Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-биохимическая эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности

На правах_рукописи

Фролова

Анастасия Борисовна

Клинико-биохимическая эффективность применения

рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности

14.00.05- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наутс, профессор Жмуров Владимир Александрович

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор Сигитова Ольга Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

Ведущее учреждение:

Челябинская государственная медицинская академия

Защита состоится 16 сентября 2005г. в часов на заседании диссертационного совета Д. 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан _2005г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета О.И Фролова

ЬрОгЧ

Общая характеристика работы

1ШП

Актуальность проблемы

Терминальная хроническая почечная недостаточность (тХПН) является исходом многих заболеваний почек.

В последнее время нередко отмечается развитие тХПН у лиц молодого и среднего возраста, что, в свою очередь, является причиной инвалидизации, а также смерти больных трудоспособного возраста (Кононов С.Л. 1998; Гольятина И.А.1999; Сафонов И.А. 2001). Одним из самых тяжелых осложнений почечной недостаточности является анемия. В последние 10 лет доказано, что почечная анемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, ведущих к высокой смертности на диализном лечении.

Анемия при паренхиматозных заболеваниях почек начинает развиваться при уровне клубочковой фильтрации менее 30 мл/ мин. (Гуревич К.Я. 2001). Основными причинами анемии являются: острые и хронические кровопотери, дефицит железа, интоксикация алюминием, гемолиз эритроцитов, дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты, гипо- и аплазия костного мозга. Роль перечисленных факторов в патогенезе анемии в настоящее время не подвергается сомнениям, но основную причину анемии при почечной недостаточности связывают с относительным дефицитом эндогенного эритропоэтина. Эритропоэтин является по своей природе гликопротеиновым гормоном и производится в перитубулярных клетках коркового вещества почки. Неуклонное сморщивание почек при различных почечных патологиях неизбежно ведет к снижению его продукции. Кроме того, при развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате снижается ответ кислородных тканевых сенсоров на гипоксическую стимуляцию и синтез эпоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Недостаточно активированный эпоэтином костный мозг при ХПН характеризуется неэффективным эритропоэзом, ведущим к анемии, внутрикостномозговому гемолизу, сокращению средней длительности жизни эритроцитов (Николаев А.Ю. 2001).

Исследование структурно-функционального состояния эритроцитов у больных с ХПН, находящихся на лечении хрониогемодиализом, позволили выявить нарушения структуры мембран эритроцитов (Гринштейн Ю. И. 1990; Юданова Л.С. 1992; Румянцева А.Ш. 2000;), как следствие - уменьшение стойкости, усиление гемолиза эритроцитов, сокращение срока их жизни.

В то же время, патогенез почечной анемии полностью не раскрыт, в частности, нет исследований о влиянии эритропоэтинов на процессы переокисления липидов в мембранах эритроцитов и состоянии липидной фазы мембран.

Благодаря введению в клиническую практику препаратов эритропоэтина, на сегодняшний день удается почти полностью компенсировать анемический синдром у гемодиализных пациентов. За истекшее десятилетие накоплен достаточный материал по использованию рчЭП зработаны

схемы лечения, изучены некоторые факторы резистентности к препаратам рчЭПО.

Вопрос о функциональной полноценности эритроцитов у больных с тХПН на фоне лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина остается открытым. Поэтому представляет интерес исследование морфо-функциональных свойств эритроцитов на фоне применения рчЭПО.

Большой интерес в последнее десятилетие представляют вопросы о влиянии препаратов эритропоэтинов на качество жизни диализных больных.

Вопросы качества жизни гемодиализных пациентов получающих препараты эритропоэтина остаются малоизученными, что требует продолжения исследований в данном направлении.

Цель исследования

Оценить в проспективном исследовании показатели эффективности рекомбинантного человеческого эритропоэтина на мембранно-клеточном уровне у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние эритропоэтина на клинико-гематологические проявления анемического синдрома у больных с тХПН, получающих традиционную заместительную терапию.

2. Дать характеристику процессам липоперексидации и состоянию антиоксидантной защитной системы у больных с тХПН, получающих эритропоэтин в составе комплексной терапии.

3. Определить влияние эритропоэтинов на показатели липидной фазы мембран эритроцитов в динамике лечения у больных с тХПН.

4. Дать сравнительную характеристику эффективности лечения больных с тХПН в зависимости от молекулярной структуры эритропоэтинов.

5. Оценить влияние эритропоэтинов на «качество жизни» больных, находящихся на программном гемодиализе.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование морфо-функциональных показателей красной крови в сопоставлении с мембранно-клеточными константами у больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ.

Показано, что у больных с тХПН в мембранах эритроцитов наблюдается активация процессов липопероксидации, снижение уровня альфа-токоферола, увеличение содержания продуктов деградации фосфолипидов на фоне обеднения липидной фазы мембран фосфолипидами и холестерином. Выявленные нарушения липидной структуры мембран эритроцитов тесно коррелируют с морфо-функциональными показателями красной крови.

Обнаружена зависимость степени тяжести анемического синдрома от выраженности изменений липиДной фазы клеточных мембран у больных с тХПН.

Установлено, что применения рчЭПО в составе комплексной терапии у больных с тХПН оказывает позитивное влияние на основные клинические проявления заболевания, показатели красной крови, процессы липопероксидации, состояние антиоксидантной защитной системы и липидной фазы мембран эритроцитов. При этом, обнаружены некоторые отличие в гематологической и биохимической эффективности препаратов эритропоэтина в зависимости от их молекулярной структуры.

Впервые показано позитивное влияние рчЭПО на показатели качества жизни больных с тХПН, находящихся на гемодиализе, особенно характеризующих физическое состояние больных.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований показана необходимость, наряду с традиционными показателями, оценивать состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ.

Проведен сравнительный анализ клинико-гематологической и биохимической эффективности эритропоэтина-альфа («Эпокрин») и эритропоэтина-бета(«Рекормон»), Установлено, что клинико-гематологический эффект эритропоэтина-альфа («Эпокрин») сохраняется на протяжении 6 месяцев лечения и несколько уменьшается к концу года, в то время как клинико-гематологическая эффективность эритропоэтина-бета («Рекормон») проявляется в более ранние сроки (1-3 месяца лечения) и сохраняется на протяжении года.

Показано улучшение некоторых показателей качества жизни больных, регулярно получающих рчЭПО, что можно использовать для оценки эффективности лечения больных с тХПН, находящихся на программном гемодиализе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих заместительную терапию гемодиализом, обнаружены значительные изменения липидной фазы клеточных мембран эритроцитов и морфо-функциональных показателей красной крови, которые зависят от степени тяжести анемического синдрома.

2. Применения рчЭПО в комплексной терапии у больных с тХПН приводит к значительному улучшению морфо-функциональных показателей красной крови и восстановлению липидной структуры мембран эритроцитов.

3. Обнаружено улучшение некоторых показателей качества жизни у больных с тХПН, систематически получающих рчЭПО в составе комплексной терапии.

Апробация работы

Результаты работы доложены на международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2003, 2004), Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (С.-Петербург 2003).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии « Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения ЗападноСибирского и территориально промышленного комплекса ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» 7 июня 2005г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы нефрологического отделения и отделения гемодиализа Тюменской областной клинической больницы, учебный процесс со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами по разделу «Нефрология» ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, 1рисунок. Состоит из введения, литературного обзора, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 отечественных и 69 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных и методов исследования

В данной работе были проведены обследования и динамическое наблюдение в течение 1 года за 91 пациентом с терминальной стадией хронической почечной недостаточности в соответствии с классификацией H.A. Лопаткина, (1979), получающих заместительную терапию программным гемодиализом. У большинства больных, 75 пациентов, ХПН развивалась на фоне смешанной формы хронического гломерулонефрита, у 10 пациентов -врожденного поликистоза почек, 3 -хронического пиелонефрита, 2 -мочекаменной болезни, 1 - врожденного мочеточникового рефлюкса.

Все пациенты находились на лечении программным бикарбонатным гемодиализом, аппарат фирмы «Fresenius» 4008S, по 12 диализных часов в неделю, диализатор F6, скорость кровотока до 300 мл/мин, в отделении гемодиализа Тюменской областной клинической больницы.

Среди обследованных было 49 женщин и 42 мужчины в возрасте от 18 до 55 лет. Средний возраст пациентов составил 41,5+6,Згода. Контрольную группу, 30 человек, составили практически здоровые лица аналогичного пола и возраста.

В исследование препаратов рчЭПО вошли 61 человек, получающие на фоне хрониогемодиализа рекомбинантный человеческий эритропоэтин: 30 пациентов «Рекормон» («Хоффманн Ла Рош», Франция), 31 человек - «Эпокрин» ( Гос НИИ Особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург) в виде инъекций по 2000 ME 3 раза в неделю подкожно в течение 1 года. Все инъекции производились после окончания процедуры гемодиализа, на фоне применения курсов витамина В6, фолиевой кислоты и препаратов железа per os.

Клиническое наблюдение больных и специальные биохимические исследования производились в динамике через 1 месяц, 3, 6 месяцев, и 1 год. Оценка качества жизни больных: исходно и через 1 год.

Специальные методы исследования

1. Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов: первичных - диеновых конъюгатов (ДК) по методу (И.Д.Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977), промежуточных - малонового диальдегида по методу (И.Д. Стальная, 1977).

2. Исследование уровня основного жирорастворимого антиоксиданта альфа-токоферола в мембранах эритроцитов (В.Б. Спиричев и др., 1979).

3. Определение содержания основных фракций фосфолипидов (лизофосфатидилхолина фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидных кислот) и холестерина ( свободного XJI и эфиров XJI) в мембранах эритроцитов ( Э.Шталь, 1965, В.И. Крылов, 1975).

4. Оценка качества жизни больных с помощью опросника SF-36 (Health Status Survey).

Методы статистического анализа

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере Pentium IV с использованием статистического пакета STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel версия 10.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью дескриптивного анализа. Для определения статистической значимости различных непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовался непарный t-критерий Стьюдента или U—критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде М+ш вне зависимости от использованного критерия. Для исследования зависимости между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение показателей до

применения эритропоэтинов, через 1, 3, 6 месяцев, и 1 год применения эритропоэтинов проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин.

Для проведения анализов различия считалось достоверными при двустороннем уровне значимости р менее 0,05.

Клиническая характеристика больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности находящихся на программном гемодиализе

У наблюдаемых пациентов средняя длительность основного заболевания до начала лечения гемодиализом составила 12,1+1,1 лет, средняя продолжительность проведения заместительной терапии гемодиализом составила 3,8+1,1 года.

При осмотре у 91 пациента (100%) отмечалась резкая бледность кожных покровов и слизистых оболочек; сухость и шелушение кожи - у 85 человек (93,4%); кровоточивость десен у 67 пациента (73,62%); кожных геморрагии у 18 (19,78%); снижение массы тела у 65 (71,42%) больных.

Показатели картины периферической крови у больных с т ХПН представлены в таблице 1. Из таблицы 1 видно, что все пациенты страдали анемией легкой, средней, либо тяжелой степени. Снижение уровня эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, изменение формы эритроцитов, наблюдалось у всех пациентов (100%). Снижение уровня гемоглобина от 99 до 70 г/л выявилось у 54% пациентов, менее 70 г/л у 36%.

У больных, находящихся под нашим наблюдением, имели место изменения уровня биохимических показателей крови: повышение уровня азотистых шлаков до терминальной стадии ХПН согласно классификации H.A. Лопаткина 1979 года, гипопротеинемия - у 77%, гипоальбуминемия - у 84%, гиперкалиемия - у 85%, гипокальциемия - у 24%, гиперфосфатемия - у 66%, гиперхолестеринемия - у 76%, повышение печеночных трансаминаз - у 13%, снижение уровня железа сыворотки крови - у 83%, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки - у 11%, и почти у всех (96%) - снижение уровня ферритина сыворотки крови.

Всем больным проводились инструментальные методы исследования. При электрокардиографическом исследовании у 100% были выявлены признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, нарушение обменных процессов в миокарде у 98,6%, признаки ишемии миокарда у 10%.

Эхокардиографическое исследование сердца - расширение полостей сердца - у 85%, гипертрофия левого желудочка - у 100%, признаки перикардита - у 13% больных.

Всем больным проводилось консервативное лечение: гипотензивная терапия (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция), препараты кальция, железосодержащие препараты.

Картина периферической красной крови у больных с тХПН

Анализируемые показатели Частота признака

Снижение уровня гемоглобина: г/л От 110 до 100 0,10

От 99 до 70 Менее 70 0,54 0,36

Снижение уровня эритроцитов* 10|2/л От 3 до 2 0,58

От 2 до 1 0,29

Меньше 1 0,13

Цветной показатель 1-0,9 0,66

0,9-0,8 0,25

Менее 0,8 0,09

Гематокрит 35-33% 0,54

33%-30% 0,31

Менее 30% 0,15

Ретикулоциты 1,5%-0,5% 0,46

0,5-0,01% 0,22

Менее 0,01% 0,32

Тромбоциты 100-50« 107л 0,86

КО'Щпоказатель анизоцитоза эритроцитов) менее 10% 1

МСУ (средний объем эритроцитов)80-75фл. 0,98

МСН (среднее содержание гемоглобина в эритроцитах) 2520 пг. 0,76

МСНС (средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах) 30-25г/дл 0,57

Часть больных (61 человек) на фоне основного лечения - хрониогемодиализ и консервативной терапии получали препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО). Из них 30 человек бета-эритропоэтин «Рекормон», 31 человек альфа- эритропоэтин «Эпокрин» по 2000 МЕ 3 раза в неделю подкожно в течение 1 года. Контрольные анализы красной крови производились через 7 дней, биохимические 1 раз в месяц.

Результаты собственных исследований.

Нами проведены исследования показателей красной крови у пациентов с тХПН, получающих заместительное лечение программным гемодиализом и выявлено, что у всех наблюдаемых больных имеются признаки анемического синдрома.

У больных анемия носила нормохромный, нормоцитарный характер с гипоплазией эритроидных клеток, что согласуется с данными литературы (Гуревич К.Я. 2001). С увеличением степени тяжести анемии у больных нарастает гипохромия эритроцитов, уменьшается средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах и средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, что свидетельствует о глубоком угнетении эритропоэза и нарастании процессов нарушения внутриклеточного метаболизма

При исследовании биохимических показатели липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН и анемией выявлено увеличение содержание первичных продуктов липопероксидации- диеновых конъюгатов (более чем в 3 раза по сравнению с показателями у здоровых лиц) и в меньшей степени вторичных продуктов (малонового диальдегида).Уровень альфа-токоферола снижается, что обусловлено его расходом в реакциях нейтрализации липоперекисей (рис.1).

а Здоровые лица о У больных с терминальной стадией ХПН. лолучаюи*х гемодиализ

Рис1. Показатели продуктов ПОЛ и уровень альфа-токоферола у больных с тХПН и анемией.

У больных в мембранах эритроцитов увеличивается содержание лизофосфатидилхолина на фоне снижения содержания основных классов фосфолипидов: фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, что приводит к достоверному снижению содержания суммарных фосфолипидов по сравнению с показателями у здоровых лиц.

Содержание свободного и эфиросвязанного холестерина также снижается, что приводит к снижению и общего холестерина в мембранах эритроцитов. При этом коэффициент холестерин/фосфолипиды у больных соответственно уменьшается (рис.2)

■ Здоровые лица □ Больные с тХПН, получающие гемодиализ

Рис.2. Показатели уровня фосфолипидов и холестерина у больных с тХПН и анемическим синдромом.

Примечание: ЛФХ- лизофосфатидилхолин, ФС- фосфатидилсерин, СМ-сфингомиелин, ФХ-фосфатидилхолин, ФЭА-фосфашдилэганоламин, сум.ФЛ-суммарные фосфолипиды, ХЛсв.-свободный холестерин, ЭХЛ—эфиры холестерина, ХЛ общ.-общий холестерин, ХЛ/ФЛ- коэффициент холестерин/фосфолипиды.

Нами проведено исследование состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН в зависимости от степени тяжести анемии Соответственно увеличению тяжести анемии отмечается достоверное повышение уровня ДК, МДА и снижение содержания альфа-токоферола.

Кроме того, у больных получающих лечение гемодиализом, по мере прогрессирования анемии нарастают структурные изменения в липидной фазе мембран эритроцитов.

3,5

эльУл

ХЛобщ ХЛ/ФЛ

ЛФХ ФС СМ ФХ ФЭА сумФЛ ХЛсв. ЭХЛ

Липидная фаза обогащается продуктами деградации фосфолипидов, обедняется основными классами фосфолипидов и холестерином, коэффициент холестерин/фосфолипиды увеличивается, что свидетельствует о более выраженном снижении уровня фосфолипидов по сравнению с динамикой снижения холестерина.

Следовательно, у больных с тХПН, получающих гемодиализ обнаружено нарастание активности процессов липопероксидации, дефицит альфа-токоферола в мембранах эритроцитов на фоне обеднения липидной фазы мембран холестерином и, особенно, фосфолипидами при увеличении содержания продуктов деградации фосфолипидов, по мере прогрессирования анемического синдрома (табл. 2).

Проведенный корреляционный анализ гематологических и биохимических показателей у больных с тХПН обнаружил тесные положительные корреляции количества эритроцитов, гематокрита, а также среднего объема эритроцитов с основными классами фосфолипидов и холестерином мембран эритроцитов (г= +0,41, г= +0,45, г=+0,9) и отрицательные корреляции уровня гемоглобина с содержанием малонового диальдегида (г=-0,37), что свидетельствует о патогенетических связях изменений в липидной фазе клеточных мембран с морфо-функциональными показателями красной крови.

Нами проведена оценка кардиопротективного эффекта применения эритропоэтинов.

Из наших наблюдений следует, что коррекция анемии в течение 1 года эритропоэтинами приводит к отчетливому регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению его сократительной способности. Уменьшается гипертрофия миокарда левого желудочка, увеличивается фракция выброса, снижается конечный систолический и конечно-диастолический объем (рис.3). Полученные результаты совпадают с данными А.Николаева с соавт. (2001, 2004), которые также отметили отчетливый кардиопротективный эффект эритропоэтинов в составе комплексной терапии у больных получающих программный гемодиализ.

Показатели процессов липопероксидации, уровня а-токоферола, ФЛ и ХЛ в липидной фазе мембран эритроцитов у

больных с тХПН в зависимости от степени тяжести анемии (М+т)

Анализируемые показатели У здоровых лиц (Р1) У больных с тХПН и анемией Р1-2 Р2-3 РЗ-4

Легкой степени (Р2) Средней степени (РЗ) Тяжелой степени (Р4)

Диеновые конъюгаты, мкмоль/л 15,03+0,08 29,49+3,89 38,25+0,12 48,46+0,10 <0,01 <0,05 <0,001

Малоновый диальдегид, мкмоль/л 35,96+1,71 34,07+0,55 39,98+0,71 47,38+1,99 - <0,05 <0,001

Альфа-токоферол, мкмоль/л 4,99+0,45 3,78+0,04 2,30+0,10 2,08+0,06 <0,05 <0,001 <0,05

Лизофосфатидилхолин, ммоль/л 0,45+0,03 0,49+0,015 0,50+0,012 0,54+0,02 - - <0,05

Фосфатидилсерин, ммоль/л 0,55+0,07 0,30+0,025 0,25+0,021 0,20+0,014 <0,001 - <0,05

Сфингомиелин, ммоль/л 0,51+0,06 0,38+0,013 0,24+0,018 0,23+0,021 <0,01 <0,05 -

Фосфатидилхолин, ммоль/л 0,53+0,05 0,40+0,02 0,31+0,016 0,25+0,020 <0,01 <0,001 <0,05

Фосфатидилэтанолами, ммоль/л 0,46+0,09 0,36+0,016 0,28+0,017 0,20+0,015 <0,001 <0,01 <0,001

Фосфатидные кислоты, ммоль/л 0,46+0,06 0,35+0,016 0,41+0,018 0,42+0,017 <0,001 <0,01 -

Суммарные фосфолипиды, ммоль/л 2,92+0,06 2,28+0,052 1,99+0,051 1,84+0,017 <0,01 <0,001 <0,01

Свободный холестерин, ммоль/л 1,80+0,08 0,84+0,18 0,81+0,43 0,78+0,15 <0,001 - -

Эфиры холестерина, ммоль/л 1,39+0,14 0,83+0,17 0,76+0,25 0,74+0,39 <0,001 <0,05 -

Общий холестерин, ммоль/л 3,19+0,11 1,67+0,17 1,57+0,34 1,52+0,27 <0,001 - -

Коэффициент хл/фл 1,09 0,73 0,78 0,82

Примечание: Р1- достоверность различий между группами сравнения

120

(*) - достоверность различий р50,05 между здоровыми и больными, (**) - достоверность различий р*0,05 до лечения и после 1 года лечения

100 ■ 80-

КСО, смЗ

КДО, смЗ

ФВ, %

ТЗСЛЖ, см

«

■ Здоровые лица В До лечения □ Через 1 год лечения

Рис.3. Эхокардиографические показатели у больных с тХПН и анемией на фоне применения эритропоэтинов.

Далее, нами проведены клинико-гематологические и биохимические исследования по оценке эффективности препаратов рчЭПО в составе комплексной терапии у больных с тХПН.

Проведенные гематологические исследования показали, что у больных получающих препарат «Эпокрин» (табл.3), уровни эритроцитов гемоглобина, ЦП и гематокрита в периферической крови достоверно повышаются и достигают максимальных значений к 6 месяцам лечения. Относительное содержание ретикулоцитов и среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (МСН) также увеличивается, начиная со 1го месяца лечения, достигая максимума к концу 1 года терапии. При этом у больных средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (МСНС) на фоне лечения «Эпокрином» в динамике существенно не изменяется, хотя выявлена тенденция к увеличению указанного показателя к 6 му месяцу лечения и к концу 1 года лечения.

Таким образом, проведенные исследования показали, что эритропоэтин «Эпокрин» у больных получающих гемодиализ, оказывает позитивное влияние на основные показатели красной крови. Максимальный гематологический эффект данного препарата отмечается через 6 месяцев лечения.

При исследовании липидной фазы мембран эритроцитов на фоне применения данного препарата (табл.3) обнаружено, что у больных уровень ДК снижается, начиная с первого месяца лечения и достоверно отличается от

показателей до лечения уже через 3 месяца, достигая минимального значения через 1 год.

Содержание альфа-токоферола в мембранах эритроцитов характеризуется тенденцией к повышению и достигает максимальных значений через 6 месяцев лечения.

Кроме того, у больных в мембранах эритроцитов происходит достоверное снижение уровня ЛФХ. Вследствие увеличения содержания основных классов фосфолипидов у больных, получавших «Эпокрин», существенно увеличивается содержание суммарных фосфолипидов и общего холестерина, начиная с 1-го месяца лечения с достижением максимума значений к концу года. Указанные изменения приводят к увеличению коэффициента хл/фл, который достигает максимума к 6 месяцам лечения, сохраняясь на высоком уровне и к концу года и приближаясь к показателям у здоровых лиц.

Таким образом, применение эритропоэтина «Эпокрин» у ГД больных приводит к нормализации показателей пероксидации липидов, позитивно влияет на уровень антиоксиданта альфа-токоферола, кроме того снижается уровень агрессивных фракций ФЛ-ЛФХ, повышается уровень суммарных ФЛ и общ.ХЛ. Положительные изменения в липидной фазе мембран эритроцитов сохраняются у больных и до конца года терапии.

Нами также проведено исследование гематологических и биохимических показателей у больных с тХПН получающих эритропоэтин «Рекормон». Как следует из таблицы 4 основные гематологические показатели (уровня эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов, МСН, МСНС) характеризуются неуклонным повышением и достигают максимальных значений к 1 году лечения

Уровень диеновых конъюгатов (ДК) снижается, начиная с первого месяца лечения, продолжает уменьшаться к 6 месяцу и достигает минимального значения через 1 год терапии. Содержание альфа-токоферола в мембранах эритроцитов характеризуется тенденцией к повышению и к концу года терапии его уровень значительно выше, чем до применения данного препарата.

Содержание основных классов фосфолипидов и холестерина в мембранах эритроцитов также существенно изменяется - происходит достоверное снижение уровня ЛФХ на фоне неуклонного повышения уровня основных фракций фосфолипидов (ФС, ФХ, СМ, ФЭА), что приводит к увеличению содержания суммарных фосфолипидов, а также общего холестерина, начиная с 1-го месяца и на протяжении всего курса терапии (табл.4).

Таким образом, сравнивая клинико-гематологическую эффективность указанных препаратов можно сделать вывод о том, что у больных на фоне лечения «Эпокрином» максимальный клинико-гематологический эффект наблюдается через 6 месяцев лечения препаратом, а к концу года показатели несколько снижаются, в то время как в группе больных получавших «Рекормон» максимальный клинико-гематологический эффект сохраняется до конца года терапии.

Выявлены отличия и в биохимической эффективности данных препаратов. На фоне лечения эритропоэтином «Рекормон» по сравнению с эритропоэтином «Эпокрин» отмечается более отчетливая динамика снижения уровня продуктов ПОЛ- ДК, продуктов деградации фосфолипидов -ЛФХ; более интенсивное увеличение содержания суммарных фосфолипидов и антиоксиданта-альфа -токоферола. Отмечены также более высокий уровень общего холестерина в мембранах эритроцитов при применении «Рекормона», в отличии от препарата «Эпокрин».

Данные отличия можно объяснить разным молекулярным строением указанных препаратов. Оба препарата состоят из аминокислот, двух дисульфидных мостиков и углеводных цепочек. Углеводный остаток соединен с терминальными сиаловыми кислотами, которые защищают молекулу от быстрого разрушения ее в печени. Эпоэтин-альфа («Эпокрин») имеет более низкую сиализацию, чем эпоэтин-бета («Рекормон»), что может объяснять некоторые различия, наблюдаемые в фармокинетике и фармокодинамике этих двух препаратов (Орлова Е.А. 2004; Тассопе-Оа11исс1 М.1987).

Нами проведено исследование качества жизни (КЖ) гемодиализных пациентов, получающих лечение препаратами эритропоэтинов. В исследовании КЖ больных, получающих заместительную терапию гемодиализом, нами был использован опросник ББ-Зб для оценки по параметрам физического, психического и социального функционирования. В качестве контрольной группы анкетированы 25 здоровых лиц аналогичного пола и возраста.

Нами выявлено повышение показателя ФСК (физического суммарного компонента) и ПСК (психического суммарного компонента) после применения эритропоэтинов в течение 1 года. Больные, находящиеся на лечении ГД, дают несколько завышенную оценку своему психическому статусу о чем говорит более высокий уровень ПСК по сравнению с ФСК.

Показатели красной крови, основных классов фосфолипндов, холестерина, альфа-токоферола у больных с тХПН

Анализируемый показатель У здоровых лиц У больных с тХПН на фоне лечения «Эпокрином»

До лечения Через 1 мес. Через 3 мес. Через 6 мес. Через 1 год

Эритроциты, "10 12 г/л 4,85+0,15 2,59+0,1 2,93+0,1 3,05+0,07 3,36+0,4 2,96+0,12

Гемоглобин г/л 150,0+5,3 70,48+2,95 85,09+2,95 96+3,12 101,43+19,54 92,32+3,97

ЦП 0,9+0,1 0,82+0,01 0,84+0,01 0,86+0,01 0,89+0,08 0,86+0,01

Ретикулоциты, % 0,7+0,01 0,64+0,02 0,68+0,03 0,68+0,01 0,7+0,001 0,71+0,001

Гематокрит % 44,5+7,1 23,24+0,77 24,75+0,77 27,24+0,63 29,003+2,79 26,54+1,14

МСН пг 30,0+2,5 28,08+0,46 28,32+0,46 29,67+0,69 30,48+11,48 32,05+2,06

МСНС г/л 340,0+22,3 316,5+2,88 316,25+2,88 320.6+9,83 323+9,83 320,80+10,32

ДК, мкмоль/л 15,03+0,08 50,18+3,80 44,23+3,66 33,95+2,83 28,47+3,79 22,89+3,11

МДА, мкмоль/л 35,96±0,08 46,50+4,27 45,81+3,61 45,15+1,81 44,23+1,63 38,66+1,83

Альфа-токоферол, мкмоль/л 4,99+0,45 3,49+0,64 3,55+0,01 3,62+0,02 3,78+0,02 3,24+0,05

ЛФХ, ммоль/л 0,45+0,06 0,56+0,03 0,51+0,02 0,49+0,05 0,45+0,04 0,45+0,03

ФС, ммоль/л 0.55+0,07 0,27+0,03 0,31+0,04 0,32+0,01 0,32+0,02 0,44+0,03

СМ, ммоль/л 0,51 ±0,06 0,25+0,232 0,28+0,04 0,29+0,03 0,30+0,03 0,41+0,03

ФХ, ммоль/л 0,53+0,05 0,29+0,037 0,36+0,02 0,37+0,03 0,38+0.05 0,42+0,03

ФЭА, ммоль/л 0,49+0,05 0,29+0,237 0,34+0,02 0,37+0,03 0,38+0,04 0,39+0,02

Суммарные фосфолипиды, ммоль/л 2,92+0,06 2,01+0,03 2,14+0,03 2,23+0,03 2,21+0,03 2,46+0,02

Свободный холестерин, ммоль/л 1,89+0,08 0,84+0,13 0,96+0,06 1,03+0,03 1,3+0,08 1,3+0,04

Эфиры холестерина, ммоль/л 3,19+0,14 0,82+0,17 0,97+0,05 1,04+0,03 1,2+0,04 1,9±0,03

Общий холестерин, ммоль/л 3,19+0,11 1,68+0,15 1,93+0,05 2,07+0,03 2,5+0,06 2,49+0,05

Коэффициент хл/фл 1,09 0,8 0,9 0,92 1,13 1,01

Показатели красной крови, основных классов фосфолипидов, холестерина, альфа-токоферола у больных с тХПН __получающих гемодиализ и рчЭПО «Рекормон» (М+т)_

Анализируемые показатели У здоровых лиц До лечения «Рекормоном» У больных с тХПН на фоне применения «Рекормона»

Через 1 мес. Через 3 мес. Через 6 мес. Через 1 год

Эритроциты, -Ю'^/л 4,85+0,15 2,38+0,1 3,12+0,08 3,31+0,06 3,27+0,12 3,42+0,12

Гемоглобин, г/л 150,0+5,3 68,61+3,67 94,48+3,18 98,19±2,69 98,7+3,05 106,06+3,94

ЦП 0,9+0,1 0,82+0,01 0,87+0,01 0,86+0,01 0,89+0,01 0,88+0,01

Ретикулоциты, % 0,7+0,01 0,72+0,01 0,76+0,01 0,81+0,006 0,85+0,006 0,85+0,008

Гематокрит, % 44,5+7,1 23,33+0,67 27+0,92 27,96+0,81 28,33+0,93 31,9+0,98

МСУ, фл 87,5+13,2 79,1+2,96 86,1+2,64 112,75+6,75 95,98+2,53 96,06+1,47

МСН, пг 30,0+2,5 26,97+0,9 28,77+0,42 29,5+1,4 30,58+0,98 31,62+0,62

МСНС, г/л 340,0+22,3 320,5+4,17 320+1,73 292,75+28,25 319,6+3,95 328,88+4,57

ДК, мкмоль/л 15,03+0,08 48,18+3,80 37,38+4,28 34,01+1,86 25,89+3,6 21,12+2

МДА, мкмоль/л 35,96+0,08 47,50+4,27 38,95+3,19 38,53+2,67 38,15+3,1 36,63+1,12

Альфа-токоферол, мкмоль/л 4,99+0,45 3,47+0,64 3,51+0,02 3,9+0,01 4,17+0,01 4,27+0,07

ЛФХ, ммоль/л 0,45+0,06 0,55+0,03 0,50+0,03 0,48+0,03 0,49+0,03 0,46+0,06

ФС, ммоль/л 0,55+0,07 0,28+0,03 0,39+0,03 0,41+0,03 0,46+0,04 0,46+0,02

СМ, ммоль/л 0,51+0,06 0,24+0,23 0,36+0,2 0,40+0,03 0,40+0,04 0,44+0,03

ФХ, ммоль/л 0,53+0,05 0,30+0,03 0,38+0,03 0,40+0,03 0,42+0,02 0,45+0,04

ФЭА, ммоль/л 0,49+0,05 0,29+0,23 0,35+0,03 0,38+0,19 0,39+0,02 0,44+0,02

Суммарные фосфолипиды, ммоль/л 2,92+0,06 2,04+0,03 2,34+0,02 2,56+0,05 2,65+0,03 2,72+0,03

Свободный холестерин, ммоль/л 1,89+0,08 0,88+0,13 0,97+0,04 1,07+0,05 1,12+0,04 1,36+0,02

Эфиры холестерина, ммоль/л 3,19+0,14 0,81+0,17 0,96+0,08 1,05+0,05 1,6+0,03 1,5+0,03

Общий холестерин, ммоль'л 3,19+0,11 1,63+0,15 1,93+0,62 2,12+0,02 2,72+0,03 2,86+0,02

Коэффициент хл/фл 1,09 0,79 0,82 0,82 1,02 1,05

На основании выше изложенного можно сделать вывод о том, что препараты рчЭПО, купируя анемический синдром, значительно улучшают качество жизни больных с тХПН, получающих гемодиализ.

Следовательно, применение эритропоэтинов у больных, находящихся на хрониогемодиализе, приводит не только к купированию симптомов анемии, нормализации морфо-функциональных свойств эритроцитов, процессов пероксидации липидов и восстановлению липидной фазы клеточных мембран эритроцитов, но и к значительному улучшению качества жизни ГД-пациентов.

ВЫВОДЫ

1. У больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих заместительную терапию гемодиализом, обнаружена активация процессов пероксидации липидов, снижение уровня альфа-токоферола в мембранах эритроцитов и обеднение липидной фазы мембран эригроцитов фосфолипидами и холестерином. Выраженность указанных процессов прямо пропорциональна степени тяжести анемии.

2. Биохимические показатели состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН, получающих программный гемодиализ, тесно коррелируют с морфо-функциональными показателями красной крови, что свидетельствует о патогенетических связях процессов дестабилизации клеточных мембран эритроцитов с механизмами прогрессирования анемического синдрома

3. Применение в составе комплексной терапии у больных с тХПН рчЭПО «Эпокрин» приводит к нормализации показателей красной крови, позитивно влияет на процессы пероксидации липидов и уровень альфа-токоферола, практически восстанавливает липидную структуру мембран эритроцитов. Клинико-гематологический и биохимический эффект данного препарата сохраняется на протяжении 6 месяцев лечения и несколько уменьшается к концу года лечения.

4. Применение в составе комплексной терапии у больных с тХПН рчЭПО «Рекормон» оказывает позитивное влияние на показатели красной крови, процессы липопероксидации, уровень альфа-токоферола, состояние липидной фазы мембран эритроцитов. Клинико-гематологический и биохимический эффект данного препарата сохраняется в течении 1 года лечения.

5. Комплексная терапия больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ и препараты рчЭПО, приводят к улучшению некоторых показателей качества жизни пациентов, характеризующих физическое состояние больных (ролевая физическая шкала, жизненная энергия, физический суммарный компонент).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении лечения больных с тХПН препаратами рчЭПО «Эпокрин» в дозе 2000 МЕ подкожно 3 раза в неделю, следует ожидать максимального клинико-гематологического эффекта к 6 месяцу лечения, и уменьшение эффективности лечения к концу года.

2. При назначении в составе комплексного лечения больных с тХПН препарата рчЭПО «Рекормон» в дозе 2000 МЕ подкожно 3 раза в неделю клинико-гематологический эффект появляется в более ранние сроки (1-3 месяца лечения) и сохраняется на протяжении года лечения.

3. В качестве объективных критериев эффективности комплексного лечения больных с тХПН и анемическим синдромом рекомендуется использовать оценку качества жизни с помощью опросника SF-36 (показатели: ролевая физическая шкала, жизненная энергия, физический суммарный компонент).

Список опубликованных работ

1. Фролова, А.Б. Влияние эритропоэтина (ЭПО) на анемию и процессы переокисления (ПОЛ) у больных, находящихся на хрониогемодиализе / А.Б. Фролова, В.А. Жмуров, Д.Е. Ковальчук // Нефрологический семинар: Сб. науч. тр- г.Санкт-Петербург, 2003 г. - С.40.

2. Особенности терапии артериальной гипертонии у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности получающих хрониогемодиализ на базе ГЛПУ Тюменской областной клинической больницы // С.А. Рагозина, А.Б. Фролова, В.А. Жмуров и др.// Медицинская наука и образование Урала. -2004,- -№ 3-4.-С.98.

3. Жмуров, В.А. Клинико- биохимическая эффективность альфа-токоферола в комплексной терапии больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих программный гемодиализ / В.А. Жмуров, Т.В. Решетникова, Д.Е. Ковальчук, А.Б. Фролова // Нефрология.- 2004.-№2.- С 54-60.

4. Жмуров, В.А. Влияние альфа-токоферола на клинико-биохимические показатели и качество жизни больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих программный гемодиализ / В.А. Жмуров, Т.В. Решетникова, Д.Е. Ковальчук, А.Б. Фролова // Медицинская наука и образование Урала.- 2004.-№ 2.-С. 12-14.

5. Жмуров, В.А. Влияние альфа-токоферола на качество жизни больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение программным гемодиализом / В.А. Жмуров, Т.В. Решетникова, Д.Е Ковальчук, А.Б. Фролова // Нефрологический семинар: Сб. науч. тр. -г.Санкт-Петербург, 2004г. - С.36.

6. Фролова, А.Б. Лечение нефрогенной анемии препаратами эригропоэтина / А.Б. Фролова, В.А. Жмуров, Д.Е. Ковальчук, Д.А. Елфимов // Современные наукоемкие технологии.-2004г.-№4.-С.24-25.

7. Синдром артериальной гипертензии у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих лечение программным гемодиализом / С.А.Рагозина, А.Б.Фролова, Д.А. Елфимов и др.// Нефрологический семинар: Сб. науч. тр. - г.Санкт-Петербург, 2005г. -С.101.

Список сокращений.

ГД - гемодиализ

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка КЖ - качество жизни

рчЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин ПОЛ - перекисное окисление липидов ПСК - психический суммарный компонент

тХПН - терминальная стадия хронической почечной недостаточности

ХПН - хроническая почечная недостаточность

МСУ - средний объем эритроцитов

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроцитах

МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах

ФЛ - фосфолипиды

ХЛ - холестерин

Фролова Анастасия Борисовна

Клинико-биохимическая эффективность применения рекомбинаитного человеческого эритропоэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности

14.00.05- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 27.07.2005 г. Ус. п. л. 1,0 Бумага писчая № 1. Тираж 100 экз Заказ 203 Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев». г Тюмень, ул Одесская 52а. Лицензия № 17-0007.

113 2 8 2

PH Б Русский фонд

2006^ 9163

Терминальная хроническая почечная недостаточность (тХПН) является исходом многих заболеваний почек.

В последнее время нередко отмечается развитие тХПН у лиц молодого и среднего возраста, что, в свою очередь, является причиной инвалидизации, а также смерти больных трудоспособного возраста [29,55,118]. Одним из самых тяжелых осложнений почечной недостаточности является анемия. В последние 10 лет доказано, что почечная анемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, ведущих к высокой смертности на диализном лечении.

Анемия при паренхиматозных заболеваниях почек начинает развиваться при уровне клубочковой фильтрации менее 30 мл/ мин. При креатинине крови от 0,2 до 0,7 ммоль/л анемия встречается у 81% больных с хроническим гломерулонефритом и 93% пациентов с пиелонефритом, а при уровне креатинина более 0,7 ммоль/л она наблюдается у 100% больных [143]. Основными причинами анемии являются: острые и хронические кровопотери, дефицит железа, интоксикация алюминием, гемолиз эритроцитов, дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты, гипо- и аплазия костного мозга. Роль перечисленных факторов в патогенезе анемии в настоящее время не подвергается сомнениям, но основную причину анемии при почечной недостаточности связывают с относительным дефицитом эндогенного эритропоэтина. Эритропоэтин является по своей природе гликопротеиновым гормоном и производится в перитубулярных клетках коркового вещества почки. Эти клетки обозначаются как фибробластоподобные и локализуются в узких интерстициальных пространствах между извитыми канальцами. Неуклонное сморщивание почек при различных почечных патологиях неизбежно ведет к снижению его продукции. Кроме того, при развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате снижается ответ кислородных тканевых сенсоров на гипоксическую стимуляцию и синтез эпоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Недостаточно активированный эпоэтином костный мозг при ХПН характеризуется неэффективным эритропоэзом, ведущим к анемии, внутрикостномозговому гемолизу, сокращению средней длительности жизни эритроцитов [83].

Исследование структурно-функционального состояния эритроцитов у больных с ХПН, находящихся на лечении хрониогемодиализом, позволили выявить нарушения структуры мембран эритроцитов [66,110,151], как следствие - уменьшение стойкости, усиление гемолиза эритроцитов, сокращение срока их жизни.

Одной из причин повышенной склонности эритроцитов к разрушению у больных с тХПН может являться активация процессов перекисного окисления (ПОЛ) в эритроцитарной мембране [152,220].

В то же время, патогенез почечной анемии полностью не раскрыт, в частности, нет исследований о влиянии эритропоэтинов на процессы переокисления липидов в мембранах эритроцитов и состоянии липидной фазы мембран [225,157].

Благодаря введению в клиническую практику препаратов эритропоэтина, на сегодняшний день удается почти полностью компенсировать анемический синдром у гемодиализных пациентов. За истекшее десятилетие накоплен достаточный материал по использованию рчЭПО у больных с тХПН, разработаны схемы лечения, изучены некоторые факторы резистентности к препаратам рчЭПО.

Вопрос о функциональной полноценности эритроцитов у больных с тХПН на фоне лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина остается открытым. Поэтому представляет интерес исследование морфо-функциональных свойств эритроцитов на фоне применения рчЭПО.

Большой интерес в последнее десятилетие представляют вопросы о влиянии препаратов эритропоэтинов на качество жизни диализных больных.

В настоящее время качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем, является одним из важных критериев оценки эффективности лечения в нефрологии.

Вопросы качества жизни гемодиализных пациентов получающих препараты эритропоэтина остаются малоизученными.

Цель работы

Оценить в проспективном исследовании показатели эффективности рекомбинантного человеческого эритропоэтина на мембранно-клеточном уровне у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе. Задачи

1. Исследовать влияние эритропоэтина на клинико-гематологические проявления анемического синдрома у больных с тХПН, получающих традиционную заместительную терапию.

2. Дать характеристику процессам липоперексидации и состоянию антиоксидантной защитной системы у больных с тХПН, получающих эритропоэтин в составе комплексной терапии.

3. Определить влияние эритропоэтинов на показатели липидной фазы мембран эритроцитов в динамике лечения у больных с тХПН.

4. Дать сравнительную характеристику эффективности лечения больных с тХПН в зависимости от молекулярной структуры эритропоэтинов.

5. Оценить влияние эритропоэтинов на «качество жизни» больных, находящихся на программном гемодиализе.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование морфо-функциональных показателей красной крови в сопоставлении с мембранно-клеточными константами у больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ.

Обнаружена зависимость степени тяжести анемического синдрома от выраженности изменений липидной фазы клеточных мембран у больных с тХПН.

Показано, что рчЭПО в составе комплексной терапии влияет на основные гематологические показатели и нормализует состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН, получающих программный гемодиализ.

Впервые показано позитивное влияние рчЭПО на качество жизни больных с тХПН, находящихся на гемодиализе.

Практическое значение

На основании проведенных исследований показана необходимость, наряду с традиционными показателями, оценивать состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ.

Проведен сравнительный анализ клинико-гематологической и биохимической эффективности эритропоэтина-альфа («Эпокрин»), и эритропоэтина-бета («Рекормон»). Показано улучшение некоторых показателей качества жизни больных, регулярно получающих рчЭПО в составе комплексной терапии.

Основные положения выносимые на защиту 1. У больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих заместительную терапию гемодиализом, обнаружены значительные изменения липидной фазы клеточных мембран эритроцитов и морфо-функциональных показателей красной крови, которые зависят от степени тяжести анемического синдрома.

2. Применения рчЭПО в комплексной терапии у больных с тХПН приводит к значительному улучшению морфо-функциональных показателей красной крови и восстановлению липидной структуры мембран эритроцитов.

3. Обнаружено улучшение некоторых показателей качества жизни у больных с тХПН, систематически получающих рчЭПО в составе комплексной терапии.

Апробация работы

Результаты работы доложены на международных • симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2003, 2004), Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (С.-Петербург 2003).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Внедрение в практику

Результаты работы используются в клинической работе стационаров нефрологического профиля, гемодиализных центрах, на учебных занятиях со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами по разделу «Нефрология».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах, содержит 33 таблицы, 1 рисунок. Состоит из введения, литературного обзора, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 отечественных и 69 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. У больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих заместительную терапию гемодиализом, обнаружена активация процессов пероксидации липидов снижение уровня а-токоферола, обеднение липидной фазы мембран эритроцитов фосфолипидами и холестерином. Выраженность указанных процессов прямо пропорционально степени тяжести анемии.

2. Биохимические показатели состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных с тХПН, получающих программный гемодиализ, тесно коррелирует с морфо-функциональными показателями красной крови, что свидетельствует о патогенетических связях процессов дестабилизации клеточных мембран эритроцитов с механизмами прогрессирования анемического синдрома

3. Применение в составе комплексной терапии у больных с тХПН рчЭПО «Эпокрин» приводит к оптимизации показателей красной крови, позитивно влияет на процессы пероксидации липидов и уровень альфа-токоферола, практически восстанавливает липидную структуру мембран эритроцитов. Максимальный клинико-гематологический и биохимический эффект данного препарата отмечается через 6 месяцев лечения.

4. Применение в составе комплексной терапии у больных с тХПН рчЭПО «Рекормон» оказывает позитивное влияние на показатели красной крови, процессы липопероксидации, уровень а-токоферола, состояние липидной фазы мембран эритроцитов. Максимальный клинико-гематологический и биохимический эффект отмечается к концу 1 года лечения.

5. Комплексная терапия больных с тХПН и анемическим синдромом, получающих программный гемодиализ и препараты рчЭПО, приводят к улучшению показателей качества жизни пациентов, характеризующих физическое состояние больных (ролевая физическая шкала, жизненная энергия, физический суммарный компонент).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В оценке степени тяжести анемического синдрома у больных с тХПН, получающих гемодиализ, необходимо учитывать активность процессов липопероксидации, уровень а-токоферола и содержание основных классов фосфолипидов и холестерина в мембранах эритроцитов.

2. При проведении лечения больных с тХПН препаратами рчЭПО «Эпокрин» в дозе 2000 МЕ подкожно 3 раза в неделю, следует ожидать максимального клинико-гематологического эффекта к 6 месяцу лечения, и уменьшение эффективности лечения к концу года.

3. При назначении в составе комплексного лечения больных с тХПН препарат рчЭПО «Рекормон» в дозе 2000 МЕ 3 раза в неделю клинико-гематологический эффект появляется в более ранние сроки (1-3 месяца лечения) и сохраняется на протяжении года лечения.

4. В качестве объективных критериев эффективности комплексного лечения больных с тХПН и анемическим синдромом рекомендуется использовать оценку качества жизни с помощью опросника 8Р-36 (показатели: ролевая физическая шкала, жизненная энергия, физический суммарный компонент).