФСР, доктор медицинских наук, профессор С. Г. Пак, доктор медицинских наук Ф. А. Туманов.

Ведущая организация — Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского МЗ РСФСР.

Защита диссертации состоится » ....

1992 г. в «ту » часов на заседании специализированного совета Д074.19.01 при Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии Минздрава СССР (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Минздрава СССР.

Автореферат разослан . . 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета — кандидат медицинских наук

М. Н. Пименова

DtfiSiU PES* !

эблеж.Разнообразные пути передачи, обуславливавшие'широкое распространение и высокую заболеваемость вирусньм гепатитом 3/B,;.i.;iiixaHOB,1933;A.J .Zuokerman,i983 /, исходы в хронический гепатит В /ХГВ/ и возглошость прогрессирования его в циороз печени /ЦП/ и гепатоделлтярную карциному /ГЦК/ н .Popper,1 987; м.J .Tong, 1987 /.нэреленные вопросы лечения являются яакноЯ соця-алыюй и лепицинскои проблемой.

Для лоатверггпения цзагноза ХГВ а активности процесса в пзчени решающее значение, наряду с серологически п метопами, припаотся моргала ппескг* нсслеяовашпгл /А.С.Логязов, 1935; 3.3.Серов, 1989/. Оплата, имеющиеся нерздко противопоказания к выполнению п.ункцион-ной баопсии печен:!, а гак.« ограниченные возможности самого леток-. указывают на необходимость полона новых тестов морфологической диагностики. 3 последние годы появились сообщения о про велении .морфологических исследований изменения структуры надмолекулярной организации ДНК /ингерфазного хроматина/ ядер клеток на системе количественного анализа изображений iba.9- 2 /А;В.иукошсл 8, 1984;Я.л.Бутусова, 1990;R.Jagoe ,198+;0 .aowter.l 987 / при диагностике ряла заболеваний, Кроме качественности и информативности результатов, его достоинством является возможность использования удобного ? доступного объекта для исследований - лимфоцитов периферической кровя /n.n.bu-tusova,1990/.

Сведений о применена лгоэфозлзтрачзскзго метода исследования кп-терфаззото хроматина ядер клеток при ХГВ в wt умной литературе нал обнаружить не удалось.Лоэтолу, с нааей точки зрения, несомненный интерес прзпставчяют, с олной стороны, возможные из мзнения структуры :сро*:атлна ялзр л;ыфжг:ов периферической крови в свете установленных ранее процессов интеграции вируса гепатита В /ВГВ/

в геном гепатоцата./лононуклеаров, клеток других органов воп,19а7га.А.Нв1^1окИэа7/,с тугой стороны, воз..ю:.;ность использования нрешюлагаа.ш. изменений структуры хроматина ядер ллл-(рэцитов в цяффоренциальной диагностику ХГВ.

Несмотря на большие успехи, достигнутые в области изучения этиология, патогенеза, серологически!! диагностика ХГВ, вопросы лечения его остаются наименее разраЗотаншш, Учитывая решающую- роль шлуа-ной системы больного пли точения и исходов гепатита В /А.Ф.Блшгер, 1982/ и выявления при хронических его формах иммунных нарушении /Г,И.Савицкий,1989/, одп.ы из наиболее предпочтительных направлен^ в лечении ХГВ яыяегся использование ингерферонов ДШ/ ц тиличес-ких препаратов, которые обладают гшунэкорригцрущш и опосредованные противовирусные действием /В.Д.Соловьев,1981;В.Я.Арион,1987/.

В последние годы установлена лечебная эффективность препаратов Ш?Н при остром гепатите. В /В.И.Покровский, 1983;Р.Т..Лурзабаева, 198В/ и при ХГВ /А.В.Зшзгова,1990;Л.Л.Кокорева, 1991; о.ь.»ау1в, 19В6/.В единичных сообщениях, как- в отечественной, так и в зару-бодной литературе, выявлено положительное влияние яа клкнико-лабо-раторные показатели больных ХГВ и препаратов тануса /0.И,Яхонтова, 1Э90; Р.Нот»о ,'1987/. .' '

Отсутствие единого мнения в отношении применяемых доз и длительности курсов, четких критериев назначения, 'недостаточно полное изучение иммунных механизмов действия ИФН и тимических препаратов при назначении их больным ХГВ не позволили разработать рациональную, схему лечения этого заболевания, что- послукило основанием для,, проведения данного исследования.

Цель работы - усовершенствование методов терапии и дифференциальной' диагностики ХГВ.

Роговине лбмв.'юшидя.

1.Оценить терапевтическую эффективность препаратов ЛФЧ л нового синтетического пептидного гормона ти.туса - тимогэксина у вольных ХГВ.

2.Оценить влияние препаратов на содержание .суб популяций лимфоцитов периферической крови.

З.Опротелать возда.люсть асподьзовандя .дарфомэтрачеаси колте-ривв структуры сро .атш>а лшфошпэв периферической крови Зэяышч ХГВ для слагностяшт а па#орэшв:а«,чой цаагностшся ХГВ.

4. Про вест:: сравлигельнш аиаиа цз'одеиий <роматнча ячер гепаго-потов л лифлшов болынк ХГВ « контрольной группы / ;елчно-ка.1ен-ная болезнь - ИКБ/.

¡{аучнаа новизна работы.

1.Разработана новая о.се /а лечения йолышт '<рон.1ческ:м активны I оеиатлг>1 В /ХАПВ/ отечественны.: рэколЛшантчнч! альфа^ИП /реафз-роно:.?/.

2.Выявлено жыучокэролглругацее действие нового синтетического цептишюго гоолона тимуса тамогекоина у больны-: ХГВ.

3.Установлено, что яалмолекулягаая структура Д!1К /интерфазный хро;датин/ ядер тепатоцитов л лжлфоцагов больннх ХАГВ имеет сходные иэавнзная свогооптическлх характеристик, что г,ю;:зт бить использовало для .'Морфологической диагностики из нр'.кЗвгач к иуикциоаной биопсии лечекл.

4.0т.«лч;;е ряда светооптнчэсклх -сасакгэрлстак'ядер ли пюплтов у больных <1КБ лгсет бить использовано зля дт'ДфарешшачьяоЯ цоягнэо-таки с влрусны.г;!-пора'-;еш:я:.1п печени. '

Практическая ценность работы. Практическое значение провэценнцх исслепований состоит в разработке новой схемы лечения Зольны:с ХАГЗ.

Выявлено н.^унокорригнруюи'ее действие ноюго синтетического дапглд-ного гор,/.она тимуса - т.ыогексина. Разработан новый .летод морфологической -диагностики, основанный на изменениях светооптлческпх характеристик надмолекулярной сгруктуры ДНК /ант&рфазного хроматина/ ядер лимфоцитов периферической крови.

Виз поение п практику.

Рэкодблнантиые препараты ¿Ш1 применяются во 2-ой клинической инфекционной больнице г.^осквы по разработанные схеиап. Результаты а выводи диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедра инфекционных.заболеваний ,¿,¡0,1 (ы.Н.А.Склашко.

..¡атеряали по юшшческо.лу испытанию тчиогексина у больные ХГВ направлены в Фармакологически!! комитет СССР. Подана авторская заявка на способ лечения ¿ТВ тд.могоксинои.

Антбацля работы.

¡Материалы диссертации доложены на научно - практической конферва ты кафедры янфекционшй болезней ЫЛСМ им.Н.А.Семашко и ЦНИИ эпидемиологии 1ЛЗ СССР в-1990,1991 году, на-1У Всесоюзном съезде гастроэнтерологов /г.Ленинград,1990/, на'симпозиуме Ассоциации исследователей интерферона с международные участием /г.Ленинград,1990/,,на советско-французском симпозиуме по биотехнологий' /г.Москва,1990/..

По материала«! диссертации/опубликовано 5 научных; работ. .

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 165 страницах шыиношеи и состоит из введения, обзора литературы, 4 глаЬ собственных исследований, заключения, выю до в, практических рекомендаций и ирплоАсеиия. Указатель литературы включает 32 отечественных и 105 иностранных работ. Текст диссертации иллюстрирован 43 таблицами, 9 рисунка:.!:! и 3 вйписками из историй болезни.

.iU.TSPMA.T-J :: лзтода жизрвиШ

В соответствии с постав юнноп целью в гзчоние 1938 - 1991г.г. в отделении вирусного гепатита /руководитель -профессор А.З.З.шзговэ/ ЦНИИ эпидемиологля ,.!3 СССР на базе 2-ой К'ПничэскоГг гафзкцаонной болышцы г..л"осквы /гл.врач -канд. З.Т.-Абубакисов/ обсяег.о-

вано 71 больно!! ХГВ, ла н.к 43 человек с ХАТ, 23 -с хрэя.;чзс;аи перслсглругхплл гепатлго.-.: /Х11Г/ л 3 чз юввк с оБ.

Для пэсгановгд чланиза. пспользошлнсь гляидчвскяо, огпцоино >го-глчзскло, лабораторные :; лорролэглчоск.ш критерия. отпо.тоглческая пркначлй.-'.ностъ к впрусга.:у гэпягпгу 3 быта установлена выявлением НввАв антаКвс лчасса 1во в снгорэтке кадва. ИвеЛ8 обшшучен у 35,5! больных ХАГ ;; у 19,2» - ХИГ. Ангд-яельта /сулларпаз/ опрзте-ляллсь у 12 больных ЛАГ /23,3 У у 1 - Х1ГГ /3,3'7.

Среди обслеяовзнкнч пациентов было 15 гешпдп л 53 лужн, сроки больных .Л© -все :."ены:;нь1.Преобладающее большинство больных быто в возрасте от 13 то 4Э лет. При о'иноковой длительности течения болезни у больных 'ХАТ и Х1ЕГ /31,5-3^4,.15 и 23,63+3,13 мес.соотзэт-ственно/ срещии возраст больные ХАТ быт больие /35,73+1,81 лет/, чем у пациентов с ХПГ /25,82^1,33 лет/,/р<0,001/.

В отделении больные ХГВ получай базисную, симптоматическую терапию л лечение сопутсгвуюлл;: заболеваний /при их наличии и необходимости/. В комплексную терапию 34 больных ХАГ и 8 - лПГ были включены и.чтлунокоррлгнрухяие препараты. Лейкоцитарный ал»фа-.Ш Фпр.лн /эпфзрон/ вводился вяугряшгаечко в первую ноаэлю лечения по 1,2,3 г/лн''.¡Е/сут через день. 2 -.4 недели лечения по 3 млн 'МЕ/сут 3 раза в пэяелэ. 5-8 недели лачс-1ля - по 2 млн ;.12/сут 2 раза в неделю. Рекомбинангный Ж1-альз'а2,СССР, /реарерон/ ввогпися внуг-р:::ли:еч7ю по 1 ш .ЛВ/сут 1 раз з не зато в течение 8-12 кзлель.

Синтетический пептидный горлон тимуса, тх.югексин, предоставленный лабораторией биотехнологии ЦШИ ашшзлиологии ,¿13 СССР, вводятся по 100 икг/сут, подкожно, 2 раза в неделю больньы ХАТ и 1 раз в нецелю - больны.л Д1Г в течение 8 недель. 10 больных ХАТ наблюдались в качестве контрольной группы. Распределение больных по группал проводилось .петоцо..! рандо:.изация /по таблице случайных чисел/- Сравниваемые группы больных ХАТ по основным клинико-лабораторныл параметрам были вполне сопостави.»ш. Угиферон получили 12 пациентов,' реаферон -10, тимогексин - 12.

Серьезных сопутствующих заболеваний у наблюдавлихся больных не было, преобладала патология со стороны гкелудочно-кшечного тракта.

Кплнико-йлэхиищческие анализы проводили по общепринятым .методам при поступлении больных в стационар и какдые 10-14 дней во врегля прс бнвашш в нем.Дополнительными 'меходал» обследования больных ХГВ яв-

99,. '

лялись сканирование печени с Гх, ультразвуковое, электрокардиографическое и рентгенологические исследования.

Для определения НввАв .НвеАв .актиИва ,анти11ве,антиНвс /сушар-ных/ и класса ígs использовались наборы фирглы "Diapius'. СССР -Швейцария. Для выявления антител' класса IgtK вирусу гепатита А использовали наборы фириы "ciapiua". Определение антител к вирусу гепатита Д /НГД/,/суммарных/ проводили с помощью тест-систем,разработанных докт.биол.наук М.И.;Лихайловш в НИИ вирусологии ил. Д.-И. Ивановского. Исследования проводили методами РОПГА и ИФА.

Морфологическое исследование биоптатов печени проводилось в лаборатории пато.дорфологии ЦШИ эпицзмпологли .ЛЗ СССР докт.биол.наук профессором Н.Б.Шатыгиной,

¡Ликрофотометрический анализ организации надмолекулярной структуры Д1Ж /интерфазного хроматина/- ядер гепатоцитов и лимфоцитов

проводился на отпечатках генатоцитов, полученных при п.ункцлонной биопсии печени у больных ЛГЗ, операционной биопсии печени - у больных .".{КБ и лимфоцитах периферической крови, исследованных в мазках цельной крови. Препарат» окрашивались по специально отработанной методике /Бутусова К.п. ,1983/.,1зучение организации хроматина ядер' меток проводилось на автоматизированной системе количественного анализа изображений iba.s-2 фирмы "oraotf, ФРГ, по спеи.иатьно разработанной програм м "ГРАМКОР" /¿укоцкпй A.B. ,1984/ в лаборатории цитологии /¡'Ж,' А'.Н ССС? /руководитель - докт.мец.каук,профессор С.„I.Коган/.

Опредетенйз процентного и абсолютного сояер'хания субпопуляцл:; лимфоцитов проводили .лотолом непрямой шгаунофлуэрвсценшш. Использовали моноклолатыше антитела 0КГ4 /хелпер-индукторы или СД4/, ÖKT8 /супрессор-цитотокслческие клетка или СДЗ/, OiîTll '/Т-лимфоци-tu или СДЗ/ фирмы "Ortho Diagnostic Syatam ",CÜiA; СД22 /3-ли;л0>0-цвты фирмы "Dak0pat1.g ,Дан:;я;мк-ов11в ./естественные клллерные клетки или ЕЖ/ ©зрмы " Behring",ЖГ. В качестве вторых актлтел ; кспользовааи антитела к ige шши, кеченне рис / sigma/,США. Подсчет проюдадя на флуоресцентно л микроскопе Dieplan фирмы Le It z ФРГ. Исследования проводили в СНЖП ЛИД ЦгШ эпидемиологии ;.':3 СССР /руководитель - докт.мед.наук В.В.Покровский/.

Для оценки епияния тлмЗтзксина на ктанико-лабораторные пара-лет-' ры больных ХГЗ, разработки pe.üUia ввздзнля использован метод "острого фармакологического теста" /Лебедев В.В. л соавт.,1990/ с определением чувствительности к нему в тесте in vitro л1п,;фоцнтов с ыаркералд 0КГ4,0КТ8,0Ш1,СД22, wx-oeile л коэффацаента 0КГ4/0КТ8. Полученные, в результате игтлунологических исследований, данные сопоставляли с результата-.«! обследования 12 здоровых лиц в возрасте

от 20 до 35 лег. Статистическая обработка результатов проведена по общеггриняты.м методикам /параметрические и непараметрические методы вариационной статистики/,/Л.С.Каминский, 1934/.

исследования у больных ХГЗ выполнялась до лечения в период обострения, после 8-12 нецельного курса лечения препаратам Kill и яш-гексином, а тагске в каталнезе через 3-12 месяцев после окончания курса терапии.

результаты СОБСТВШШХ /icaja^o^Hiiii

Как известно, клинические проявления гепатлтов любой этиологии на стадии обострения сходни с клинической картиной острого вирусного гепатита, а даиобы. больных ХАГ и ХПГ .логут бить одинаковыми /А.5.Блюгер,1984;П.Я.Григорьев,1984;А.С.Логинов,1987/. У обследованные нама больных, :халоби на слабость и уто:лляе;ло©гь были у 801 пациентов с ХАГ и 73,9i -с ХПГ. Одинакова часто встречался болевой синдро.л, час wra выявления гепато- и спленомегалии достоверно не отличалась среди (Зольных ХАГ, и ХПГ. Однако, размеры печени у больных ХАГ была больше, чем с ХПГ. Достоверно чаще у пациентов с ХАГ выявлялись козные внепеченочные знаки в вице пальмарной эрите.ш и "сосудистых звездочек" /45,о;2/, примерно у половины из них отмечался геморрагический синдром в виде кровоточивости слизистой носа а. цесен /48,8а/, конный зуд регистрировался у трети больных ХАГ ,-•.' /31,13/,/р<0,01/. .

Большая частота выявления кожных внепеченочных знаков, .геморрагического синдрома и кожного зуда связаны с нарушением синтеза и метаболизма в печени многих ваших компонентов свертывающей систвг-мы, гормонов, нарушением содружественной работы органедл .клетки и др. и отражает более выраженные патологические изменения гепатоци-тов при ХАГ, нежели при ХПГ.

Реа:ашее значение для диагностики ХАТ имеет определенно уровней AJIT и ACT сыворотки крови, степень активности которых, по мнению А.С.ЛогинэваДЭ87, не только соответствует интенсивности воспааи-тельно-некротических процессов в печени, но и является вашейжы показателем динамики ХАТ.У обследованных нами больных, уровни АЛТ и ACT были изменены в больней степени при ХАГ /1092,2+213,1 и 600,6±132,1 нмоль/сл соответственно/,нежели при ХПГ /137,3+3.5,1 и 123,7+23,9 нмоль/сл соответственно/,/р<0,05/.Однако, с точки зро-. ния А.Л.Хазанова,1988,уровни активности сывороточных аминотрансфе-раз не указывают на глубину нарушения собственно функции печени. Следовательно, более глубокое и выраженное нарушение функции гепа-тоцитов при ХАГ могут отражать изменения других биохимических синдромов - холестаза, гшченочно-клеточной недостаточности и воспалительного синдрома, степень изменения которых в нашем исследовании была достоверно зшзз у больных ХАГ, чем -ХПГ /р<0,05/.

die дует отметить-, что по содержанию об:цего билирубина сыворотки достоверных отличий мз;кду группами 'не выявлено /при ХАГ 33,48^13,35 мкмоль/л, при ХПГ 35,48+4,93 мкмоль/л/. Однако, чедтухи гепатоцел-лгалярного типа при ХПГ нэ наблюдалось. Повышенный уровень общего билирубина у 'больных ХПГ был связан с неконъюгированнок гипербили-рубиномией у 15 из 23 обследованных больных - варианта синдрома 2ильбера.

При исследовании содержания сублопуляций лимфоцитов периферической крови у больных ХГВ выявлен однотипный характер изменения лх при ХАГ и ХПГ /снижение содержания СДЗ,СД4,СД22 и коэффициента • СД4/СД8/ при сравнении с данными здоровых лиц /р<Э,05/.

Извраиенное модулирование' инфекционными агентами механизмов иммунных процессов при ряде заболеваний, в том числе и при ХГВ, при-

водит к дефициту СД4 и ¡с увеличению содержания СД8 /Дх.Дик, 1982; Л.В.Вэгралнк, 1983Д У обследованных пали больных ХГВ чаще наблюдалось снижение количества СД4, чем изменение содержания СД8. Содержание СД8 оставалась в пределах нормы, либо повидаюсь незначительно. Взледствлз этого, среднее значение коэффициента СД4/СДЗ у больных ХАТ было ниг;о показателя здоровых лиц /1,20±0,08 и 2,13^0,15 соответственно,р<0,001/. Более того, низкий, менее 1, коэффициент СД4/СД8 встречался с одинаковой частотой в обеих группах больных /у 38.' пациентов с ХАГ и у 33,4 ' -с ХПГ/ и, как правило, у больных ХАГ определадся при умеренной степени активности болезни.Выявление низкого коэффициента СД4/СД8 у больных ХАГ умеренной степени активности сопровождалось обнаружением низкого содержания йКК у этих же больных при сравнении с данными здоровых лиц.

Напротив, повышенный кооффициент -С^4/СД8, равный 2,50 и более, с увеличением количества ЕКК до 30-50,^, по нашим данным, характерен для больных ХАГ высокой степени активности патологического процесса и для ХАГ-цирроза и указывает, с одной стороны, на активацию иммунных реакций, направленных.на элиминацию циркулирующих-антигенов ВГВ. С другой стороны, повышенный коэффициент СД4/СД8 шкет ЯВ' ляться отражением аутоиммунных процессов,- характерных для ХАГЗ и ХАГ-цирроза /Дк.Дик,1982;С.Д.Подьыова,1934,1987/,так 'Как, согласно мнению К.А.Лебедева, 199Э, он отмечен практически при всех,с «¡етко установленные аутоиммунны:»! компонентом развития, заболеваниях. • Отражением аутоиммунных процессов, происходящих при ХАГВ и ХАГ-циррозе, является установленное нами повышение уровней циркулируд-щих иммунных комплексов /ЦИК/, образование и длительная циркуляция которых, с точки зрения В.Л.Панова,1983, приводит к осатаэнию их в органах и тканях с повреждением и модификацией структур клеток

л цалъноииим образованием аутоантител. Уровень ЦЛК у обследованных нами больных ХАГ бил в 2,5 раза выше, чем у пациентов с ХПГ л составлял 338,33±о1,92 И 152,72±23,87 усл.ел. соответственно, рс0,001 при нопмэ 80-130 ус.л.ед. Повышение уровней ЦК с образование:,] аутоантител к субклеточны,! структурам у больных ХАГВ, особенно при ХАГ-циррозе, отмечено в ряде работ, в том числе и з исследования:;, проведенных в налгал клиника /Л.Л.Кокорева,1991/.

Стойкая ИвеАв -алия" при ХГЗ, выявленная нами у 91,14 больных ХАГ и у 57,3' -ХПГ сознает благоприятные условия лля репликации дельта-вируса. 3 намем исследованлл у всех антн-лельта-поломптельных пациентов /12 - с ;САГ л 1 - с '.ШГ/ в сыворотке кровл обнаружен ИвеАв , хотя, но мнению 8 .с .Нааг1упп1в ,1 905« пр« инфицировании дельта-ви--русом хронических носителем ИвеАв наблюдается снимение частоты выявления его, так как происходит либо избыточное потребление ИвеАв , либо ингпбнровачке синтеза компонентов ЗГЗ дельта-агентом.Вероятно, подтвер ;ленне<* 'утэгоявгязгся факт обнаружения нами у анти-дельта-поломлтельных больных ХА? более низких титров НвеАв /от 1:10 до 1:1 ткс/ при сравнении с титра,;и анти-дельта-отринательных больных ХАГ /от 1:10 ткс до 1:103 :ис/.?.ззке у анти-дельта-полол'.ительных больных ХАГВ выявлен у 3 из 12 пациентов, у остальных определялись анткНва.

Согласно данным П.Д.Блохпно*,1939;з.Зо-у 1пйага;|ап, 1 9вбна исходных бпоятатак печени у антн-яельла-поломигельнцх больных ХГЗ выявляется морфологическая картина высокоактивного ХАГ или ЦП в большинстве случаев. 3 результате проведенного нами исследования таюхе устакоалено, что гистологическая картина ХАГ с высокой степенью активности на исходных биоптатах печени более характерна лля анти-'пель га-положительных больные ХАГЗ. ХАГ высокой степени активности, у части больных с признаками формирования Ш, выявлен в 10 из 12

случаев инфицирования-цельта-вирусом- /у 83,3^ пациентов/,против 42,4'! у антн-дельтатотрицательных больных ХАГВ,- р<0,01.

Как считает В.В.Серов,1989, для ХАГ в морфологическом субстрате характерны ступо/йатЬз некрозы, дл.афопянокяеточная инфильтрация портальных трактов, проникавшая за продели пограничной пластинки, новообразование коллагеновых волокон и различные виды регенерации гэлатсцптов.В нашем исследовании характер отях морфологических изменений олоптатсв печени сочетался с наличием различных маркеров сыворотки кровл больных ХАГ - ЛивАе ,НвеАв л частотой выявления антител к ВГД.Случаи выяатения ступенчатых; некрозов сочетались с обнаруженным в сыворотке крови всех больных маркера интегративной фазы НТВ - НваАв с умеренной степень» активности процесса у большинства больных /92,35 пациентов этой группы/. Лиль у 23,1? больных зтой группы обнаружен маркер решшкатявной. фазы - НвеАв ,в то время как в группе пациентов с выраженными мостовищшш кекрозада он" .выявлен у 85,1% пациентов.

Полагают, что выявление ыостовицных .и/или лобулярных некрозов яаляется признаком решшкатйвной фазы ВГВ, а наличие ступенчатых некрозов отражает включение в патогенез ХАГ. аутоиммунных механизмов /в.Б.Серов, 1989;х .р.ыв»»; 1982/. Обнаружение НваАв. У части '

■ ' I . -.

больных со ступенчатыми некрозами, как считает А,|Лалеев,1987, может ■ быть связано с одновременным сосуществованием решшкативиой и интегративной фаз ВСВ'с преобладанием одной из.них.

Значительные изменения гистологической картины с. выраженными', мостовицныля, лобупярньми некрозами в обследованных биоптатах,'соп-ровоздалось уменьшением частоты выявления в сыворотке кроЬи, как маркеров репликации /НвеАв выявлен у 402 пациентов/, так и обнаружением маркера интегративной фазы - НввАв /он выявлен такта у'4С$

больных/. Преобладание больных с клиническими л мор-алогическим.: признаками ВД в этой группе /45,7 5/ указывает, как на клд'юио ан си-генов ВГВ, так и на аутоиг.лунный характер повреждения ткани.Следует ответить, что частота выявления антител к ВГД У больных с :лосто видными и мостовидными+лобулярньыл некрозами была примерно ¿оиншсэдои ■/42,95 и 40j соответственно/ л большей, чел у пациентов с* ступек-чттыли некрозами До,4"/.что свидетельствует о более выра.сошш* лз-гленешшх паренхимы печени у ангн-цельта-пола'.ительньк сЯиыак лАГ прл срешошш с образца-га бпоптатов от ами-дьль.'р.щи: -i: пациентов ХАГВ.

В результате проведенного на ли исследования надмолекулярной организации ДНК /интерфазпого хроматина/ ядер клеток от больных лГВ и ÜKB на система ibas-2 установлено, что средние значения морро .ie\-рических параметров структуры хроматина гепатоцитов достоверно отличаются по 23,8 ' показателей у больных Х11Г /р<0,05/ и по 52,4 '. - ХАГ при сравнении с данными от больных 2КБ /р<0,001/. По 23.8Í показателей достоверные различия выявлены и .между ХАГ л ХПГ /р<0,05/. Отсуютвие достоверных различий по большинству исследованных нали параметров структуры-хроматина гепатоцитов ме.кду ХАГ и ХПГ указывает, с одной стороны, на однотипный характер изменения ii/или нарушения функционального состояния и морфологической структуры надмолекулярной организации ДНК ядер гепатоцитов при инфицировании ЗГВ. С другой стороны, увеличение частоты достоверных изменен;*;' структуры хроматина больных ХАГ при сравнении с данными от больных ЖБ свидетельствует о более выраженном нарушении морфофункционального состояния гепатоцитов при ХАГ, нелали ХПГ и ¿КБ.

Как установлено в падем исследовании, различия .леяпу светооити-ческшди характеристиками хроматина ядер гепатоцитов и лимфоцитов

каяйолез шрамши у ¿лвдшх 1КБ /33,1* параметров/.Изменения параметров структуры хроматина гепатош:тов пр.: ХАГ идентичны измененп-л','- его в яцоа< лимфоцитов тех :?.е болыщх, что связано, по-внп,пмо,лу, о процессами интеграции БГВ в геном клеток но только печени, но и Других органов /я .A .Helj t lnk, i 987: F.íavieon ,1 987/ п одинаковых ;.ирфофунет:1оналъпы\ изменениях, происходящих вследствие ото го процесса в клетках. Возмо.шо, вияаленкые на:,!;: изменения надмолекулярной структуры Д!1К гедатоцитов и лимфоцитов больных Д'й являются функциональными и, следовательно, обратимыми, так как по мнол;:м И.Б.Збар-ского,193и, изменение светооптическлх характеристик при ряде заболеваний носит функционально-приспособительны" характер. При грубо л нарушении функционирования генетического материала и изменения структуры генетической программы клетки,внявтяктся изменения геометрических параметров /Д.М.СпитковскиИ,1979/,которые сушественно не отличались среди обследованных нами групп больных.

Данные литературы, а такме выявленные нами кдиннко-лабораторные проявления болезни, морфологические изменения, особенно у больных ХАГ, явились основанием для проведения лммунокорриглруто'лей терапии. Терапевтическая эффективность препаратов оценивалась по влиянию их на клиническое течение болезни, биохимические,иммунологические и серологические показатели больные.

Сравнительных анатаз терапевтической эффективности в основных группах налего исследования свидетельствует о том, что как прейара-ты так и гимогексин оказывали положительное вди.яние на симптомы гепатита и ряд лабораторных показателей по сравнении с контрольной группой, не получавшей их. Все больные после курса лечения им-мунокорригир,уюад.%и препаратами отмечали улучшение самочувствия, снизилась частота выявления геморрагий.спленомегаляи, сократился край

печен», при отел более выраг.еннил лечебный .эффект отмечен у пациентов, получавших эгиферон л тпмогексин. В то да время,у контрольной группы болыпк, но получавши/, 'л.муно модуляторы, не выявлено поло..п~ тельной цина.ыки'в си.«и томах гепатита.

Следует подчеркнуть, однако,что после окончания курса терапии, достигнутый терапевтический эффект постепенно уменьмался пли исчезал,наступившая ремиссия заканчивалась через 3-S месяцев и цадоо вновь появлялись признаки! обострения заболевания.

Новый синтетическим пептидный горшн тимуса - тлмогекспн, был синтезирован в лаборатории биотехнологии ЦгШ ошпюмнологпи ir/fe..i модификации последовательности а.тлнокислот активного фрагмента типического гормона тимопоэтпна-2. . Предварительные фармакологические испытания препарата продемонстрировали низку!.. токсичность п отсутствие побочных реакций /В.В.Лебедев и соавт., 1990/. /Ьыунокорриглрукщиэ свойства проверены па различных экспэри-менталышх моделях in vitro и in vivo и послужили основанием для проведения ограниченных клинических испытаний у больных ХГВ.

Кратность введения тимогексина больным установлена в результате анализа полученных данных при проведении "острого фармакологяческо-готеста".Было установлено, что содержание СД4 и СД8 повышалось на 2-3 день после инъекции 100 мкг/сут тимогексина и наблюдалась тенденция к снижению содержания этих .же клеток к 5-7 дню после инъекции, что дало повод назначать этот препарат больным ХАГ ^ промежутком в 3 цня /2 раза-в неделю/.У больных же ХПГ, изменение содержания субпопуляций лимфоцитов в сторону их увеличения происходило, в основном, к 5-7 дню после инъекции тимогексина, поэтому этой группе пациентов препарат назначался 1 раз в недеда.

Назначение препаратов i-Ш и тимогексина в основных группах боль-

инк приводило к снижению .уровней активности АЛТ и ACT, особенно у пациентов с изначально высокий ик уровняли в группе отксерена /в 4-6 раз по сравнению с исходными данным/ и в меньмей степени на .Гоне лечения реафероном и тимогоксином /в 2,2-2,3 раз/. До нормы - 27-140 нлоль/сл, показатели активности АЛТ и ACT после курса терапии снизались у 401 больных, средние, значения ачанотрансфераз остальных пациентов сохранялись незначительно повышенными /в 1,5-2 раза - . вппе нормы/ в разные сроки наблюдения. В контрольной группе, не по-

дучавдей и-лмуномосуляторы, высокая активность алшнотрансйераз сохра-

*

иялась в точение о месяцев, однако, к году активность их снизилась гюлмзрно в 2 раза и приближалась к показателям больных основных групп. Лазначзихе »лмумакоррагарукпих препаратов не влияло на уров- . r;i мелочной фосфагазы /И;Ф/,онп остались практически на том'яе, до начала лечонпя уровне, несмотря на исчезновение или уменьшение клинических проявлений синдрома холостаза у ряда больных. Необходимо подчеркнуть, что только у части пациентов с повышенной активностью АЛТ и ACT после щгаа терапии и пои наблюдении в -течение 3-12 месяцев в, сыворотке выявлялись HBeAg или ан?и-дельта..«1ы согласны с мнением s.j.Hadziyannia,1983,что при отсутствии этих маркеров прогрессировавши болезни в сыворотке крови, цитолитическлй процесс у больных ХАГЗ 'чаще всего поддер.-хивается продолжающейся репликацией ВГВ, выявляемой обнаружением ДНК и ДНКП БГВ, или аутоиммунными про-цесса-.ш.

Ранее, в ряде исследований, было установлено, что ИЭНы модулируют клеточные факторы иммунитета у больных ХГВ, причем большие дозы обладают ыыукосупресслвнш действие:.!, а малые - иммуностимулирующим /А.Я.Кульбэрг,1935; ».Breun,1972/3 нашем исследовании все препараты в равной мере обладали иммунокорриглрующлм влиянием на неко-

горне показатели клеточного имлуиагзт. После курса гераили ьнд&и-но достоверное увеличение содержания чЦ4,ЕХХ,СДЗ л коэффициента СД4/СД8, как при сравнении с контрольной группой /манные всех групп лечения/,так и с показателями цо' начала терапии /в группе .ншрзро.т и ти..югексана//р<),Оэ/. Однако,-и^лунокорригиру.о^лл как it

в случае влияния препаратов на симптомы гепатита,чосил ютков>.; mi* ный характер. В пэслолукше, через 3-12 месяце»*, сроки наблюдения, у обо lezuванных -больных, за редким исклячоиде .1, yiw:.i4.?t.:ju.5 а чзгг терапии показатели вновь возвращались к урозня:.. <v> лоч^ниь.

Впервые прилененныи для лечения больных -ШЗ пептидный лор.пн тимуса -тимогекснп в разработанном "остро..; .рардал-иоглческо.., тесте" увеличивал содержание СД4 и ЕКК в 2-2,2 раза, подымал коо.««.1Ш!Ш1? СД4/СД8 при сравнении с исходны.« данными в тесте in vitro и in yItto /р<3,05/.Ти.логексин одновре;ленно увеличивал кочлчестю СДЗ и СД8, но в меньшей степени /в 1,3-1,7 раз/,у пациентов с ХАГ. У больных ;ке ХПГ, тимогексин устранял дисбаланс и.глунорегуляторных клеток без существенного повышения их количества у большинства обследованных больных в силу значительного меньшего, чем у пациентов с ХАГ, изменения содержания этих клеток до начала опыта. Залетного влияния на количество В-лимфоцитов тимогексин не оказывал.

Следует отметить, что увеличенное к 4 неделе лечения тимогекси-ном количество ВКК.при обследовании через 8 недель терапии, снижалось до исходного, к началу лечения, значения. Сходные лунные получены рядо.м авторов при лечении больных ХГВ препаратами ИФН л по мнениюн.тьошав ,1990, снижение- количества iiKK на о-8 неделе лечения связано с миграцией их из периферической крови а печень.

Известно, что при лечении ИФН возникают побочные реакции, частота и характер которых зависит от дозы препарата и ¡уштельносги при-

ж нения ого /Р. Т. Лурзабаева, 1988; ы .Omat а,1905.Характер побочных рэ-агеця» геиапли у налах больных соотвегствовал данным литературы. Наиболее часто развивалась пирогенная реакция, степень выраженности к; торой 4Н1Ч сЪлъшеч у пациентов, получавших эгкферон.Пирогенные ро.иаии гшшьались на первые 3-4 инъекции препаратов, у .большинства 6ояи'ла\ были човьтраменДымл и дергались до 3-4 часов. Лзсо«шек--ач яосю.шствэ:« препаратов тимуса является отсутствие побочных реакций в холе лечения / J .с laño iara , 1984¡F .Roneo,1987/»что установлено !ia.i;; при назначении тимогексина.

Гики.; образок, проведенные на..:и исследования свидетельствуют о вкра.хенно.л, но кратко временном лечебном действии примененных препаратов, гак как достигнутая ремиссия сохранялась не более 3-3 месяцев. 3 да.£ы13'-;.ием вновь появлялись те или иные клинические,, биохи-.¡кчоо.чаз и иммунологические признаки, указывающие на обострение патологического процесса. При птои следует подчеркнуть, что эглферон оказывал более выраженное агляние на уровни активности АЛТ и ACT. Этот препарат, ^ах\;е как л тимогексин, оказывая хм-луностй'лулирую-iüjl: эффект, "в то время как реафзрон - в основном им.луномодулирую-щий.что, зозмомно,связано с недостаточной кратностью введения ре. аферона больным /1 раз в неделю/. С .другой стороны, различия в ответе на лечение среди основных групп нашего исследования могли зависеть не от дозы примененных препаратов, а от уровня иммунного ответа организма на присутствие вируса и/или возможности его ответить на тмуностийтиодпжев действие вводимых препаратов.

Вое три препарата приводили к ремиссии ХАТ, однако, она оказалась нестойкой. Следовательно,результаты нашего исследования указывают на необходимость использования более длительного и/или прерывистого курса лечения кдпуномодуляторами, а-введение, реаферона

следует проводить не режа 2 раз в неделю, так как раизе было установлено, что интервал ме;<ду введением имеет большее значение, чэ,; продолжительность терапии /а .Ьаи,19вб/. В связи с тем, что внязтайный лечебный эффект тимогексина таюсе носат кратковременной характер, -необходимо проведение дашюйшх исследований цля разработки оптимальных сроков лечения им.

Вышесказанное послужило основанием для продления терапия у о пациентов с ХАТ прерывисты.ш курса,и препаратов 1Ш. Результаты анализа неходов терапии выявили четкую тенг.енплю к .улучыэпль лялнако-лабораторных показателей при назначении повторных курсов л..и.уномо-дуляторов, а по влиянию на клинические проявления и осадочные пробы превосходившие эффект первого курса, что дает основание считать обоснованным проведение больным ХАГВ лечения по отой схема.

Имеющиеся в литературе сообщения о независимом, от ижуюкорри-гирующих свойств, противовирусном действии ЛФН, с одной стороны /н.ТвиЛ,1990,и, наоборот, увязывание исчезновения маркеров НТВ с нормализацией генерации лимфоцитов в ходе терапия или с изначально нормально содержанием ИХ - С Другой /Л .Воо1вуИ986;К.КапаЗ,198в/ послужили основанием -к изучение влияния и тикогекстша на маркеры НГ-В в сыворотке крови лечившихся больных. Установлено, что половина больных, у которых после курса терапии перестад выявляться в сыворотке НввАв и НвеА® ,до начала курса лечения алели нормальное содержание субпопуляций лимфоцитов, особенно СД4 и ЗКК. У остальных больных исчезновение HввAg и 1!веАв сопровождалось повышением количества СД4 и ЕКК к окончанию курса лечения, за исключением 2-х больных с антителами к НГД в сыворотке крови.

Включение препаратов ИФН и тилогекспна в комплексную терапию больных ХАГЗ способствовало исчезновению Нв0Ае и 11веАа из сыворог-

kii крови бальнкх примерно в одинаковой степени среди всех, трех iv.ynri лечения. Частота выяаления КввЛв у лечившихся больных снизить пос.пз окончания курса на 23,3? против 2,5'i в контрольной груп-»•• /р<0,05/. .¡aeAg исчезай как ггои назначении высок.« доз /огифзрон н 1 3 или л.''./су.'/, ¡а/, л при ввэценла матах поз /реафэрон по 1 млн .••;/сут/ мллзррерлив.чго указывает по мнению ряда авторов /у .Хегев, 19e7;o.tastore,19e8,na независимый, от величины дозы, характер пр шгаовипуспого мЯстыя ЛШ, Нами выявлено, что /¡BsAg исчез из

cMBjpo'¡млн больны:: ХАГ прннизких титрах его выявления /у 22,2".'

#

''ом'лых в ¡тктч:::: 1:10/, а у 44,4 i viijp iteaAg под влиянием те-лИ оч.-з:ися •>- 1:1.10 тне д.) 1:1 тис '.'„ли 1:1)0. Усланоалешюе t ап они •:?;; и; тигров PneAg указывает на прзтлвоварустй э'\<1«кг ¡.а к как экспрессия orv '¡а мембранах и в цдгоплаз.„з ^епат адитов и vo:вял й~о а сыворотки kodрадируют с активной вирусной репликаций / Сh .»1 .Chu, 1 987/ «

3?::ныл показателем протлвозирусного влияния и./гиунокорригдруюалхх препаратов является исчезновение НвеАв с сероконвеосией яа антиНве. 3 п&аО.л исследовании, HBoAg до начала терапии выявлялся у 41':' больных основных групп, а после окончания - у 5,о1 /р<0,01/. Частота вкяаленая антиНвэ увеличилась с 47* до 75,51 /р<0,05/. В контрольной группе в- эти .;е срогл наблюдения HseAg асчезал значительно рехэ /12,51 против 34,5"; в основных группах/.

Разница в уменьшении частоты выявления HseAg у лечившихся больных и пациентов контрольной группы сохранялась до 3'месяцев,¿BeAg - до 3 месяцев после окончания курса, однако, к году наблюдения эта разница нивелировалась. Следовательно,противовирусный эффект, такмо как и .лллунокооригнруюдий, при лечении препаратами 'ЛШ и тз-могексино.'л в течение 8-12 недель был кратко временным.

АнтиИвя в нашем исследований выявлены у болышх ХАГ только в основных группах /у 4-х после курса лечения, 13,3 5, и еще у 1 -через 3 месяца наблюдения/.Б отдаленные сроки наблюдения у отих пациентов обнаружена ши стойкая ремиссия с нормальными биохимическими показателями или с умеренной гипербилирубинемней за счет неконт гированной фракции.

Назначение иммуно'корригируквдкх препаратов оказывало лечебный фект и у анти-дельта-положительных больных ХАГ, уменьшая проявлении аствновегетативного, диспепсического синдромов л rexopiianitt,способствовало 'исчезновению асцита. Характерной особенностью у а-ггн-целъ-та-положлтельных больных явилось наличие большой плотной селезенки, что отмечено л прутами авторами /Н.Д.Никифоров,1991;*.R.Brunatto, 1987Доднако,терапия ишуномодуляторами способствовала сокращению размеров селезенки только у 3 из 10 лечившихся больных, у осталыш;, в том числе и у 2-х в контрольной группе, размеры ее не изменились.

В ходе лечения препаратами МФН. и тимогексином изменялись и некоторые показатели клеточного иммунитета /увеличилось количество СД4, ЕКК, возрос коэффициент СД4/СД8/. У 2-х больных, у которых не было получено иммушмодулирущего эффекта, в последующем /через о месяцев/ вновь появились признаки некомпенсированного ЦП. Следовательно, низкое содержание хелпер-индукгорных и естественных киллеркых клеток цо качала терапии и, особенно, в хода лечения может служить неблагоприятным прогностическим признаком исходов терапии у антидельта-положительных больных ХАГ. Аналогичные данные пол/чены Н.П. Нлохяной, 1989, а по мнению о .с .ао tie.l 987.отсутствие изменений в активности ¿КК при назначении «Ш анти-дельта-поло.-:ительным больным ХАГВ является неблагоприятным прогностическим признаком, который дает возможность не только предсказать исход терапии у.-:е на 1

неделе лечения, но и мо;кет служить критерием отбора больных для терапии препаратами 1№Н.

Назначение кммуномодуляторов 8 больным Х1ТГ /реаферона и тимогек-оина/ на оказало заметного влияния на скудные симптомы болезни у них. Лечебный эффект проявился в устранении дисбаланса хелпер-ип-тукторшк, суирессор-цитотоксических клеток с швышонием коэффициента С/Л/СД6, как за счет .увеличения количества СД4, так и за счет снижения - СДЗ с исчезновением из сыворотки крови НвеАе и Нв8А8 .

В отлично от больных ХАГ,.эти изменения оказались стойкими. К году

«

наблюдения только у 1 больного наблюда-яс^рь повышение .уровней AIT и ACT, у остальных признаков наличия гепатита не выявлено, поэтому, с навей точки зрения, назначение ишушкорригирупцш препаратов боль ни д ХПГ обосновано при наличии гиперфэр.мвнтачиз к НваАв -епин.

выводы

1. Иммунологические изменения субпопуляций дшфоцитов периферической криви больных ХАГЗ характеризуются низкам коэффициентом СД4/СД8 и снижение..! относительного количества ÈKK при ХАГ щеренной степени активности, а при ХАГ высокой степени активности и ХАГ-цир-розе - высоким коэффициентом СД4/0ДЗ и повышением относительного количества ЕКК.

2. Антитела к ВГД у больных ХГВ выявлены у 26,6:? пациентов с ХАГ и у 3,81 больных ХПГ. ХАГ высокой степени активности или ХАГ-цирроэ достоверно чшце встречайся у анти-дельта-галсиитальных больных ХАГ /83,3Î/, чем среди актя-тельта-отрицательных пациентов /42,4?/.

3. Ллыунокорриглрушяе препараты /эгифарон, рэафероя и тадогек-спн/, пршененные в течение 8-12 недель, приводили к ремиссия болезни длительностью в 3-3 месяцев, характеризовавшейся уменьшением или исчезновением астоновегегативного, геморрагического и дкспепсл-

чаокого сшдрадов, улучшением биохимических, иллунологачоских и серологических параметров сыворотки крови больных ХГВ.

4. Какото-птпбо преимущественного влияния отдельно взяты:-; при жененных иимунокоррцгирушшх препаратов на клшшко-лабораторные показатели нэ йыявтэно, однако, к достоинствам тимогексина следует отнести отсутствие побочных реакций на его введение,

б. Надмолекулярная структура ДИК /интерфазныи хроматин/ ядер гедатоцитов и ядер лимфоцитов периферической крови больных {д:\» имеет сходные изменения сштооптичоских характеристик, что бцть использовано для морфологической диагностики не прибегая к пункционнои биопсии печани.

о. Отличие ряда светооптнческих характеристик лцор дим^юциглз у больных .желчнокаменной болезнью от таковых у больных хроническим гепатитом В мо;хэт быть использовано для дифференциальной диагностики с вирусными. порахёниями печени.

' ' . ПРАКТИЧЕСКИЙ РШ..Ш1ДА1Ш Рекоыбинантный ЛФН-альфа2 /реаферон/ обладает иммунокоррнгиру-одим и противовирусным действием и монет быть рекомендован дня применения в комплексной терапии больных ХАГВ в дозе 1 млн „Ш/сут 1-2 раза в неделю в течение 8-12 недель. Повторный курс реаферона

показан при обострении болезни.по той ;;<е схеме и в тех :хе мозах.

* * *

Считаю своим приятным долгом выразить огромную благодарность мои;л научный руководителя;.! доктору медицинских наук, академику АУЛ СССР, профессору В.И.Покровскому и доктору медицинских наук,профессору А.В.З.шэговой за постоянную помощь в работе. Выракага сердечную благодарность сотрудникам С1ШЗП С1ЦД, лаборатории биотехнологии, отдаления вирусного гепатита Щ1ЛЛ опидемиологии .ЛЗ СССР, лаборатории цитологии АЛЦ СССР и каф-зм.оы инфекцион-них болезней .¡..¡СЛ .13 РСМСР за содействие в выполнении научных нссле-

даваннП.

- СГПООК РАБОТ, ОДУБЛ:КОВАННЫХ ПО ТЕЛЕ ДЯССЕРТАЦЖ

1. лаксимов С.Л, Особенности состояния клеточного иммунитета у больных ХАГ и лПГ // , Медицинская наука практическому здравоо<-()Э.Н 91Ш'') • 163. ДОи - Махачкала,1990. - С.229-230.

2. .¡гжсн.лов С.Л. Реаферон в лечении хронического вирусного гепатита В // Актуальные проблемы патологии, клинической иммунологи; л медицинской генетики: Тез.докл.науч.кояф. - Дуганск,1990. -

С.23-24.

3. Длительное лечение хронических ф?рм вирусного гепатита 3 препаратами интерферона /Л.Д.Кокорева,А.В.Змызгова.Н.Б.Шашгина, С.Л..'Лакеилов,А.В.Кравченко // ¡-Латер. 1У Всес. съезда гастроэнтерологов. - м.^1.,1990. - Т.2. - С.132-133.

4. Изменения некоторых показателей клеточного иммунитета у бол: лих ХАГ и ХПГ к возможности выбора иммунокорригируюшей терапии /а.Л.максимов,В.В.Лебедев,Е.Ф.Кванушкин,Л.Н.Кокорева // матер. 1У Всес. съезда гастроэнтерологов. - .'Л.-I.,1990. - Т.2. - С.139-171.

о. Сравнительная характеристика некоторых показателей функциональной активности лимфоцитов л нейтрофплов у больных с инфекцией В>Н и хроническим вирусным гепатитом В /Д.Н.Габрилович,Л.В.Се-ребровская',В.ВЛабарова,М.И.Семавю,С.Л..Ла1жимов,Д.Н.Ко1юр0ва, П.Б.Шалыгина,В.В.П>г.ровскай //^ур. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1991. - 3- 3. - С.35-37.