Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности фармакологического эффекта лекарственных средств различных групп при хронической почечной недостаточности

; /Л- ■'/ ;

.....■ •:.! Г''

ЦЕНТР ПО ХИМИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ-

ВНИХФИ

На правах рукописи

СИНЮХИН Вячеслав Николаевич

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО

ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(14.00.25 — Фармакология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

>

ч

Москва — 1992 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте урологии Министерства здравоохранения РФ.

Научный консультант — доктор медицинских наук, профессор Даренков А. Ф.

доктор медицинских наук, профессор В. П. Жердев

доктор биологических наук, профессор С. С. Либерман

доктор медицинских наук Л. Б. Баева

Ведущее учреждение—Российский Государственный медицинский университет.

Защита состоится ^ ,» -¿993 г. в/"^ ча-

сов на заседании специализированного Совета Д 098.05.01 при Центре по химии лекарственных средств — ВНИХФИ по адресу: 119815, Москва, Зубовская ул., дом 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук

Р. Д. Сюбаев

'' ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Актуальность проблемы, Фармакологический эффект лекарственных средств ппетерпевает значительные изменения при целом ряде патологических состояний, к которым можно отнести и хроническую почечную недостаточность (ХИН), занимающую ведущее место в общей структуре заболеваний почек и являющуюся одной из причин потери трудоспособности, инвалидизации и смерти многих больных. Несмотря на наличие большой информации, касающейся как патофизиологии уремии, так и изменения при ней фармакологического действия лекарственных препаратов, проблема до сих пор не теряет актуальности. Это связано с тем, что механизмы реализации фармакологического действия лекарственных средств на фоне ХПН слабо изучены.

Оптимизация-применения лекарственных средств при ХПН таким образом, чтобы проявлялся максимальный Фармакологический эффект при минимальном побочном действии в настоящее время проводится, в основном, в двух направлениях: I - использование различных "субпопуляционных" параметров фармэ.кокинетики для расчета доз в зависимости от состояния почечной функции при условии учета известных факторов, влияющих на эффект и кинетику лекарственных веществ при различных стадиях почечной недостаточности; 2 - проведение фармакокинетического мониторинга и -расчет доз согласно данным индивидуальной фармакокинетики, определимых на основании информации, подученной на'минимально возможном количестве биоматериала (кровь, моча, слюна).

Помимо нарушений функции почек, приводящих к накоплений лекарственных средств в организме больного, на фармакологический эффект лекарственных препаратов при ХШ оказывают заметное влия-

ние высокие концентрации большого количества экзогенных и эндогенных субстанций, профиль которых индивидуален и практически непредсказуем и зависит от характера и выраженности нарушения их выведения. Кроме того, в.процессе лечения функция почек может претерпевать значительные изменения, что приводит иногда к возник-новению^армакологического эффекта или токсическому действию лекарственных средств. При этом эфферентные метода лечения вносят еще больший фактор неопределенности и требуют дополнительной коррекции проводимой терапии. Улучшение диализной технологии, т>аз-витие трансплантологии привели к необходимости пристального изучения нового типа взаимодействия человека и лекарства. Все это . стимулировало создание нового научного направления, предметом которого является изучение фармакологического действия лекарственных препаратов на фоне выраженных изменений гомеостаза.

Мы исследовали возможности оптимизации фармакотерапии больных ХПН на основе показателей,определяющих эффективность отдельных лекарственных средств.

Цель -работы. Оптимизировать использование лекарственных препаратов различных групп на основе изучения особенностей их фармакологического эффекта у больных ХПН.

Задачи работы

1. Изучить особенности фармакологического действия наиболее часто употребляемых у уронефрологичеоких больных с ХПН лекарственных средств различных групп (антибиотиков, ссгдсчных глико-эедов, местных анестетиков, имцуносупрессоров, стимуляторов эритропоэза).

2. Выявить показатели, влияющие на эффект лекарственных препаратов этих гпупп при ХБН.

3. Определить факторы, влиящие на экскрецию препаратов при

гемодиализе.

4. Исследовать и определить значение "феномена перераспределения" при расчете дозы лекарственных средств после гемодиализа.

5. Исследовать влияние на эффект дигоксина накопления дигокси-ноподобных факторов (ДПФ) в организме больного ХПН.

6. Выбрать оптимальные методы расчета доз лекарственных препаратов для больных ХПН.

Научная новизна

Для цефалоспоринов и фгорхинолонов впервые установлены при ХПН оптимальные условия для реализации их терапевтического эффекта.

Впервые продемонстрирована зависимость эффекта аминоглико-зидов от Смакс, объема распределения, положительного гидробаланса; цефалоспоринов - от площади под кривой; фторхинолонов - от площади под кривой, Смакс, положительного состояния гидробаланса.

Впервые исследована зависимость выраженности "феномена перераспределения" аминогликозидов от диализного клиренса и показана необходимость его учета при определении дополнительной дозы после гемодиализа. Установлено существование отрицательной связи между накоплением аминогликозидов в почечной паренхиме и степенью нарушения секреторной активности канальцевого аппарата почки.

Впервые установлена зависимость между степенью связывания и объемом распределения дигоксина от концентрации ДПФ и показано их влияние на хронотропный эффект дигоксина.

Впервые доказано, что при перидуральной анестезии концентрация лидокаина в крови отражает его анальгетический эффект.

Установлена практическая значимость информации о концентрации метаболитов циклоспорина А при его мониторинге в крови

больных с пересаженной почкой.

Обнаружено, что одним из ингибиторов связывания лекарственных препаратов с белками плазмы при уремии является 2-(2'-карб-оксиэтид)-4-метил-5-пропил-фуран-3-карбоновая кислота /полиза-мещенная фуранкарбоновая кислота (ПЖ)/. , •

Впервые продемонстрировано наличие отрицательной связи между содержанием ШК в крови больных с терминальной уремией и концентрацией гемоглобина и эндогенного эритропоэтина.

Впервые показано, что расчет доз лекарственных средств, основанный на показателях клиренса креатинина^обеспечивает необходимую точность при латентной и компенсированной стадиях ХПН.

Практическая ценность работы состоит во внедрении в клиническую практику рекомендаций по использованию параметров индивидуальной фарманоюшетики и ряда показателей, определяющих состояние больного^, позволяющих оптимизировать схему дозирования лекарственных препаратов при ХПН. Предложен метод оптимизации дозирования лидокаина при перидуральной анестезии на основании данных анальгезиметрии и мониторинга его концентрации в крови больных. Показана необходимость учета "феномена перераспределения" при расчете дополнительной дозы ашногликозвдов после гемодиализа. При мониторинге концентрации циклоспорина А у больных, с трансплантированной почкоГ; рекомендовано проводить в одной пробе раздельное определение основного вещества и его метаболитов. Рекомендовано подкокное введение эритропоэтина больным с терминально П стадией ХПН,находящихся на гемодиализе.

Положения, выносимые на защиту I. ХиыиотерапевтическиГ; оф£ект антпбактер1:алышк препаратов у больных с ЛШ определяется комбинацией ряда показателе;" их Сар-ыакохшетикн к гомеостаза больного, специфичноГ для пгедставп-

телей кадцой группы этих лекарственных веществ.

2. На терапевтический эфиект дигоксина при ХПН влияет накопление

. 3. Концентрация лидокаина в крови отражает его анальгетическое действие при перидуральной анестезии, что позволяет рассчитывать дозу препарата на основании определения концентрации в крови.

4. Сдвиг отношения концентрации циклоспорина А к его метаболитам в пользу метаболитов в ктюви больных с пересаженной почкой является прогностическим фактором эффективности этого препарата.

5. Одним из ингибиторов связывания лекарственных средств ггри уремии является накапливающаяся в больших количествах в крови ПЖ.

Внедрение. Результаты работы внедпены в практическую деятельность 1-ой городской клинической больницы им.Н.П.Пирогова и 47-ой городской клинической больницы г.Москвы. Изданы 2 методические рекомендации: I) Профилактика, диагностика и лечение. сопутствующих заболеваний: у урологических больных пожилого и старческого возраста с хронической почечной недостаточностью, МЗ РСФСР, Москва, 1987 г. 2) Гемодиализаторы и мембраны, U3 РСйСР, Москва, 1991 г.

' Аппобация -работы. Материалы работы доложены на: I) Симпозиуме по методам лабораторной диагностики в клинической практике, Киев, 1990 г., 2) 2-ой конференции нефрологов Северо-Запада PCiCP, Новгород, 1991 г., 3) Научно-практической конференции НИИ урологии МЗ РСФСР, Москва, 1988 г., 4) 2-ой Всесоюзной конференции по фармакокинетике, Москва, 1991 г., 5) 3-ей Всесоюзной конференции по фармакокинетике, Москва, 1991 г., 6) Международном симпозиуме по актуальным проблемам очистки крови, Варна (Болгария), 1990 г., 7) Международном симпозиуме "Абактал (пе-

уяоксацин)- новые возможности антибактериальной терапии", Москва, 1990 г., 8) Всесоюзном семинаре, посвященном 90-летию со дня рождения основателя науки об антибиотиках в СССР 3.В.Ермольевой, Москва, 1988 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ.

Связь исследования с проблемами. Диссертационная -работа является фрагментом темы 40.01 Научного Совета по уронефрологии , АМН РФ и выполнена в соответствии с планом НИР НИИ урологии МЗ Р2 К гос.регистрации 01.89.0082757.

Объеми структура диссертации. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 72 рисунка, 16 таблиц. Указатель литературы включает 32 отечественных и 289 иностранных автора.

МАТЕРИАЛ и ¡¿кода. ИССЛВДОБАНШ

Клинический материал получен на 331 больном, находившемся в ННИ урологии МЗ Р£ и на каг.едре урологии 2-го Московского медицинского института им.Н.П.Пирогова, у .которых в процессе лечения оценивалась фапмакологическая и химиотерапевтическая эффективность лекарственных средств в связи с необходимостью контроля и коррекции проводимой терапии на Ооне различных стадий ХГШ. Больные с терминально;; стадией ХШ1 ЦОС чел.) находились на лечении гемодиализом, большинство ко них готовились к пересадке почек. У отдельно Г группы больных с трансплантированной почкой (108 чел.) на ¿онс ¡виуное,упресспвко:" терапии проводился мониторинг концентрации циклоспорина. Больше латентно'/, кошенсир ванной (сО>) и »штеркк-лггуацеГ (32,3;") «сдавши Х:1п подвергались различным оперативным вмешательствам. Средни.".

возраст больных - 36 лет. Пик частоты возрастов приходится на 30-34 года. Распределение больных по полу: 40^ - женщины, 60;.' -мужчины. В целом, общая характеристика больных позволяет считать их популяцию довольно стандартной. Заболевания, приведшие к ХГШ - хронический гломелулонефрит, пиелонефрит, поликистоз почек, мочекаменная болезнь. В группе прочих заболеваний имели место амилоидоз почек, рак единственной почки, уретерогидронефроз. ■Процесс лечения многих больных с уронефрологическими заболеваниями, как известно, продолжается годами. Часты возвращения больных с терминальной стадией почечной недостаточности на лечение гемодиализом после отторжения трансплантата. Многим больным произведено более одной пересадки почки, операции удаления трансплантата и нефрэктомии собственных почек с целью подготовки к трансплантации.

Большинству больных с терминальной стадией ХГШ проводился стандартный гемодиализ по всем параметрам: скорость перфузии крови 200 мл/мин, подача диализата.500 мл/мин, объем ультрафильтрации 1,5-2,5 литтта за 4 часа гемодиализа. Если ечение диализа не было стандартным, это обговаривается в соответствующем разделе .

Гемодиализ проводился с использованием многоместной искусственной почки фирмы Огаке-даШоок США. и индивидуальных аппаратов фирмы Гтеевп1ив (ОРГ). Применяли следующий состав диализата: (

Еа+.................................135 ммоль/л

Са++................................1,9 ммоль/л

СНдСОО" (ацетат-ион)................36 ммоль/л

К+ ................................2 ммоль/л

Часть больных находилась на постоянном амбулаторном перито-

неальном диализе (ПАЦЦ), проводившемся по стандартной методике (Попович с соавторами 1976 год) с 4-х разовой сменой диализной жидкости объемом по 2 л (8 литров в сутки). Время смены мешков было в 8, 12, 17 часов и перед сном. Объем суточной ультрафильтрации составлял в среднем 5СО-ЮОО мл и достигался добавлением в диализный раствор 1,552 декстрозы (первые 3 смены мешков) и 4,2553 декстрозы в мешок на ночь. Для диализа применяли стандартные диализные мешки фирмы Ргвавв1ив .

При перитонеальном диализе состав диализной жидкости был следущиц:

................................. 134 шаль/л

СГ\.......................■„, Ю5,5 мыоль/л

...........................»,. 0»5 шаль/в

С2Н4ОНСОО~.........................35 ымоль/л

Перечень и основныеохарактеристики диализаторов, применявшихся в настоящей работе приведены в таблице I.

Таблица I

В1ЩЫ ДШШЗАТОрОВ

Диализатор ! Мембрана ! Площадь (м2) ! Тип

ДИП - 02-02 купросан 1,0 пластинчатый

CP - 180 1,1 купрофан i,a капиллярный

Д 2 купроган 1,0 капилляши

АРЕ 1,2/0,8 купросан 1,2 капиллярны;:

АРЕ 1,8/08 купрофан 1,8 капиллярны;":

Е I купроган 0,6 капиллярный

Р - СО полисулк он 1,2 капиллярна!?

Для проведения гемосорбции использовали углеродный сорбент СКН-2М с емкостью сорбционной колонки 300 мл. В большинстве случаев скорость кровотока при гемосорбции составляла 100-150 мл/мин, продолжительность сорбции не превышала 2 часа, объем сорбирования крови составлял 12-18 л (14,64 - 0,29 л).

Плазмоферез осуществляли с использованием непрерывной мембранной плазмосепарации на аппарате А2008 РГ фирмы " Freaeniua " (Ш^Г) с применением плазмофильтра " Plaemaflux " Р-2, объем эксфузируемой плазмы составил в среднем 3% от веса тела при скорости кровотока 100 мл/мин и скорости плазмофильтрации 35 мл/мин, время процедуры I час 25 мин 10,2 мин).

Данные для решения поставленных задач были получены при изучении фармакологического и химиотералевтического действия лекарственных средств на фоне их мониторинга: лидокаин (местная и леридуральная анестезия), дигоксин, цефамезин, цефтриаксон, цефотаксим, амикацин, тобрамицин,■гентамицин, дибекацин, офлокса-цин, ципрофлоксацин, норфлоксацда, -нетилмицин, пефлоксацин, циклоспорин А, зритропоэтан.

Для изучения фармакокинетики препаратов у каждого больного забирали от 4-х до 10-ти проб крови и мочи в интервале от 0 до 24-х часов после назначения. ;

Сроки заборов образцов крови устанавливали по литературным данным. При мониторинге концентрации препаратов в крови больных пробы забирали один раз в день перед очередным ^ведением лекарственного средства. При использовании тех или иных методов расчета доз, исходя из концентрации препарата в крови больных, кровь забирали на основании требований каждой конкретной методики» Кровь собирали в пробирки с ЭДТА, центрифугировали и по-

лученную плазму оставляли в холодильнике при температуре -18°С до момента анализа. При определении концентрации циклоспорина в ¡¡лазио и цельной крови анализ препарата проводили сразу после взятия пробы.

Для определения концентрации лидокаина, аыикацина, тобрами-цша, нетилмицина, гентамицина, дибекацина, дигоксша, циклоспо-лина использовали метод имцунофлуоресцентного поляризационного анализа с помощью китов и Прибора ТДХ ^npi.iu "Abtott Laboratories" (CLiA). Для эритропоэтина использовали кит фирмы " Boehringer Manheim " на приборе " ELISA ". Определение концентрации цефаэо-лина, офлоксацина, ципрофлоксац'ина в плазме крови и моче осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (БЭЮС) по описанным в литературе методикам.

Связывание препаратов с белками крови оценивали методом равновесного диализа с использованием мембраны " Spectrapore ". Б некоторых случаях применяли метод ультрафильтрации через ту же мембрану.

Концентрация?креатинина, мочевины, свободных мирных кислот, общего белка определяли по стандартным лабораторным методика;.! с применением китов фирмы "Chemapol, CSSR ". Концентрацию альбумина ..зыеряли с помощью метода радиальной иммунодифуузин, используя сыворотки и стандарты фирмы " с-ion Концентрацию алюминия определяли методом атоыно-здеолбцнонног спектрогото-метрии. Содержание ДГы определяли поело предварительноi; обрабо.-кп пробы по методе Vaadev et al. , l9o7 с помощью кита на днгокеш. Идентификация ингибитора связывания осуществлялась на масс-спектрометре Ы80-А фирмы " Hitachi снабженном компьютерной системой обработки данных ¡M-C03.

Бактерицидную активность плазш определяли на микробиологи-

ческой научной системе "Авантаж" фирмы США по методу этой фирмы, й-армакокинетические параметры рассчитывали по "немодельному мете •-ду" с помощью программы "Momenta ", а также в некоторых случаях с позиций двухчастевоп или одночастевой модельной системы с помощью стандартных программ. Фракцию препарата, выведенную во время гемодиализа, определяли по методу Keller et al. 1982. Связь между различными параметрами оценивали с помощью корреляционного и регрессионного анализа. Статистическую обработку данных проводили с помощью коэ<М>ициента Стьюдента для парных и непарных наблюдений. Уровень вероятности составлял не менее 95$ (Р<0,05). Результаты обрабатывали на компьютере Ш.1-ХТ с помощью пакета прикладных программ " cs".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ

I.'Продукты уремической интоксикации, влияющие на связывание лекарственных средств

На фоне ХПН происходит изменение связывания лекарственных средств с белками плазмы крови. Это обусловлено ..акоплением в организме большого количества эндогенных и экзогенных субстанций, конкурирующих за места связывания на белке.

1. 1. 2-(2* -карбоксготил)-4-метил-5-Нропил-Ф[Упан-3-кар-боновая кислота

В 1986 году liabuchi и Hakahasfci провели, жидкостную хроматографию депротешизированной нагреванием 'сыворотки уремического, больного. Было подучено большое количество пиков, один из которых был самым большим по полощади и не обнаруживался в ультрафильтратах плазмы крови. Неизвестная субстанция практически на 100$ была связана с белками крови. Авторы высказали предпо-

ложение, что это - основной ингибитор связывания лекарственных веществ при уремии. Мы воспроизвели их методику. ВЭЖХ депротеи-низированной нагреванием сыворртки крови больного ХПН проводили на колонке с внутренним диаметром 0,45 см и длиной 25 см, заполненной Núcleo sil -5CI8 (5 ммх) фирмы Cheatoo (Япония). Элюцию с колонки осуществляли смесью адетонитрила, воды (дважды дистиллированной, деионизированной) и трифторуксусной кислоты (40:60:0,08) в изократическом режиме, при.скорости потока 1,5 мл/мин. Поглощение элюента измеряли, при 280 нм.'

При хроматографировании 25 мкл депротеинизированной кипячением сыворотки уремического больного оказалось, что в ней содержится большой пик, время удерживания которого в наших условиях составляло 8,9 ± 0,1 мин. При хроматографии, ультрафильтрата этот пик был едва заметен. Для выяснения структуры субстанции осуществляли накоплэ:;ие элюагов прокипяченной уремической сыворотки. Их объединяли, упаривали под вакуумом при температуре 25°С, а водный остаток лиофилизировали. Полученный, после, лиофи-лизации субстрат метилировали, добавляя по каплям раствор диазо-ыетана в диэтиловом эфире до сохранения слабожелтой окраски, . поцузенцую реакционную смесь оставляли на 12 часов, затем эфир испаряли газообразным азотом. К выделенному остатку добавляли 50 ыкл этилацетата и 5 мкл подученного раствора после предварительного разделения пробы на газовом хроматографе, анализировали масс-спектрометрически (ГХ-ЫС, хроматомассспектрометр). .

Хроыатографирование проводили на силиконовой, капиллярной колонке HP-I (10 ы Х 0,54) фирмы Hewlett-PeckarE режиме: газаноситель - гелий, скорость потока - 10 мл/мин, температура колонки удерживалась в течение I минуты на 100°С, затем начинался программированный нагрев со скоростью 5°/минуту до 270°С,

температур iDv.xiroy>i. составляла 250°C. Масс-спектры снимали, при энергии ионизации 70 эв и температуре ионизационной камеры -200°С. Анализ проводили на хт)Оматомасс-спектрометре"М80А (фирмы Hitachi , Япония), снабженным компьютерной системой обработки данных М-003. На данном этапе исследований установили, что анализируемое метилированное вещество имеет молекулярный вес 268 дальтон.

- На этой фазе исследования мы пришли к выводу, что выделенное соединение прочно связывается с белками плазмы, накапливает-1ся при терминальной стадии ХПН и, возможно, ингибипует связывание лекарственных средств.

Следующим этапом была идентификация выделенного соединения. Мы предположили, что при нормальной функции почек оно должно выделяться с мочой. Действительно, жидкостная хроматография мочи в описанных: выше условиях показала наличие пика с временем удерживания 8,9 мин. Анализ литературы, посвященной субстанциям, вцделяемым с мочой людьми с нормальной почечной функцией^показал, что полученный нами масс-спектр полностью соответствует масс-спектру ШК, впервые описанному в 1979 году профессором Spit «Her в его монументальной работе. Профессор Spiteller нам выслал аутентичную ШК. Масс-спектр метилированной аутентичной ПФК, полученный в режиме электронного удара., полностью совпадал со спектром, выделенной из крови метилировашэГ субстанции и содержал пик молекулярного иона с u/z 268, а также -пики осколочных ионов с и/я 239(t,l-C2H5f, 208 £М-М-НС00СН3Т, 179 (M-CHgCOOCHg-t^H^".

Таким образом, выделенное из термически обработанной сыворотки крови больных с терминальной, стадией ХПН вещество, сорт-ветствущее на жидкостной хромауоградае пику с временем удерживания 8,9 мин является 2-(2' -карбоксиэтил)-4-метил-5-пропил-

фуран-3-карбоновой кислотой, кото-рая на 99,5% связывается с белками, а в опытах la vitro тормозит связывание цефтриаксона с альбумином. С увеличением концентрации альбумина степень связывания увеличивалась. Так, при концентрации альбумина в диапазоне 24-40 г/л,ГЩ - 50 мк^/мл, фракция свободного цефтриаксона (общая концентрация 100 мкг/мл) снижалась с 45 до_30$ по мере нарастания содержания, альбумина в буферном растворе. У здоровых людей содержание Ш>К составляло 3,2 - 1,1 мкг/мл. В крови больных оно зависело от тяжести ХПН. Коэффициент корреляции между концентрацией креатинина в крови и содержанием этого соединения равнялся г = 0,959. В этом случае уравнение линейной регрессии было следующего -вида: у = 87,032 - 3,585х. Гемодиализ уменьшал концентрации 1Ш. Она возвращалась практически к норме у больных с пересаженной почкой (4,6 - 1,3 мкг/мл) и на фоне перитонеального диализа (15,1 - 5,5 мкг/мл). Проведение плазмафереза уменьшало концентрацию ПФК приблизительно на 50$, гемосорбции^ 20Й, Острая почечная недостаточность не вызы-

flpv ífji/íeMuif cSajíf и spr* e>**>¿üJO£C

вала увеличения концентрации ШК^ что в этом случае коэффициент корреляции равнялся г =-0,928, а'уравнение линейной регрессии было следующего вида: у = 142,740 - 1,662х (тр<0,01). Однако, нельзя утверждать, что накопление этого соединения является непосредственной причиной анемии на фоне уремического состояния. Скорее всего, оно отражает уровень уремической интоксикации при терминальной ХПН, характеризуя тесно связанные с белком соединения не выводящиеся при гемодиализе, то есть те эндогенные субстанции» накопление которых может привести к возникновению ряда патологических изменений в организме диализного больного. ДеПствит льно, из литературы известно, что у больных,находящихся на пегитонеальном диализе наблюдается более высокое содержание

гемоглобина. У наших больных, находящихся на перитонеальном диализе, содержание П£К было значительно ниже, чем у больных на гемодиализе. . . '

Таким образом,- в крови больных ХПН накапливается связанная на 99,5$ с альбумином ПЖ. Она тормозит связывание лекарственных ■ препаратов с белками, не выводится во время гемодиализа. При острой почечной недостаточности не происходит накопления этого соединения. Его концентрация снижается у. больных при пересадке почек и перитонеальном диализе, плазмаферезе и гемосорбции. Выявлена связь между концентрацией ПФК и содержанием гемоглобина у больных с терминальной ХПН.

1.2. Свободные жирные кислоты

. Для уменьшения свертывания крови при хроническом гемодиализе применяют гепарин. Нами показано, что введение гепарина приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот (CSK). В связи с этим, исследовали влияние. СЕК на связывание цефамези-на и цефтриаксона. Оказалось, что на фоне резкогг увеличения концентрации этих кислот в плазме крови повышается содержание свободного цефтриаксона, к концу диализа содержание СЖК снизгяет-ся и при этом наблюдается уменьшение свободной фракции цефтриаксона. Бактерицидность плазмы на фоне повышения содержания СШ при практически неизменной концентрации общего цефтриаксона увеличивается. В опытах in vitro на плазме больных, содержащей различные концентрации СКК нами было установлено, что при добавлении к плазме 50 мкг/мл цефамезина наблюдается, четкая связь между концентрацией препарата и С№. Коэффициент корреляции в.двдном случае составил г= 0,78 Ср<0,05), уравнение линейной регрессии было следующее: у = 121,587 - 79,69х.

1.3. Дигоксиноподобные факторы

В последние годы в научной литературе появились сообщения о присутствии в крови больных ХПН дигоксиноподобных факторов (ДПФ). Структура их неизвестна, но они определяются после специальной обработки плазмы энзим и радиоиммунологическими методами определения дигоксина с помощью наборов, содержащих антидигоксиновые антитела, которые обладают перекрестной активностью к ДПФ. Показано, что ДПФ способны связываться дигоксиновыми рецепторами на Ка - К+ АТФ-азе. Предполагают, что их содержание увеличивается при солевой нагрузке.

При исследовании различных фракций элюатов, собранных во время ВЭЖХ анализа специально обработанной плазмы с колонки, заполненной LICHrospher 100 RF-8 (5уО, было обнаружено, что перекрестная реактивность с антителами на дигоксин проявляется у большого количества пиков различного времени удерживания. Следовательно, ДП» являются смесью различных соединений. Элюционный профиль у больных с терминальной стадией почечной недостаточности сильно отличался от такового у здоровых людей. Концентрация в крови ДПФ нарастала перед диализом и уменьшалась после него. Причем, содержание ДПФ в предциализшй период коррелировало с нарастанием массы диализного больного, которое происходит за счет накопления в организме больного эндогенной и экзогенной воды. Снижение массы диализного больного после диализа за счет ультрафильтрации воды коррелирует не с абсолютным уменьшением содержания ДПО, а с разницей в концентрации ДК> до диализа и после него (д ДШ?)» то есть с величиной, на которую уменьшилась концентрация ДП£ в процессе диализа, По-вцднмому, этот феномен связан с -.-ем, что абсолютные цифры любого соединения после диализа не могут

отражать истинного положения вещей из-за прошедшего во время диализа процесса гемоконцентрации, на фоне нарушенного гидродинамического равновесия меяду тканями и кровотоком. Перед диализом происходит медленное накопление води и организм больного находится в гидродинамически равновесном состоянии. В этом случае абсолютные цифры ДПФ более объективно отражают истинное положение вещей. С другой стороны, каждый диализный больной, по-видимому, им§ет свои собственные нормативы реакции ДШ5 на изменение гидробаланса. Поэтому дДГЙ более точно отражает реакцию больного на удаление жидкости во время диализа.

Изучение зависимости концентрации ДПФ от. степени, нарушения функции, почек показало, что его содержание хорошо коррелирует, с концентрацией крёатинина в. крови больных ХИН. Коэффициент корреляции равнялся г = 0,883 (п <0,05)„ Уравнение линейной регрессии было следующее: у = 0,106 + 1,25х. .

В последние годы в литературе развернулась дискуссия по поводу выраженных изменений фармакокинетшш дигоксина при терминальной ХПН. Установлено, что на фоне этого состояни,- уменьшается способность тканей к захвату дигоксина и его объем распределения. При исследовании связи между концентрацией ДПФ у больных ХПН и способностью, белков их плазмы связывать дигоксин, оказалось, что имеется корреляция между этими двумя, параметрами. Коэффициент корреляции был г= 0,728. (р<0,05), уравнение линейной регрессии: У а 55,021 - 37,36х._При изучении взаимосвязи между содержанием. ДПФ и объемом распределения дигоксина коэффициент корреляции равнялся г в 0,769 (р<0,05), уравнение линейной регрессии было следующего вида: у « 573»569 - 1327,752х. Итак, на основании полученных данных можно утверждать, что изменение, связывания и объема распределения дигоксина у больных ХПН в определенной

степени зависит от накопления. ДО6.

Таким образом,, к ' . субстанциям способным повлиять

на фармакокинетику лекарственных средств у больных ХПН и при проведении гемодиализа .относятся 1Ш, СЖК и'ДПФ. Накопление этих субстанций способно, таким образом, повлиять и на фармако-динамику лекарств, т.е. на их терапевтическую эффективность.

2.. Фармакологический эффект лекарственных средств -различных групп при хронической почечной недостаточности

2.1. Антибиотики

В еврей практической работе при назначении антибактериальных препаратов больным ХИН мы. столкнулись с фактом, что. чувствительность возбудителя к препарату, точное дозирование не всегда определяют успех лечения., а при одинаковой чувствительности возбудителей смена одного препарата на. другой приводит подчас к положительному исходу проводимой терапии.

При исследовании фармакокинетики аминогликозидов нами было установлено, что Смакс. й объен распределения этих соединений зависили от степени нарушения почечной функции. С увеличением ^1/2 УвеличиРался объем распределения и уменьшалась С„акс пре- . паратов. С другой стороны, Смакс и объем распределения зависили от состояния гидробаланса у кахдого конкретного больного. Если разница между перелитой (выпитой) жидкостью и диурезом, была положительной, сшгкалась Сцакс и увеличивался, объем распределения, при отрицательной - показатели менялись в противоположную сторожу. Коэффициент корреляции разницы между перелитой и выделенной больным жидкостью с Смакс рмикацина равнялся г = 0,9 (р<0,0~), уравнение линейной регрессии было: у = 11,679 - 7,77х.

При изучении взаимосвязи гидробаланса 'с объемом распределения амикацина коэффициент корреляции равнялся г = 0,797 (р<0,05), уравнение линейной регрессии было следующего вида: у = 13,992 +■ 8,365х. Итак, на основании подученных данных можно было предположите, что эффект проводимой терапии может зависеть ■от состояния гидробаланса у конкретного больного. Причем, для оптимального эффекта аминогликозидов, по-видимому,.следовало поддерживать у брльного пояо;в;толы"ый гидробаланс и проводить дозирование, которое бы обеспечивало достаточно высокое Сцакс. Дает ли подобный подход адекватное накопление антибиотиков в почечной паренхиме? Для проверки этого положения мы исследовали

I

зависимость накопления аминогликозидов, в почечной паренхиме от выделительной способности почек. Препараты назначали за несколько дней до оперативного вмешательства и исследовали их концентрацию в биоптате, взятом на операции. Оказалось, что снижение очистительной способности канальцеворо аппарата почки (исследование с радиоактивным йодгйппураном) приводило к снижению накопления тобрамицина и гентамидана (80 мг 2 раза в^днь) (объединенные данные) в почечной паренхиме. В этом случае коэффициент корреляции равнялся г = 0,944 (р<0,01), уравнение линейной регрессии было следующего вида: у = 63,31 - 0,636х. Подобная же взаимосвязь между концентрацией соединений в моче и очистительной способностью почек..Коэффициент корреляции былг = 0,798 (р <0,05), уравнение линейной регрессии: у = 34,87 - 0,281х. Аналогичные по характеру данные были подучены при введении амикацина (250 мг х 2 раза в день). При изучении влияния степени почечной недостаточности на концентрации препаратов в почках коэффициент корреляции был г «* 0,922 (р <0,01), уравнение линейной регрессии:

у « 156,546. - 1,623х, с мочой - коэффициент корреляции был г = 0,944 (р<0,01), Уравнение линейной регрессии: у = 172,078 -- 1,343х.

Полученные данные -показывают, что только введение амикацина обеспечивает накопление препарата в почечной паренхиме и выделение с мочой в концентрациях вше МПКдо большинства возбудителей (8 мкг/мл) при дефиците канальцевой экскреции, выше 80$. Этого не наблюдается при введении гентамицина и гобрамицина. Из изложенного можно сделать вывод, что при введении аминогликозидов для гарантированной санации почек при пиелонефрите на фоне ХПН следует всегда учитывать степень, нарушения почечной функции и,-что эффективность химиотерапии при ее уменьшении значительно снижается.

При сравнении показателей фармакокинетики и показателей состояния больных с ХШ^ получавших аминогликозвды по поводу пиелонефрита, оказалось, что более высокие показатели Смакс, объема распределения, положительного гидробаланса, более высокие цифры содержания ДПФ и. низкие гематокрита наблюдались при эффективности проводимой терапии. По-видошому, терапевтическое действие зависит от условий, обеспечивающих максимально возможное . распределение пиковой, концентрации антибиотиков. Действительно,. учитывая высокую водррастворимость и тог факт, что аданогликози-ды, в основном, распределяются по межклеточному пространству, для повышения их. эффективности требуется адекватный гидробаланс. Косвенным подтверждением высказанного предположения является то, что у больных с положительным исходом проводимой терапии также наблвдались более высокие показатели ДПФ и более низкие гематок;лта.

Результаты исследований группы больных, подучавпнх цефотак-

\

сим были противоположны, эффективность химиотерапии не завирила Смакс, гидробаланса, объема распределения. У группы с хорошим результатом лечения наблюдались более.высокие показатели АСС и MRT, концентрации 1Ш. То есть, для •реализации эффекта этого препарата требовалось длительное поддержание, его высоких концентраций, а более высокая концентрация ГШ у группы с положительным исходом проводимой терапии предполагала и более высокие свободные концентрации цефотаксима. Интересно отметить, что при исследовании клинической фармакокинетики цефотаксима было устат новлено, .что нарушение функции почек мало влияет на объем распределения препарата. По мере нарастания тяжести ХПН отмечалось некоторое увеличение MRT, AUG, T^yg, уменьшение клиренса. Подобные же данные ¡5ыли нами подучены, при исследовании клинической, фармакокинетики цефтриаксона. При этом его свободная концентрация при терминальной ХПН была более высокой, что сопровождалось более выраженной бактерицидной активностью плазмы по отношению к выделенному возбудителю.

При сравнении показателей фармакокинетики и гомеостаза у пациентов, получавших фторхинолоны (офлоксацин, пефлонсацин) оказалось, что терапевтический эффект наблюдался у больных с более высокими показателями объема распределения, AUC, MRT при наличии положительного гидробаланса. Бри этом отмечались большие концентрации ДПФ. Разница в Сшкс (большая у этой группы) полз.т.:.;ч-ь •. :;:о при достижении, стационарного состояния. После введения первой дозы препарата ее выявить не удалось. Возможно, что в нашем исследовании более., значительная разница между введенной и выделенной жидкостью при эффективной фармакотерапии связана с тем, что эти препараты назначались только очень тяжелым больным с явлениями выраженной интоксикации, поду-

чавшим адекватную интенсивную инфузионную терапию. Скорее всего, . более высокий объем распределения у больных с хорошими результатами лечения связан не столько с гидробалансом, а с какими-то другими специфически®! условиями. Во всяком случае, для реализа- 1 ции эффекта фторхинолонов. при хронической почечной недостаточности (также как и цефалоспоринов) создаются довольно благоприятные условия; так как согласно нашим данным, ухудшение функции почек вызывает удлинение Т^, ИйТ, уменьшение клиренса, увеличение площади под кривой объема распределения этих соединений, то есть

тех показателей кинетики, которые обеспечивают успех лечения. Отсутствие необходимости сильно модифицировать схему введения за счет уменьшения дозы, низкая токсичность дают возможность создать и эффективную Сыакс.

.Из литературы известно, что пефлоксацин интенсивно метабо-лизируется в организме человека с образованием норфлоксацина. В наших исследованиях было показано, что при введении пефлокса-цина больным с нормальной функцией почек содержание'.норфлоксацина в крови было значительно меньше МПКдд для большинства возбудителей (4 мкг/мл), а его максимальные концентрации не. превышали 0,25 - 1,1 мкг/мл. Хотя на фоне ХПН концентрация норфлоксацина в крови значительно увеличивалась и достигала 0,65 ± 0,2 мкг/мл, она оставалась значительно ниже МПКдд для большинства возбудителей.

Динамика изменения бактерицидной активности плазмы на фоне введения пефлоксацина больше соответствовала динамике изменения концентрации исходного соединения. При изучении выделения пефлоксацина. с ыочой в ней найдены значительные количества норфлоксацина. При этом бактерицидная активность, мочи больше соответствовала динамике изменения концентрации норфлоксацина и носила

\ _ •

выраженный рН-зависимый характер, увеличиваясь в щелочной среде, что характерно именно, для норфлоксацдаа. С нашей точки зрения эффект пефлоксацина при лечении генерализованных инфекций в. значительной степени определяется именно его концентрацией: норфлок-сацин в данном случае, вероятно, мало обеспечивает антибактериальный эффект. При лечении же инфекции мочевыводящих путей эффект в значительной степени зависит от концентрации норфлоксацина в моче.

Таким образом, при лечении гнойно-воспалительных заболеваний почек на фоне ХПН для реализации терапевтического эффекта различных антибактериальных препаратов требуются разные условия.

2.2. Сердечные гликозиды

Отдельная часть исследований, была посвящена изучению фармакологического эффекта дигоксина при ХПН. Многофакторный регрессионный. анализ позволил установить связь между, частотой сердечных сокращений (зависимая переменная), концентрацией свободного дигоксина в крови, содержанием калия и ДПФ ¿независимые переменные)., Коэффициент множественной корреляции, равнялся г 0,862, квадрат этого коэффициента г = 0,744, при р<0,049. Регрессионное уравнение было, следующего вида: у = 65,552.+ 2,925А - 11,3050, где у - частота сердечных сокращений, А - содержания калия, В - свободного дигоксина, С г ДПФ.

Изучение клинической фармакокшетики дигоксина показало, что при терминальной стадии ХПН наблюдается более высокие показатели Tj^» MRT, АиС, более низкие объемы распределения. Объем распределения препарата продемонстрировал отрицательную связь с концентрацией ДШг, которые также тормозили связывание дигоксина с белками плазмы крови. lía основании подученных данных мн

сделали вывод о влиянии ДПФ на эффект дигоксина при ХПН. В пользу этого говорит и тот фацт, что при ХПН блокируется связывание дигоксина с тканью миокарда, за что, возможно, ответственны ДПЗ>.

2.3. Местные анестетики

Перидуральная анестезия довольно часто применяется в уронеф-рологии. Основным препаратом при этом является лидокаин. Оказа-' лось,, что максимальный аффект, по данным анальгезимегрии, наблюдался на фоне пиковой концентрации лидокаина в крови. При этом установлена связь между концентрацией лидокаина в кро^и и эффек- • том на линейном участке кривых,нарастания эффекта, выраженная следующим уравнением линейной регрессии: у = 41,873 + 65,198х, г = 0,863. Это позволило сделать, заключение, что кровь является биофазой,, отражающей процессы, протекающие в месте действия лидокаина при перидуральной анестезии. У больных с почечной недо- . ст&точностыо (ПН) на фоне высоких концентраций калия при перидуральной анестезии желательно контролировать концентрацию лидокаина в крови с применением индивидуального дозирования на основании кинетических, данных. За сутки до анестезии определялись -кинетические, параметры лидокаина путем введет» тест дозы. -100 мг препарата внутримышечно. Полученные таким образом расчеты позволили, проводить очень точное дозирование препарата и коэффициент корреляции между истинной и предсказанной концентрациями составил г=» 0,84 (р^0,01) при условии определения Сэфф на фоне максимального эффекта.

2.4. Иммуносупрессоры

Циклоспорин является, эффективным тцлуносупрессивным препаратом, нашедшим широкое применение в современной трансплантоло-

гии. К сожалению, при его использовании наблюдается возникновение гипертензии, проявление нефротоксического. и гепатотоксичес-кого действия, отсутствие корреляции между терапевтическим эффектом и назначенной, дозой, В связи с этим, назначение препарата возможно только при. постоянном мониторинге концентрации в крови больных, трактовка результатов которого представляет довольно сложную задачу. Это, в первую очередь, обусловлено терапевтической активностью некоторых продуктов метаболизма циклоспорина, индивидуальным метаболическим профилем препарата у каждого больного, отсутствием хорошего метода детектирования, позволяющим количественно определить как сам препарат, так и все продукты его метаболизма, которые еще не изучены до конца.

Мы исследовали связь между метаболизмом циклоспорина и характером течения посттрансплантационного периода.» Анализ концентрации препарата в элюатах, полученных после предварительной ВЭЖХ-обрабогки ( 6Р-8000 В, Ро1увоз11 бо й 10 СИ . фирмы "СЬгоираск " 250 х 4,6 мм, температура 65°С, подвижная фаза - ацетонитрил:вода - 40:60) эфирных экстрактов гемолизиро-ванной крови проводился методом иммунофлуоресцентной поляризационной спектрофотометрии (ЗДХ, "Эбботг", США) с применением поликлональных антител, имеющих перекрестную реактивность с метаболитами циклоспорина. Основная часть перекрестной, активности приходится на фракции, предшествующие выходу циклоспорина А, что соответствует выходу метаболитов Мр^, (10-20 мин). Во фракциях, собранных после выхода циклоспорина А перекрестной активности не обнаружено. При сравнении результатов, подученных методом надкостной хроматографии и ИФПА обнаружилась разница в концентрациях, которая не превышала 2,5 раза. При ИФПА цельной крови после проведения эфирной экстракции циклоспорина и его ос-

новных метаболитов выявлено, что перекрестная активность остат- ■ ка составляет 14-32$ исходной, активности крови.

Всех больных можно было.-разделить на 2 группы., В первой группе концентрация циклоспорина А превышала перекрестную реактивность фракций, соответствующих метаболитам Mj и Mj^, перекрестная реактивность фракции метаболитов, неэкстрагируемых в эфир из крови, не превышала 14-24$ от. общей реактивности; у этих больных наблюдались реакции отторжения. Во второй группе концентрация циклоспорина А была в 1,5-2 раза меньше, перекрестной реактивности фракций метаболитов Mj- и Mjr,, перекрестная реактивность фракции метаболитов, неэкстрагируемых в эфир, из крови, была в пределах ZZr3Z% от общей реактивности; в период наблюдения у больных этой группы не было реакций отторжения.

2.5. Стимуляторы эритропозза

Появление рекомбинантного человеческого эритропоэтина привело к перевороту в терапии анемии у больных с терминальной стадией Ш. Препарат нашел, очень широкое применение в практической медицине. В последнее время появились лекарственные формы препарата для подкожного введения, что было вызвано большим количеством побочных эффектов при его внутривенном введении. Выше, упоминалось о связи мевду концентрацией.ШК в крови больных уремией и содержанием гемоглобина. При исследовании связи между концентрацией ПЖ и эндогенного эритропоэтина нами, установлена слабая, но достоверная корреляция.: коэффициент корреляции равнялся г = 0,577, уравнение линейной регрессии было следующего вида: у « 56,79 - 0^581х. Не jyyj.ocb выявить достоверной корреляции между концентрацией эндогенного эритропоэтина и гемоглобина у эльных с терминальной ХПН, хотя в литературе есть сообщения о

ее наличии гад нормальной функции почен.

Изучение у наших больных.клинической фармакокинетики ре-комбинантного человеческого эритропоэтина позволило установить, что при его подкожном введении в дозе 2000 МЕ максимальные концентрации в крови не превышают 459. - 100,1 пг/мл, а терапевтический эффект соответствует таковому при- внутривенном введении той не дозы, когда максимальная концентрация эритропоэтина через час после введения составляла 3166 * 404 пг/мл, Биодоступность ре-комбинантного человеческого эритропоэтина равнялась 18$.

Очевидно, эффект эритропоэтина не зависит от его высоких пиковых концентраций на фоне внутривенного введения, т.к. при подкожном введении он достигается при более низких концентрациях.

В отдельном исследовании нами было установлено, что у больных, находившихся на лечении эритропоэгином в дозе 40 ЕД/кг. в неделю на фоне концентраций ПШК в пределах 25-35 мкг/мл в крови, через 4 недели содержание гемоглобина повышалось до 0,8-1,2 г/л; а при концентрации ПЖ превышающей 90 мкг/мл он практически оставался без изменения. По-видимому, ПЖ в какой-то степени влияет на эффект рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных с терминальной ХПН.

2.6. Сравнение методов расчета поддерживающих доз

лекарственных средств при почечной недостаточности

Опыт практической медицины показывает, что доступные методы дозирования лекарственных средств, при ХПН с помощью номогра^, основанные на определении клиренса креатиннна, позволяют выбирать оптимальную дозу лекарственного препарата.. Мы сравнили методы расчета поддерживающих доз у больных с различными стадиями ХПН при назначении аминогликозидных антибиотиков. Оказалось,

что при использовании, номограшных методов отношение истинной к . предсказанной концентрации препаратов были близки только при латентной и компенсированной стадиях ХИН. При интермитирующей стадии эта величина равнялась 0,325 - 0,106, терминальной - 2,211 £ 0,812. При использовании методов, основанных, на индивидуальной фармакокинетире эта величина была близка, к 1,0.

Таким образом, номограммные методы -расчета поддерживающих доз при ПН имеют необходимый запас надежности при латентной и компенсированной стадиях ХПН,

2.7. Выведение лекарственных препаратов п-ри гемодиализе

В специальных исследованиях мы изучали выведение лекарственных средств при гемодиализе. Оказалось, что количество препарата, выведенного за диализ и диализный, клиренс мало связаны, коэффициент корреляции в данном случае равнялся 0,521, уравнение линейной регрессии было: у 19,797 + 0,422х (p<Q,05J. Слабые корреляции наблюдались между количеством препарата, выведенного за время диализа (диадостушость) и показателями,, от которых зависит этот процесс: связыванием р белками плазмы крови ( г= 0,555), молекулярным весом лекарственных средств., (г к 0,401), объемом распределения Сг.= 0,583). Подученные результаты свидетельствуют о многофакторности диадоступности лекарственных препаратов. Действительно, проведение многофакторного регрессионного анализа между диадоступностью (зависимая переменная), связыванием с белками и объемом распределения показало, что в данном случае коэффициент множественной корреляции ■равнялся * - 0,839, его квадрат г2 = 0,703 (р<0,00001). Регрессионное уравнение имело следующий вид: пД(диадоступность) - 46,4 - 0,363 х св.бел. - 0,083 х об.распр. где ДЦ - ^^доступность

св.бел. - связывание препарата с белками плазмы крови

"' ' " \ -об.распр,- объем распределения препарата

Приведенное уравнение позволяло точно прогнозировать количество препарата, выводимого за 4 часа стаадартного гемодиализа при использовании диализатора. $№-02-02.

В последнее время в.литературе подвился ряд сообщений о необходимости учета "феномена перераспределения" при дозировании лекарственных средств после гемодиализа. Суть этого, феномена заключается в том, что,, если диализный клиренс лекарственных препаратов превосходит скорость их поступления из тканей в кровоток, то после прекращения диализа их концентрации в крови постепенно повышаются до наступления равновесия между тканями и кровью. Определение концентрации, препарата в крори до этого периода времени дает заниженные результаты, которые нельзя учитывать при расчете количества лекарственного средства., выведенного за диализ. Нам удалось выявить "феномен перераспределения." только у антибиотиков группы аминогликозидов., Степень его выраженности зависила от диализного клиренса и при его возрастании увеличивалась, Т кс составляла 1,5-2 час после прекращения гемодиализа. Уравнение линейной регрессии зависимости повышения концентрации аминогликозздов после диализа от диализного клиренса в исследуемом диапазоне 25-50 мл/мин было для амикацина: у = -18,437 + 1,0507х (г= 0,98), нетилмицина: у = -2,383 + 1,050х (г = 0,982), гентамицина: у = -3,073 + 0,640х (г= 0,973), тобраишдина:.у = -16,522 + 0,821х (г = 0,82).

Итак, при гемодиализе скорость удаления лекарственного средства из организма зависит не только от.диализного клиренса,' но в большей степени от "доступности" лекарственного препарата к клиренсу. На этот процесс влияет, связывание, лекарства с белками плазмы, соотношение диализного клиренса к клиренсу из тканей в

кровоток, величина объема распределения. ВЫВОДЫ

1. У больных ХПН фармакологический эффект лекарственных средств . имеет ряд особенностей, связанных с изменениями гомеостаза и специфичность» действия отдельных лекарственных препаратов,, наблюдаемой при этой патологии.

2. Эффект химиотерапии гнойно-воспалительных заболеваний почек на фоне ХПН для разных антибактериальных препаратов определяется разными показателями:

- для аминогликозидов - это их максимальная концентрация в крови, объем распределения, положительный гидробаланс;

- для цефалоспоринов - это площадь под кривой их концентрации во. времени в крови, повышенное содержание полизамещенной фуран-карбоновой кислоты;

- для фторхинрлонов - это максимальная концентрация в крови, площадь под кривой, объем распределения, положительный гидробаланс.

3. Имеется связь между степенью нарушения функции почек и кон- , центрацией аминогликозидов в почечной паренхиме. При уменьшении очистительной способности канальцевого аппарата почек (тест с радиоактивным йодгиппураном) более чем на 80$ содержание аминогликозидов в почечной паренхиме и моче падает ниже МПКдд большинства возбудителей. У аминогликозидов выявлен "феномен пере- . распределения" (повышение концентрации препарата в крови после гемодиализа), усиливающийся При увеличении.диализного клиренса.

4. Хроническая почечная'недостаточность, проведение гемодиализа. приводят к изменению связывания с белками плазмы крови и фармакологического эффекта лекарственных средств:

- дигоксиноподобные факторы, высокие концентрации которых наблюдаются в крови больных ХПН, влияют на связывание, объем распределения и эффект дигоксина;

- более высокие концентрации в крови 2-(2'-карбоксиэтил)г4-метил-5-пропил-фуран-З-карбоновой кислоты, накапливающейся в крови при уремии и тормозящей связывание цефтриаксона с альбумином, наблюдается у тех больных с гнойно-воспалительными заболеваниями почек на фоне ХПН, у которых отмечается положительный эффект от химиотерапии цефалоспоринами;

- выброс в кровь свободных гхнрных кислот, после стандартной гепа-ринизации во время гемодиализа Приводит к уменьшению связывания цефамезина и цефтриаксона, что сопровождается увеличением бактерицидной активности плазмы. .

5. Сдвиг в соотношении концентрации циклоспорина Ají его метаболитов в крови больных с пересаженной потаой'тозволяет. прогнозировать положительный эффект фармакотерапии этим препаратом.

6. Концентрация лидокаина в крови отражает его анальгетический эффект при перидуральной анестезии, что позволяет на основании этого показателя рассчитывать дозу препарата,

7. Эффект рекомбинантного человеческого эритропоэтина не зависит от его содержания в крови: при применении в одинаковых, дозах он примерно равноценен как на фоне высоких концентраций при внутривенном, так и низких - при подколотом введении.

8. Расчет доз лекарственных средств с преимущественно, почечным типом выведения, основанный на определении клиренса креатинина дает необходимую точность при латентной и компенсированной стадиях ХГИ, при штетэдитирунщей и. терминальной стадиях ее обеспечивают методы., основанные на определении показателей индивидуальной фармакокинетики.

9. С-бъем фракции лекарственных препаратов, выведенной из оргакиз-

ма во время гемодиализа зависит от степени, связывания их с бел- ■ каш, объема распределения, диализного клиренса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕХОМЕНДАВДИ

1. При назначении антибактериальных препаратов, больным с ХПН следует учитывать показатели, необходимые для реализации их терапевтического эффекта. В. первую очередь, при прочих равных условиях следует отдать предпочтение препаратам,, действие которых (согласно нашим данным) зависит от площади под кривой, как известно, эта площадь увеличивается при блораде выведения лекарственных средств. К ним относятся цефалоспорины и фторхинолоны.

2. При лечении гно#но-воспалительшх зaбoлeEiaний почек аминогли- ' козидами на фоне хронической почечной недостаточности необходимо учитывать данные радиоизотопной ренографии. Снижение очистительной. способности канальцевого аппарата почки более, чем на

33% сопровождается уменьшением концентрации этих лекарственных средств в почечной паренхиме и моче ниже МПКдд большинства возбудителей, чтр требует назначения альтернативного антибактери- -ального. препарата.

3. При расчете дополнительной дозы аминогликозидов после . проведения гемодиализа необхрдимо учитывать "феномен, перераспределения".. Забор крори для определения концентрации препарата следует проводить при наступлении равновесного состояния через 1,5-2 часа после прекращения диализа.

4. При мониторинге концентрации дигоксина в крови больных с ХПН одновременно следует определять содержание дигоксиноподоб-ных факторов..

б. При мониторинге концентрации циклоспорина А в крови больных

с пересаженной почкой наибольшую прогностическую ценность имеет соотношение самого препарата и его метаболитов. Поэтому следует проводить раздельное определение концентрации циклоспорина и его метаболитов.

6.. Расчет доз лидокаина при перидуральной анестезии больным терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить на основании его концентрации в крови и данных анальгезиметрии. Это позволяет получить максимальный анальгезический эффект при минимальном токсическом.

Опубликованные работы по теме диссертации

1. Методы дозирования лекарственных соединений при хронической почечноГ- недостаточности // Советская медицина.- 1988.- №6.-

с.115-115 (Б соавт. с А.Ф.Даренковым и Т.З.КлимовоЯ).

2. Антибактериальная терапия воспалительных урологических заболеваний При применении . методов экстракорпоральной детоксикации // Урология и

нефрология.-1987.-№6.-С.22-25(В соавт. с В.А.Козловым,Г.А.Котляровой, В.А.Мезенцевым).

¿.Бактериологические исследования при воспалительных заболеваниях мочевой системы/Дктуальные^ вопросы клинической бактериологии.Информационный бюллетень №4.Центральное военно-медицинское управление Министерства обороны СССР.-1986-С.34-38СВ соавт.с Г.А.Котляровой.Е.М.Кондратьевой,В.В.Высоцким). ■ • , . . 4.Эффективность лечения таривидом урологических инфекций//Материалы советско-западногерманского симпозиума"Новые возможности в лечении , ряда инфекционных заболеваний .вызванных условно-патогенными микроорганизмами" .-Москва,1986-С.57-60.(В соавт.сА.Ф.Даренковым,Н.П.Ненашевой, Е.М.Кондратьевой). _ . .. 5.Применение аминогликозидов при лечении острых воспалительных процессов у урологических больных//Материалы УН пленума всесоюзного научного общества урологов.-Казань,1986-С.88(Совм. с А.Ф.Даренковым, Н.П.Ненашевой)

6.Особенности изменения концентрации антибиотиков в крови больных.урологическим сепсисом,обусловленным гнойным пиелонефритом на фоне применения экстракорпоральных, методов очищения крови//Там же-С.94-95(В соавт. с А.П.Дадалковым,Т.З.Климовой.А.Я.Калашниковым),

7.К вопросу о стратегии и тактике антибактериальной терапии в урологи-, ческом стационаре//Тезисы доклада на Всесоюзной конференции"Актуальные проблемы нозокомиальных инфекций и лекарственной устойчивости, микроор-ганизмрв"-Минск,1986-С.239(В соавт. с В.М.Смитзновой,Г.А.Котляровой,Е. М.Кондратьевой).

8.Некоторые особенности определения антибиотикограмм у урологических больных//Там же-С.П7-П8(В соавт. с Е.М.Кондратьевой,Г.А.Котляровой) 9¿Профилактика.диагностика и лечение содутствующих заболеваний у урологических больных пожилого и старческого возраста с хронической почечной недостаточносгыо/Детодические рекомендации-Москва, 1987-С.3-241В соавт. с Е-Л.Букаевым,В.Б.Рукинцевым,Б.1.1.Кренделем,А.П.Данил-

ковш,Р.Н.Куренковш,Т.З.Клтовой).

Ю.Оценка эффективности сорбционной детоксикации при гнойно-септических состояниях у урологических. больных//Тезисы доклада на УШ Всероссийском съезде урологов-Свердловск,1988-С.159(В соавт. с А.П.Данилковым,А.С.Халатовым ,Л.В.Артемьевой).

11.Клиническая фврмакокийетика аминогликозидов у больных с терминальной стадией ХИН при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе// Там же-С.144-145( В соавт. С Ю.А.Степановой).

12.Клиническая фармакокинетика лидокаина и динамика -его анальгети-ческого эффекта при перидуральной анестезии//Тезисы доклада на II всесоюзной конференции по ф)армакокинегике-Каунас,1987-С.487-488(В соавт. с Ф.В.Березиш^,А.И.Первушиньй^А.Ш.Мирцхулавой).

13.Влияние гемодиализа на пзрекисное окисление липидов//Урология и нефрология-1989-№4-С.47-50( В соавт. с Е.А.Стецюк,А.П.Хохловым,В,Э. Ивановым,И.С.Ярмолинским).

14.Влияние гепарина на уровень липидов во время гемодиализа/Дрология и нефрология~1990-]?5-С.31-33(В соавт с А.П.Хохловым.Е.А.Стецюком,

И. С. Ярмолинским).

15.Новые хинолоны при лечении урологических заболеваний воспалительной природы//Антибиотики и химиотерапия-1991-т.36,)Г-5-С.36-38(В соавт. с Т.С.Перепановой,А.В.Ухиным.Е.М.Кондратьевой,Г.А.Котляровой,И.И.Де-ревянко ).

16.Прогноз оффективности терапии абакталом на основании данных фарма-кокинетики//Урология и нефрология(приложение)-1991-.С.44-46(В соавт.

с Н.А.Лопаткиным,Е.М.Кондратьевой,И.И.Дервянко).

17.Проблемы применения аминогликозидов в интенсивной терапии//Антиби-отики и хишотерапия-1991-т.36,92-0.53-55(В соавт.с А.В.Астаховой,Н.С.

Богомоловой,М>С.Вядро,В.Н.Кочеровец).

18.Роль "феномена перераспределения аминогликозидов в их мониторинге

к расчете доз у больных с терминальной стадией почечной недостаточное-

ти //Урология и нефрология-1991-№1-С.25-30(В соавт.сЕ.А.Стецюком .И. С.. Ярмолинским,А.Ф.Даренковым5Н. П.Николаевой).

19.Информативность методов детектирования циклоспорина и его метаболитов при его мониторинге в крови больных с трансплантированной почкой //Вопросы медицинской хиыии-1991-М-С.88-100(В соавт.сИ.С.Ярмолинским H.П.Николаевой, А.Ф.Даренковым).

20.Клиническая фармакокинетика и связывание цефтриаксона с белками плазмы крови у больных,находящихся на хроническом гемодиализе//Тезисы доклада на III Всесоюзной конференции по фармакокинетике -I99I-C.II0 (В соавт.с Е.А.Стецюком,А.Ф.Даренковым,Н.П.Николаевой).

21.Биосовместимость гемодиализа//Материлы III конференции нефрологов Северо-Запада РСФСР-Новгород,I99I-C.7I-79(B соавт. с Е.А.Стецюком,Н.П. Николаевой).

22.Расчет доз лекарственных препаратов у больных с ХПН.находящихся на гемодиализе//Гам же-С.92-103(В соавт.с Н.П.Николаевой ,Е.А.Стецюком).

23.Влияние гемодиализа на концентрацию аминогликозидов//Там же-С.213 (В соавт.сЕ.А.Стецюком Н.П.Николаевой). . .

24.Информативность методов детектирования циклоспорина при его мони- -торинге у больных с трансплантированной почкой//Там же-С.213(В соавт. с И.С.Ярмолинским и Н.П.Николаевой).

25: Plasma endogenous digitalia-like factors in dialysis dependent -patients//The International Journal of Artificial Organa-1990-v.13, no9-p.3.50(with V.A.lIoealcv,E.A.Stetsyuk,N.P.Nicolaeva). 26.Coneentrâtion effect relationship during recormon treatment//in Abstracts of XXIX Congress of EDTA and ERA-1992-Paris-p.202(with E.A Stetsyuk.Y.V.Iiiakhov.E.V.Lovchinsky).

S7.Pharmacokinetics of Recormon//iMd-p.203(with E.A.Stetsyuk). 28.Immunity status in hemodialysis patients treated with human recombinant erythropOj.etin(rEPO).//ibid-p. 195(with V.liakhov.E.Stetsyuk, E.V.IiOvchinski).

29. reMop,najin3aTopH w MeMfipaHH/yMeTOAiwecmie peicoMeHflamni-MocKBa, 1991-C,3-I4(B coaBT.cA.$.flapeHKOBHM,H.C.apMoraiHCKHM,E.A.CTeiflOKOM).

30.The effect of haemodialyaia on. lipid level in plasma//Abatxact3 EMA-ERA-1991-v.28-p. 106(with E.Stetsyuk.lI.Hikolaeva.A.Khohlov).