Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение эритропоэтина у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе: фармакокинетика, влияние на эритропоэз и перитонеальный транспорт

Число больных терминальной уремией на лечении перитонеальным диализом (ПД) увеличивается более быстрыми темпами, чем больных на хроническом гемодиализе (ГД), что определяется как медицинскими, так и экономическими соображениями [34]. К преимуществам ПД относят отсутствие свойственных гемодиализу колебаний гомеостаза, возможность его использования у маленьких детей, у которых сложно создать сосудистый доступ, и у пожилых из-за менее выраженного влияния на гемодинамику, более адекватное контролирование гипертонии и гиперфосфатемии, проведение процедур без гепарина, способного ухудшить течение диабетической ретинопатии, а также меньшую стоимость лечения.

Анемия является осложнением хронической почечной недостаточности (ХПН) и утяжеляется по мере прогрессировавия уремии и прекращения функции почек. Происхождение анемии обусловлено многими причинами, основная из которых - недостаточная

ШdlЛЬvJ продукция эндогенного эритропоэтина. У больных на ПД менее выражена^ анемия^чем у больных на ГД [2-5 ], что связано с отсутствием заметных кровопотерь и более эффективным удалением ингибиторов эритропоэза, однако большая часть пациентов нуждается в коррекции анемии. С этой целью, в настоящее время, применяются препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭРП), представляющего собой гликопротеин, регулирующий в физиологических условиях продукцию эритроцитов. По структуре рчЭРП, полученный по ДНК-рекомбинантной технологии, не отличается от эндогенного. Особенности лечения препаратами рчЭРП у больных на ПАПД и их влияние на функции перитонеальной мембраны и сердца нуждаются в изучении.

Возможны различные способы введения рчЭРП. Внутривенное введение практикуется у больных на ГД, в то время как подкожное используется у больных на перитонеальном диализе. Больным на ПД рчЭРП, как правило, вводят подкожно в дозе в 2 раза меньшей, чем больным на ГД, добиваясь при этом в силу более благоприятного фармакокинетического профиля, сравнимого повышения гематологических показателей. [6-8 ]. Отрицательными сторонами подкожного введения являются болезненность инъекций и повреждение кожи, способствующее носительству золотистого стафилококка, который наиболее часто вызывает диализный перитонит [ 9 ]. С учетом изложенного вызывают интерес альтернативные способы введения рчЭРП.

Целью проведенной работы являлись оценка эффективности применения рчЭРП у больных на ПАПД, влияние коррекции анемии на перитонеальный транспорт, показатели гемодинамики, а также изучение фармакокинетических параметров при внутривенном, подкожном и внутрибрюшном введении рчЭРП.

Задачи исследования

1) оценить эритроцитарные показатели и метаболизм железа в процессе лечения препаратами рчЭРП и железа у больных на ПАПД;

2) изучить влияние рчЭРП на суммарный ( почечный и перитонеальный) клиренс мочевины, креатинина и на транспортные характеристики брюшины;

3) изучить изменения функций миокарда под влиянием лечения анемии препаратами рчЭРП у больных на ПАПД;

4) изучить фармакокинетику рчЭРП при различных способах введения ( внутривенном, подкожном и внутрибрюшинном) у больных на ПАПД.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных препаратов рчЭРП у больных на ПАПД.

Впервые показано, что при возникновении перитонита увеличивается содержание в крови цитокинов требует увеличения дозы рчЭРП негативно влияющих на эритропоэз, что

Впервые изучено влияние рчЭРП на суммарный ( почечный и перитонеальный) клиренс мочевины, креатинина и на транспортные характеристики брюшины.

Впервые изучено влияние коррекции анемии на .функциимьо о - " -V ,

С > систолической и диастолическбй) миокарда у больных на ПД;

Впервые в России изучены фармакокинетические параметры рчЭРП при внутривенном, подкожном и внутрибрюшинном введении.

Практическая значимость работы

1. Анемия у больных на ПАПД хорошо корригируется рчЭРП и препаратами железа. В процессе лечения необходимо проводить мониторинг за метаболизмом железа, включающим определение: ферритина, насыщения трансферрина железом, содержания гипохромных эритроцитов.

2. Необходимо добиваться нормализации гематологических показателей, что улучшает адекватность диализа и способствует улучшению , функций - (систолической и диастолической) миокарда.

3. При возникновении перитонита для успешной коррекции анемии требуется увеличение дозы рчЭПО.

4. Благоприятные фармакокинетические параметры при внцтрибрюшинном введении препаратов рчЭРП предопределяют использование данного способа введения для лечения анемии у больных на ПД.

Внедрение

Результаты работы внедрены в практическую работу нефрологической клиники ГКБ. им. С.П.Боткина и клинико-диагностической лаборатории ( зав. КДЛ В.И Коровина).

Апробация работы

Материалы диссертационной работы докладывались на первом обьединенном конгрессе по актуальным проблемам экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза (Москва, 2002)

Публикации. По теме диссертации опубликовано научных работ.

Структура и объем диссертации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гемодиализ (ГД) и перитонеальный диализ (ПД) являются основными методами замещения утраченной функции почек. В России обеспеченность ГД значительно меньше, чем в развитых странах, а удаленность проживания больных от региональных центров делает его труднодоступным для нуждающихся в заместительной терапии.

ГМ г' Э

Постоянный амбулаторный-перитонеальный диализ , не требуя больших первоначальных материальных затрат, позволяет проводить лечение дома, обуславливая перспективность этого метода в наших условиях. С 1995г. в больнице им. С.П. Боткина, а позднее в других больницах Москвы и городах России начато использование ПАПД для лечения больных терминальной уремией. К концу 2002 г. более 200 больных лечилось ПД в больнице.

У больных на ПАПД менее выражена анемия, что связано с отсутствием заметных кровопотерь и более эффективным удалением ингибиторов эритропоэза, однако^ в большинстве случаев это не позволяет отказаться от использования рчЭРП . Целью проведенной работы являлись оценка эффективности применения рчЭРП у больных на ПАПД, влияние коррекции анемии на перитонеальный транспорт и показатели гемодинамики, а также изучение фармакокинетических параметров при внутривенном, подкожном и внутрибрюшном введении рчЭПО.

В—-настоящей работе——представлены данные проспективного контролируемого исследования эффективности рчЭРП у 55 больных

1лА- -> - ■ ъ . V- ^ г и г ~ ' I"- ; и- - | получающих ПАПД. д^ех исследованных больных до начала лечения была выявлена гипохромная нормоцитарная анемия, незначительный ретикулоцитоз, повышенное количество гипохромных эритроцитов. Изучение уровня эндогенного ЭРП до лечения показало, что его значения статистически не различались у больных и у доноров и соответственно составили 5,7± 1,7 против 6,2±2,5 г/л. Препараты рчЭРП вводились подкожно, а доза у большинства больных равнялась бОмЕ/кг в нед, у 6 больных, получавших «эпрекс», она составляла 100ед/кг в нед.

Сравнительный анализ эритроиитарных параметров показал, что в течение 3 месяцев наблюдения у больных происходило увеличение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, уровня гематокрита. Среднее количество ретикулоцитов возрастало к 4 нед, снижаясь к 12 нед до нормальных значений.

Проведенное исследование подтвердило данные I. Е1ёешак и О.Е1Бе1е с соавт [214,215] об эффективности п/к применения рчЭРП у больных на ПАПД: целевой гематокрит у всех больных был достигнут к 3 мес лечения. Увеличение дозы рчЭПО до 100 ед/кг/нед уменьшило этот период до 8 нед, свидетельствуя, что влияние рчЭРП на кроветворение носит дозозависимый характер, как отмечали В.РаИег и соавт. [216]. В процессе лечения отечественными «эритростим» и «эпокрин» и зарубежными «эпомакс» (ЛЕК, Словения), «рекормон»( Ф. Хоффман-ля-Рош, Швейцария), «эпрекс» ( Янсен Силаг,Швейцария) образцами рчЭПО не было выявлено статистичеки достоверных отличий в их эффективности .

По данным А.Мзэетоп с соавт. и др.[217, 218], у 72-93% больных на ПАПД наблюдается абсолютный либо функциональный дефицит железа. У наблюдавшихся больных, изначально запасы железа не были заметно снижены, однако наблюдался функциональный дефицит железа (снижение НТЖ менее 20% и увеличение количества гипохромных эртитроцитов > 2,5%), что послужило основанием для назначения препаратов железа. В Ч

1- мес терапии произошло резкое снижение содержания ферритина в сыворотке крови (более чем в 2 раза) и увеличение процента гипохромных эритроцитов, несмотря на введение в/в препаратов железа. Эти изменения объясняются усиленным потреблением железа. Нормального уровня НТЖ удалось добиться к концу 1 мес терапии. К 2 мес терапии ферритин сыворотки достиг исходных цифр, а к 3 мес достоверно повысился (386,5± 97,7 мкг/л). Содержание трансферрина изменялось не достоверно. Таким образом, на фоне в/в введения сахарата железа у больных не только повысилось НТЖ, но и уменьшился процент гипохромных эритроцитов, свидетельствуя о ликвидации дефицита железа.

Считается, что у больных, получающих рчЭРП, показатели, характеризующие метаболизм Бе, должны контролироваться не реже 1 раза в месяц [219].

У 9 больных в период лечения рчЭРП развился перитонит, сопровождающийся временной резистентностью к терапии (не наблюдался рост гематокрита и гемоглобина, а в двух случаях было зафиксировано даже их снижение), что потребовало увеличения в 2 раза дозы препарата. Снижение эффективности рчЭПО при перитоните и других инфекционных осложнениях может быть обусловлено повышением содержания в крови цитокинов [220, 221 ]. Провоспалительные цитокины обладают прямым цитоксическим действием на эритроидные клетки костного мозга (ФНО а), так и ингибирующим действием на эффектом на синтез эЭПО (ИЛ-1(3. ФНО а и ИЛ-6) .Наши данные показали, что во время эпизодов перитонита в сыворотке больных в несколько раз повышалась концентрация ФНО а и ИЛ-6, ИЛ-1 (3. -1ГД !дп \иИч) ) О \\ [6 \\ * Результаты изучения влияния рчЭРП на перитонеальный транспорт противоречивы. Так, I. Вигкай и др.[ 161,162,163,164, 165 ] не выявили изменений в УФ и транспортных свойствах брюшины во время лечения рчЭРП, в то время как Н. 81етЬаиег и др. [ 158,158,159,160] нашли, что на фоне коррекции анемии у больных повышается УФ и увеличивается клиренс креатинина и мочевины. Между транспортом креатинина и уровнем Нв выявлена негативная корреляция [ 166,167,168].

Нами не обнаружено повышения диуреза и КФ под влиянием рчЭРП, а повышение KT/V и СНКК происходило за счет увеличения УФ. Согласно J. Eschbach и др. [222, 223, 224, 225], увеличение УФ обуславливается различными причинами: повышением проницаемости брюшины, уменьшением лимфатической абсорбции, повышением осмотического градиента между диализным раствором и плазмой, и, C наконец, за счет увеличения мезентериального кровотока. Последняя

Ни-' представляется наиболее обоснованной. При коррекции анемии L. Low с соавт. и др. [226, 227, 228] наблюдали улучшение функции миокарда на фоне рчЭРП терапии, a J. Mäher [ 229] доказал, что увеличение перфузии мезентериальных сосудов происходит во время лечения больных застойной сердечной недостаточностью дигоксином.

У наблюдавшихся больны^, под влиянием терапии рчЭРП параллельно коррекции анемии улучшилась систолическая функция сердца: уменьшились размеры ЛЖ (КДО, КСО, КСР, КДР), снизились ударный и минутный объемы, увеличилась фракция выброса. Уменьшилась скорость потока в фазу позднего диастолического наполнения левого желудочка и увеличилась скорость потока в раннедиастолическую фазу, что привело к нормализации индекса E/A.

Полученные результаты свидетельствуют о нормализующем влиянии коррекции анемии на систолическую и диастолическую функцию сердца, что позволяет предполагать увеличение кровотока в сосудах брюшины.

Недельный KT/V мочевины и СНКК, являются критериями эффективности диализа, тесно коррелирующими с выживаемостью больных. В недавно законченном контролируемом проспективном исследовании, выполненном в Канаде и США (CANUSA), смертность у больных на диализе повышалась на 5% при снижении KT/V на 0,1 [230]. Диализ считается адекватным при KT/V >2,0 и СНКК >70л/нед. На фоне коррекции анемииjy наблюдавшихся больных'ушчение стало адекватным, и при этом отсутствовали побочные эффекты от введения ? рчЭРП.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что:

- у всех исследованных больных с ХПН на ПАПД наблюдается нормохромная нормоцитарная анемия, сопровождающаяся функциональным дефицитом железа. Введение подкожно рчЭРП^. независимо от фирмы производителя^ что особенно важно с экономической точки зрения^в связи с большим разбросом цен на рынке отечественные образцы дешевле в несколько раз импортных) вместе с препаратами железа эффективно корректируют анемию;

- для оценки метаболизма железа необходимо определять в динамике : ферритин, траасферрш^&ывератщ^показатель насыщения трансферрина железом, количество гипохромных эритроцитов. Эритроцитарные показатели (MCV, МСН, МСНС), являясь усредненными показателями, не отражают^появление в крови небольшой популяции эритроцитов (гипохромные) с низким содержанием гемоглобина;

- под--'влиянием терапии рчЭРП параллельно коррекции анемии улучшается систолическая и диастолическая функции сердца, что позволяет предполагать увеличение кровотока в сосудах брюшины и возможность повышения адекватности диализа за счет увеличения ультрафильтрации и соответственно повышения СНКК и KT/V.

Препараты рчЭРП с успехом применяются для лечения анемии у больных терминальной уремии. Оптимальным считается подкожное введение препарата, поскольку позволяет применять его в дозах вдвое меньших чем при внутривенном [231 ]. При подкожном введении концентрация ЭРП более длительно удерживается в крови на оптимальном уровне, так период полуэлиминации составляет 11-24ч [ 232,233,234,235,236,237 ], а при внутривенном- 2,3-9,4ч [232,238 ]. При внутрибрюшинном введении с ДР удавалось получить повышение гематокрита, но дозы рчЭРП были значительно большими [ 239,240 ]. С другой стороны, при введении препарата в осушенную брюшную полость дозы рчЭРП были идентичными с применяемыми при подкожном введении [241 ]. Сравнение данных фармакокинетики ЭРП свидетельствует о более благоприятных ее показателях при внутрибрюшинном пути введения в осушенную брюшную полость, причем с увеличением бездиализного времени положительные тенденции нарастают. У больных, возобновляющих перитонеальный диализ через 14ч, биодоступность препарата оказалась выше в 2,5р чем при подкожном, а период полуэлиминации больше - 16,5ч против 14,6ч. Тем не менее, введение рчЭРП в сушенную брюшную полость практически не применяется, поскольку считается, что введение препарата в осушенную брюшную полость и исключение нескольких сеансов диализной процедуры может значительно снизить адекватность

1 \ он О г Г ь {.у ( *, ' ; ■ 11

ПД. Учитывая—этс^ приводим расчеты влияния на адекватность ПД., исключения из диализного режима 3-х ночных обменов ДР, при-эхщл у (Си ь ,

-брюшная полость не содержит диализат в течение 8ч. При стандартной схеме лечения ПАПД обмены производят 5р в сутки с ультрафильтрацией 1,5л, а отношение концентрации мочевины в ночном перитонеальном эффлюенте к концентрации в сыворотке крови примем равным 1. У больного с массой тела 70 кг » распределение мочевины

С" происходит в 40л жидкости, и KT/V за неделю будет равняться (10 1,5л) х 1/ 40л = 11,5/ 40= 0,288 х7=2,01. Введение рчЭРП Зр в неделю, исключает 3 ночных обмена и KT/V за эти дни составит ( 8 + 1,5) х 1/ 40л= 9,5/ 40=0,238 хЗ= 0,71, а за 4 дня в обычном режиме 0,288 х4=1,15, за неделю 1,15+0,71=1,86, что составляет 93% от исходного KT/V. Таким образом, при введении рчЭРП в осушенную брюшную полость с экспозицией 8ч Зр в неделю потеря адекватности составит всего 7%, а при аналогичном расчете 2р в неделю всего - 5%. У больных, получающих интермитирующий ночной ПД, применение препаратов рчЭРП в осушенную брюшную полость, не несет даже этих незначительных негативных черт.

В заключение, учитывая полученные нами данные, представляется ' ^ возможным рекомендовать более широкое применение внутрибрюшного пути введения препаратов рчЭРП.

Г} г, Л; ^ 1 ' , - >;'/' Нц