Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Применение эйконола для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца

Г Г о од

на правах рукописи

•*) 1 г1,'."" V'. л

Исмаилова Гюльнара Энверовна

УДК 616.12 - 009.72.085.224.015.6.615.324

ПРИМЕНЕНИЕ ЭЙКОНОЛА ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РАЗВИТИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРАТАМ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.42 - клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте им. Н.А.Семашко

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится

доктор медицинских наук, профессор Верткин А.Л. доктор медицинских наук, профессор Лазебник Л.Б. доктор медицинских наук, профессор Ивлева А.Я. доктор медицинских наук, профессор Барт Б.Я. Московский областной научно - исследовательский клинический институт им. М Ф Владимировского _1996 г. в_часов

на заседании Диссертационного совета N (К 074.05.02.) при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М.Сеченова (Зубовская пл., дом 1). Автореферат разослан "_"_ 1996 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Фисенко В.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Известно, что неотъемлемой частью лечения ИБС является терапия нитратами. В исследовании по изучению влияния различных форм нитропрепаратов показана их высокая эффективность у больных стабильной стенокардией II - III функционального класса с эпизодами БИМ. Однако, развитие толерантности ограничивает длительный их прием и снижает эффективность лечения больных ИБС. Существующие методы, направленные на улучшение переносимости нитратов в большинстве своем недостаточно эффективны. Среди . причин развития толерантности к нитратам выделены системные и васкулярные механизмы. Большинство связывают развитие толерантности со снижением содержания сульфгидрильных групп нитратных рецепторов в гладкомышечных клетках сосудов при длительном регулярном лечении. С другой точки зрения, развитие толерантности связано со снижением содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов в клеточных мембранах. Легкоокисляемые фосфолипиды являются источником арахидоновой кислоты, из которой в организме синтезируются простагландины и, в том числе, простациклин. Последний обладает мощным вазодилятирующим эффектом. По некоторым данным именно через стимуляцию образования простациклина реализуется отчасти антиангинальный и гемодинамический эффекты нитратов.

Основным источником синтеза простагландинов в организме является арахидоновая кислота, выделяемая из легкоокисляемых фосфолипидов клеточных мембран. Важными компонентами биологических мембран являются полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые оказывают определяющее влияние на

подвижность биомембран и создают микроокружение для интегральных мембранных белков. Среди естественных источников ПНЖК заслуживают внимание различные морепродукты. В НПП "Тринита" создана технология получения из мясо и жира морских животных концентрата ПНЖК - эйконола.

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось обоснование применения эйконола для предупреждения и устранения толерантности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:,

1. Выявить факторы, способстдуЬщие развитию толерантности к нитратам у,больных ИБС;

2. Разработать методику применения эйконола для предупреждения и ликвидации толерантности к нитратам.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Установлено, что факторами, способствующими развитию толерантности к нитратам у больных ИБС являются длительное течение ишемической болезни сердца, сопутствующая продолжительная артериальная гипертензия, сахарный диабет, безболевая ишемия миокарда, а также повышенное общее периферическое сосудистое сопротивление и атерогенная дислипидемия.

В эксперименте на крысах-самцах линии ВИСТАР доказано антиишемическое действие эйконола, а в исследовании in vitro эйконол привел к снижению содержания в плазме арахидоновой кислоты и увеличению концентрации эйкозопентаеновой кислоты в 2 раза.

Предложен механизм устранения толерантности к нитратам эйконолом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: При наличии факторов риска развития толерантности к нитратам показано проведение холтеровского мониторирования ЭКГ. При этом о появлении толерантности к нитратам свидетельствует усугубление имеющихся или появление новых эпизодов безболевой ишемии миокарда.

Применение эйконола в суточной дозе 6,0 г в течении 3-х месяцев предотвращает и устраняет толерантность к нитратам, улучшает клиническое течение заболевания, уменьшает общее число эпизодов ишемии миокарда и ее продолжительность, нормализует содержание липидов в плазме крови.

ВНЕДРЕНИЕ: Результаты работы внедрены в практику лечения кардиологических и терапевтических больных в ГКБ N 50 г. Москвы, в педагогический процесс на кафедре клинической фармакологии с курсом усовершенствования врачей и внутренних болезней N 4 ММСИ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр клинической фармакологии с курсом усовершенствования врачей, внутренних болезней N 4 ММСИ, кафедры участкового врача учебно-научного Центра Медицинского Центра Управления Делами Президента Российской Федерации, отделения клинической фармакологии Государственного Научно-ИссЛедовательского Центра Профилактической Медицины Минздрава России, кафедры геронтологии и гериатрии Российской Медицинской Академии последипломного образования, сотрудников ГКБ N 50 г. Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследований, результатов собственных наблюдений, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 103 отечественных и 254 зарубежных источников. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 2 рисунками, 7 схемами и 3 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование были включены 73 больных со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) в возрасте от 45 до 70 лет, в том числе 51 мужчин и 22 женщины. Средний возраст составил 61,8±4,2 года, давность стенокардии - 6,7+1,2 года.

Постинфарктный кардиосклероз диагностирован у 21 больного (20 мужчин и 1 женщина). В среднем давность перенесенного инфаркта миокарда составила 5,6+1,6 лет. Повторные инфаркты миокарда были у 3 пациентов.

Сопутствующие заболевания выявлены у 67 пациентов, в том числе у 46 - артериальная гипертензия, давностью 9,6+2,8 года, у 7 -сахарный диабет II типа, у 9 - язвенная болезнь желудка, у 4 -хронический гастрит, у 3 - желчнокаменная болезнь, у 3 -хронический бронхит.

Перед началом исследования были отменены все антиангинальные препараты (за исключением таблеток нитроглицерина для приема под язык).

В течение 1-й недели проводились подсчет количества приступов стенокардии, число принятых сублингвально таблеток

нитроглицерина, суточное ЭКГ-БТ-мониторирование, ЭхоКГ с нагрузкой, определение содержания липидов в плазме крови.

Всем больным был назначен изосорбида динитрат (отечественный препарат - нитросорбид) в таблетках в средней суточной дозе 40 мг.

Критериями адекватного дозирования ИСДН явились снижение уровня АД на 10-15%, увеличение ЧСС на 7-10 уд/мин., появление легкой головной боли через 30 мин. после приема разовой дозы, а также снижение интенсивности и количества эпизодов стенокардии в сутки, исчезновение эпизодов ишемии при ЭКГ-5Т-мониторировании по Holter.

Побочное действие в виде сильной головной боли было выявлено у 7 пациентов, однако это не требовало отмены препарата.

Критериями развития толерантности к ИСДН были следующие: учащение стенокардии в 2 раза; увеличение количества принятых сублингвально таблеток нитроглицерина в 2 раза; увеличение числа эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда в 2 раза при ЭКГ-ST-мониторировании по Holter; увеличение общей продолжительности ишемии миокарда и суммарной продолжительности БИМ в 2 раза при ЭКГ-БТ-мониторировании по Holter; появление новых зон гипокинезии миокарда при нагрузке по данным ЭхоКГ.

Больным ИБС с развившейся толерантностью к ИСДН на б неделе лечения в диету был включен эйконол - пищевая добавка, представляющая концентрат омега-3 ПНЖК, в суточной дозе 6,0 г по 2 капсулы 3 раза в день после еды.

Побочные эффекты выявлены у 5 пациентов, среди них у 3 -тошнота, у 2 - отрыжка, прошедшие через 2 недели лечения.

Курс лечения составил в среднем 3 месяца.

В эксперименте исследование проводили на крысах-самцах линии ВИСТАР с массой 300+10 г. Животные были разделены на 2 группы: 1-я группа - интактные животные (контроль), 2-я группа -животные, получавшие рацион с эйконолом в дозе 1,3 г/день в течении 60 дней.

Содержание свободных жирных кислот (СЖК) анализировали в плазме крови у 43 больных с клиническим диагнозом ИБС (группа 1) и у 19 пациентов из тех же 43 после месячного курса эйконолом (группа 2). Средний возраст пациентов - мужчин и женщин - составил 55+7 года. Контрольную группу составили 26 практически здоровых добровольцев в возрасте 38+15 лет (группа 0).

Эксперимент.

Крыс наркотизировали нембуталом в дозе 50 мг/кг веса внутрибрюшинно, затем производили трахеотомию и переводили на искусственное дыхание. Искусственная принудительная вентилляция легких осуществлялась с помощью аппарата искусственного дыхания "Вита-I" при частоте дыхания 60 в 1 минуту, производили торакотомию в области 5-ых межреберий. Локальная транзиторная ишемия миокарда левого желудочка воспроизводилась путем перевязки лигатурой передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, реперфузия - путем развязывания лигатуры и восстановления кровотока в нисходящей ветви левой коронарной артерии. ЭКГ в I отведении, на которой появляются типичные ишемические признаки после коронароокклюзии, регистрировали в течении всего эксперимента и 10 мин. коронароокклюзии с помощью специализированных моделей Мингографа-34 ("Siemens Elema",

Швеция). Доказательством наличия ишемии миокарда служили общепринятые критерии: 1 - подъем сегмента 5Т и уменьшение амплитуды зубца II на ЭКГ, 2 - резкий цианоз ишемизированной зоны миокарда.

Для определения содержания ПНЖК в плазме кровь забирали утром натощак из локтевой вены с использованием в качестве антикоагулянта цитрата натрия (3,8%) и центрифугировали ее для получения плазмы. Извлечение неэтерифицированных жирных кислот из плазмы крови осуществляли по модифицированной методике Хагенфельда. Определяли содержание дигомо-у-линоленовой (С20:3), арахидоновой (С20:4), зйкозопентаеновой (С20:5), декозогексаеновой (С20:6) ненасыщенных жирных кислот, а затем рассчитывали их соотношения.

Для оценки влияния содержания отдельных ПНЖК плазмы крови на синтез простаноидов для всех проведенных анализов состава СЖК были подсчитаны и проанализированы некоторые соотношения концентраций ПНЖК, обозначаемые как коэффициент К.

Коэффициент К1=С20:4/С20:3+С20:5 отражает содержание предшественника ТхА2 и Р012 по отношению к суммарному содержанию конкурентных ингибиторов конверсии арахидоновой кислоты и предшественников простаноидов с исключительно вазодилятаторными и антитромбогенными свойствами.

Коэффициент К2-С20:4/С22:6 - это отношение содержания предшественника ГхА2 и Р012 и наиболее сильного ингибитора их синтеза.

Коэффициент КЗ=С20:3+20:5/С22:6 характеризует вклад декозогексаеновой кислоты в ингибирование синтеза РОэ с

исключительно вазодилятаторными и антитромбогенными свойствами.

Коэффициенты К4, К5, Кб и К7 характеризуют отношение содержания в плазме соответственно С20:3, С20:4, С20:5 и С22:6 к их суммарному содержанию.

Коэффициенты К1-К7 вычисляли в каждом отдельном случае определения состава СЖК плазмы.

ЭКГ-БТ-мониторирование по Holter проводили в течение 12-18 часов дневной активности с использованием комплекса аппаратуры системы "Medilog-4000" фирмы "Oxford" (Англия).

Критериями оценки результатов ЭКГ-БТ-мониторирования служили количество подъемов и депрессий сегмента ST, их суммарная продолжительность в минутах, амплитуда максимальных смещений сегмента ST, а также ЧСС, наличие и характер нарушений сердечного ритма.

Эхокардиографическое исследование проводили совместно с Элкониным А.Б. по стандартной методике на приборе Aloka-SSD 280 (Япония) с регистрацией эхограмм на фотокамере Polaroid.

При проведении ЭхоКГ-нагрузочных проб во время исследования в различных проекциях качественно оценивались i изменения сократимости во время нагрузки. В качестве проявления : преходящей ишемии миокарда при нагрузочной ЭхоКГ принимали появление новых или увеличение размеров и выраженности исходно ■ существующих контрактильных нарушений.

Кровь для биохимического исследования в количестве 10 мл брали утром натощак после 12-часового голодания из локтевой вены в силиконированные пробирки.

Уровень общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности определялся энзиматическим методом на анализаторах фирмы "KONE" (Финляндия), холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности методом электрофореза в агаровом геле на системе Paragon фирмы Весшап (США) или расчетным методом по формулам Фридвальда: ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2;

ХС-ЛПНП = ОХС - (ХС-ЛПОНП + ХС-ЛПВП)

Статистическая обработка материала включала в себя определение критерия Стъюдента для оценки достоверности между попарно-связанными вариантами и коэффициента корреляции между признаками.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты экспериментального исследования.

Одними из проявлений ишемии миокарда являются фатальные нарушения ритма сердца.

Антиишемическое действие концентрата ПНЖК класса омега-3 эйконола оценивалось по его влиянию на проявления электрической нестабильности миокарда, возникавшие при транзиторной ишемии миокарда и последующей реперфузии.

Результаты этого эксперимента представлены в таблице 1.

При острой ишемии миокарда фибрилляция желудочков, возникавшая в контроле у половины животных, полностью отсутствовала у животных, получавших диету, обогащенную ПНЖК. Количество эпизодов желудочковой тахикардии у животных, получавших диету, обогащенную W-3 ПНЖК, возникало в 2,5 раза меньше, чем у контрольных животных. Количество эпизодов экстрасисголии соответственно в 1,6 раза меньше. Средняя

продолжительность желудочковой тахикардии и экстрасистолии" у животных, получавших диету с ПНЖК, достоверно уменьшилась соответствено в 10 раз и 2 раза, чем у контрольных животных.

Таблица 1

Влияние концентрата ПНЖК омега-3 - эйконола на проявления электрической нестабильности миокарда при острой ишемии и реперфузии миокарда.

Серии опытов Фибрилляция Желудочковая тахикардия Экстрасисто-лия

Частота (%) Длительность (с.) Частота <%) Длительность (с.) Частота (%) Длительность (с.)

ИШЕМИЯ

Контроль (п=14) 50 11,7+2,5 58 70,0+36,1 100 24,7+4,0

ПНЖК (п=16) 0 0 23 6,6±1,3 р<0,05 61 10,8+2,5 р<0,05

РЕПЕРФУЗИЯ

Контроль (п=14) 75 20,1+3,8 100 42+8,8 83 22,6+7,4

ПНЖК (п=16) 31 6,8+1,0 р<0,01 92 28+7,5 31 25,0+17,2

Примечание: п - количество животных в каждой серии.

При реперфузии фибрилляция желудочков у животных, получавших диету с V? - 3 ПНЖК, встречалась в 2,4 раза реже, чем у контрольных животных, а средняя продолжительность фибрилляции достоверно уменьшилась в 3 раза. Желудочковая тахикардия наблюдалась почти у всех контрольных крыс и у животных, содержавшихся на диете с ПНЖК, но средняя продолжительность желудочковой тахикардии у последних уменьшилась в 1,5 раза. Частота возникновения экстрасистолии у

контрольных животных почти в 3 раза больше, чем у животных, получавших ПНЖК, а по длительности была примерно одинаковой.

Таким образом, концентрат ПНЖК класса омега-3 - эйконол обладает антиишемическим действием, обусловливающим уменьшение проявлений электрической нестабильности миокарда при острой транзиторной ишемии и последующей реперфузии.

Результаты соотношений концентраций ПНЖК, обозначаемых как коэффициенты, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Соотношение содержания полиненасыщенных жирных кислот (К)

в плазме крови у здоровых и больных ИБС.

К Группа 0 п=26 Группа 1 п=43 Группа 2 п=19

К1 2,39+0,70 3,28+1,45 2,61±1,06

К2 3,17+2,96 6,03+3,15 4,03+1,94

КЗ 1,47+1,85 2,10+1,43 1,67+0,87

К4 0,09+0,03 0-16+0,05 0,13±0,04

К5 0,54±0,07 0,65±0,07 0,58+0,09

Кб 0,15+0,07 0,06±0,03 0,11±0,06

К7 0,22+0,07 0,13±0,06 0,18±0,09

Примечание:

группа 0 - здоровые

группа 1 - больные ИБС до применения эйконола группа 2 - больные ИБС после применения эйконола Анализ соотношений ПНЖК приводит к следующим выводам: 1) К1, отражающий изменение концентрации арахидоновой кислоты-предшественника всех простаноидов- по отношению к сумме концентраций предшественников только антитромбогенных, вазодилятаторных или нейтральных для процесса тромбообразования простаноидов, в результате применения эйконола достоверно снижается.

2) Применение эйконола приводит к достоверному снижению как абсолютного, так и относительного содержания в плазме арахидоновой кислоты (К5), предшественника всех эйкозаноидов и единственного предшественника ТхА2.

3) В результате применения эйконола в плазме крови больных ИБС практически в 2 раза возрастает вклад в общий пул ПНЖК С20:5 (Кб) - предшественника простациклина серии 3, нетромбогенного ТхАЗ и конкурентного ингибитора конверсии арахидоновой кислоты. Происходит также увеличение относительного содержания в пуле ПНЖК ингибитора синтеза всех простаноидов С22:6 (К7).

Таким образом, применение эйконола способствует увеличению содержания эйкозопенгаеновой кислоты - предшественника простациклина и уменьшению абсолютного и относительного содержания арахидоновой кислоты, единственного предшественника тромбоксана А2.

Результаты клинического исследования.

В исходном состоянии у всех больных частота стенокардии составила 33,4±1,2 в неделю, количество принятых сублингвально таблеток нитроглицерина в течение недели - 43,2+1,1. Общее число эпизодов ишемии миокарда по данным суточного ЭКГ-БТ-мониторирования составило 8,46+1,3, общая продолжительность ишемии миокарда - 45,3+3,6 мин. Безболевая ишемия миокарда выявлена у 58 больных, число эпизодов БИМ составило 5,3+1,2, суммарная продолжительность БИМ - 26,2+2,6 мин.

Показатели ЭхоКГ с нагрузкой соответствовали норме, однако, по сравнению с контрольной группой, отмечалось достоверное

уменьшение фракции выброса и скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда до и после нагрузки.

Увеличение содержания липидов в плазме крови отмечалось у 36 больных, в том числе у 28 - повышение уровня ОХС (от 6,5 до 7,8 ммоль/л), в среднем 6,82+0,26 ммоль/л, у 19 - повышение уровня ТГ (от 1,99 ммоль/л до 4,4 ммоль/л), в среднем 2,22+0,16 ммоль/л, у 11 - повышение уровня ОХС и ТГ.

В общем по группе содержание липидов крови соответствовало показателям нормы, однако, по сравнению с контрольной группой, отмечалось достоверное повышение уровня ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, снижение ХС-ЛПВП.

Через неделю лечения у 68 больных более чем в 2 раза уменьшилось число приступов стенокардии и принятых сублингвально таблеток нитроглицерина. При зтом количество эпизодов ишемии миокарда по данным суточного ЭКГ-БТ-мониторирования и общая продолжительность ишемии уменьшились соответственно на 51,5% и 50,6% (р<0,05), а число эпизодов и суммарная продолжительность времени БИМ сократились с 5,3+1,2 до 2,1+1,1 (р<0,05) и с 26,2+2,6 до 12,8+2,1 мин. (р<0,001) соответственно.

Из исследования выбыли 5 человек в связи с неэффективностью монотерапии ИСДН.

На 3-й неделе лечения у 26 больных (19 мужчин и 7 женщин) стенокардия участилась с 16,1+1,1 до 33,2+1,1 (р<0,001), увеличилось количество принятых сублингвально таблеток нитроглицерина с 20,8±1,6 до 42,8±1,2 (р<0,001). При ЭКГ-8Т-мониторировании число эпизодов ишемии миокарда и общая продолжительность ишемии составили 8,22+1,1 и 44,1+2,1 мин.

соответственно, а число эпизодов и суммарная продолжительность времени БИМ - 5,2+1,1 и 26,1+2,1 мин. соответственно.

Увеличение дозы нитросорбида этим больным в 2 раза (по 20 мг 4 раза в день) через неделю лечения у 24 пациентов привело к уменьшению частоты стенокардии с 33,2+1,1 до 15,8+1,2 (р<0,001), количества принятых сублингвально таблеток нитроглицерина - с 42,8+1,2 до 20,2+1,1 (р<0,001). При этом число эпизодов ишемии миокарда и общая продолжительность ишемии уменьшились соответственно на 52,6% и 50,6% (р<0,05), а число эпизодов и суммарная продолжительность времени БИМ сократилось с 5,2+1,1 до 2,0+1,1 (р<0,05) и с 26;1±2,1 до 12,4+1,1 мин. (р<0,001) соответственно.

Из исследования выбыли 2 человека, так как повышение дозы ИСДН & 2 раза не привело к улучшению клинического течения заболевания.

На 3-й неделе лечения (6-я неделя от начала лечения) у этих больных вновь участилась стенокардии на 51,8% (р<0,05), увеличилась потребность в нитроглицерине на 52,1% (р<0,05). При этом число эпизодов ишемии миокарда и общая продолжительность ишемии миокарда увеличились соответственно на 51,8% и 50,2% (р<0,05), а число эпизодов и суммарная продолжительность времени БИМ - на 54,2% и 52,1% (р<0,05) соответственно.

Таким образом, в результате лечения нитросорбидом в суточной дозе 40 мг у 26 больных на 3-й неделе лечения возобновилась стенокардия, возросла потребность в нитроглицерине, увеличилось число эпизодов ишемии миокарда, увеличилось ее время. Это было расценено как проявление толерантности к нитросорбиду. Увеличение суточной дозы препарата в 2 раза способствовало

улучшению состояния больных и уменьшению проявлений ишемии миокарда по данным ЭКГ-5Т-мониторирования. Это свидетельствовало об уменьшении толерантности. Однако через 2 недели лечения тем же нитратом в удвоенной дозе вновь ухудшилось течение заболевания, изучаемые параметры практически вернулись к исходному уровню и констатирована "вторичная" толерантность к нитросорбиду.

Больные были разделены на 2 группы: I группа- с развившейся толерантностью к нитросорбиду включала 24 больных и II группа -без развития толерантности включала 42 больных (табл. 3).

У больных I группы отмечено более длительное течение ишемической болезни сердца, чаще был повторный инфаркт миокарда в анамнезе. Наличие и длительность артериальной гипертензии по сравнению с данными больных II группы превышали значения этих показателей. Кроме этого у больных I группы значительно чаще были атерогенная дислипидемия и сахарный диабет. Обращает на себя внимание, что у всех больных с сочетанной гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией развилась толерантность к нитросорбиду.

По данным ЭхоКГ с нагрузкой у больных I группы отмечено уменьшение фракции выброса до' и после нагрузки, скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда после нагрузки на 8,5%, 10,9%, 5,8% соответственно (р<0,05), по сравнению с показателями ЭхоКГ с нагрузкой у больных II группы. Однако эти показатели соответствовали норме в обеих группах. Общее периферическое сосудистое сопротивление у больных I группы превышало нормальные показатели на 8,7%.(р<0,05), у больных II группы ОПСС находилось в пределах нормы.

Таблица 3

Клиническая характеристика больных I и II группы.

Показатели группа I группа II Р

п=24 п=42 I - II

абс. % абс. %

Мужчины 18 75 31 74 >0,05

Женщины 6 25 11 26 > 0,05

Давность стенокардии, г 9,1+1,1 - 4,3±1,2 - < 0,05

Наличие инфаркта миокарда в анамнезе 5 21 12 29 > 0,05

Давность инфаркта миокарда, г 6,2+1,2 - 3,8±1,1 - < 0,05

Повторные инфаркты миокарда 2 8 1 2 > 0,05

Безболевая ишемия миокарда 22 92 29 69 < 0,05

Артериальная гипертензия 20 83 22 52 < 0,05

Давность артериальной гипертензии, г 11,4+1,2 - 6,8+1,1 - < 0,05

Гиперлипидемия, в том числе: 21 88 12 29 < 0,05

Гиперхолестеринемия 18 • 75 8 19 < 0,05

Гипертриглицеридемия ^ 14 58 4 10 < 0,05

Гиперхолестеринемия + гипертриглицеридемия 11 46 - - -

Сахарный диабет 5 21 2 5 < 0,05

У больных I группы содержание ОХС и ТГ превышало показатели нормы на 42,7% (р<0,05) и 27,6% (р<0,05) соответственно. У больных II группы уровень липидов в плазме крови соответствовал показателям нормы.

Влияние эйконола на толерантность к нитратам.

Через 2 и 4 недели лечения у 19 из 24 больных 1-й группы улучшилось клиническое течение заболевания, уменьшилось число эпизодов стенокардии, количество принятых сублингвально таблеток нитроглицерина, число эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, по сравнению с этими показателями до применения эйконола. Через 3 месяца эффект лечения сохранился (табл. 4).

Таблица 4

Изменение частоты стенокардии, потребности в нитроглицерине и показателей суточного ЭКГ-5Т-мониторирования у больных ИБС _при применении ИСДН в сочетании с эйконолом _

Показатели Через 2 нед. лечения (1) Через 4 нед. лечения (2) Через 3 мес. лечения (3) Р

Число эпизодов стенокардии в нед. 25,8+1,1 16,6+1,1 10,2+1,2 <0,05

Число таблеток нитроглицерина в нед. 32,9+1,2 20,9+1,2 14,8+1,1 <0,05

Число эпизодов ишемии миокарда 7,6+1,2 4,1+1,2 2,8+1,1 <0,05

Общая продолжительность ишемии миокарда, мин. 37,6+1,1 22,3+1,1 16,8±1,2 <0,05

Число эпизодов БИМ 4,7+1,2 2,4+1,1 1,8+1,1 <0,05

Суммарная продолжительность БИМ, мин. 21,2+1,1 13,1+1,2 10,2+1,1 <0,05

Примечание: р определяли между показателями 1 и 3 граф.

У 5 больных этой группы (3 мужчин и 2 женщин) результат этого лечения был недостаточным и им было назначено сочетанное применение бета-блокатора и антагониста кальция с хорошим эффектом.

Продолжение приема изосорбида динитрата в суточной дозе 40 мг во II группе больных способствовало стабилизации состояния.

В дальнейшем у большей части этих лиц лечение нитратом было дополнено бета-блокатором или антагонистом кальция, что привело к дальнейшему урежению стенокардии.

Сочетание увеличенной дозы нитрата с эйконолом привело к улучшению течения ИБС, что, вероятно было связано с уменьшением толерантности к изосорбиду динитрату. Примечательно, что при длительном применении этого сочетания

новых проявлений толерантности к лечению не было, что %

подтверждено клиникой заболевания и результатами холтерского ЭКГ-5Т-мониторирования. При этом отмечена положительная динамика как показателей болевой, так и безболевой ишемии миокарда.

Таким образом, сочетанное применение эйконола с изосорбидом динитратом способствует устранению толерантности к нитрату у больных ИБС со стенокардией и безболевой ишемией миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Толерантность к ИСДН в суточной дозе 40 мг развивается у 35% больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения на 3-й неделе лечения.

2. Факторами, способствующими развитию толерантности к нитратам у больных ИБС являются длительное течение ишемической болезни сердца^ сопутствующая продолжительная артериальная гипертензия, сахарный диабет, безболевая ишемия миокарда, а также повышенное общее периферическое сосудистое сопротивление и атерогенная дислипидемия.

3. Применение эйконола приводит к повышению уровня эйкозопентаеновой кислоты - предшественника простациклина в плазме крови в 2 раза, снижению содержания арахидоновой кислоты - единственного предшественника тромбоксана А2.

4. Эйконол обладает антиишемическим действием, обусловливающим значительное уменьшение проявлений электрической нестабильности миокарда при острой ишемии и последующей реперфузии.

5. Эйконол в суточной дозе 6,0 мг способствует предотвращению и устранению толерантности к ИСДН у 79% больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные со стабильной стенокардией напряжения с длительным течением ишемической болезни сердца, с сопутствующей продолжительной артериальной гипертензией, безболевой ишемией миокарда и сахарным диабетом составляют группу риска развития толерантности к нитратам.

2. Больным с ИБС необходимо исследовать^ содержание липидов крови, выявлять БИМ с целью прогнозирования развития толерантности к нитратам.

3. Назначение эйконола в суточной дозе 6,0 г в течении 3-х месяцев в комплексном лечении больных ИБС предотвращает развитие толерантности к нитратам.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Применение пищевых полиненасыщенных жирных кислот класса омега-3 для повышения эффективности терапии нитратами у больных пожилого возраста / / Тезисы докладов научно-

практической конференции "Современная фармакотерапия внутренних болезней в преклонном возрасте". Рязань, 1994 г.- С.83-84. / соавторы: Верткин А.Л.Г Прохорович Е.А., Мартынов А.И. и

др- /;

2. Клиническая эффективность Моно Мак Депо и Изо Мак ТД Спрей у больных стенокардией напряжения и безболевой ишемии миокарда // Материалы научно-практической конференции "Диагностика и лечение неотложных состояний". Белгород, 4-5 мая 1994 г.- С.48-51. / соавторы: Верткин А.Л., Прохорович Е.А., Фищенко А.Д. и др. /;

3. Антиаритмическое и гемодинамическое действие эйконола и его комбинаций с эмоксипином у больных с постинфарктным кардиосклерозом / / Тезисы докладов научно-практической конференции "Современная фармакотерапия внутренних болезней в преклонном возрасте". Рязань, 1994 г.- С.6-7. / соавторы: Акимова О.С., Уринский М.Е., Семенов Ф.А. /;

4. Применение эйконола для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца / / Тезисы докладов XYIII научно-практической конференции хирургов Республики Карелия, посвященной 50-летию Великой Победы (24-26 мая 1995 г). Петрозаводск, 1995 г.- С.71-72. / соавторы: Верткин А.Л., Лазебник Л.Б., Мартынов А.И. и др./;

5. Применение различных форм нитратов у больных преклонного возраста / / Тезисы докладов научно-практической конференции "Актуальные проблемы в геронтологии". Москва, 1996 г.- С. 111-112. / соавторы: Лаптев А.О., Митянина С.А., Амельчева М.Е. и др. /.