Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика парентеральных гепатитов у больных наркоманией и эффективность иммунокорригирующей терапии

На правах рукописи

Никольская Марина Викторовна

Клинико-иммунологическая характеристика парентеральных гепатитов у больных наркоманией и эффективность иммунокорригирующей терапии

14.00.10 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2004

Работа выполнена в Пензенском институте усовершенствования врачей

МЗРФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Петровна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Шульдяков Андрей Анатольевич Доктор медицинских наук, профессор Хотько Николай Иванович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита состоится « ^ »2004 г. в У/ часов на заседании диссертационногб совета Д.208.094.02. при Саратовском государственном медицинском университете (410012, Саратов, Б.Казачья,112)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан

2003 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

Ю.Ю. Елисеев

2004-4

^^ Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты широко распространены по всему миру и являются важнейшей проблемой для здравоохранения многих стран, в том числе и России (Онищенко ГГ., 2001). Заболеваемость вирусными гепатитами в последнее время приобрела чрезвычайный характер. Считается, что почти треть населения земли инфицирована вирусом гепатита В. Следы текущей или завершившейся инфекции имеют 2 миллиарда человек (Онищенко ГГ., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2001).

Такую же острую проблему представляет заболеваемость гепатитом С. В разных странах инфицированность вирусом гепатита С составляет от 0,3 до 14,5% населения (Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л. с соавт., 2000).

В Российской Федерации уровень заболеваемости вирусными гепатитами свидетельствует о том, что эти инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации. В России насчитывается от 3 до 5 миллионов человек, являющихся носителями вирусов гепатитов В и С. Высоким остается уровень заболеваемости гепатитом В, составив в 2002 году 19,78 на 100 тыс. населения. Такой же острой проблемой для страны является заболеваемость гепатитом С, уровень которой соответствовал в 2002 году 7,16 на 100 тысяч населения (ОнищенкоТ.Г, 2001).

В последние годы отмечается увеличение числа гепатитов сочетанной этиологии, среди которых наиболее часто регистрируется HBV/HCV-инфекция (Шкурко Т.В. с соавт., 1997). Вирусные гепатиты сочетанной этиологии преобладают у лиц в возрасте 1 5-29 лет, что создает угрозу здоровью живущего населения и будущих поколений в связи с риском вертикальной передачи возбудителя (Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л., Левакова И.А., Шаргородская Е.П., 2000).

К настоящему времени можно считать доказанным, что гепатит В и гепатит С являются наиболее частыми этиологическими факторами гепатоцеллюлярной карциномы (Шарара А. с соавт., 1997, Alter H.J. et al., 1998). А при сочетанной инфекции HBV и HCV относительный риск развития ГЦК увеличивается в 2 раза (Шахгильдян И.В., 2002, Сюткин В.Е. с соавт., 2000).

Развившийся в настоящее время на многих территориях России

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ{ 1 БИБЛИОТЕКА j

«наркозависимый» тип эпидемического процесса отличается высокой интенсивностью, особой возрастной и социальной принадлежностью заболевших (Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л. с соавт., 2000). В России употребляют наркотики более 5 % населения. В молодежной среде опыт потребления наркотиков имеют 25%, в том числе от 1 до 8% принимают их постоянно (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. с соавт., 1999). Риск инфицирования наркоманов вирусами гепатитов В и С составляет от 60 до 90%, тогда как в обычной популяции он не превышает, 5%. Микст-гепатит В+С обнаружен у43 - 66% наркозависимых подростков, в то время как у лиц, не употребляющих наркотики, данное заболевание встречается в 3% случаев (Кожевникова Г.М., Аликеева Г.К., Шамов А.С., Ющук И.Д., 1998).

Нарушение функционирования системы интерферона является ключевым звеном в патогенезе вирусных гепатитов (Сологуб Т.В., Горячева Л.Г., 2002, Исаков В.А., 2002). Вирусы гепатитов В и С отличаются слабой способностью индуцировать синтез интерферона. Индуцированная продукция интерферона наиболее снижена при микст-гепа | ите В+С, по-видимому, это связано с реакцией системы интерферона на два активных вируса. (Романцов М.Г с соавт., 2002).

Результаты лечения парентеральных гепатитов нельзя признать удовлетворительными. Стойкого биохимического и вирусологического ответа на лечение альфа - интерфероном удается достичь у 35 - 40%. больных гепатитом В, у 25 - 30% больных гепатитом С (Ивашкин ВТ., Буеверов А.О., 2000, Блохина Н.П., 1999), кроме того, сопутствующая наркомания является одним из противопоказаний для назначения препаратов интерферона.

На сегодняшний день весьма актуальным является поиск, разработка и внедрение препаратов, сочетающих противовирусную активность с иммуномодулирующим эффектом. Большой интерес у клиницистов вызывают результаты применения низкомолекулярного индуктора интерферона - циклоферона (Романцов М.Г. с соавт., 2002).

Проблема сочетанной вирусной инфекции у наркоманов относительно молодая и, следовательно, недостаточно изучена. Сведения по клиническому течению, данные лабораторных исследований во многом противоречивы. Недостаточно изучены особенности иммунного статуса больных парентеральными гепатитами и наркоманией/ Практически отсутствуют материалы, касающиеся роли Т-клеточного иммунного ответа в патогенезе микст-гепатита В+С. Не разработаны методы лечения микст-

гепатитов на фоне наркомании.

Изложенные соображения явились основанием для изучения в настоящей работе клинических, биохимических и иммунологических характеристик микст-гепатита В+С у наркоманов, сравнительного изучения особенностей иммунного ответа при микст-гепатите и гепатитах В и С, изучения эффективности терапии индуктором интерферона -циклофероном при микст-гепатите В+С.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические проявления гемоконтактных гепатитов, а также сравнительные особенности течения микст-гепатитов В+С и моногепатитов В и С у больных наркоманией; определить прогностическую ценность иммунологических показателей и повысить эффективность лечения с помощью отечественного индуктора. интерферона - циклоферона.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные характеристики микст-гепатита В+С у больных наркоманией в зависимости от степени тяжести заболевания и определить прогностическую ценность иммунологических показателей.

2. Изучить в сравнении клинические и иммунологические особенности микст-гепатита В+С и гепатитов В и» Су наркозависимых больных.

3. Оценить терапевтическую эффективность различных лекарственных форм циклоферона при лечении микст-гепатита у молодых наркоманов.

4. Сравнить эффективность циклоферона при лечении гепатитов В, С и микст-гепатита В+С у наркозависимых больных.

Научная новизна. Впервые изучены и выявлены клинические особенности течения микст-гепатита В+С у потребителей наркотиков и у больных, не употребляющих психоактивные вещества в зависимости от тяжести заболевания, определена прогностическая ценность иммунологических исследований. Впервые проведено сравнительное изучение клинико-биохимических и иммунологических показателей при микст-гепатите В+С и гепатитах В и С у лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами. Впервые выявлены изменения иммунологических показателей, в том числе подклассов иммуноглобулина

G, у больных микст-гепатитом в сочетании с наркоманией в динамике при лечении циклофероном. Впервые определена в сравнении терапевтическая эффективность циклоферона для парентерального и перорального применения при микст-гепатите на фоне сопутствующей наркомании и эффективность циклоферона при гепатитах различной этиологии.

Практическая значимость работы

1. Предложены дифференциально-диагностические критерии различных

иммунологических нарушений при гепатитах В, С, В+С.

2. Предложен комплекс наиболее информативных тестов для прогнозирования степени тяжести микст-гепатита В+С на фоне злоупотребления наркотиками, включая клинико-биохимические и иммунологические показатели.

3. Предложены факторы риска развития затяжного течения гепатита В+С и возможных исходов заболевания у наркозависимых пациентов.

4. Предложены методы комплексного лечения микст-гепатита В+С на фоне злоупотребления наркотиками с использованием циклоферона.

Внедрение результатов исследования: Результаты работы используются в клинической практике Городской инфекционной больницы г. Пензы, Областной детской больницы им. Н.Ф. Филатова, в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ. Среди внедрений: «Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков: иммунокорригирующая терапия циклофероном» (пособие для врачей), «Диагностическое и прогностическое значение исследования иммунологических показателей при гемоконтактных микст-гепатитах у молодых наркоманов», «Иммунологическая реактивность больных вирусными парентеральными гепатитами и наркозависимостью». По теме диссертации опубликованы 24 печатные работы.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 4-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2000), Областной научно-практической конференции

терапевтов «Современные аспекты хронических вирусных заболеваний печени» (г. Пенза, 2001), 5-ой Всероссийской конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2001), 13-ых Научных чтениях памяти академика Н.Н. Бурденко «Инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения в клинической практике» (г. Пенза, 2002), Юбилейной 9-ой научно-практической конференции ПИУВ МЗ РФ с участием регионов России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2002), 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2003). Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ПИУВ МЗ РФ и межкафедральной конференции ПИУВ МЗ РФ (2003 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Микст-гепатиты В+С у пациентов с наркозависимостью по сравнению с лицами, не употребляющих наркотики, отличается полиморфизмом клинических проявлений, выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, склонностью к затяжной реконвалесценции, зависимостью развития внепеченочных проявлений от степени тяжести заболевания. Гепатит В+С приводит к формированию вторичного Т-клеточного иммунодефицита; тяжесть и прогноз заболевания зависят от состояния клеточного звена иммунитета.

2. При микст-гепатитах клинические варианты продромы, выраженность симптомов желтушного периода, тяжесть заболевания и степень выраженности иммунологической дисфункции отличаются от этих параметров при моноинфекциях В и С.

3. Инъекционные и таблеточные формы циклоферона оказывают одинаковый терапевтический эффект при лечении микст-гепатитов В+С у молодых наркоманов. Эффективность действия циклоферона различается при микст-гепатитах В+С и моноинфекциях гепатитов В и С у больных с наркозависимостью.

Структура работы и объем диссертации. Диссертация изложена

на 195 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (115 отечественных и 78 иностранных источников), иллюстрирована 67 таблицами, 28 рисунками.

Основное содержание работы

Материал и методики исследования

Настоящая работа выполнена в 1998 - 2002 гг. на кафедре инфекционных болезней Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ (зав. кафедрой-д.м.н., профессор И.П. Баранова), а также на клинической базе кафедры - в Городской инфекционной больнице (гл. врач - О.Б. Зейгер), на базе Городской больницы № 6 (гл. врач -Заслуженный врач РФ Ю.П. Алпатов), на базе инфекционного отделения МСЧ-59 (гл. врач - Заслуженный врач РФ В.А. Беляев).

Для выполнения поставленных задач проведено обследование 491 больного с парентеральными гепатитами В, С и микст-гепатитом В+С и 30 здоровых молодых людей, проживающих на данной территории. Все обследованные больные распределены в 3 группы: 1 группа-205 человек с микст-гепатитом В+С, 2 группа -140 больных с гепатитом В, 3 группа -146 больных с гепатитом С, контрольная группа из 30 здоровых лиц. 1 группа больных состояла из 2 подгрупп: 1а подгруппа -1 75 больных микст-гепатитом В+С, злоупотребляющих наркотическими веществами, 16 подгруппа - 30 человек с микст-гепатитом В+С, не употребляющих наркотики. Больные 2 и 3 групп были также разделены на подгруппы: 2а -100 пациентов с гепатитом В и наркозависимостью, 26 - 40 человек с ГВ без сопутствующей наркомании, За подгруппа - 116 больных ГС с наркоманией и 36 подгруппа - 30 пациентов с гепатитом С без наркомании. Этиологическую верификацию гепатитов проводили методами иммуноферментного анализа (с помощью тест систем ЗАО «Вектор - Бест», г. Новосибирск) и ПЦР (ампли-тест ЗАО «Ниармедик Плюс» г. Москва), определяя следующие маркеры: НВэДд, НВеАд, анти -НВсог 1дМ, анти -НВе, анти -НОУ суммарные, анти- НСУ+Ы83-5, анти -НСсог 1дМ и РНК- НОУ, ДНК- НВУ. Всем больным проводились клинические анализы крови и мочи, биохимические исследования в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции. У 105 больных изучены показатели иммунитета до и после проведенного

лечения. Для определения нормальных для данной местности показателей клеточного и гуморального иммунитета была сформирована контрольная группа из 30 здоровых лиц. Кроме того, проведен сравнительный анализ заболеваемости гемоконтактными гепатитами и наркоманией на территории Пензенской области.

Статистическая обработка материала проводилась по общепринятым • методикам вариационной статистики.

Результаты исследований

Проведенные исследования позволили выявить клинико-лабораторные особенности микст-гепатита В+С у наркозависимых лиц в сравнении с гепатитами В и С.

Выявлено, что среди больных парентеральными гепатитами преобладали лица мужского пола: 83,4% при ГВ+С, 75,7% - при ГВ и 83,56% - при ГС. Школьников среди всех пациентов было 15,6%, учащихся ПТУ и техникумов - 13,55%, студентов ВУЗов - 10,49%, работающих -20,72%, неработающих- 39,64%. Все больные с гепатитом В и С были в возрасте от 14 до 19 лет, в то время, как у всех больных старше 20 лет обнаружен микст-гепатит В+С. Стаж наркомании до 1 года отмечен у 217 человек (55,5%), от 1 года до 3 лет - у 130 больных (33,2%), а свыше 3 лет - у 44 пациентов только с микст-гепатитом В+С (11,3%).

Рост заболеваемости гепатитами В и С в Пензенской области отмечен с 1996 года-более чем в 2 раза по сравнению с 1995 годом (27,5 и 12,3 на 100 тыс. населения при гепатите В, и 8,7 и 3,8 на 100 тыс. населения -при гепатите С; таблица 1) и, в основном, у городской молодежи. Так, уровень заболеваемости ГВ в г. Пензе почти в 3 раза, а заболеваемости ГС - в 1,2 раза превышает эти показатели по области (2002 г.). Уровень заболеваемости наркоманией также выше среди жителей городов: в г. Кузнецке Пензенской области - почти в 5 раз, г. Пензе - в 1,6 раза по сравнению с областными показателями. В 2002 году показатели заболеваемости гепатитами В, С и наркоманией в области несколько снизились (ГВ - 11,2 на 100 тыс. населения против 20,4 на 100 тыс. населения в 2001 году, ГС-3,0 на 100 тыс. населения против 6,53 на 100 тыс. населения в 2001 году, наркомания - 28,0 в 2002 году против 36,5 на 100 тыс населения в 2001 году).

Таблица 1

Заболеваемость парентеральными гепатитами и наркоманией в Пензенской области

регион Нозо- 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

логия

г Пенза ГВ 22,1 26,4 57,4 60,8 32,9 38,9 43,3 26,6 30,5

ГС - 7,8 21,5 25,4 9,5 29,4 13,3 11.1 4,2

Нарко 11.7 19,7 12,5 32,5 33,6 55 43,8 60,5 44,0

мания

Пензен- ГВ 10,8 12,3 27,5 27,0 19,0 28,7 30,9 20,4 11.2

ская ГС 0,4 3,8 8,7 10,3 4,7 15,6 12,4 6,53 3,0

область Нарко 5,0 7,9 5.3 12,9 17,4 28,4 32,1 36,5 28,0

мания

г Кузнецк ГВ 8.9 23,3 56,1 20,6 35,5 109 117,2 55,9 21,7

ГС 2,9 6,9 6,0 4,9 8,5 45,3 67,6 10,8 2,1

Нарко 4,9 2.0 1.0 6,0 46,4 112 183,0 141,6 135,5

мания

РФ ГВ 26,9 35,6 35,9 36,4 35,6 43,8 18,1 35,25 19,78

ГС 3.2 6,81 8.4 9,0 11.5 20,92 20,7 16,7 7,2

Нарко 9,5 15,5 20,7 28,4 35,4 41,9 50,7 43,6 19,1

мания

В то же время заболеваемость впервые выявленными хроническими гепатитами и так называемое «вирусоносительство» не имеет тенденции к снижению и составляет 110,9 на 100 тыс. населения в 2002 году по сравнению с 104,3 на 100 тыс. населения в 2001 году.

При анализе течения микст-гепатита В+С у наркозависимых лиц и у больных ГВ+С без наркомании выявлено, что преджелтушный период был достоверно короче у больных с сопутствующей наркоманией и составил 5,86±0,4 дня против 8,16±0,89 дней в 16 подгруппе. Среди симптомов преджелтушного периода у больных с наркоманией достоверно реже встречались снижение аппетита (29,7±3,45% - 1а подгруппа и 56,66±9,0% -16 подфуппа), тошнота (28±3,3% и 53,33±9,1%), жидкий стул (3,42±1,3% и 20±7,3%), головная боль (2,28±1,12% и 16,66±6,79%), катаральные явления (5,1 ±1,66% и 20±7,3%). При легкой степени микст-гепатита в продромальном периоде у наркозависимых лиц наблюдались боли в животе в 12±6,49%, тошнота в 4±3,9%, артралгии в 4±3,9%, кожный зуд и экзантема в 4±3,9%, этих симптомов не было отмечено в 16 подгруппе (р<0,05). При средней степени микст-гепатита у наркоманов реже (р<0,05) встречались снижение аппетита (29,85±3,95% - 1а подгруппа и 70±10,2% -1 б подгруппа), тошнота (29,85±3,95% и 70±10,2%), слабость

(48,5±4,3% и 75±9,6%), но достоверно чаще отмечались жидкий стул (2,98±1,46%) и гипертермия (5,22±4,4%)- При тяжелой степени микст-гепатита в 1а подгруппе чаще, чем в 16 подгруппе (р<0,05) выявлено снижение аппетита (62,5±12,1% - 1а подгруппа и 20±17,8% -16 подгруппа). У наркоманов также наблюдались такие симптомы, как жидкий стул (12,5±8,26%), артралгии.(31,25±11,58%), кожный зуд и.экзантема (25±10,8%), гипертермия (56,25±12,4%), чего не было отмечено в 16 подгруппе.

Анализ частоты встречаемости вариантов преджелтушного периода микст-гепатита В+С в 1а и 16 подгруппах показал, что при легкой степени у наркоманов достоверно чаще наблюдались астеновегетативный (32±9,3%) и артралгический (4±3,9%) варианты, а в 4±3,9% случаев отмечено отсутствие преджелтушного периода. Но в 16 подгруппе у 20±17,85% больных встречался болевой вариант продромы, чего не было в 1а подгруппе (р<0,05). При среднетяжелом течении гепатита в 1а подгруппе также не регистрировался болевой вариант преджелтушного периода, а в 16 подгруппе он отмечен у 5±4,8% пациентов; отсутствие преджелтушного периода обнаружено у 2,98±1,46% больных 1а подгруппы, чего не было в 16 подгруппе. Артралгический вариант преджелтушного периода обнаружен у пациентов 1а подгруппы (37,5±12,1%) и не встречался в 16 подгруппе (р<0,05) при тяжелой степени гепатита.

Продолжительность желтушного периода была достоверно короче у наркозависимых пациентов при средней степени заболевания, а в желтушном периоде в 1а подгруппе достоверно чаще встречались такие симптомы, как тошнота (при легкой степени), артралгии (при легкой и средней степенях), кожный зуд и экзантема (при всех степенях), катаральные явления (при всех степенях), гипертермия (при легкой степени), повторная волна желтухи (при средней и тяжелой степенях).

Результаты изучения лабораторных параметров при микст-гепатите у наркозависимых пациентов (в сравнении с 16 подгруппой больных), в зависимости от тяжести заболевания, свидетельствуют о достоверно более выраженных синдромах цитолиза (при всех степенях тяжести), и мезенхимального воспаления (при средней степени тяжести), и о более выраженной билирубинемии:

Иммунологические изменения при ГВ+С у наркоманов характеризовались достоверным увеличением концентрации ЦИК1 в 3 раза, ЦИК2 в 3,4 раза, СД8 в 1,65 раза (таблица 2).

Таблица2

Иммунологические показатели больных микст-гепатитом В+С, злоупотребляющих наркотиками в остром периоде заболевания

показатели здоровые, п=30 ГВ+С,п=30 Р

'9 А, г/л 1,610,7 2,4210,11 >0,05

•9 М,г/л 1,811,1 2,9910,25 > 0,05

'9 С, г/л 12,510,9 11,3710,6 > 0,05

ЦИК), УЕ 2313,4 75,7518,7 <0,05

ЦИКг, УЕ 4611,2 156,5118,9 <0,05

РБТЛ с ФГА, % 27,211,3 25,411,09 > 0,05

РБТЛ с Кон А, V. 21,610,5 19,610,34 <0,05

СД4». % 4612,1 41,414,06 >0,05

СД8». "А 2311,6 3412,1 <0,05

ИРИ 211,31 1,2210,09 >0,05

19 <>1, г/л 7,212,2 16,211,12 < 0,05

19 бг, г/л 4,610,9 4,410,44 > 0,05

!д Бз, г/л 0,9410,36. 0,910,48 >0,05

'9 64, г/л 0,510,28 0,7210,1 > 0,05

Примечание: р -достоверность различий признака в группах сравнения.

Одновременно с увеличением концентрации СД8, снижалась активность лимфоцитов в реакции бласттрансформации с митогеном Кон А до 19,6±0,34% (р<0,05). Обнаружено повышение уровней 1д 01 в 2,25 раза (р<0,05) и 1д 04 в 1,4 раза (р>0,05) при близкой к норме концентрации общего 1д 0. Отмечено также повышение содержания 1д А и 1д М (р>0,05).

Выявлена зависимость тяжести заболевания, выраженности билирубинемии и цитолитического синдрома от состояния клеточного иммунитета (таблица 3). Так, при близких к нормэ показателях СД8 (группа А) и СД4 (группа С) тяжесть гепатита была большей, но у этих же больных в периоде реконвалесценции обратное развитие желтушного и

цитолитического синдромов происходило быстрее. А при выявленных нарушениях клеточного звена иммунитета (высокие показатели СД8 -группа В, и низкие показатели СД4 - группа Д) обнаружено уменьшение тяжести заболевания, развитие легких или среднетяжелых форм, но при этом констатировано удлинение периода реконвалесценциии формирование затяжного течения заболевания.

Таблица 3

Кл инико-л абораторные параметры в зависимости от состояния клеточного звена иммунитета

гр А: СД«< 25 гр В С Д 8 >25 гр С Сд4 > 48 'р Д. С д 4 <48 Р» Р»

Титлы* формы ааболааания, % 2511 5.3% 18,818.3« 50120,4% 18.6717.6% >0,05 >0.05

Билирубииаммя м м о л ь'л 1 В В 81».13 163.6114,6 21514В, 6 1 52.611 3.72 >0.05 >0,05

посла лачания, и м оль/л 22,611,05 27.714,8 21,510,9 27.814.4 >0,05 >0,05

АлАт до лачаняя, и ккат/л 1,3810,08 0.8810.03 1.5610,045 0.8810.04 <0,05 «0,05

АпАТ посла лачания, 0.2810.05 0,3410,04 0.1210.05 0.3610.03 >0.05 <0.05

Примечание: р 1 *до сто верность различий в А и В группах, » Р2'До сто верность различий в С и Д группах.

При изучении катамнеза 32 больных, перенесших сочетанный гепатит В+С, выявлено, что в 14,28% случаев наступило выздоровление, у 9,52% пациентов сформировался хронический микст-гепатит, у 76,2% -хронический гепатит С.

Таким образом; микст-гепатиты В+С у больных наркоманией характеризуются полиморфизмом клинической картины, большей частотой внепеченочных проявлений и зависимостью их от степени тяжести заболевания, более выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, склонностью к затяжной реконвалесценции, дисбалансом гуморального и клеточного звеньев иммунитета, зависимостью тяжести заболевания от состояния клеточного иммунитета.

Сравнительный анализ клинического течения гепатита В, гепатита С и

микст-гепатита В+С у наркозависимых пациентов показал, что наибольшее число тяжелых форм заболевания наблюдалось при гепатите В (15±3,6%), а легких - при гепатите С (19,82±3,7%). Реже в тяжелой форме протекал ГВ+С (9,14±2,2%), но легкая степень тяжести заболевания реже встречалась при гепатите В (11 ±3,3%).

Длительность преджелтушного периода самой короткой была при гепатите С (4,3±0,31 дня), самой длинной - при,гепатите ГВ+С (5,86±0,4 дня, р<0,05). Отсутствие продромального периода чаще встречалось при гепатите С (5,2±2,1%) и гепатите В+С (2,86±1,2%) и не отмечено при гепатите В.

Среди симптомов продромального периода достоверно чаще при гепатитах В и С, в отличие от микст-гепатита, встречалось снижение аппетита (70±4,6%, 63,7±4,5% и 29,7±3,45%), головная боль (8,6±2,6%, 18±2,4% и 2,28±1,12%). Тошнота, гипертермия и катаральные явления достоверно чаще наблюдались при гепатите С, а боли в животе - при гепатите В. При микст-гепатите чаще появлялись такие симптомы, как артралгии, кожный зуд и экзантема (р>0,05).

Среди синдромов преджелтушного периода при микст-гепатите В+С реже, чем при ГВ и ГС (р<0,05) наблюдался диспепсический вариант (22,9±3,17%, 51 ±5,0%, 37,9±4,5%), но смешанный вариант встречался достоверно чаще (42,3±3,73%, 29±4,5%, 28,4±4,2%). При гепатите В+С также чаще встречались астеновегетативный (р<0,05) и артралгический (7,4±1,97% - при ГВ+С, 2±1,4% - при ГВ, р<0,05, 3,4±1,7% - при ГС, р>0,05) варианты продромы.

Длительность желтушного периода самой короткой была при микст-гепатите и составила 16,82±2,33 дня, достоверно короче, чем при гепатите С(24,33±1,31 дня).

При микст-гепатите легкой степени в желтушном периоде чаще (р<0,05), чем при гепатите В, наблюдалась слабость и катаральные явления, и реже (р<0,05)- симптомыдиспепсии, артралгии, гипертермия; а также достоверно чаще, чем при гепатите С отмечена слабость. При заболевании средней степени тяжести микст-гепатит характеризовался более частым (р<0,05) по сравнению с гепатитом В, развитием симптомов диспепсии и абдоминального болевого синдрома, но достоверно более редким развитием артралгии. При среднетяжелой степени микст-гепатита, в отличие от гепатита С, чаще (р<0,05) встречались снижение аппетита, артралгии и повторная волна желтухи; но достоверно реже - слабость и гипертермия. При тяжелой форме ГВ+С чаще (р<0,05), чем при ГВ,

наблюдалась слабость, повторная волна желтухи, но достоверно реже -гипертермия. А в сравнении с гепатитом С достоверно чаще отмечена повторная волна желтухи, но реже (р<0,05) - тошнота и гипертермия.

Нормализация размеров печени к моменту выписки из стационара реже наблюдалась при ГВ+С (14,3±2,6% - ГВ+С, 31 ±4,6% - ГВ, р<0,05, 22,5±3,8% - ГС, р>0,05).

При анализе лабораторных показателей выявлено, что при тяжелых формах заболевания уровень билирубина был достоверно выше при гепатите В (316,99±27,5 ммоль/л), чем при гепатите В+С и гепатите С (216,2±9,1 ммоль/л и 209±9,4 ммоль/л).

При сравнении иммунологических показателей в остром периоде заболевания получены следующие данные: при микст-гепатите В+С концентрация ^ G была достоверно ниже, чем при моногепатитах В и С (11,37±0,6г/л, 14,12±0,5г/л, 15,32±0,6г/л). При гепатитах разной этиологии наблюдалось достоверное по сравнению с нормой повышение концентраций циркулирующих иммунных комплексов; наиболее высокие показатели ЦИК обнаружены при гепатите В. При всех гепатитах в начале желтушного периода отмечено снижение содержания СД4 (ГВ+С -41,4±4,06%, ГВ - 39,94±0,95%, ГС - 37,52±1,7%), достоверное при ГВ и ГС; а также достоверное повышение содержания СД8 при ГВ (34,87±1,09%), ГС (29,7311,19%), ГВ+С (34±2,1%). На фоне иммунологического дисбаланса и нарушения соотношения СД4 и СД8, снижался иммунорегуляторный индекс до 1,22±0,09 при ГВ+С, до 1,14±0,07 при ГВ и до 1,26±0,16 при ГС.

Известно, что эндогенный интерферон имеет большое значение в разрешении инфекционного процесса при вирусных гепатитах, поэтому ведущим в лечении является применение препаратов интерферона или индукторов эндогенного интерферона. Учитывая, что использование препаратов интерферона имеет относительное противопоказание при лечении гепатитов у наркоманов, было проведено изучение терапевтической и иммунокорригирующей эффективности индуктора интерферона - циклоферона в таблеточной и инъекционной формах при микст-гепатитах В+С у больных с наркозависимостью, а также сравнение эффективности препарата при гемоконтактных гепатитах различной этиологии.

Эффективность терапии гепатита В+С изучена у 175 больных. Пациенты распределены в 3 группы: 1.1 - 94 человека, получавшие только базисную терапию, 1.2-45 больных, получавшие циклоферон

внутримышечно и 1.3-36 пациентов, получавшие циклоферон внутрь. Группы больных были сопоставимы по возрасту больных,- по тяжести заболевания и по частоте обнаружения основных клинических симптомов (таблица 4).

Таблица 4

К п и н и ко-л а 6 о р а т о р н а я эффективность циклоферона при гепатите В*С группы бальных

""""■""•»»•ХР У Л П Ы бОПкНИ 1 1 1 Гр . п С 94 1 2 гр . п « 4 5 1 3 гр . л « 3 6 »1 р)

желтушный период, дни 1 7 .01 1 .3 5 15.8 * 1.4 16.011.26 >0,05 >0,05 > 0 .0 5

синдром,дни 7.91 1 .02 6t0.fi б.а 10 .4 5 > 0 .05 > 0 .0 5 >0.05

Д И И 6.510.9 7 10.6 5 6.110.7 3 >0,05 <0,05 >0,05

билирубина поело 32.9 11.6 2 б .1 11 .64 26.3 11 .0 Э <0.05 <0,05 >0.05

м *«•т/л 0.5310.0 3 0.4110.04 0,4410,03 <0.05 < 0 ,0 б > 0 .0 5

Примечание :

р 1 - достоверность различий признака в 1.1. и 1.2. группах, Р2~ достоверность различий признака а 1.1 и 1.3. группах, РЗ 'достоверность различий признака в 1.2. и 1 3. группах.

На фоне приема циклоферона наблюдалась положительная клиническая и биохимическая динамика. В группах больных, получавших. в составе комплексной терапии циклоферон, отмечалось укорочение желтушного периода с 17,0±1,35 до 15,8±1,4 дней, (р>0,05), уменьшение продолжительности диспепсического синдрома с 7,9±1,02 до 6,0±0,8 дней, (р>0,05), и болевого синдрома с 8,5±0,9 до 6,1 ±0,73 дней, (р<0,05). При выписке из стационара у пациентов, получавших циклоферон, показатели -билирубина были достоверно ниже, быстрее наступала нормализация размеров печени. В то же время, достоверных клинико-лабораторных различий в действии различных лекарственных форм циклоферона (при приеме внутрь и парентерально), не выявлено, что свидетельствует об одинаковой эффективности препарата как в инъекционной, так и в таблеточной формах.

Проанализировано влияние циклоферона на иммунологические

показатели у больных ГВ+С с сопутствующей наркоманией. Результаты исследований показали, что включение циклоферона в комплексную терапию больных микст-гепатитом способствовало уменьшению степени угнетения Т-клеточного звена иммунитета, что проявлялось повышением уровня СД4 с 41,4±4,06% до 44,1 ±1,9%, (р>0,05), повышением функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА с 25,4±1,09% до 27,8±1,5%, (р>0,05). Динамика показателей гуморального звена иммунитета характеризовалась снижением концентрации иммуноглобулина А до 1,7±0,11 г/л, (р<0,05), иммуноглобулина М до 2,4±0,26 г/л, (р>0,05), достоверным снижением концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК1 с 75,75±8,7 УЕ до 54,8±5,15 УЕ, ЦИК2 с 156,5±18,9 УЕ до 92,2±12,8 УЕ). Отмечено снижение концентрации первого подкласса 1д 0 (с 16,2±1,12 г/л до 13,7±1,8 г/л, р>0,05) и повышение третьего подкласса (с 0,9±0,48 г/л до 2,2±1,39 г/л, р>0,05).

Полученные данные свидетельствуют о том, что использование циклоферона в комплексной терапии микст-гепатита В+С у молодых наркоманов положительно воздействует на течение острой фазы заболевания и быстрее достигается нормализация клинических и биохимических показателей.

Проведено сравнение терапевтической эффективности циклоферона при парентеральных гепатитах различной этиологии у наркозависймых больных. Циклоферон применялся у 81 человека с ГВ+С, у 60 больных с ГВ и у 76 пациентов с ГС. Установлено, что достоверно более короткий желтушный период обнаружен при микст-гепатите (15,18±1, 1 дня), а при гепатите В - самый продолжительный (19,6±1,3 дня). Длительность диспепсического синдрома наименьшей была при гепатите В, а наибольшей-при микст-гепатите (р>0,05). Наиболее продолжительный болевой синдром наблюдался при ГВ, а наименее длительный - при гепатите С (р<0,05). Больные с микст-гепатитом В+С выписывались из стационара с незначительно повышенной концентрацией билирубина (26,2±1,9 ммоль/л), но наиболее низкий уровень билирубинемии удалось -достичь при гепатите С - 24,2±2,0 ммоль/л, (р>0,05). В то же время, самый высокий уровень ферментемии при выписке наблюдался при ГС (0,58±0,04 мккат/л), а низкий - при гепатите В+С (0,42±0,03 мккат/л, р<0,05).

Проведено сравнение иммунологических показателей при гепатитах различной этиологии до и после лечения циклофероном (таблица 5).

Таблица 5

Нимунолотческие показатели при лечении цикпоферсном гепатитов В+С, В и С

"" ^груиыбогьньк псказэтеш ГВ+С, п=30 ГВ, п=39 ГС, п=36 Р> Рг Рз

1дАКл до лечения 2,42*0,11 2,42+0,13 2,78+0,14 >0,05 <0,05 >0,05

после лечения ■ 1,7±0,11 2,64+0,1 1,99±0,25 <0,05 >0,05 <0,05

1дМг/л до лечения 2,9ЙО,25 4,05+0,25 4,22+0,14 >0,05 <0,05 >0,05

после лечешя 2.4+0.26 2,7±0.21 2,9+0,27 >0,05 >0,05 >0,06

1дБ, г/л до лечения 11,37±0,6 14,12+0,5 15,32+0,6 <0,05 <0,05 >0,05

после лечения 12,010,44 15.2Ю.4 13,0±0,55 <0,05 >0,05 <0,05

ЦЛО.УЕ « до лечения 75,75±8,7 128,04+6,68 85,83±5,3 <0,05 >0,05 <0,06

после лечения 54,815,15 74,72±4,43 48,82±3,0 <0,05 >0,05 <0,05

ЦИ<2, УЕ дохвдежя 156,5±18,9 187,78110,16 141,57±9,2 >0,05 >0,05 <0,05

после лечения 92,2±12,8 104,2±9,75 80,1219,6 >0.05 >0,05 >0,05

РБГЛС4ГА, % до лечения 25,4±1,09 29,48±1,11 2410,9 <0,05 >0,05 <0,06

после леения 27,8±1,5 34,38±1,5 34,67±1,27 <0,05 <0,05 >0,05

СД4+.% долечшия 41,4+4.06 39,94+0,95 37,52±1,7 >0,05 >0,05 >0,05

после лечения 44,1+1,9 45,1 ±1,3 43.5t1.26 >0,05 >0,05 >0,05

одз+,% до лечения 34+2,1 34,87±1,09 29,73±1,19 >0,05 >0,06 <0,06

после лечения 35+1,7 25,6±1,09 28,3±1,4 <0,05 <0,05 >0,05

УРИ до лечения 1,22+0,09 1,14+0,07 1,2610,16 >0,05 >0,05 >0,05

после лечения 1,26+0,08 1,76+0,1 1,53+0,2 <0,05 <0,05 >0,05

Г^иеча«е р-достоверность разт+й».1е«дугруггал1ГВ+С и ГВ, Рг - достоверность разпмй мееду группами ГВ+С и ГС, й ~ достоверность радом« между грртпэш ГВ и ГС

После проведенного лечения зарегистрировано уменьшение активности гуморального звена иммунитета, что выражалось в снижении концентраций ^ А и ^ M, ЦИКов, в большей степени эти динамические изменения были характерны для гепатита С, в меньшей степени - для гепатита В. После проведенного лечения уменьшилось угнетение Т-клеточного звена иммунитета: при всех гепатитах повысилось содержание СД4 лимфоцитов, а при гепатитах В и С значительно снизилось содержание цитотоксических лимфоцитов. Функциональная активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА достоверно повышалась также при всех гепатитах. Но особенно выраженное повышение отмечено у больных с гепатитом В и гепатитом С: функциональная активность лимфоцитов значительно превысила нормальные показатели, чего не отмечено при микст-гепатите.

Таким образом, различные формы циклоферона оказывают терапевтический и иммунокорригирующий эффект при парентеральных гепатитах различной этиологии.

Выводы:

1. Микст-гепатит В+С у больных с наркоманией отличается от течения болезни у пациентов, не отягощенных наркозависимостью, абортивным преджелтушным периодом, выраженностью внепеченочных проявлений в продроме, зависимостью развития внепеченочных проявлений от степени тяжести заболевания, выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, склонностью к затяжной реконвалесценции. У наркозависимых пациентов с впервые выявленным микст-гепатитом В+С в 14,28% случаев наступает выздоровление, в 9,52% - формируется хронический микст-гепатит В+С, и в 76,2% - хронический гепатит С.

2. Тяжесть заболевания микст-гепатита В+С зависит от состояния клеточного звена иммунитета: при снижении уровня СД4 и повышении уровня СД8 развиваются легкие формы заболевания и возникает риск затяжного течения гепатита; при уровнях СД4 и СД8 близких к норме развивается более тяжелая степень гепатита, но с быстрой нормализацией клинико-лабораторных показателей. Напряжение гуморального звена иммунитета

характеризуется достоверным повышением концентраций ЦИК1 и ЦИК2, повышением первого и четвертого подклассов 1д 0 (в остром периоде заболевания), и третьего подкласса 1д 0 (в периоде реконвалесценции)

3 Микст-гепатит В+С у наркозависимых пациентов характеризуется меньшим числом тяжелых форм заболевания, чем при моноинфекциях В и С. При гепатите В+С чаще развивается смешанный вариант продромы, а при ГВ и ГС -диспепсический. Для ГВ+С характерен короткий желтушный период с более выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, чем при моноинфекциях. Изменение иммунологических показателей (значительное повышение иммуноглобулинов классов А, М, 0; повышение уровня ЦИКов, снижение концентрации СД4 и повышение концентрации СД8) более выражены при гепатитах В и С, чем при гепатите В+С

4. Применение циклоферона в комплексной терапии больных микст-гепатитом В+С положительно влияет на динамику клинических и биохимических показателей и приводит к уменьшению иммунологического дисбаланса; циклоферон в инъекционной и таблеточной формах оказывает одинаковый клинико-терапевтический и иммунокорригирующий эффект независимо от лекарственной формы препарата Циклоферон оказывает более выраженный клинико-биохимический эффект при микст-гепатитах, а иммунокорригирующий - при моноинфекциях гепатитов В и С.

Практические рекомендации

1. В структуре парентеральных гепатитов возрастает роль сочетанных гепатитов В+С, но истинная заболеваемость микст-гепатитами неизвестна из-за отсутствия официальной регистрации Для улучшения выявляемости, прогнозирования течения и исходов парентеральных гепатитов рекомендуется проводить мониторинг микст-гепатитов, выделив сочетанные гепатиты в отдельную нозологическую форму.

2. Учитывая высокий уровень заболеваемости острыми гепатитами из-за распространения наркомании и частоту хронических форм парентеральных гепатитов, необходимо проводить обследование всех впервые выявленных больных наркоманией на маркеры

вирусных гепатитов, в том числе при отсутствии клинических признаков поражения печени.

3. Характеристика иммунологических изменений при микст-гепатитах у больных наркоманией включает три группы признаков: 1. показатели, свидетельствующие о напряжении гуморального звена инфекционного иммунитета (повышение уровней !д №1,' !д О, первого и третьего подклассов !дО, ЦИК); 2. показатели, свидетельствующие о дисбалансе в клеточном звене иммунитета (снижение уровня СД4, угнетение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, повышение уровня СД8); 3. развитие ЦИК-опосредованных реакций (повышение концентрации ЦИК, четвертого подкласса !д О). При микст-гепатитах В+С рекомендуется проводить исследование иммунного статуса для решения вопроса о назначении иммунокорригирующих препаратов, а также для контроля за эффективностью терапии и прогнозирования течения заболевания.

4. Индуктор эндогенного интерферона циклоферон рекомендуется включать в комплекс лечебных мероприятий как при-моногепатитах В и С, так и при микст-гепатите В+С.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Таблетированный циклоферон и его эффективность в терапии вирусного гепатита С у наркоманов подросткового и юношеского возраста. //Сб.: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения». - Пенза, 1999. - С. 8-9. (Соавт: И.Н. Лесная, СВ. Самонина, Т.В. Чепасова).

2. Циклоферон и его эффективность в лечении вирусного гепатита С у молодых наркоманов. //Сб.: «Гепатит С (Российский консенсус)». Материалы научно-практической конференции. -Москва, 2000.- С.10-11. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, СВ. Самонина, Л.И. Мусаткина. Е.В. Жарикова).

3. Иммуномодулирующий эффект циклоферона при гепатите В у молодых наркоманов. //Сб.: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения». - Пенза, 2000. - С. 35. (Соавт.: И.П. Баранова, Л.И. Мусаткина, И.Н. Лесная).

4. Опыт использования циклоферона в лечении острого вирусного гепатита С у наркозависимых подростков. //Сб.: «Актуальные

проблемы инфекционной патологии». Материалы научно-практической конференции. - Казань, 2000. - С. 114-115. (Соавт.: И.Н. Лесная, И.П. Баранова, Л.И. Мусаткина).

5. Особенности интерфероногенеза в лечении острого вирусного гепатита С у наркозависимых подростков. //Сб. : «Актуальные проблемы инфекционной патологии». Материалы научно-практической конференции. - Казань, 2000. - С.45-47. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, Л.И. Мусаткина).

6. Особенности терапии вирусных гепатитов В и С у подростков, злоупотребляющих психоактивными веществами. //Сб. : Детское здравоохранение России. Стратегия развития. Материалы 9-ого съезда педиатров России. - Москва, 2001. -С.68. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, СВ. Самонина, Л.И. Мусаткина).

7. Клинико-эпидемиологические особенности и социальные факторы риска вирусных гепатитов у молодых наркоманов. //Сб.: Прогрессивные технологии в медицине. Материалы 3-й международной конференции. - Пенза, 2001.- С.10-11. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, СВ. Самонина, Л.И. Мусаткина).

8. Иммуномодулирующая, интерферониндуцирующая активность циклоферона при лечении вирусного гепатита В у подростков, злоупотребляющих психоактивными веществами. //Сб.: Гепатит В, С и Д - проблема диагностики, лечения и профилактики. Материалы 4-ой Российской научно-практической конференции. - Москва, 2001. - С.29-30. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, Л.И. Мусаткина).

9. Этиологическая структура вирусных гепатитов у молодых наркоманов. //Сб.: Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии. - Пенза, 2001. - С.79-80. (Соавт.: И.П. Баранова, Л.И. Мусаткина, И.Н. Лесная, СВ. Самонина).

10. Клинико-терапевтическая и иммунокорригирующая эффективность циклоферона при лечении острых гепатитов В и С у подростков-наркоманов. //Сб.: Фармакотерапия инфекционных болезней у детей. Материалы научно-практической конференции педиатров России. - Москва, 2001. - С.8. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, Л И. Мусаткина).

11. Способ лечения вирусного гепатита С у подростков-наркоманов.

//Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни». - 2001. -№5. - С.21-24. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, СВ. Самонина).

12. Иммунологическая характеристика больных микст-гепатитом. // Сб.: Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения.-Пенза,2001 .-С.74-75.

13. Социально-эпидемиологические и клинико-терапевтические аспекты парентеральных гепатитов у наркоманов подросткового возраста. //Сб.: 3 Международный медицинский форум «Человек и инфекция, конгресс 21 век. Новые и старые инфекции». -Н.Новгород, 2002. - С.89-92. (Соавт.: И.П. Баранова, Л.И. Мусаткина, И.Н. Лесная, СВ. Самонина).

14. Клинико-эпидемиологические особенности парентеральных гепатитов у молодых наркоманов. //Сб.: Материалы 8-ого съезда Всероссийского общества эпидемиологов и паразитологов. -Москва, 2002. - Т.З. - С.9-10. (Соавт.: И.П. Баранова, Л.И. Мусаткина, И.Н. Лесная).

15. Клинические особенности и иммунокорригирующая терапия вирусных гепатитов у наркоманов подросткового и юношеского возраста. // Материалы научно-практической конференции «Инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения в клинической практике».: 13-е научные чтения памяти академика Н.Н. Бурденко. - Пенза, 2002. - С. 337 - 338. (Соавт.: И.П. Баранова, Л.И. Мусаткина, И Н. Лесная, СВ. Самонина).

16. Особенности клинического течения и иммуномодулирующей терапии вирусных гепатитов у подростков и юношества, злоупотребляющих психоактивными (наркотическими) веществами. //Сб.: «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». Материалы Юбилейной 9-ой научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ с участием регионов России. - Пенза, 2002. - С. 44-49. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, М.Г. Романцов, Л.И. Мусаткина, СВ. Самонина).

17. Иммунологический профиль микст - гепатитов у наркоманов молодого возраста. //Сб.: «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». Материалы Юбилейной 9-ой научно - практической конференции ПИУВ МЗ РФ с участием регионов России. - Пенза, 2002. - С.404-405.

18. К вопросу о терапии вирусных гепатитов у подростков-наркоманов. //Сб.: «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». Материалы 1-го Конгресса педиатров-инфекционистов России. - Москва, 2002. - С.12. (Соавт.: И.П. Баранова, Л И. Мусаткина, И Н. Лесная).

19. К вопросу о заболеваемости вирусными гепатитами на территории Пензенской области. //Сб.: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения». Материалы 6-ой Всероссийской научно-практической конференции - Пенза, 2003. - С.14-15. (Соавт.: И.П. Баранова, М И. Березина, Л.И. Мусаткина, О А. Зыкова).

20. Клинические особенности манифестных форм гепатита С у подростков-наркоманов. //Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни». - 2003. - №1. - С.35-37. (Соавт.: И.П. Баранова, И.Н. Лесная, СВ. Самонина, Т.В. Чепасова).

21. Анализ заболеваемости парентеральными гепатитами в Пензенской области в 1994-2002 годах. //Сб.: Региональные проблемы охраны и пути укрепления общественного здоровья в современных условиях. Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Пенза, 2003.-С. 103-105. (Соавт.: И.П. Баранова, О.В. Федорова).

22. Клинико-иммунологические особенности микст-гепатита В+С у молодых наркоманов. // Сб.: Материалы 6 Российского съезда врачей-инфекционистовг. - С.-Петербург, 2003. - С.277.

23. Иммунный статус при вирусных гепатитах у наркозависимых подростков и его коррекция циклофероном. //Сб.: Материалы 6 Российского съезда врачей-инфекционистов. -С.-Петербург, 2003. - С. 27. (Соавт. И.П. Баранова, М.Г. Романцов, Л.И. Мусаткина, И.Н. Лесная).

Список методических рекомендаций и учебных пособий:

24. Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков: иммунокорригирующая терапия. //Пособие для врачей. — Пенза, 2003. - 18с. (Соавт.: И.П. Баранова, М.Г. Романцов, Л.И. Мусаткина).

Для заметок

Подписано в печать 17.12.2003 г. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 516. Объём 2,0 печатных листа. Типография ПИУВ МЗ РФ. г. Пенза, ул. Стасова, 8.

P.-563

РНБ Русский фонд

2004-4 25934

Заболеваемость вирусными гепатитами в последнее время приобрела чрезвычайный характер. Считается, что почти треть населения земли инфицирована вирусом гепатита В. По данным ВОЗ (2001) ежегодно в мире гепатитом В заболевает около 50 миллионов человек. Насчитывается свыше 350 миллионов носителей НВУ инфекции, которые являются источником заражения, следы текущей или завершившейся инфекции имеют 2 миллиарда человек (Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2001).

Такую же острую проблему представляет заболеваемость гепатитом С. Распространенность данного вируса оценивается в среднем в 10%, в разных странах инфицированность составляет от 0,3 до 14,5% населения (Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л. с соавт., 2000). Гепатит С занимает первое место среди вирусных заболеваний печени (Серов В.В., Апросина З.Г., Игнатова Т.А, 2002). В индустриальных странах этот вирус является причиной хронического гепатита в 70% случаев, терминальных стадий цирроза в 40% случаев, гепатоцеллюлярной карциномы в 60% случаев, трансплантация печени в 30% случаев обусловлена хроническим гепатитом С (Львов Д.К., 2002). Более того, около 70% всех умерших от хронических заболеваний печени приходится на долю гепатита С (Ое§о Б.Р., 1999).

В Российской Федерации уровень заболеваемости вирусными гепатитами свидетельствует о том, что эти инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации. В России насчитывается от 3 до 5 миллионов человек, являющихся носителями вирусов гепатитов В и С. Уровень заболеваемости гепатитом В за последние 10 лет вырос в 2,5 раза, составив в 2002 году - 19,78 на 100 тыс. населения. Такой же острой проблемой для страны является рост заболеваемости гепатитом С, составившей в 2002 году 7,16 на 100 тысяч населения. По росту заболеваемости Россия вошла в число стран с самым высоким ее уровнем (ОнищенкоТ.Г., 2001).

В последние годы отмечается увеличение числа гепатитов сочетанной этиологии (Шкурко Т.В. с соавт., 1997), среди которых наиболее часто регистрируется HBV/HCV- инфекция. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии преобладают у лиц в возрасте 15-29 лет, что создает угрозу здоровью живущего населения и будущих поколений в связи с риском вертикальной передачи возбудителя (Шляхтенко Л.И., Мукомолов C.JL, Левакова И.А., Шаргородская Е.П., 2000).

К настоящему времени можно считать доказанным, что гепатит В и гепатит С являются наиболее частыми этиологическими факторами гепатоцеллюлярной карциномы (Шарара А. с соавт., 1997, Alter H.J. et al., 1998). При сочетанной инфекции HBV и HCV относительный риск развития ГЦК увеличивается в 2 раза, что позволяет предположить наличие межвирусного взаимодействия в данной группе больных. Точные механизмы, благодаря которым микст-гепатит В+С способствует опухолевой трансформации, остается неясным (Шахгильдян И.В., 2002, Сюткин В.Е. с соавт., 2000).

Тяжелая эпидемиологическая ситуация в России, связанная с распространением вирусных гепатитов, передающихся с кровью, своей непосредственной причиной имеет рост популяции наркоманов, который приобрел в последние годы экспоненциальный характер. Развившийся в настоящее время на многих территориях России «наркозависимый» тип эпидемического процесса отличается высокой интенсивностью, особой возрастной и социальной принадлежностью заболевших (Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л. с соавт., 2000). В России употребляют наркотики более 5 % населения. В молодежной среде опыт потребления наркотиков имеют 25%, в том числе от 1 до 8% принимают их постоянно (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. с соавт., 1999). Риск инфицирования наркоманов вирусами гепатитов В и С составляет от 60 до 90%, тогда как в обычной популяции он не превышает 5%. Микст- гепатит В+С обнаружен у 43 - 66% наркозависимых подростков, в то время как у лиц, не употребляющих наркотики, данное заболевание встречается в 3% случаев (Кожевникова Г.М., Аликеева Г.К., Шамов A.C., Ющук И.Д., 1998).

Вторичный иммунодефицит и хронические токсические повреждения печени у наркоманов создают предпосылки к изменению течения инфекционного процесса. Так, в этой группе больных поражения печени с развитием цирроза прогрессирует быстрее, чем в остальной популяции (Кожевникова Г.М. с соавт., 1998).

Нарушение функционирования системы интерферона является ключевым звеном в патогенезе вирусных гепатитов (Сологуб Т.В., Горячева Л.Г., 2002, Исаков В.А., 2002). Вирусы гепатитов В и С отличаются слабой способностью индуцировать синтез интерферона. Сниженная продукция эндогенного интерферона может привести к хронизации заболевания. Индуцированная продукция интерферона наиболее снижена при микст-гепатите В+С, по-видимому, это связано с реакцией системы интерферона на два активных вируса. (Романцов М.Г. с соавт., 2002).

Экзогенное введение интерферона является основным методом лечения гепатитов В и С. Результаты лечения парентеральных гепатитов нельзя признать удовлетворительными. Стойкого биохимического и вирусологического ответа на лечение а - интерфероном удается достичь у 35 — 40% больных гепатитом В, у 25 - 30% больных гепатитом С (Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2000, Блохина Н.П., 1999), кроме того, сопутствующая наркомания является одним из противопоказаний для назначения препаратов интерферона.

На сегодняшний день весьма актуальным является поиск, разработка и внедрение препаратов, сочетающих противовирусную активность с иммуномодулирующим эффектом. Большой интерес у клиницистов вызывают результаты применения низкомолекулярного индуктора интерферона - циклоферона. Циклоферон является перспективным противовирусным препаратом с широким спектром биологического действия (Романцов М.Г. с соавт., 2002).

Проблема моногепатитов, а также сочетанной вирусной инфекции у наркоманов относительно молодая и, следовательно, недостаточно изучена. Сведения по клиническому течению, данные лабораторных исследований во многом противоречивы. Особенности иммунного статуса больных парентеральными гепатитами, которые инфицировались вследствие использования наркотиков внутривенно, в настоящее время изучены недостаточно. Практически отсутствуют материалы, касающиеся роли Т-клеточного иммунного ответа в патогенезе микст-гепатита В+С. Не разработаны методы лечения микст-гепатитов на фоне наркомании.

Изложенные соображения явились основанием для исследования в настоящей работе клинических, биохимических и иммунологических характеристик микст-гепатита В+С у наркоманов, сравнительного изучения особенностей иммунного ответа при микст-гепатите и гепатитах В и С, изучения эффективности терапии индуктором интерферона -циклофероном при микст-гепатите В+С.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические проявления гемоконтактных гепатитов, а также сравнительные особенности течения микст-гепатитов В+С и моногепатитов В и С у больных наркоманией; определить прогностическую ценность иммунологических показателей и повысить эффективность лечения с помощью отечественного индуктора интерферона -циклоферона.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные характеристики микст-гепатита В+С у больных наркоманией в зависимости от степени тяжести заболевания и определить прогностическую ценность иммунологических показателей.

2. Изучить в сравнении клинические и иммунологические особенности микст-гепатита В+С и гепатитов В и С у наркозависимых больных.

3. Оценить терапевтическую эффективность различных лекарственных форм циклоферона при лечении микст-гепатита у молодых наркоманов.

4. Сравнить эффективность циклоферона при лечении гепатитов В, С и микст-гепатита В+С у наркозависимых больных.

Научная новизна

Впервые изучены и выявлены клинические особенности течения микст-гепатита В+С у потребителей наркотиков и у больных, не употребляющих психоактивные вещества, в зависимости от тяжести заболевания, определена прогностическая ценность иммунологических исследований. Впервые проведено сравнительное изучение клинико-биохимических и иммунологических показателей при микст-гепатите В+С и гепатитах В и С у лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами. Впервые выявлены изменения иммунологических показателей, в том числе подклассов иммуноглобулина в, у больных микст-гепатитом в сочетании с наркоманией в динамике при лечении циклофероном. Впервые определена в сравнении терапевтическая эффективность циклоферона для парентерального и перорального применения при микст-гепатите на фоне сопутствующей наркомании и эффективность циклоферона при гепатитах различной этиологии.

Практическая значимость работы

1. Предложены дифференциально - диагностические критерии различных иммунологических нарушений при гепатитах В, С и В+С

2. Предложен комплекс наиболее информативных тестов для прогнозирования степени тяжести микст-гепатита В+С на фоне злоупотребления наркотиками, включая клинико-биохимические и иммунологические показатели.

3. Предложены факторы риска развития затяжного течения и хронизации гепатита В+С и возможных исходов заболевания у наркозависимых пациентов.

4. Предложены методы комплексного лечения микст-гепатита В+С на фоне злоупотребления наркотиками с использованием циклоферона.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы используются в клинической практике Городской инфекционной больницы г. Пензы, Областной детской больницы им. Н.Ф. Филатова, в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ПИУВ МЗ РФ. Среди внедрений: «Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков: иммунокорригирующая терапия циклофероном» (пособие для врачей), «Диагностическое и прогностическое значение исследования иммунологических показателей при гемоконтактных микст-гепатитах у молодых наркоманов», «Иммунологическая реактивность больных вирусными парентеральными гепатитами и наркозависимостью». По теме диссертации опубликованы 24 печатные работы.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 4-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2000), Областной научно-практической конференции терапевтов «Современные аспекты хронических вирусных заболеваний печени» (г. Пенза, 2001), 5-ой Всероссийской конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2001), 13-ых Научных чтениях памяти академика H.H. Бурденко «Инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения в клинической практике» (г. Пенза, 2002), Юбилейной 9-ой научно-практической конференции ПИУВ МЗ РФ с участием регионов России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2002), 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2003). Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ПИУВ МЗ РФ и межкафедральной конференции ПИУВ МЗ РФ (2003 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Микст-гепатиты В+С у пациентов с наркозависимостью по сравнению с лицами, не употребляющих наркотики, отличается полиморфизмом клинических проявлений, выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, склонностью к затяжной реконвалесценции, зависимостью развития внепеченочных проявлений от степени тяжести заболевания. Гепатит В+С приводит к формированию Т-клеточного дисбаланса; тяжесть и прогноз заболевания зависит от состояния клеточного звена иммунитета. 2. При микст-гепатитах клинические варианты продромы, выраженность симптомов желтушного периода, тяжесть заболевания и степень выраженности иммунологической дисфункции отличаются от этих параметров при моноинфекциях В и С. 3. Инъекционные и таблеточные формы циклоферона оказывают одинаковый терапевтический эффект при лечении микст-гепатитов В+С у молодых наркоманов. Эффективность действия циклоферона различается при микст-гепатитах В+С и моноинфекциях гепатитов В и С у больных с наркозависимостью.

Структура работы и объем диссертации

Диссертация изложена на 195 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (115 отечественных и 78 иностранных источников), иллюстрирована 67 таблицами, 28 рисунками.

171 Выводы

1. Микст-гепатит В+С у больных с наркоманией отличается от течения болезни у пациентов, не отягощенных наркозависимостью, коротким преджелтушным периодом, выраженностью внепеченочных проявлений в продроме, выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, склонностью к затяжной реконвалесценции. У наркозависимых пациентов с впервые выявленным микст-гепатитом В+С в 14,28% случаев наступает выздоровление, в 9,52% - формируется хронический микст-гепатит В+С, и в 76,2% - хронический гепатит С.

2. Тяжесть заболевания микст-гепатита В+С зависит от состояния клеточного звена иммунитета: при снижении уровня CD4 и повышении уровня CD8 развиваются легкие формы заболевания и возникает риск затяжного течения гепатита; при уровнях CD4 и CD8 близких к норме развивается более тяжелая степень гепатита, но с быстрой нормализацией клинико-лабораторных показателей. Напряжение гуморального звена иммунитета характеризуется достоверным повышением концентраций ЦИК1 и ЦИК2, повышением первого и четвертого подклассов Ig G (в остром периоде заболевания), и третьего подкласса Ig G (в периоде реконвалесценции).

3. Микст-гепатит В+С у наркозависимых пациентов характеризуется меньшим числом тяжелых форм заболевания, чем при моноинфекциях В и С. При гепатите В+С чаще развивается смешанный вариант продромы, а при ГВ и ГС - диспепсический. Для ГВ+С характерен короткий желтушный период с более выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, чем при моноинфекциях. Изменение иммунологических показателей (значительное повышение иммуноглобулинов классов А, М, G; повышение уровня ЦИКов, снижение концентрации CD4 и повышение концентрации CD8) более выражены при гепатитах В и С, чем при гепатите В+С.

4. Применение циклоферона в комплексной терапии больных микст-гепатитом В+С положительно влияет на динамику клинических и биохимических показателей и приводит к уменьшению иммунологического дисбаланса; циклоферон в инъекционной и таблеточной формах оказывает одинаковый клинико-терапевтический и иммунокорригирующий эффект независимо от лекарственной формы препарата. Циклоферон оказывает более выраженный клинико-биохимический эффект при микст-гепатитах, а иммунокорригирующий - при моноинфекциях гепатитов В и С.

Практические рекомендации

1. В структуре парентеральных гепатитов возрастает роль сочетанных гепатитов В+С, но истинная заболеваемость микст-гепатитами неизвестна из-за отсутствия официальной регистрации. Для улучшения выявляемости, прогнозирования течения и исходов парентеральных гепатитов рекомендуется проводить мониторинг микст-гепатитов, выделив сочетанные гепатиты в отдельную нозологическую форму.

2. Учитывая высокий уровень заболеваемости острыми гепатитами из-за распространения наркомании и рост хронических форм парентеральных гепатитов, необходимо проводить обследование всех впервые выявленных больных наркоманией на маркеры вирусных гепатитов, в том числе при отсутствии клинических признаков поражения печени.

3. Характеристика иммунологических изменений при микст-гепатитах у больных наркоманией включает три группы признаков: 1. показатели, свидетельствующие о напряжении гуморального звена инфекционного иммунитета (повышение уровней Ig М, Ig G, первого и третьего подклассов Ig G, ЦИК); 2. показатели, свидетельствующие о дисбалансе в клеточном звене иммунитета (снижение уровня CD4, угнетение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, повышение уровня CD8); 3. развитие ЦИК-опосредованных реакций (повышение концентрации ЦИК, четвертого подкласса Ig G). При микст-гепатитах В+С рекомендуется проводить исследование иммунного статуса для решения вопроса о назначении иммунокорригирующих препаратов, а также для контроля за эффективностью терапии и прогнозирования течения заболевания.

4. Индуктор эндогенного интерферона циклоферон рекомендуется включать в комплекс лечебных мероприятий как при моногепатитах В и С, так и при микст-гепатите В+С.

175