Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Методы функциональной диагностики толерантности к нитропрепаратам
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Методы функциональной диагностики толерантности к нитропрепаратам
На правах рукописи
СОЛОВЬЕВА Марина Владимировна
МЕТОДЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРОПРЕПАРАТАМ
14.00.06 - Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2002
Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
Савенков М.П.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Мелентьев А.С. Сидоренко Б.А.
Ведущее учреждение - Московский Государственный медико — стоматологический Университет
Защита диссертации состоится «_
2002 г.
в « 14 » часов на заседании диссертационного совета К208.072.01 в Российском Государственном Медицинском Университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ
Автореферат разослан «_»_
2002 г.
»
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Г.П.
Общая характеристика работы.
Актуальность проблемы. На протяжении последнего столетия нитропрепараты продолжают оставаться одним из основных средств лечения больных ишемической болезнью сердца - ИБС (Чазов Е.И. 1996, Белоусов Ю.Б.1995, Лазебник Л.Б. 1998, Parker J.0.1996). Терапевтическое действие нитратов определяется мощной периферической вазодилатацией, за счет чего достигается гемодинамическая разгрузка сердца, нитраты улучшают кровоснабжение ишемизированных отделов миокарда и снижают функциональную активность тромбоцитов (Метелица В.И. 1998, Abrams J. 1998). В настоящее время нитропрепараты явно незаслуженно "обделены" вниманием доказательной медицины, им отводится преимущественно симптоматическая роль в лечении ИБС, связанная со снятием и/или предупреждением ангинозной боли. Однако в период обострения заболевания эти препараты принимаются практически всеми больными (Fung H.L.1994, Boesgaard S.1994).
Многолетний опыт применения нитратов позволил выделить основную проблему, возникающую при их применении - развитие толерантности, то есть обратимого снижения величины и продолжительности эффекта нитропрепаратов при длительном их применении (Метелица В.И. 1998, Марцевич С.Ю.1998, Abrams J., 1980).
Несмотря на то, что в настоящее время предложен целый ряд теорий, объясняющих причины развили и механизмы возникновения толерантности к нитратам (функциональная блокада SH-rpynn нитрорецепторов, вторичная активация симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, внутрисосудистая задержка жидкости), на практике остается нерешенной проблема, связанная с ранним выявлением и количественной оценкой толерантносш к нитратам (Bauer J.A.1994,
ЬашБоп Б.Ь.1996, Ъаигзеп 1.В. 1998). Предложенное для этих целей парное стресс-тестирование больных не нашло своего примененная в практическом здравоохранении. До настоящего времени на практике используются субъективные клинические критерии наличия толерантности к нитратам.
Успешное разрешение проблемы толерантности к нитропрепапатам связывается с разработкой и внедрением в клиническую практику простых, информативных функциональных тестов, позволяющих выявить начальные стадии развития толерантности к нитратам и количественно оценивать выраженность толерантности для своевременного ее предупреждения.
Основным требованием к методам диагностики толерантности к нитратам несомненно должна явиться их безопасность, так как клинические проявления толерантности очень схожи с таковыми при нестабильной стенокардии. Последнее обосновало необходимость поиска
малоэнергоемких функциональных тестов, позволяющих своевременно и без риска для больного распознать снижение эффективности нитропрепаратов. В настоящем исследовании в качестве таких тестов были использованы ортостатическая проба, проба со статической нагрузкой малых групп мышц, проба с 6-минутной ходьбой, проба с нитроглицерином. Возможности применения этих методов для диагностики толерантности к нитратам остаются не изученными. Малые энергозатраты в процессе тестирования позволяют реально использовать принцип парного нагрузочного тестирования для выявления гемодинамических реакций в ответ на введение нитропрепарата.
Цель исследования.
Разработать методы диагностики толерантности к нитратам на основе
применения малоэнергоемких функциональных тестов (МЭФТ).
Задачи исследования:
1. Изучить гемодинамические реакции при применении малоэнергоемких функциональных нагрузок (ортостатической пробы, пробы со статической нагрузкой малых групп мышц, пробы с б-минутной ходьбой в аэробном режиме) и модифицировать методики их применения.
2. Разработать фармакологический тест с нитроглицерином и изучить возможность его применения для диагностики толерантности к нитратам.
3. Изучить возможности применения суточного бифункционального мониторирования ЭКГ и АД для диагностики толерантности к нитратам.
4. Разработать комплекс МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам и определить его диагностическую значимость.
5. Разработать практические рекомендации по применению комплекса МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам.
Научная новизна.
1. Получены новые доказательства возможности использования ранних (в течение первых 1-5 минут) гемодинамических реакций, развивающихся в ответ на МЭФТ для диагностики толерантности к нитротерапии.
2. Модифицированы известные малоэнергоемкие функциональные тесты и разработан диагностический комплекс МЭФТ и гемодинамические критерии толерантности к нитратам.
3. Показана высокая чувствительность и специфичность МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам при комплексном применении тестов.
4. Получены новые данные о возможности применения суточного бифункционального мониторирования ЭКГ и АД для диагностики толерантности к нитратам.
5. Доказана безопасность применения разработанного комплекса МЭФТ для диагностики толерантности к нитротерапии.
Практическая значимость.
1. Разработаны и предложены простые, малоэнергоемкие, не требующие больших временных затрат и аппаратного обеспечения функциональные тесты для клинического применения в целях диагностики толерантности к нитратам.
2. Разработаны практические рекомендации по применению бифункционального мониторирования ЭКГ (сегмента ST) и АД для диагностики толеантности к нитратам.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности ГВВ№2, поликлиника №74 г.Москвы. Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры функциональной диагностики с курсом функциональной диагностики в педиатрии ФУВ РГМУ при участии врачей ГВВ№2 г.Москвы (февраль 2002г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Основные положения работы опубликованы на Национальном конгрессе кардиологов (г.Москва, 2001).
Структура и объем работы. Текст диссертации изложен на 124 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, полученные результаты и их обсуждение,
выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 3 рисунками. Список литературы состоит из 204 источников, из них 90 отечественных и 114 иностранных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Исходя из цели и задач исследования, было обследовано 142 больных ишемической болезнью сердца и 30 здоровых лиц. Все пациенты были мужского пола в возрасте от 40 до 70 лет. Средний возраст больных составил 63,8 ± 3,6 лет.
Диагноз ИБС устанавливался в соответствии с рекомендациями Европейского Общества Кардиологов, в том числе являлось обязательным наличие в анамнезе (в течение последних 6 месяцев) положительного теста с дозированной физической нагрузкой или наличие перенесенного инфаркта миокарда.
В исследование были включены больные ИБС (стенокардия напряжения П-Ш функционального класса ЫУНА) со стабильной (п=87) или изменившейся (п=36) за последние 3-4 недели чувствительностью к нитротерапии.
Из исследования были исключены больные женского пола, больные старше 70 лет, а также пациенты с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда, тяжелой недостаточностью кровообращения, злокачественной артериальной гипертонией, нарушениями ритма и проводимости, декомпенсированным сахарным диабетом, инсультом, тяжелой почечной и печеночной недостаточностью. Общая характеристика больных представлена в табл.№1.
Таблица №1. Характеристика обследованных больных.
Показатели Количество больных
п %
Возраст:
40-49 лет 11 9
50-59 лет 34 28
60-69 лет 78 63
Длительность ИБС:
1-3 года 32 26
4-5 лет 52 42
более 5 лет 39 32
Тяжесть стенокардии:
II функциональный класс 26 21
III функциональный класс 97 79
Таким образом, в исследование были включены больные, преимущественно среднего и пожилого возраста, длительно страдающие стенокардией напряжения II-III ФК.
Методическую основу исследования составили следующие малоэнергоемкие функциональные тесты:
- ортостатическая проба по Schellong (А.Гитгер,1966),
- проба со статической нагрузкой малых групп мышц (Кутузова А.Э., 1995),
- проба с 6-ти минутной ходьбой (Lipkin D.P., 1986),
- фармакологическая проба с нитроглицерином (Ольбинская Л.И.,1981),
- бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД (O'Brien Е, 1993).
В целях диагностики толерантности к нитратам использовавшиеся тесты были модифицированы. За счет оценки ранних гемодинамических реакций было значительно сокращено время проведения разового тестирования и реализован принцип парного тестирования больных (описание модифицированных методик приведено в разделе «Полученные результаты и их обсуждение»).
Комплекс малоэнергоемких функциональных тестов
(включающий последовательное применение ортопробы, пробы со статической нагрузкой малых групп мышц, теста с 6-ти минутной ходьбой, пробы с повторным приемом нитроглицерина) применялся дважды - до и после приема нитропрепарата, на максимуме его фармакологического действия. Сравнение гемодинамической реакции на фоне действия нитропрепарата с исходной реакцией позволяло оценить гемодинамическую эффективность препарата.
В процессе анализа полученных данных были сформированы следующие группы больных.
В первую группу, условно обозначенную "толерантность -", вошло 30 больных, не имевших клинических признаков толерантности к нитратам. У этой категории пациентов была диагностирована стенокардия П-Ш ФК стабильного, на протяжении последних 4 недель, течения на фоне постоянного приема нитропрепапатов в небольших суточных дозах (НТГ<20мг/сут, ИСДН < бОмг/сут, ИСМН < 40-бОмг/сут).
Вторую группу, условно обозначенную как "толерантность +", составили 36 больных, у которых имелись клинические признаки толерантности к нитропрепаратам. Эти больные были госпитализированны в клинику по поводу постепенного снижения толерантности к физической нагрузке на фоне постоянного приема повышенных доз пролонгированных нитратов.
Третью группу, получившую условное обозначение "толерантность-контроль", составили 57 больных стабильной стенокардией напряжения III ФК. Эти больные были обследованы с помощью разработанных функциональных тестов на предмет раннего выявления толерантности к нитратам в процессе 4-х недельного лечения нитропрепаратами пролонгированного действия. Комплекс МЭФТ проводились в начале лечения, через 2 и 4 недели лечения нитратами.
При оценке гемодинамических реакций анализировалась динамика исследуемых показателей как в абсолютных, так и в относительных цифрах, то есть в процентах относительно исходного уровня.
30 здоровым лицам проведена проба с дозированной физической нагрузкой на тредмиле по модифицированному протоколу Бруса (Brüse R.A.,1971) с компьютерной обработкой данных на аппарате "QUINTON". У 25 больных со стенокардией напряжения II ФК была проведена парная проба с дозированной физической нагрузкой (Метелица В.И.,1993) на тредмиле, используемая в качестве референтного метода для рассчета чувствительности и специфичности разработанного комплекса МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам.
Бифункциональное суточное мониторирование ЭКГ (сегмента ST) и АД проводилось с помощью суточного монитора АД и ЭКГ Cardio Tens (Meditech, Венгрия) с програмным обеспечением Medibase. В течение суток осуществлялась синхронная постоянная регистрация ЭКГ и регистрация АД с интервалами 15 минут в дневное время и 30 минут в ночной период времени. При этом происходил автоматический подсчет частоты и длительности эпизодов немой ишемии (мониторирование сегмента ST ЭКГ). Для оценки толерантности к нитратам использовались следующие показатели: общая длительность
ишемии (TIB), число эпизодов ишемии (TIE), общая площадь ишемии (TIA), а также пиковое изменение АД и ЧСС при приеме нитропрепаратов. Мониторирование проводилось при поступлении в стационар и через 2-4 недели приема нитропрепарата.
У 15 больных при разработке модифицорованной ортопробы была использована секторальная эхокардиография на аппарате "HEWLETT PACKARD" с измерением размеров камер сердца и расчетом конечно-диастолического объема левого желудочка.
При формировании групп сравнения применен метод стратификационной рандомизации. В процессе подбора сопоставимых групп было исключено 19 больных.
Статистическая обработка материала проводилась по критерию Стьюдента и критерию U Вилкоксона-Манна Уитни.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
В настоящем исследовании был применен комплексный подход к диагностике толерантности к нитратам на основе последовательного применения нескольких тестов. В комплекс вошли: ортостатическая проба, проба со статической нагрузкой малых групп мышц, тест с 6-ти минутной ходьбой в аэробном режиме и фармакологический тест с нитроглицерином.
Учитывая тот факт, что эти исследования должны были проводиться у больного дважды: до приема нитрата и на максимуме его действия (парное тестирование), выбранные тесты потребовали модификации с целью сокращения времени исследования и повышения диагностической информативности. С этой целью на первом этапе исследования у 30 здоровых лиц были изучены гемодинамические реакции при применении выбранных тестов и определена оптимальная
методика их проведения для диагностики толерантности к нитратам. Полученные результаты представлены в таблице №2.
Таблица №2. Время развития и выраженность гемодинамических реакций при проведении функциональных тестов у здоровых лиц (п=30).
Критерии Функциональные тесты
«орто» «стат» «6-мин.» НТГ тредмил
Время реакции (мин.) 1,2+0,09 3,1 ±0,07 6 5,1±0,03 10-12
ИзменениеАД сист.(%) -8,2+0,3* + 18,1 ±0,3 * + 13,1±0,5 -9,2±0,6* +57,5+4,6
Изменение ЧСС (%) +19,0±0,4* +7,3±0,5* +18,4±0,6* +16,7±0,9* 128±11
Изменение ДП (%) +9,3+0,5* +26,5±0,5* +34,1±08,* +6,4+0,5* 238±21
Обозначения:
«орто» - ортостатическая проба,
«стат» - проба со статической нагрузкой малых групп мышц,
«6-мин.» - проба с 6-ти минутной ходьбой,
НТГ- проба с нитроглицерином,
Тредмил- проба с ДФН на тредмиле
ДП - двойное произведение,
(%)- изменение показателя в % от исходного уровня. * - статистически достоверное изменение показателя (р<0,001) относительно такового при тредмилметрии.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что все примененные функциональные нагрузки были более чем в 10 раз менее интенсивными, чем стрессовая нагрузка на тредмиле, на что указывала
динамика двойного произведения. Выявленные временные интервалы развития максимальных гемодинамических изменений (таб. №2) позволили сократить время проведения соответствующих функциональных тестов в 2 раза по сравнению с таковым при традиционном исполнении, то есть время проведения каждой пробы не выходило за пределы 10-15 минут.
На основе выявленных ранних гемодинамических реакций были разработаны следующие модификации МЭФТ и парные тесты для диагностики толерантности к нитратам:
Парная ортостатическая проба. Состоит в измерении АД и ЧСС после нахождения в течение 5 минут в положении лежа и через 1-2 минуты после вставания. Критерием толерантности к нитратам является отсутствие прироста ЧСС и снижения АД при повторном тестировании после приема нитропрепарата.
Парная проба со статической нагрузкой малых групп мышц. Проба проводилась с ручным динамометром, интенсивность сжатия кисти составляла 30% от максимального произвольного усилия. Оценка результатов пробы осуществлялась по изменению АД и ЧСС на 3-ей минуте разового и парного тестирования. О наличии толерантности к нитратам судили по степени уменьшения прироста АД на фоне приема нитропрепарата.
Парная проба с б-минутной ходьбой проводилась по стандартной методике. О наличии толерантности судили по отсутствию прироста пройденного расстояния после приема нитропрепарата.
Парная проба с повторным приемом нитроглицерина. В основу метода заложено измерение АД и ЧСС через 5 минут после приема первой и второй капсулы нитроглицерина под язык. Интервал между вторым приемом нитроглицерина 20 минут (время восстановления гемодинамических показателей). Критерием толерантности являлось
отсутствие прироста ЧСС и снижения АД при парном тестировании на фоне нитропрепарата.
Таким образом, разработанный нами комплекс парных МЭФТ включал последовательное применение ортостатической пробы, пробы со статической нагрузкой малых групп мышц, пробы с 6-минутной ходьбой и пробы с повторным приемом нитроглицерина. На проведение всего комплекса разовых функциональных тестов требовалось 45 минут. Значительное сокращение времени, затраченного на диагностический комплекс, сделало реальным его парное применение в целях диагностики толерантности к нитропрепаратам.
Основным принципом парных МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам являлось отсутствие прироста гемодинамических ответных реакций при повторном тестировании на высоте действия нитропрепарата. Исследования, проведенные у больных с сохраненной чувствительностью к нитропрепаратам и у больных группы «толерантность -контроль» показали, что при сохраненной чувствительности к нитратам повторное применение функциональных тестов сопровождалось изменениями АД и ЧСС на 10-25% от исходного уровня. В случае применения препаратов, урежающих ЧСС (бета-адреноблокаторы и др.) анализ гемодинамических изменений осуществлялся по динамике АД.
Разработанный комплекс МЭФТ был применен в трех группах больных с различной чувствительностью к нитротерапии. Распределение этих групп больных по критериям рандомизации представлено в таблице №3.
Таблица №3. Распределение обследованных больных по выбранным критериям рандомизации.
Критерии Количество больных (п)
Толерантность (") Толерантность (+) Толерантность контроль
Количество больных (п) 30 36 57
Возраст >60 лет 21 23 38
Стаж ИБС >5 лет 15 18 39
Терапия нитратами>3 лет 10 11 32
Нитропрепараты: ИСДН 21 20 36
ИСМН 9 16 21
Дозы : ИСДН >80мг 16 15 18
ИСМН >40мг 6 10 11
В состоянии покоя во всех трех группах пациентов при приеме пролонгированных нитропрепаратов не происходило достоверно значимого изменения АД и ЧСС.
При проведении комплекса МЭФТ выявились существенные различия ответных гемодинамических реакций в группах обследованных больных.
У больных без клинических признаков толерантности к нитратам изменения АД и ЧСС при разовом тестировании существенно не отличались от таковых у здоровых лиц. В ответ на повторное применение практически всех тестов на фоне нитротерапии отмечались изменения АД и ЧСС (60-80% от первого теста), наиболее выраженные при проведении повторной ортопробы и пробы с повторным приемом нитроглицерина (таб. №4).
Таблица №4. Изменение гемодинамических показателей при проведении парных МЭФТ у больных без признаков толерантности к нитратам (группа «толерантность - »).
МЭФТ Показатели Изменение показателей (в % от исходного)
до нитрата на нитрате % прироста
«орто» АДсист. -7,9±0,3 -14,2±0,4 79,7±1,6
АДдиаст. +7,1+0,3 -5,3±0,2 75,3+1,7
ЧСС +15,1 ±0,4 +25,2±0,7 66,8±1,4
«статика» АДсист. + 15,2±0,4 +9,3±0,3 38,8±0,9
АДдиаст. +15,9±0,3 +9,8±0,5 34,1+1,6
ЧСС +9,1+0,5 +13,6±0,9 49,4±1,2
НТГ-1 АДсист. -9,1 ±0,6 -10,6±0,5 16,4±0,8
АДдиаст. -7,9±0,5 -8,2±0,4 4,1±0,4
ЧСС +15,2±0,9 +20,7±0,8 36,2±1,3
нтг-п АДсист. -14,1±0,8 -16,2±0,9 78,1+2,1
АДдиаст. -8,9±0,7 -9,2±0,7 17,4+1,2
ЧСС +19,1±0,9 +24,2±0,8 62,5±1,7
«6-мин.» Расстояние (м.) 210+19 415±35 84,2±3,2
Обозначения: см. таб. №2 (+) - увеличение показателя, (-) - уменьшение показателя.
Наименьшие изменения исследовавшихся показателей были выявлены при применении пробы со статической нагрузкой малых групп мышц.
Сравнимая выраженность гемодинамических реакций при проведении ортопробы и парной пробы с повторным приемом нитроглицерина свидетельствует об участии единого механизма в изменении АД и ЧСС. В обоих случаях речь идет о венозной вазодилатации и уменьшении венозного возврата к сердцу. Последний механизм был подтвержден с помощью ультразвукового метода оценки изменения объемов сердца при проведении ортопробы. Так, смена горизонтального положения испытуемого на вертикальное сопровождалось уменьшением конечного диастолического объема левого желудочка и увеличением ЧСС (на 16,9% и 15,8% от исходного соответственно). Таким образом, последовательное применение ортопробы и пробы с повторным приемом нитроглицерина уменьшает риск получения ошибочного результата.
Пятнадцати пациентам была проведена парная тредмилметрия, при которой на фоне принимаемого нитропрепарата увеличивалось время нагрузки в среднем на 3 минуты, что безусловно свидетельствовало об эффективности препарата, получаемого пациентами.
Эффективность нитропрепарата подтверждалось не только сохранением гемодинамических реакций, но также увеличением пройденного расстояния при пробе с 6-ти минутной ходьбой и увеличением времени нагрузки при проведении парной тредмилметрии, что свидетельствовало и о сохранении антиангинального эффекта.
При проведении ортопробы и пробы с повторным приемом нитроглицерина отмечалась разная направленность изменений систолического АД и ЧСС. В связи с этим динамика ДП оказалась менее выраженной и малоинформативной.
При всех МЭФТ изменения ДП не превышали 25-50у.е., что подтверждает малоэнергоемкий характер нагрузок и их безопасность.
Количественно иные изменения наблюдались при применении парных МЭФТ у больных с клиническими проявлениями толерантности к нитратам, в том числе подтвержденными у 10 больных парными стресс - тестами (таб.№5).
При всех применявшихся МЭФТ реакция на повторное тестирование была в 5-6 раз менее выраженной и статистически отличалась от таковой у больных без толерантности к нитропрепаратам (таб.№4,5).
Полученные данные позволили определить количественный порог ответных изменений АД и ЧСС при парном тестировании в качестве критерия толерантности к нитропрепаратам - 20% от гемодинамической реакции при первичном тестировании.
При разработке МЭФТ принималась во внимание вероятность разброса гемодинамических реакций при проведении отдельных парных тестов. Для решения этой проблемы было предложено применять комплекс МЭФТ в целях дублирования гемодинамических ответных реакций и подтверждения их. Целесообразность такого подхода была подтверждена с помощью расчета показателей специфичности и чувствительности разработанных парных МЭФТ по сравнению с референтным парным стрессовым тестом на тредмиле. В связи с методическими ограничениями проведения стресс-тестов этот раздел работы был выполнен лишь у больных с наиболее благоприятным течением заболевания, то есть у больных со стенокардией II ФК с изменившейся ответной реакцией на применявшуюся ранее нитротерапию.
Таблица №5. Изменение гемодинамических показателей при проведении комплекса МЭФТ у больных группы «толерантность + »
МЭФТ Пока-затели Изменение показателей (в % от исходного.)
до нитрата на нитрате % прироста
«орто» АДсист. -8,1±0,4 -9,1±0,5 12,3+0,6*
АДдиаст. +6,8+0,2 +6,2+0,5 9,3+0,7*
чсс +15,6±0,5 +17,2±0,9 10,8+0,4*
«статика» АДсист. +15,5±0,6 +13,810,4 10,9±0,5*
АДдиаст. +14,9±0,5 + 13,9±0,3 12,1+1,1 *
ЧСС +8,9+0,4 +9,2+0,4 3,3±0,2*
НТГ-1 АДсист. -9,2+0,4 -9,9±0,7 7,6±0,4*
АДдиаст. -7,5±0,4 -7,8+0,5 4,1 ±0,4*
ЧСС +14,9±1,5 +16,3±0,9 9,4+0,7*
НТГ-П АДсист. -13,7±0,9 -10,1+0,5 9,8±0,6* -
АДдиаст. -8,5+0,4 -6,9+0,5 18,4+1,2*
ЧСС +18,7+0,5 +16,7+0,7 12,1 ±0,6*
«6-мин.» Расстояние (м.) 152+11 181+16 19,3+1,2*
♦-статистически достоверное (р<0,01) изменение показателя относительно таковых в группе «толерантность-» (таб.№4).
На основании результатов, полученных при парной тредмилметрии у 25 пациентов (10 пациентов группы «толерантность+» и 15 группы «толерантность-») были рассчитаны показатели чувствительности и специфичности для каждого теста в отдельности и для всего комплекса в целом (таб.№6).
Таблица №6. Чувствительность и специфичность малоэнергоемких функциональных тестов.
Чувствительность % Специфичность %
Ортопроба 78 60
Статика 50 45
НТГ- II 72 65
6-мин. ходьба 66 50
ОП + НТГ- II 82 68
Комплекс МЭФТ 88 72
Анализ данных, представленных в таблице №6 свидетельствует о том, что наименьшей чувствительностью и специфичностью для диагностики толерантности к нитратам обладает парная статическая нагрузка, а наибольшей - парная ортопроба. Значительное увеличение чувствительности и специфичности выявлено при комплексном применении тестов. Для диагностики толерантности к нитратам допустимо применение как минимум двух из разработанных тестов. Применение всего комплекса МЭФТ повышает их специфичность до 72%.
У 14 больных с изменившейся чувствительностью к нитротерапии было проведено суточное бифункциональное мониторирование ЭКГ (сегмента ST) и АД. У 12 из 14 больных этой групы выявлены эпизоды болевой и безболевой ишемии миокарда. В среднем по группе общая длительность ишемии (TIB), число эпизодов ишемии (TIE) и общая площадь ишемии (TIA) соответственно составили: 36,7±2,6мин.; 11,5±1,1эпизод/24ч.; -0,88±0,4мВ/мин/день.
Проведенный сравнительный анализ эпизодов ишемии и динамики АД позволил сделать заключение, что более половины
эпизодов ишемии развивалось на фоне высокой гипертензии или артериальной гипотонии и поэтому не могли расцениваться как проявление истинной толерантности к нитратам. Полученные данные позволили ограничить критерии толерантности к нитратам при суточном бифункциональном мониторировании ЭКГ (сегмента БТ) и АД лишь теми случаями, когда эпизоды ишемии возникали в условиях отсутствия выраженных колебаний АД и ЧСС.
Эффективность разработанных МЭФТ для контроля за нитротерапией и раннего выявления толерантности к нитратам была показана в группе больных, длительно леченных пролонгированными нитропрепаратами в достаточно высоких дозах (рис.№1).
Рисунок 1
Распределение больных с клиническими и функциональными (>2 положительных МЭФТ) признаками толерантности к нитратам в процессе нитротерапии
2недели лечения
О- функциональные критерии
■в— клинические критерии
4 недели лечения
Данные, представленные на рис. №1 свидетельствуют о том, что начиная со 2-ой недели лечения у 16% из обследованных больных были выявлены функциональные признаки развивающейся толерантности к нитратам, хотя по субъективным ощущениям больные продолжали
реагировать на прием нитропрепаратов. К 4-ой неделе этот разрыв между субъективными ощущениями и объективными исследованиями с помощью разработанных МЭФТ еще более увеличился. Лишь 7% больных отметили снижение эффекта от нитротерапии, тогда как функциональные критерии толерантности были выявлены у 28% пациентов. У большинства из них клинические проявления толерантности к нитратам развились лишь к концу 6-ой недели лечения, что явилось причиной изменения тактики лечения. Приведенная на рис. №1 динамика распределения положительных на толерантность МЭФТ нашла свое подтверждение в динамике показателей суточного бифункционального мониторирования (БФМ) ЭКГ (сегмента ST) и АД.
При проведении БФМ ЭКГ (сегмента ST) и АД отмечалось отчетливое увеличение общей длительности ишемии (TIB), числа эпизодов ишемии (TIE) и общей площади ишемии (TIA) (таб.№7).
Таблица №7. Данные БФМ у пациентов с положительными на толерантность МЭФТ.
Показатели Исходно 1-й день лечения 2 нед. лечения 4 нед. лечения
TIB (мин.) 49,6 ±2,1 8,3 ± 0,6 15,2 ±0,3 26,5 ± 1,8
TIE (эпизод/24ч) 15,8 ±1,1 3,7 ±0,09 5,1 ±0,08 9,8 + 0,5
Т1А(мВ/мин/день) -1,44 ±0,09 -0,38 ±0,01 -0,51 ±0,03 -0,74 ± 0,08
Полученные в настоящем исследовании данные позволяют сделать заключение о возможности использования ранних гемодинамических реакций МЭФТ для диагностики к нитратам. Следует согласиться с целесообразностью выделения различных аспектов толерантности к нитратам, в частности гемодинамической, антиангинальной, антитромбоцитарной толерантности. Каждый из
перечисленных видов толерантности несомненно имеет свои методические особенности в количественной оценке этих проявлений, однако результаты настоящего исследования свидетельствуют о тесной взаимосвязи вышеперечисленных процессов; при этом гемодинамическая толерантность все же имеет ведущее значение и проявляется наиболее рано при применении нитратов.
В результате применения разработанных МЭФТ показано, что снижение гемодинамических реакций на малоэнергоемкие, простые, легко выполнимые функциональные нагрузки может быть использовано для диагностики толерантности к нитратам, ее количественной оценки и раннего выявления. Вместе с тем при применении разработанных МЭФТ необходимо учитывать наличие определенных сложностей в соблюдении жестких стандартных условий тестирования в течение нескольких часов. Эта проблема во многом решается за счет последовательного применения нескольких функциональных тестов, близких по своей физиологической природе, что существенно снижает риск получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов разработанных МЭФТ, как в раздельном, так и в комплексном, последовательном применении.
Разработанный комплекс МЭФТ является безопасным для больных. Исследование хорошо переносилось всеми больными, в процессе его проведения не было выявлено возникновения побочных эффектов и каких-либо осложнений.
Таким образом, применение комплекса МЭФТ у больных ИБС, длительно принимающих нитропрепараты, позволит оценить степень их эффективности и своевременно принять меры по предупреждению развития толерантности к нитропрепаратам.
ВЫВОДЫ.
1. Разработанные МЭФТ не являются стрессовыми, при их применении прирост двойного произведения (АДхЧСС:100) в 8-10 раз меньше, чем при дозированной физической нагрузке на тредмиле. Нагрузки с помощью МЭФТ легко переносятся больными, не приводят к развитию осложнений, побочных эффектов и являются безопасными для больных с тяжелой стенокардией как при однократном, так и при парном тестировании.
2. В целях диагностики толерантности к нитратам может быть использована оценка ранних (в течение первых 5-6 минут) гемодинамических реакций МЭФТ, что позволяет сократить более, чем в 2 раза временные затраты на проведение исследования и повысить его безопасность, сделать реально доступным парное применение тестов.
3. В качестве критерия толерантности к нитратам предлагается использовать показатель снижения ответной гемодинамической реакции АД и ЧСС до уровня 20% от первоначальной в ответ на парное применение малоэнергоемких функциональных тестов до и после приема нитропрепарата.
4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики толерантности к нитратам является применение модифицированных вариантов парной ортостатической пробы и парной пробы с повторным приемом нитроглицерина. Для диагностики толерантности к нитратам минимальным является применение двух тестов, применение всех тестов повышает чувствительность и специфичность комплекса МЭФТ.
5. Одним из критериев толерантности к нитратам может явиться снижение гемодинамических реакций на повторный прием
нитроглицерина или возникновение эпизодов болевой и безболевой ишемии, не связанных с резкими колебаниями АД.
6. Гемодинамическая толерантность по времени своего возникновения опережает антиангинальную, выявление отсутствия изменений или недостаточного изменения реакции АД и ЧСС при парном тестировании может быть использовано для раннего, доклинического выявления толерантности к нитратам.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях эффективного контроля за нитротерапией и раннего выявления толерантности к нитратам рекомендуется применение разработанного комплекса парных МЭФТ.
2. В качестве новых функциональных тестов для диагностики толерантности к нитратам рекомендуется применение теста с повторным приемом нитроглицерина и суточного бифункционального мониторирования ЭКГ (сегмента БТ) и АД с оценкой эпизодов болевой и безболевой ишемии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Применение периферических вазодилататоров различного механизма действия при сердечно - сосудистой патологии. Материалы симпозиума по применению препаратов фирмы «Здравле», Ростов - на - Дону, 1996, с. 3 -16. Соавторы: Савенков МЛ., Семенова ЕН, Палкин М.Н.
2. Клинический опыт применения оликарда 40 ретард у больных ишемической болезнью сердца. Материалы симпозиума: «Применение препаратов нео гилуритмал и оликард», Москва, 1997, с.135 - 136. Соавторы: Савенков М.П., Палкин Н.М.,Какорина JLA., БорщевскаяМВ.
3. Функциональная диагностика и медикаментозная профилактика развития толерантности к нитратам у больных ИБС. Материалы V -Всероссийский съезд кардиологов Челябинск, 1996 г, с.98 - 99. Соавторы: Савенков М.П., Семенова E.H., Палкин М.Н.
4. Преимущество лечения больных стенокардией мононитратом длительного действия (оликард). Центрально - Азиатский медицинский журнал, т. 2, приложение 1, материалы 11 Съезда кардиологов Кыргызской Республики, Бешкек, 1996, №99, с. 69., Соавторы: Савенков М.П., Семенова E.H.
5. Применение малоэнергоёмких функциональных тестов для диагностики толерантности к нитратам. Материалы Национального конгресса кардиологов, Москва, 2001, с. 327-328., Соавторы: Савенков М.П., Иванов С. Н.
Оглавление диссертации Соловьева, Марина Владимировна :: 2002 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 .Фармакологические свойства нитропрепатов.
1.2. Формирование концепции "толерантности к нитратам".
1.3. Толерантность к нитратам: определение, виды, терминология.
1.4.Современные представления о механизмах возникновения толерантности к нитратам.
1.5.Профилактика толерантности к нитратам.
1.6.Методы диагностики толерантности к нитратам.
ГЛАВА И.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Общая характеристика больных.
2. Методы исследования.
ГЛАВАШ. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Модификация и разработка малоэнергоемких функциональных тестов (МЭФТ).
2. Применение модифицированных и разработанных МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам у больных ИБС.
2.1. Результаты проведения комплекса МЭФТ у больных со стабильной стенокардией.
2.2. Результаты проведения комплекса МЭФТ у больных с "синдромом толерантности" к нитратам.
2.3. Результаты применения МЭФТ у больных со стенокардией на фоне 4-х недельного лечения нитратами пролонгированного действия.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Соловьева, Марина Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы. На протяжении последнего столетия нитропрепараты продолжают оставаться одним из основных средств лечения больных ишемической болезнью сердца -ИБС [10,49,93].
Терапевтическое действие нитратов определяется мощной периферической вазодилатацией, за счет чего достигается гемодинамическая разгрузка сердца, нитраты улучшают кровоснабжение ишемизированных отделов миокарда и снижают функциональную активность тромбоцитов [33,58,90,188]. В настоящее время нитропрепараты явно незаслуженно "обделены" вниманием доказательной медицины, им отводится преимущественно симптоматическая роль в лечении ИБС, связанная со снятием и/или предупреждением ангинозной боли. Однако в период обострения заболевания эти препараты принимаются практически всеми больными [104,199].
Многолетний опыт применения нитратов позволил выделить основную проблему, возникающую при их применении - развитие толерантности, го есть обратимого снижения величины и продолжительности эффекта нитропрепаратов при длительном их применении [53,135,186].
Несмотря на то, что в настоящее время предложен целый ряд теорий, объясняющих причины развития и механизмы возникновения толерантности к нитратам (функциональная блокада 8Н-групп нитрорецепторов, вторичная активация симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, внутрисосудистая задержка жидкости), на практике остается нерешенной проблема, связанная с ранним выявлением и количественной оценкой толерантности к нитратам [50,176,182]. Предложенное для этих целей парное стресс-тестирование больных не нашло своего примененния в практическом здравоохранении. До настоящего времени на практике используются субъективные клинические критерии наличия толерантности к нитратам.
Успешное разрешение проблемы толерантности к нитропрепапатам связывается с разработкой и внедрением в клиническую практику простых, информативных функциональных тестов, позволяющих выявить начальные стадии развития толерантности к нитратам и количественно оценивать выраженность толерантности для своевременного ее предупреждения.
Основным требованием к методам диагностики толерантности к нитратам несомненно должна явиться их безопасность, так как клинические проявления толерантности очень схожи с таковыми при нестабильной стенокардии. Последнее обосновало необходимость поиска малоэнергоемких функциональных тестов, позволяющих своевременно и без риска для больного распознать снижение эффективности нитропрепаратов. В настоящем исследовании в качестве гаких гестов были использованы ортостатическая проба, проба со статической нагрузкой малых групп мышц, проба с 6-минутной ходьбой, проба с нитроглицерином. Возможности применения этих методов для диагностики толерантности к нитратам остаются не изученными. Малые энергозатраты в процессе тестирования позволяют реально использовать принцип парного нагрузочного тестирования для выявления гемодинамических реакций в ответ на введение нитропрепарата.
Цель исследования.
Разработать методы диагностики толерантности к нитратам на основе применения малоэнергоемких функциональных тестов (МЭФТ).
Задачи исследования:
1. Изучить гемодинамические реакции при применении малоэнергоемких функциональных нагрузок (ортостатической пробы, пробы с изометрической нагрузкой малых групп мышц, пробы с 6-минутной ходьбой в аэробном режиме) и модифицировать методики их применения.
2. Разработать фармакологический тест с нитроглицерином и изучить возможность его применения для диагностики толерантности к нитратам.
3. Изучить возможности применения суточного бифункционального мониторирования ЭКГ и АД для диагностики толерантности к нитратам.
4. Разработать комплекс МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам и определить его диагностическую значимость.
5. Разработать практические рекомендации по применению комплекса МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам.
Научная новизна.
1. Получены новые доказательства возможности использования ранних (в течение первых 1-5 минут) гемодинамических реакций, развивающихся в ответ на МЭФТ для диагностики толерантности к нитротерапии.
2. Модифицированы известные малоэнергоемкие функциональные тесты и разработан диагностический комплекс МЭФТ и гемодинамические критерии толерантности к нитратам.
3. Показана высокая чувствительность и специфичность МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам при комплексном применении тестов.
4. Получены новые данные о возможности применения суточного бифункционального мониторирования ЭКГ и АД для диагностики толерантности к нитратам.
5. Доказана безопасность применения разработанного комплекса МЭФТ для диагностики толерантности к нитротерапии.
Практическая значимость.
1. Разработаны и предложены простые, малоэнергоемкие, не требующие больших временных затрат и аппаратного обеспечения функциональные тесты для клинического применения в целях диагностики толерантности к нитратам.
2. Разработаны практические рекомендации по применению бифункционального мониторирования ЭКГ (сегмента 8Т) и АД для диагностики толеантности к нитратам.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности ГВВ№2, поликлиника №74 г. Москвы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Методы функциональной диагностики толерантности к нитропрепаратам"
ВЫВОДЫ.
1. Разработанные МЭФТ не являются стрессовыми, при их применении прирост двойного произведения (АДхЧСС:100) в 810 раз меньше, чем при дозированной физической нагрузке на тредмиле. Нагрузки с помощью МЭФТ легко переносятся больными, не приводят к развитию осложнений, побочных эффектов и являются безопасными для больных с тяжелой стенокардией как при однократном, так и при парном тестировании.
2. В целях диагностики толерантности к нитратам может быть использована оценка ранних (в течение первых 5-6 минут) гемодинамических реакций МЭФТ, что позволяет сократить более, чем в 2 раза временные затраты на проведение исследования и повысить его безопасность, сделать реально доступным парное применение тестов.
3. В качестве критерия толерантности к нитратам предлагается использовать показатель снижения ответной гемодинамической реакции АД и ЧСС до уровня 20% от первоначальной в ответ на парное применение малоэнергоемких функциональных тестов до и после приема нитропрепарата.
4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики толерантности к нитратам является применение модифицированных вариантов парной ортостатической пробы и парной пробы с повторным приемом нитроглицерина. Для диагностики толерантности к нитратам минимальным является применение двух тестов, применение всех тестов повышает чувствительность и специфичность комплекса МЭФТ.
5.Одним из критериев толерантности к нитратам может явиться снижение гемодинамических реакций на повторный прием нитроглицерина или возникновение эпизодов болевой и безболевой ишемии, не связанных с резкими колебаниями АД. б.Гемодинамическая толерантность по времени своего возникновения опережает антиангинальную, выявление отсутствия изменений или недостаточного изменения реакции АД и ЧСС при парном тестировании может быть использовано для раннего, доклинического выявления толерантности к нитратам.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях эффективного контроля за нитротерапией и раннего выявления толерантности к нитратам рекомендуется применение разработанного комплекса парных МЭФТ.
2. В качестве новых функциональных тестов для диагностики толерантности к нитратам рекомендуется применение теста с повторным приемом нитроглицерина и суточного бифункционального мониторирования ЭКГ (сегмента 5Т) и АД с оценкой )пиэодов болевой и безболевой ишемии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Соловьева, Марина Владимировна
1. Аронов Д.М., Сидоренко Б.А., Луганов В.П., Матвеева Л.С., Шарфнадель М.Г. // Актуальные вопросы классификации функционального состояния больных ишемической болезнью сердца. Кардиология,-1982,-1 .-С.5-10.
2. Аронов Д.М. // Функциональные пробы в кардиологии. Кардиология.-1995.-3.-С.74-82.
3. Балеф Э.Л., Диденко Т.Г. // Ортостатическая проба в диагностике ишемической болезни сердца. Здравоохранение Казахстана.-1986. -2.-С.53-55.
4. Беленький В.Е., Куропаткин Г.В. // Что такое ходьба. Вест, травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова.-1994.-4.-С.57-61.
5. Белоусов Ю.Б., Упницкий A.A., Карасев A.B. // Сравнительная эффективность нитрокора и нитрогранулонга у больных со стенокардией II-III ФК. Кардиология.-1995.-2.-С.9-12.
6. Белкания Г.С. // К вопросу о перераспределении крови в ортостазе. Косм. биол.-1981 .-6.-С.З-7.
7. Бова A.A., Фекета В.П., Капустин Е.В., Денещук В.Ю. // Особенности реакции сердечно-сосудистой системы человека надозированную физическую нагрузку в зависимости от типа саморегуляции кровообращения. Физиология человека. -1993.-5 -С. 168-171.
8. Болезни сердца и сосудов / Под ред. Е.И.Чазова. -М Медицина, 1992.-С.311.
9. Бубеев Ю.А., Хоменко М.Н., Полюхович В.В., Ремизов Ю.И.// Сравнительное исследование внешнего дыхания, газоэнергообмена и кровообращения при статической и динамической мышечных нагрузках. Авиакосм, и экол. медицина.-1995.-4.-С.32-37.
10. Гасилин B.C., Сидоренко Б. А. Стенокардия.-М.,1987.-С.34.
11. Глезер Г.А., Москаленко Н.П., Глезен М.Г. И Ортостатическая проба в клинической практике. Клин, медицина.-1995.-2.-С.52-54.
12. Григорьев P.A., Лупанов В.П., Ходарцев A.A. // Диагностика, лечение и прогноз больных ИБС. Тула, НИИ новых медицинских технологий, ТППО,- 1996.-С. 321.
13. Денещук Ю.С., Бова A.A., Леонов Е.П. // Особенности гемодинамики при дозированной физической нагрузке у летчиков в зависимости от исходного типа саморегуляции кровообращения. Воен.-мед. журн.-1993.-8.-С.59.
14. Денещук Ю.С., Бова A.A., Леонов Е.П. // Гемодинамические механизмы обеспечения физической нагрузки у летчиков. Воен.-мед. журн.-1994.-6.-С.50-52.
15. Доронин В.А., Петров И.Н. Пропорциональное регулирование ритма сердечной деятельности в покое и при физической нагрузке. Научная конф. молодых ученых России. Москва. 1994. С.247.
16. Жебель В.Н., Микунис Р.И. // Сравнительная оценка нитропрепаратов пролонгированного действия у больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией различных функциональных классов. Клиническая медицина.-1995.-5.-С.74.
17. Зеленин A.B. Диагностическая и прогностическая значимость функциональных нагрузочных проб в оценке клинических вариантов течения ишемической болези сердца: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.-М.1996.-С.19.
18. Исмаилова Г.Э. // Применение эйконола для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца.-1996.-С.22.
19. Карпман В.А., Белоцерковский З.Б., Любина Б.Г., Ибрагимов Т.К., Ольм Т.Э. // Кардио-гемодинамика при физических нагрузках минимальной мощности. Сб. статей, посвящ. 25 летию каф. спорт, медицины. М.-1995.-С.42-46.
20. Карпман В.А., Белоцерковский З.Б., Любина Б.Г., Ибрагимов Т.К., Ольм Т.Э., Орел В.Р. // Динамика кровообращения при минимальных физических нагрузках. Физиология человека,-1994. -1.-С.84-89.
21. Клейст Т., Буссманн В.Д. // Снижение артериального давления при применении органических нитратов. Тер. архив.-1993.-2.-С.90-3. 3!.Косьмицки М., Садовски 3. // Новости фармации и медицины.-1996.-2-3.-С.54-60.
22. Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б., Евдокимова Т.А., Недошивин А.О. // Гемодинамический ответ на изометрические нагрузки у здоровых лиц с различными типами кровообращения. Физиология человека.-1995.-2.-С.74-80.
23. Лазебник Л.Б. // Российские нигропрепараты. Кардиология.-1994. -3-4.-С.142.
24. Лазебник Л.Б. // Терапевтический диапазон трансдермальных нитропласгырсй. Клиническая медицина.-1995.-5.-С.47-50.
25. Лечение стабильной стенокардии. // Рекомендации специальной комиссии Европейского общества кардиологов. Рус. Мед. журнал.-1998,- 1.С. 3-28.
26. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: Пер. с англ., М.,Медицина, 1991,-С.334-337.
27. Лупанов. В.П. // Применение нитратов при стенокардии. Рус. Мед. журнал.-2000.- 2(103)-С. 65-70.
28. Мазур H.A. // Эффективные и безо' 1сные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца. Рус. Мед. журнал,-1998,- 6( 14).-С.908-В.
29. Мартынов А.И., Гасилин B.C., Верткин A.A., Барышникова Т.А., Фищенко А.Д. // Применение различных форм нитратов у больных ишемической болезнью сердца.-Москва. Тетрафарм.-1994.-С.З-6. 46.
30. Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Мете ;ица В.И. // Возможность потенцирования антиангинального действия нитратов метионином у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология.-1991 .-8.С.33-36.
31. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Кутишенко Н.П. // Синдром отмены нитратов. Тер. архив.-1992.-12.-С.73-76.
32. Марцевич С.Ю. // Проблемы неэффективности длительной терапии антиангинальными препаратами у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология.-1996.-3.С.27-34.
33. Марцевич С.Ю. // Молсидомин и органические нитраты: выбор терапии при стенокардии. Кардиология.-1998.-10.С.78-81.
34. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М., 1984.-т. 1. С.412-417.
35. Метелица В.И., Марцевич С.Ю. и др. // Изучение возможности толерантности к антиангинальному эффекту изосорбида динитрата и верапамила. Кардиология.-1985.-1 .-С.63-67.
36. Метелица В.И. // Длительное применение антиангинальных препаратов и развитие толерантности к ним. Клиническая медицина.-1985.-2.-С.27-33.
37. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Сластникова И.Д. и др. // Новые подходы к фармакодинамическим исследованиям антиангинальных лекарств. Фармакол. и токсикол.-1986.-5.-С.56-59.
38. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / Под ред. Е.И.Чазова, М.:Медицина. 1987.-С.35-39.
39. Метелица В.И. // Фармакотерапия в профилактике ишемической болезни сердца. Кардиология.-1987,-1 .-С.5-10.
40. Метелица В.И. // Основные антиангинальные средства. Первый Российский нац. конгресс "Человек и лекарство".М.-1992.-С.175.
41. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В., КОзырева М.П., Бочкарева Е.В. // Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения. Тер. архив.-1993.-9.-С.34-40.
42. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Кутишенко Н.П., Вакуловская М.К., Благодатских C.B. // Клиническая значимость толерантности и рефрактерности к нитратам и различные способы их предупреждения. Кардиология.-1995.-4.-С.71-72.
43. Метелица В.И. // Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Введение, разделы 1-5. Кардиология.-1997.-10.-С.72-83.
44. Метелица В.И. // Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Заключение, разделы 6-11. Кардиология.-1997,-11.-С.70-4.
45. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Оганов Р.Т. // Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях коррекции. Кардиология,-1998.-12.-С.55-63.
46. Москаленко Н.П., Глезер М.Г. Ч Ортопроба в практической работе врача-кардиолога. Кардиология,-1979.-1 1.-С.1 17-122.
47. Нечунаева О.Л. // Прогрессирующая стенокардия у больных в пожилом и старческом возрасте. Материалы респ. научно практической конференции. Казань.-1991.-С. 121-122.
48. Носков В.Б., Котов А.Н., Волков М.Ю., Суханов Ю.В. // Влияние различных способов гипогидратации организма на ортостатическую толерантность здорового человека. Физиология человека.-1996.-6.-С.22-26.
49. Петров И.Н., Макарычев В.А. // Критериальная оценка должных величин ритма сердечной деятельности в покое и при физический нагрузке.-Моск. мед. акад. им И.М.Сеченова.-М.,1993.-С.8. 69.
50. Полтавская М.Г., Сыркин А.Л., Аллилуев И.Г., Печерская М.Б. // Антиангинальная эффективность трансдермального нитроглицерина при регулярном применении у больных со стабильной и нестабильной стенокардией. Кардиология,-1996.-4.-С. 12-14.
51. Попов А.Н., Уклистая Е.А. // Толерантность к нитратам. Астраханский Гос. Мед. Институт,-1994.-С.22.
52. Рашмер Р. Динамика сердечно-сосудистой системы: Пер.с англ. М.,Медицина, 1981 .-.261-266.
53. Савенков М.П., Соловьева М.В., Семенова E.H., Палкин М.Н. Функциональная диагностика и профилактика развитиятолерантности к нитратам. Материалы V Всероссийского съезда кардиологов. Г. Челябинск.-1996.-С. 147.
54. Савенков М.П., Соловьева М.В., Палкин М.Н., Какорина J1.A., Борщевская М.В. // Клинический опыт применения оликарда 40 ретард у больных ишемической болезнью сердца. Материалы симпозиума: "Применение препаратов нео гилуритмал, оликард".-1997.
55. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. // Нитраты. ЗАО "Информатик'\-1998.-С.113.
56. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизм развития, клиническое значение и возможные способы преодоления. Кардиология. 1998,- 9.-С. 84-91.
57. Справочник по клиническим функциональным исследованиям / Под ред. А.Гиттера и Л.Хейльмейера: Пер. с нем., М.,Медицина.-1966.-С.60-63.
58. Строжаков Г.И., Сергеев П.В., Шило В.Ю., Духанин A.C.// Механизмы вазодилатирующего действия нитратов и развития к ним толерантности. Химико-фармацевтический журнал.-1992.-11-12.-С.4-10.
59. Сумароков А.Б., Блохин А.Б., Меньшиков М.Ю., Кузьмин A.B., Чикашвили Д.И., Руда М.Я. // Клинико-инструментальное и биохимическое исследование толерантности к нитратам у больных коронарным атеросклерозом. Кардиология.-1995.-2.-С.4-8.
60. Титунин П.А.,Свещинский МЛ., Чудимов В.Ф., Зеров С.Ф.// Вариант количественной оценки механизмов ортостатической реакции центральной гемодинамики. Косм. Биол. И авиакосм. Медицина,-1987.-2.-С.46-52.
61. Упницкий A.A. Комбинированные нагрузочные тесты при ранних стадиях ишемической болезни сердца: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.-М., 1994.-С. 19.
62. Фищенко А.Д., Верткин A.A., Мартынов А.И. // Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца. Кардиология. 1996.-6.-С. 88-95.
63. Флоря В.Г., Мареев В.Д., Беленков Ю.Н., Ачиков A.A. // Сердце и периферия при недостаточности кровообращения. Связь с толерантностью к нагрузке. Кардиология.-1995.-5.-С.37-42.
64. Хамитова Е.С. Комплексная оценка эффективности фармакотерапии нитратами у больных с ишемической болезнью сердца: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.,М., 1995.-С.24.
65. Цыбенко В.А., Грищенко A.B. // Изменение центральной гемодинамики при антиортостатических воздействиях у людей с различными типами кровообращения и уровнем физической подготовленности. Физиология человека,-1993.-3.-С. 100-105.
66. Чазов Е.И. // Пути повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца. Кардиология,-1996.-6-С. 88-95.
67. Шакарова С.ULI. Изучение толерантности к антиангинальным препаратам: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.-М., 1985.-С.24.
68. Шамилян Т.А., Арушанян Э.Б. // Прогностическое значение синхронности сдвигов показателей вариационной пульсометрии при лекарственной терапии больных ишемической болезнью сердца. Кардиология,-1994.-3-4.-С.98.
69. Шахов Б.Е., Яшина Е.В., Чеботарь Е.В., Филиппов Ю.Н., Фомин Л.Б. // Практическая значимость нагрузочных тестов. Нижегор. Мед. журн.-1993.-3.-С.35-37.
70. Юренев А.П., Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю., Крол В.А., Фомина Г А. // О механизме действия нитроглицерина. Кардиология.-1977.-6.-С.50-54.
71. Abrams J. // Nitrate tolerance and dependence. Am. Heart J. -1980.-Vol.99, N l.-P.l 13-123.
72. Abrams J. // The brief saga of transdermal nitroglycerin discs: paradise lost9 Am. J. Cardiol.-1984.-Vol.54.-P.220-224.
73. Abrams J. // Pharmacology of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am. J. Cardiol.-1985.-Vol.56.-P.12A-18A.
74. Abrams J. // Tolerance to organic nitrates. Circulation.-1986. -Vol.74.-P.l 181-1185.
75. Abrams J. // Clinical aspects of nitrate tolerance. Eur. Heart J.-1991.-Vol.12 Suppl E.-P.42-52.
76. Abrams J. // Interactions between organic nitrates and thiol groups. Am. J. Med.-1991.-Vol.91.-P.106S-112S.
77. Abrams J. // Nitrates and nitrate tolerance in congestive heart failure. Coron. Artery Dis.-1993.-Vol.4( 1 ).-P.27-36.
78. Abrams J. // Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. -1996.-77-P.31C-37C.
79. Abrams J., Elkayam U., Thadani U., Fung H-L. // Tolerance: an historical overview. Am. J. Cardiol. -1998.-81(1 A).-P.3A-14A.
80. ACC/AHA/ ACP-ASIM. Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina (Gibbons R.J., Chair, et al).-JACC.-l999.-33.-P.2029-197.
81. Abshagen U. // Kontrollierte klinische Studien zur Toleranzentwicklung und Dosierungsprobleme der Nitrattherapie. Herz.-1996.-Vol.21 Suppl l.-S.23-30.
82. Alpert J.S. // Nitrate therapy in the elderly. Am. J. Cardiol. -1990.-Vol.65.-P.23J-27J.
83. Bassan M.M. // The antianginal effect of long-term 3 times daily administered isosorbide dinitrate. J. Am. Coll. Cardiol. -1990,-Vol. 16.-P.936-940.
84. Bassenge E., Zanzinger J. // Nitrates in different vascular beds, nitrate tolerance, and interactions with endothelial function. Am. J. Cardiol.-1992.-Vol.70(8).-P.23B-29B.
85. Bassenge E., Fink B. // Unexpected, tolrance-devoid coronary and venodilation by non-intermittent long-term administration of pentaerithrityltetranitrate. XVIlth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J.-1995.-V01.16.-P. 171.
86. Beyerle A., I ehmann G., Reiniger R., Rudolph W. // Comparison of nitrate interval therapy and continuous molsidomine administration. XVth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J. -1993.-Vol. 14.-P.84.
87. Bittner V., Weiner D.M., Yusuf S. // Prediction of mortality and morbidity with a 6 min. walktest in patients ith left ventricular dysfunction. SOLVD-invest. JAMA.-1993.-Vol.270. -P. 1702-1707.
88. Brown B.G., Bolson E., Petersen R.B., Pierce C., Dodge H.T. // The mechanisms of nitroglycerin action: stenosis vasodilation as a major component of drug response. Circulation.-1981 .-Vol.64. -P. 1089-1097.
89. Bruse R.A. // Exercise testing of patients with coronary artery disease. Ann. Clin. Res.-1971.-Vol.3.-P.323-332.lM.Brunton T., Lauder. // On the use of nitrate of amyl in angina pectoris. Lancet.-1867.-N.2.-P.97.
90. Dalai J.J., Parker J.O. U Nitrate cross-tolerance: effect of sublingual isosorbide dinitrate and nitroglycerin during sustained nitrate therapy. Am. J. Cardiol.-1984,-Vol.54. -P.286-288.
91. De Bono D.L. // Investigation and management of stable angina: revised, guidelines, 1998. Heart 1999.-81 .-P.546-55.
92. Demilliano P.A., Koster R.W., Bar F.W., Janssen J., Decock C., Schelling A., Vandebos A. // Long-term efficacy of continuous andintermittent use of transdermal nitroglycerin in stable angina pectoris. AM. J. Cardiol.-1991 .-Vol.68.-P.857-862.
93. Dendorfer A. 11 Pharmakologie der Nitrate und anderer NO-Donatoren. Herz.-1996.-Vol.21 Suppl 1.-S.38-41.
94. Diodati J., Theroex P., Latour J.G. // Effects of nitroglycerin at therapeutic doses on platelet aggregation in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol.-1990.-Vol.66.-P.683-688.
95. Elkayam U. // Tolerance to organic nitrates: evidence, mechanisms, clinical relevance, and strategies for prevention. Ann. Intern. Med.-1991.-Vol. 1 14(8).-P.667-677.
96. Elkayam U., Mehra A., Shotan A., Osprzega E. // Nitrate resistance and tolerance: potential limitations in treatment of congestive heart failure. Am. J. Cardiol.-1992. -Vol.70(8). -P.98B-104B.
97. Elkavam U., Mehra A., Shotan A., Osprzega E. // Possible mechanisms of nitrate tolerance. Am. J. Cardiol.-1992. -Vol.70( 17).-P.49G-53G.
98. Feelisch M., Noack E. // Correlation between nitric oxide formation during degeneration of organic nitrates and activation of guanylate cyclase. Eur. J. Pharmacol.-1987.-Vol.139.-P. 19-30.
99. Flaherty J.T. // Nitrate tolerance. A review of the evidence. Drugs.-1989.-Vol.37.-P.523-550.
100. Forster S., Woditsch I., Schroder H., Schror K. // Reduced nitric oxide release causes nitrate tolerance in the intact coronary circulation. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991.-Vol. 17. -P.867-872.
101. Fox K.M., Dargie H.J., Deanfield J., Maseri A. // Avoidance of tolerance and lac of rebound with intermittent dose titrated transdermal glyceryl trinitrate. Br. Heart. J.-1991 .-Vol.66. -P. 151-155.
102. Fung H.L. // Pharmacokinetics and pharmacodynamics of organic nitrates. Am. J. Cardiol.-1987.-Vol.60.-P.4H-8H.
103. Fung H.L., Chong S., Kowaluk E. // Mechanisms of nitrate action and vascular tolerance. Eur. Heart J.-1989.-Vol. 10 Suppl A -P.2-6.
104. Fung H.L. // Nitrate therapy: is there an optimal substance and formulation0 Eur. Heart J. 1991 .-Vol. 12 Suppl A.-P.9-12.
105. Fung H.L., Bauer J.A. // Mechanisms of nitrate tolerance. Cardiovasc. Drugs Ther.-1994.-Vol.8(3).-P.489-99.
106. Greco R., Schiattarella M„ Wolff S„ D'Alterio D., Tartaglia P. // Long-term efficacy of nitroglycerin patch in stable angina pectoris. Am. J. Cardiol.-1990.-Vol.65.-P.9J-15J.
107. Grobecker H. // Pharmacology and clinical pharmacology of organic nitrates. Eur. J. Clin. Pharmacol -1990,- Vol.38 Suppl 1.-P.93-97.
108. Grossman E., Messerli F.H., Oren S., Soria F., Schmieder R.E. // Am. J. Cardiol.-l 993.-Vol.72.-P.574-579.
109. Gumbleton M., Benet L.Z. // Pharmacological activity of the dinitrate metabolites of nitroglycerin following their oral administration to healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. -1991.-Vol.31.-P.211-213.
110. Held P., Olsson G. // The rationale for nitrates in angina pectoris. Can. J. Cardiol.-1995,-Vol. 11 Suppl B.-P.l 1B-13B.
111. Kaneta S., Tanaka Y., Miva A., Izawa T., Fukushima H., Ogava N // No development of tolerance to the hypotensive effect of KRN2391, a novel vasodilator containing a nitrate moiety. Arch. Int. Pharmacodyn Ther.-1993.-Vol.323.-P. 16-22.
112. Karlberg K.E., Sylven C. // Tolerance to nitroglycerine develops against it platelet antiaggregatory effect as well asvasodilatory effect. XVth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J.-1993.-Vol.14.-P.456.
113. Katz R.J. // Mechanisms of nitrate tolerance: a review. Cardiovasc. Drugs Ther.-1990.-Vol.4( 1 ).-P.247-252.
114. Katz R.J., Levy W.S., Buff L„ Wasserman A.G. // Prevention of nitrate tolerance with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation.-1991.-Vol.83.-P. 1271-1277.
115. Kertland H. // Nitrate tolerance mechanisms and prevention. Conn. Med.-1993.-Vol.57.-P.232-234.
116. Kjoller-Hansen L., Boesgaard S., Laursen J.B., Poulsen H.E., Aldershvile J. // Nitroglycerinpraeparater. Virkning og toleranceudvikling. Ugeskr. Laeger.-1994.-Vol. 156(24). -S.3621-3625.
117. Kojda G., Meyer W., Noack E. // Influence of endothelium and nitrovasodilators on free thiols and disulfides in porcine coronary smooth muscle. Eur. J. Pharmakol.-1993.-Vol.250. -P.385-394.
118. Kosmicki M., Sadowski Z., Kowalik I., Szwed H. // What intervals in oral therapy of isosorbidi dinitrate in various doses are sufficient to prevent nitrate tolerance? XVIIth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J.-1995. -Vol.16.-P.37.
119. Lawson D.L., Nichols W.W., Mehta P., Mehta J.L. // Captopril -induced reversal of nitroglycerin tolerance: role of sulfhydryl group vs ACE-inhibitory activity. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991. -Vol. 17.-P.411-418.
120. Lipkin D.P., Scrivent A.J., Crake T. // Six-min. walktest. Br. Med. Journal.-1986.-Vol.292.-P.653-655.
121. Loscalzo J. // Antiplatelet and antithrombotic effects of organic nitrates. Am. J. Cardiol.-1992.-327.-P.18B-22B.
122. Makhoul N., Dakak N., Flugelman M.Y., Merdler A. et al. // Nitrate tolerance in heart failure: differential venous, pulmonary and systemic arterial effects. Am. J. Cardiol.-1990. -Vol.65.-P.28-31.
123. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Fors of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J.-1997.-Vol. 18.-P.394-413.
124. Mangione N.J., Glasser S.P. // Phenomenon of nitrate tolerance. Am. Heart J.-1994.-Vol. 128( 1 ).-P. 137-146.
125. Mehta J.L. // Emerging options in the management of myocardial ishemia. Am. J. Cardiol.-1994.-Vol.73(3).-P.18A-27A.
126. Murrell W. // Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet.-1879,-Vol. 1 .-P.80-81.
127. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W. et al. // Long-term nitrate use may be deleterious in ishemic heart disease. A. Study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Am. Heart.J.-1999.-138.-P.577-85.
128. Noack E. // Mechanisms of nitrate tolerance influence of the metabolic activation pathways. Z-Kardiol.-1990.-Vol.79 Suppl 3. P.51-55.
129. Noack E. // New pharmacological concepts concerning the active mechanism of organic nitro-compounds. Nitroglycerin 7 /
130. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. et al. // Prevention and reversal of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure. N. Eng. J. Med.-1987.-Vol.317.-P.799-804.
131. Packer M. // What causes tolerance to nitroglycerine? The hundred year old mystery continues. J. Am. Coll. Cardiol.-1990. -Vol.16.-P.932-935.
132. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. // Nitric oxide release accounts for the biologic activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature.-1987,-Vol.327.-P.524-526.
133. Parker J.O. // Nitrate tolerance. Am. J. Cardiol.-1985. -P.22L-31L.
134. Parker J.O., Farrell B„ Lahey K.A., Moe G. // Effect of intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N. Engl. J. Med.-1987.-Vol.316. -P. 1440-1444.
135. Parker J.O. // Nitrate therapy in stable angina pectoris. N. Engl. J. Med.-1987.-Vol.316.-P. 1635-1642.
136. Parker J.O. // Nitrate tolerance can it be prevented? Eur. Heart J.1991.-Vol. 12 Suppl A.-P.13-15.
137. Parker J.O. // Update on nitrate tolerance. Br. J. Clin. Pharmacol.1992.-Vol.34.-P. 11S-14S.
138. Parker J.O. // Nitrates and angina pectoris. Am. J. Cardiol. -1993.-Vol.72.-P.3C-8C.
139. Parker J.O. // Organic nitrates: new formulations and their clinical advantages. Am. J. Cardiol.-1996.-Vol.77(13).-P.38C-40C.
140. Parker J.O. // Nitrate tolerance problems both new and old. // Can. J. Cardiol.-1996,-12(Suppl C).-P.5-8.
141. Rudolph W., Dirschinger J., Reiniger G., Beyerle A., Hall D. // When does nitrate tolerance develop? What dosages and which intervals are necessary to ensure maintained effectiveness? Eur. Heart J.-1988.-Vol.9 Suppl A.-P.63-72.
142. Rutherford J.D. // Nitrate tolerance in angina therapy. How to avoid it. Drugs.-1995.-Vol.49(2).-P. 196-199.
143. Salva-Lacombe P., Garcia-Vicente J.A., Costa-Pages J., Lucio-Morselli P. Causes and problems of nonresponse or poor response to drugs. Drugs.-1996.-Vol.51 (4).-P.552-570.
144. Schror K. // Organische Nitrate. Wirkmechanismen und neue therapeutische Ansätze bei Myokardischämie. Internist Berl.-1995.-Vol.36(4).-S.392-397.
145. Silber S. // Can the problem of nitrate tolerance be solved? Z. Kardiol.-1985.-Suppl 1.-P.51-54.
146. Silber S. // Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinical usefulness of nitroglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide-5-mononitrate. Eur. J. Clin. Pharmacol.-I990.-Vol.38 Suppl 1.-P.635-651.
147. Silber S. // Besonderheiten der Angina-pectoris-Therapie mit Nitraten. Herz.-1996.-Vol.21 Suppl 1.-S.4-22.
148. Stewart D.D. // Remarkable tolerance to nitroglycerin. Philadelphia Polyclinic.-1888.-P. 172.
149. Swan H.J.C. // The overriding issue of nitrate tolerance. Nitroglycerin 7 / Ed.Hugenholtz P.G. Walter de Gruyter. -1991 .-P. 11 -20.
150. Taylor J. A., Hand G.A., Johnson D.G., Seals DR. // Sympathoadrenal-circulatory regulation of arterial pressure during orthostatic stress in young and older men. Am. J. Physiol.-1992.-Vol.263.-P.l 147-1155.
151. Teo K.R., Catellier D.J. // Long-term nitrate use in chronic coronary artery desease: need for a randomized controlled trial. Am. Heart. J.-1999,-138.-P.400-2.
152. Thadani U., Hamilton S.F., Olson E., Anderson J., Vogles W., Prasad R., Teague S.M. // Transdermal nitroglycerin patches in angina pectoris. Dose titration, duration of effect and rapid tolerance. Ann. Intern. Med.-1986.-Vol. 105.-P.485-492.
153. Thadani U., Prasad R., Hamilton S.F., Voyles W., Doyll R. // Usefulness of twice-daily isosorbide-5-mononitrate in preventinydevelopment of tolerance in angina pectoris. Am. J. Cardiol. -1987.-Vol.60.-P.477-482.
154. Thadani U. // Nitrate therapy and the development of tolerance. Arch. Fam. Med.-1993.-Vol.2.-P.880-885.
155. Thadani U., Lipicky R.J. >t Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc. Drugs Ther.-1994.-Vol.8(4).-P.611-623.
156. Thadani U., Opie L.H. // Nitrates for unstable angina. Cardiovasc. Drug Ther.-1994.-Vol.8(5).-P.719-726.
157. Thadani U. // Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart desease. Eur. Heart. J.-1996.-17.-P.30-6.
158. Unger P., Leone A., Degre S., Berkenboom G. // Tolerance to intravenous nitrates. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991 .-Vol. 17 Suppl 3.-P.S300-S303.
159. Van de Voorde J. // Mechanisms involved in the development of tolerance to nitrovasodilators. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991. -Vol.17 Suppl 3.-P.S304-S308.
160. Vapaatalo H. // NO-donors in cardiology. Pol. J. Pharmacology.-1994.-Vol.46(6).-P.53 1-540.