Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Рекомбинантный эритропоэтин в лечении анемии у беременных и родильниц

На правах рукописи

САМАРИНА 3

Анна Валентиновна

г

РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЭРИТРОПОЭТИН В ЛЕЧЕШШ АНЕМИИ У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ

14.00.01 — Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2002

Работа выполнена в Научно- исследовательском институте акушерства i гинекологии им.Д.О.Огга Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук Тарасова М.А. доктор медицинских наук, профессор Зайцев A.A.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Аржанова О.Н.

доктор медицинских наук, профессор Ярославский В.К.

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академи. последипломного образования МЗ РФ.

Защита диссертации состоится "_"_ 2002 г. в _часов и

заседании диссертационного совета Д.001.021.01 при Научно исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О.Огг РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно исследовательского института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга PAMI

Автореферат разослан "_" _ 2002 г.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук

Бобков В.М

! "

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы диссертации. Анемии, подавляющее большинство которых являются железодефицитными, составляют 90% заболеваний в структуре гематологической патологии у беременных и родильниц [Шехтман М.М., 2000]. Практически у каждой беременной в третьем триместре отмечается скрытый дефицит железа, на фоне которого у 30 - 40 % женщин развивается железодефицитная анемия (ЖДА) [Вахрамеева С.Н., 1996; Репина М.А., 2001; Phibbs R.H., 1995]. По данным Минздрава РФ частота ЖДА в России за последние десять лет увеличилась в 6,3 раза, а в Санкт-Петербурге - почти в 2 раза Течение беременности у женщин, страдающих анемией, сопровождается невынашиванием, гипотонией, гестозом, пиелонефритом беременных, плацентарной недостаточностью [Айламазян Э.К., 2000; Breymann С., 1995; D' AnnaR., 1996]. Доказана также взаимосвязь между наличием анемии и риском несвоевременного излития околоплодных вод, преждевременных родов, слабостью родовой деятельности, а также преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, кровотечениями в родах и в послеродовом периоде, субинволюцией матки [Вахрамеева С.Н., 1996; Коноводова E.H., 1999]. Разработка эффективных методов лечения анемии у беременных и родильниц продолжает оставаться актуальной задачей современного акушерства.

Известно, что при легких формах железодефицитной анемии развивающаяся гемическая гипоксия вызывает увеличение продукции эритропоэтина в почках, что сопровождается активацией эритропоэза По мере нарастания тяжести заболевания данный компенсаторный механизм постепенно истощается и при анемии II-III степеней тяжести не происходит адекватной стимуляции эритроидного ростка, в результате чего анемия приобретает гипорегенераторный характер.

Уровень гемоглобина ниже 110 г/л независимо от срока беременности, как правило, требует длительной коррекции препаратами железа (Репина М.А., 2001]. Неэффективность лечения может быть связана как с

особенностями всасывания и транспорта железа в организме, так и с недостаточностью гемопоэтического ростового фактора эритропоэтина, являющегося основным регулятором образования эритроцитов в костном мозге [Ермоленко В.М., 1995; Breymann С., 1996]. С 80-х гг. для лечения анемии применяются препараты человеческого рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО). Механизм лечебного действия препаратов РЭПО определяется активизацией деления и дифференциации клеток эритрона, влиянием на созревание предшественников эритроцитов до стадии превращения их в зрелые форменные элементы «красной» крови и стимуляцией синтеза гемоглобина. Использование РЭПО позволяет повысить эффективность лечения и уменьшить количество гемотрансфузий у больных с тяжелыми формами хронической анемии, в частности, при онкологической и почечной патологии [Гуревич К.Я., 2001; Ludwig Н., 1995].

В тоже время в литературе имеются лишь единичные работы об использовании РЭПО в акушерской практике [Шмугия М.С., 1999; Amoedo M.L., 1995; Eckardt Kai-Uwe, 1995; Breymann С., 1996]. До сих пор не определены оптимальные дозы и способы введения РЭПО у беременных и родильниц.

Цель исследования заключалась в патогенетическом обосновании и клинико-лабораторной оценке эффективности применения препарата РЭПО для лечения железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемии у беременных и родильниц. Задачи исследования:

1. Определить уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови у беременных и родильниц с железодефицитной анемией II и III степеней тяжести.

2. Исследовать фармакокинетику РЭПО при подкожном введении препарата в зависимости от стартовой (начальной) дозы.

3. Провести анализ динамики гематологических показателей у больных с железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемией в

зависимости от стартовой (60, 100, 150 Ед/кг), курсовой доз (360, 450, 600 Ед/кг) и кратности введения препарата рекомбинатного эритропоэтина.

4. Оценить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, получавших терапию РЭПО во время беременности.

5. Изучить влияние РЭПО на уровень артериального давления, показатели гемостаза и функционального состояния печени.

6. Разработать оптимальную схему применения препарата рекомбинантного эритропоэтина для лечения железодефицитной анемии при беременности и в послеродовом периоде.

Диссертация выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН в отделениях патологии беременности, физиологическом послеродовом отделении и отделении послеродовых заболеваний (руководители - доктор медицинских наук О.Н.Аржанова и доктор медицинских наук Е.В.Омельянюк).

Экспериментальные исследования проводились в клинической лаборатории и лаборатории биохимии НИИАГ им.Д.О.Огга РАМН (руководитель - доктор биологических наук, профессор А.В.Арутюнян) и на базе ООО «Протеиновый контур» (зав.лабораторией - кандидат биологических наук, с.н.с., Л.П .Коробицын).

Научная новизна и значимость работы. Впервые в акушерской практике изучен уровень эндогенного эритропоэтина у беременных и родильниц с железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемией. На основании проведенных исследований показано, что при анемии II и III степеней тяжести уровень эндогенного эритропоэтина не обеспечивает стимуляцию эритропоэза, достаточную для компенсации анемии. В связи с чем применение РЭПО у беременных и родильниц с железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемией, II и Ш степеней тяжести

патогенетически обосновано. Впервые исследована фармакокинетика РЭПО («Эпокрина») в сыворотке крови у беременных и родильниц при использовании различных стартовых доз препарата. Выявлено, что максимальная концентрация РЭПО наблюдается через 12 часов после инъекции РЭПО и зависит от стартовой дозы препарата. Через 48 часов концентрация РЭПО в сыворотке крови соответствует его исходному уровню. Показано, что динамика гематологических показателей определяется концентрацией РЭПО в сыворотке крови. На основании результатов мониторинга уровня рекомбинантного эритропоэтина в сыворотке крови и гематологических показателей разработана оптимальная схема лечения железодефицитной анемии при беременности и в послеродовом периоде. Практическая значимость работы. Впервые определены показания к применению отечественного препарата рекомбинантного эритропоэтина человека (РЭПО) «Эпокрин» для лечения железодефицитной, в том числе, постгеморрагической анемии у беременных и родильниц. Разработана оптимальная схема применения РЭПО при беременности и в послеродовом периоде, позволяющая нормализовать гематологические показатели у большинства больных. Установлено, что у женщин с железодефицитной анемией II и III степеней тяжести после курса лечения РЭПО наблюдается достоверное снижение частоты некоторых акушерских осложнений. Показано отсутствие влияния «Эпокрина» в курсовых дозах 360, 450 и 600 Ед/кг на уровень артериального давления, показатели гемостаза и функционального состояния печени у беременных и родильниц.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Применение препарата рекомбинангного эритропоэтина человека (РЭПО) является эффективным патогенетически обоснованным методом лечения железодефицитной анемии II и Ш степеней у беременных и родильниц.

2. Эффективность терапии РЭПО, подтвержденная динамикой гематологических показателей, зависит от стартовой, курсовой дозы и кратности выполнения инъекций.

3. Частота некоторых акушерских осложнений (преждевременных родов, аномалий сократительной деятельности матки и несвоевременного излитая околоплодных вод) после курса терапии РЭПО достоверно снижается.

4. Применение РЭПО в курсовых дозах 360, 450 и 600 ЕД/кг не вызывает изменений артериального давления, показателей гемостаза и функционального состояния печени у беременных и родильниц.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в работу отделения патологии беременности, послеродового отделения НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН. Положения, материалы и выводы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии и фармакологии СШМУ им.акад. И.П.Павлова.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на III Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2000), юбилейной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины» (Санкт-Петербург, 2000), IV научной сессии института фармакологии им.А.В.Вальдмана (Санкт-Петербург, 2001). По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, содержащего 94 отечественных и 97 иностранных источников. Текст иллюстрирован 57 таблицами и 4 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Материалы

Критерием включения пациенток в исследование являлись показатели гемоглобина (70>НЬ<100 г/л) и гематокрита (№<30%). Среди обследованных 48,8% беременных и 45,0% родильниц имели анемию II степени (НЬ 99-90 г/л), 51,2% беременных и 55,0% родильниц - анемию III степени (НЬ менее 89 г/л) тяжести.

Большинство женщин были повторнобеременными и повторнородящими. У 30% из них во время предыдущих беременностей наблюдалась анемия. Течение беременности у каждой третьей беременной осложнилось угрозой прерывания в различные сроки гестации и примерно у половины - отеками беременных, нефропатией I и II степеней тяжести. Обращала на себя внимание высокая частота (40%) хронического пиелонефрита, обострение которого при беременности отмечено у 76% больных. Каждая третья беременная страдала хроническим гастритом и колитом.

Всего обследовано 160 женщин с анемией: 80 беременных в третьем триместре беременности и 80 родильниц.

Таблица 1

Схемы лечения рекомбинантным эригропоэтином человека

Группы Курсовая Стартовая Последующие Кратность Длительность

доза доза (Ы5)дозы выполнения терапии

(Ед/кг) (Ед/кг) (Ед/кг) инъекций (дни)

1и IV 360 60 60 через день 11

Ни V 600 100 100 через день И

III и VI 450 150 60 ежедневно 6

Выделены по 4 группы беременных и родильниц (2 группы сравнения, в которых лечение анемии проводилось препаратами железа и витаминами и 6 основных групп, в которых применялись различные схемы терапии РЭПО, представленные в табл.1). Схемы лечения РЭПО различались по

стартовой и курсовой дозам препарата, а также — по интервалам между инъекциями.

Методы исследования

1. Исследование фармакокинетики РЭПО в сыворотке крови при введении различных доз рекомбинантного эритропоэтина с помощью иммуноферментного анализа на наборах реагентов «ProCon EPO-HS» в нескольких временных интервалах: за 30 минут до введения РЭПО и через 1, 4, 8,12, 24, 48 часов.

2. Определение гематологических показателей на автоматизированном 18-параметровом гематологическом анализаторе COBAS MICROS ОТ (Open Tube) для диагностического тестирования цельной крови in vitro. Соответствующий набор параметров измерялся в 12 мкл цельной крови, взятой с антикоагулянтом ЭДТА. Проводилось измерение следующих показателей: уровня гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов, тромбоцитов, тромбокрита, среднего содержания гемоглобина в одном эритроците, средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, ширины распределения эритроцитов и тромбоцитов по объёму, среднего объема эритроцитов и тромбоцитов. Количество ретикулоцитов подсчитывалось по стандартной методике.

3. Оценка гемостазиологических показателей с использованием стандартных тестов, оценивающих механизмы активации свертывания крови: время свертывания венозной крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, концентрация фибриногена.

4. Определение сывороточного железа проводилось на биохимическом анализаторе с помощью тест-систем «Bioelect Fe-FZ Fluitest».

5. Определение биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние печени (общий белок, AJIT, ACT, общий билирубин).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики на ПЭВМ с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statgraphics v.7.0, Statistics for Windows v.5.0 и др.). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Перед началом курса лечения у большинства обследованных женщин (72,5%) установлена гипосидеремия (Fe 2+<8,8 ммоль/л) и только у 27,5% -нормосидеремия (Fe 2+ 8,8-32,2 ммоль/л), несмотря на повторные в течение беременности курсы препаратов железа и витаминов для профилактики и лечения железодефицитной анемии. При этом концентрация эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в сыворотке крови у беременных и родильниц была повышена во всех группах (54,3±8,7 мМЕд/мл - у беременных и 57,8±8,1 мМЕд/мл - у родильниц), что характерно для больных, страдающих анемией. Известно, что адекватная стимуляция эритропоэза у беременных с железодефицитной анемией происходит только при достаточном повышении продукции ЭПО. Исходные гематологические показатели свидетельствуют о том, что содержание ЭПО в сыворотке крови у обследованных женщин не обеспечивало адекватной стимуляции эритропоэза. Очевидно, для коррекции анемии II и III степеней тяжести необходимо более значительное повышение концентрации ЭПО.

Содержание ЭПО в сыворотке крови у беременных и родильниц за 30 минут до начала терапии рекомбинантным эритропоэтином, а затем через различные интервалы времени после первой инъекции (1, 4, 8, 12, 24, 48 часов) представлено на рис.1 и 2. Через час после первой инъекции рекомбинантного эритропоэтина во всех группах обследованных

наблюдалось достоверное повышение концентрации РЭПО. Выявлено, что содержание РЭПО в сыворотке крови через час, 4, 8 и 12 часов после первой инъекции было прямопропорционапьно стартовой (начальной) дозе препарата. Максимальное содержание РЭПО в сыворотке крови установлено в группах беременных и родильниц, в которых использовалась наибольшая стартовая доза препарата (150 Ед/кг).

Пик концентрации РЭПО как в группах беременных (100,1±7,1 мМЕд/мл- в I группе, 172,2±21,1 мМЕд/мл - во П группе (р<0,005), 212,4±22,4 мМЕд/мл - в 1П группе (р<0,001), так и в группах родильниц (105,1±7,1 мМЕд/мл- в IV группе, 184,2±21,1 мМЕд/мл - во V группе (р<0,005), 198,6±16,4 мМЕд/мл - в VI группе (р<0,001)) наблюдался через 12 часов после подкожного введения РЭПО. В дальнейшем во всех группах содержание РЭПО снижалось. Через 48 часов в группах, получавших РЭПО ежедневно, концентрация РЭПО в сыворотке крови была в 2 раза выше по сравнению с группами, в которых инъекции выполнялись через день. При выполнении инъекций через день содержание РЭПО практически вернулось к исходным значениям.

Изучение фармакокинетики РЭПО показало, что ежедневные инъекции «Эпокрина» приводят к стабильно высокому уровню РЭПО всыворотке крови на протяжении всего курса лечения, что обеспечивает постоянную стимуляцию эритрона. При использовании максимальной стартовой дозы в течение первых двух суток в сыворотке крови наблюдалась наивысшая концентрация РЭПО. При этом во всех группах беременных и родильниц был отмечен максимальный прирост уровня гемоглобина, гематокрита, количества ретикулоцитов и эритроцитов. Таким образом, полученные данные показывают, что эффективность терапии РЭПО зависит от стартовой, курсовой дозы препарата и кратности выполнения инъекций.

250

ч 21Н>

Р

150

100

О

с 50

Г)

рц 0

л - -а

основная

| основная

|| основная

I . I

О 1 4

8 12 24 время после введения (час)

48

Рис.1. Содержание РЭПО в сыворотке крови у беременных в разное время после введения "Эпокрина"

I

Л №

основная

основная

« • ' ||| основная

12 24

48

8

1

время после введения (час)

Рис.2.Содержание РЭПО в сыворотке крови у родильниц в разное время после введения "Эпокрина"

Достоверное увеличение количества ретикулоцитов через шесть дней от начала курса лечения РЭПО свидетельствует о выраженной стимуляции эритроидного ростка (рис.3). Число ретикулоцитов в основных группах через 12 дней от начала терапии увеличилось более чем в два раза по сравнению с исходными значениями. Максимальный относительный прирост ретикулоцитов, превысивший 200%, наблюдался в группах беременных и родильниц, получавших РЭПО в наибольших курсовых дозах — 450 и 600 Ед/кг (213,0±25,3% - во П группе, 226,4+46,2% - в Ш группе, 217,7±18,8% -в V группе и 215,1±39,5% - в VI группе). При этом в группах беременных установлена положительная корреляционная зависимость между приростом ретикулоцитов и концентрацией РЭПО в сыворотке крови (г = 0,57; р<0,01).

Во всех основных группах после окончания курса лечения было выявлено достоверное повышение числа эритроцитов, в отличие от групп сравнения (рис.4). Наиболее высокий относительный прирост количества эритроцитов (19,3±3,4% и 23,7±3,5%) отмечен в группах беременных, получавших препарат РЭПО в курсовых дозах 450 и 600 Ед/кг. В группах родильниц получены аналогичные результаты. Относительный прирост эритроцитов в основных группах, в которых использовались курсовые дозы РЭПО 360, 600 и 450 Ед/кг, составил соответственно - 21,0±3,1%, 30,2±3,2% и 28,7±3,6 %, что достоверно превышало этот показатель в группе сравнения (10,2±2,3%; р<0,001). Максимальное увеличение числа эритроцитов у беременных и родильниц отмечено при ежедневном применении препарата в курсовой дозе 450 Ед/кг, а также при введении через день в курсовой дозе 600 Ед/кг, причем при использовании РЭПО в дозе 600 Ед/кг прирост эритроцитов был достоверно выше, чем при введении препарата в дозе 360 Ед/кг (р<0,05).

Прирост количества эритроцитов в обследованных группах имел достоверную зависимость от содержания сывороточного железа (г=0,5; р=0,05) и общего белка в сыворотке крови до начала применения РЭПО.

сравнения I IV И V III VI груши

(360 БД/кг) (600 БД/кг) (450 ЕД'кг)

** - р=0,002, *** -р<0,001 по сраваенвю с группой сравнения

Рис.3. Прирост ретнкулоцитов у беременных и родильниц относительно исходного уровня после курса лечения "Эпокрином"

сравнения I IV II V III VI группы

(360 ЕД/кг) (600 ЕД'кг) (450 БД/кг) *- р<0,05, **- р<0,005, *** - р<0,001 по сравнению с грутюй сравнения

Рис.4. Прирост эритроцитов у беременных и родильниц относительно исходного уровня поспр курса лечения "Эпокрином"

На фоне терапии РЭПО изменялись морфологические параметры эритроцитов - увеличивался их средний объем. Максимальный относительный прирост среднего объема эритроцитов установлен в группах, получавших РЭПО в наибольших курсовых дозах (450 и 600 Ед/кг), независимо от кратности выполнения инъекций.

Также наблюдалось увеличение ширины распределения эритроцитов по объему. Наибольший относительный прирост ширины распределения эритроцитов по объему (8,2±1,2%) у беременных наблюдался группе, получавшей препарат РЭПО в курсовой дозе 600 Ед/кг. В группах родильниц максимальный прирост данного показателя отмечался в группах, получавших РЭПО в наибольших курсовых дозах (450 и 600 Ед/кг), независимо от кратности выполнения инъекций.

На фоне использования РЭПО в группах беременных наблюдалось повышение уровня гемоглобина в среднем на 23,4 г/л, в группе сравнения этот показатель был в 3,5 раза ниже (рис.5). Максимальный относительный прирост гемоглобина установлен в группах беременных и родильниц, получавших «Эпокрин» в курсовых дозах 450 и 600 Ед/кг (27,9±3,5% и 24,3±3,0% в группах беременных и 26,8±2,4% и 32,9±3,8% - в труппах родильниц). После окончания терапии во всех группах, получавших РЭПО, средний уровень гемоглобина превысил 100 г/л и был достоверно выше, чем в группах сравнения (р<0,001).

На эффективность проводимой терапии РЭПО указывает также положительный относительный прирост средней концентрации гемоглобина в одном эритроците (4,6-7,0% в разных группах) и уровня гематокрита. Средний прирост уровня гематокрита в группах беременных, получавших РЭПО, составил 20,1±3,1%, а в группах родильниц - 26,5±2,7%, что достоверно выше, чем в группах сравнения (рис.6).

Таким образом, получешше результаты показали наиболее выраженное увеличение количества ретикулоцитов, эритроцитов,

НЬ (%)

сравнения I IV II V Ш VI группы

(360 ЕД/кг) (600 ЕД/кг) (450 ЕЛ/кг)

** . I

р<0,005, *** - р<0,001 по сравнению с группой сравнения

Рис.5. Прирост уровня гемоглобина у беременных и родильниц относительно исходного уровня после курса лечения "Эпокрином"

Ш(%)

сравнения I IV II V III VI группы

(360 ЕД/кг) (600 ЕД/кг) (450 ЕД/кг) * - р<0,05, ** - р=0,002, *** - р<0,001 по сравнению с группой сравнения

Рис.6. Прирост уровня гематокрита у беременных и родильниц относительно исходного уровня после курса лечения "Эпокрином"

гемоглобина и гематокрита в тех основных группах, где больные получали препарат РЭПО в наиболее высоких дозах (450 и 600 Ед/кг). Показатели прироста количества ретикулоцитов, эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрита, оцененные через двенадцать дней от начала терапии рекомбиншггным эритропоэтином, имели положительную корреляционную зависимость с концентрацией РЭПО в сыворотке крови после первой инъекции.

Уровни гемоглобина, гематокрита, количество эритроцитов и ретикулоцитов в группах беременных и родильниц после окончания курса лечения РЭПО достоверно не различались. В то же время установлены значимые различия между относительными приростами следующих показателей: гемоглобина, эритроцитов и содержания гемоглобина в эритроцитах.

Относительный прирост указанных показателей был выше у родильниц, что, возможно, объясняется особешюстями этиологических факторов анемии в этих группах - преобладанием постгеморрагической анемии, обусловленной острой патологической кровопотерей.

Известно, что применение РЭПО может стимулировать продукцию тромбоцитов (Ермоленко В.М., 1995). Согласно результатам нашего исследования, количество тромбоцитов после окончания терапии значимо увеличилось по сравнению с группой сравнения только в группах беременных и родильниц, получавших РЭПО ежедневно (рис.7). В группах, получавших РЭПО через день, содержание тромбоцитов достоверно не отличалось от групп сравнения. Отмечено, что у родильниц количество тромбоцитов и тромбокриг были достоверно выше, чем у беременных (р<0,05), что может объясняться физиологическими изменениями системы гемостаза в послеродовом периоде, либо реакцией на острую кровопотерю в родах. Увеличение количества тромбоцитов и уменьшение их среднего объема подтверждает стимулирующее действие РЭПО на красный росток

Тг(%)

Обеременные

|родилытцы

сравнения I IV П V Ш VI группы

(360 ЕД/кг) (600 ЕД/кг) (450 ЕД/кг) *** - р<0,001 по сравнению с группой сравнении

Рис.7. Прирост тромбоцитов у беременных и родильниц относительно исходного уровня после курса лечения "Эпокрином"

'3 ^

*.

р0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с группой сравнения

Рис.8. Относительный прирост гематологических показателей у беременных через 40 дней от начала курса лечения "Эпокрином"

кроветворения. При этом ни в одной группе беременных и родильниц количество тромбоцитов не превысило нормальных показателей.

Основные показатели красной крови оценивались также через 40 дней от начала курса РЭПО. В основной группе (лечение РЭПО при беременности) уровень гемоглобина, гематокрита, количество ретикулоцитов и эритроцитов были достоверно выше (р<0,001), чем в группе сравнения, лечение которой проводилось только препаратами железа. В группе сравнения, несмотря на длительную терапию препаратами железа, средний уровень гемоглобина (99,7±2,0 г/л) не превысил 100 г/л, а гематокрита (средний уровень 29,0±2,0 %) - 30% , тогда как у женщин, получавших РЭПО, эти показатели находились в пределах нормальных значений (рис.8). Относительный прирост гемоглобина в основной группе составил 46,4±4,2% , что в два с половиной раза больше, чем в группе сравнения (р<0,001). Аналогичные соотношения имели также уровень гематокрита (р<0,05) и количество эритроцитов (р<0,01). Кроме того, отмечены выраженные различия между относительными приростами ретикулоцитов: в основной группе уровень ретикулоцитов был выше исходных значений, а в группе сравнения наблюдался отрицательный прирост количества ретикулоцитов (р<0,005). То есть, больные с железодефицитной анемией II и III степеней тяжести, получавшие РЭПО во время беременности, после родов имели нормальные показатели красной крови, в отличие от группы сравнения.

Биохимические показатели крови и данные коагулограммы у беременных и родильниц, применявших препарат РЭПО, не отличались от таковых у женщин групп сравнения. Применение РЭПО в использованных дозах не вызывало заметного изменения уровня артериального давления у беременных и родильниц.

Анализ исходов беременностей и родов у обследованных женщин показал, что в группах, получавших РЭПО, в два раза реже наблюдались

преждевременные роды (р<0,05), аномалии сократительной деятельности матки (р<0,05) и несвоевременное излитие околоплодных вод (р<0,05), чем в группе сравнения (табл.2).

Таблица 2

Исходы беременности и осложнения в родах у обследованных женщин

Показатель Основная группа п=60 Группа сравнения п=20

п % п %

Срочные роды 50 83,3±4,8 13 65,0±10,7

Преждевременные роды 10 16,7±3,4 7 35,0±4,7*

Аномалии сократительной деятельности матки 14 23,3±3,5 9 45,0±4,2*

Несвоевремешюе излитие околоплодных вод 17 28,3±3,8 И 55,0±5,1*

Примечание: *р<0,05 по сравнению с основной группой

Таким образом, результаты проведенного исследования фармакокинетики РЭПО в сыворотке крови и динамика клинико-лабораторных показателей свидетельствуют о патогенетической обоснованности применения и эффективности препарата рекомбинантного эритропоэтина для лечения железодефицитной анемии II и III степеней тяжести у беременных и родильниц.

ВЫВОДЫ

1. У беременных и родильниц с железодефицитной анемией П-Ш степеней тяжести уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке

крови не обеспечивает стимуляцию эритропоэза, достаточную для компенсации анемии.

2. На основании изучения уровня эндогенного эритропоэтина и фармакокинетики рекомбинантного эритропоэтина у беременных и родильниц патогенетически обосновано использование препарата РЭПО для лечения железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемии.

3. Увеличение концентрации рекомбинантного эритропоэтина в сыворотке крови при подкожном введении препарата прямо пропорционально стартовой (начальной) дозе.

4. Ежедневное введение препарата рекомбинантного эритропоэтина позволяет поддерживать стабильную концентрацию РЭПО в сыворотке крови во время лечения, что обеспечивает постоянную стимуляцию эригрона

5. Динамика гематологических показателей (прирост количества ретикулоцитов, эритроцитов, уровня гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов и содержания гемоглобина в эритроцитах) определяется стартовой, курсовой дозой и кратностью введения РЭПО.

6. У женщин с железодефицитной анемией после курса лечения РЭПО, по сравнению с получавшими только препараты железа, наблюдалось достоверное снижение частоты преждевременных родов (16,7±3,4%, в группе сравнения - 35,0±4,7%), аномалий сократительной деятельности матки (23,3±3,5%, в группе сравнения - 45,0+4,2%) и несвоевременного излитая околоплодных вод (28,3+3,8%, в группе сравнения -55,0±5,1%).

7. Применение препарата РЭПО в курсовых дозах (360, 450 и 600 Ед/кг) не приводит к повышению уровня артериального давления, изменению показателей гемостаза и функционального состояния печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение рекомбиналгного эритропоэтина человека («Эпокрин») показано беременным (в третьем триместре) и родильницам при снижении уровня гемоглобина <100 г/л и гематокрита < 30%.

2. Курс лечения должен включать ежедневные подкожные инъекции «Эпокрина» в течение шести дней в курсовой дозе 450 Ед/кг веса в комплексе с препаратами железа (200 мг/сут Fe2+). Первая (стартовая) доза РЭПО составляет 150 Ед/кг, последующие пять - 60 Ед/кг.

3. Для повышения эффективности терапии РЭПО необходимо выявление и коррекция факторов, ингибирующих эригропоэз (дефицита железа, гипопротеинемии).

4. После окончания курса лечения РЭПО рекомендуется профилактическое назначение препаратов железа в течение 1,5-2 месяцев.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

1. Применение рекомбинантного эритропоэтина человека у беременных и родильниц с анемией // Материалы научно-технической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины» - СПб. - 2000. - С.71.- (соавт. Синева С. А.)

2. Рекомбинантный эритропоэтин человека в комплексной терапии железодефицитной анемии у беременных и родильниц // Человек и его здоровье: Третья Всероссийск. медико-биологич. конф. молодых исследователей. - СПб., 200. - С.137.- (соавт. АйламазянЭ.К.)

3. Применение отечественного препарата «Эпокрин» в 1ушнической практике // Terra Medica. - 2000, N 3. - С.40-43. - (соавт. Гуревич К.Я., Жетишев P.A., Коробицын Л.П.)

4. Рекомбинантный эритропоэтин человека - современные аспекты применения в акушерстве // Журнал акушерства и женских болезней. -

2000. - Т.ХЫХ, N 4,- С.68-76. - (соавт. Айламазян Э.К.)

5. Фармакокинетика рекомбиншггного эритропоэтинак человека у беременных с анемией при подкожном введении «Эпокрина» // Материалы Ш Российского форума «Мать и дитя»: Тез.докл., М, 22-26 октября 2001 г. - М.: Б.и.,2001,- С. 176-177. - (соавт. Зайцев А.А., Коробицын Л.П.)

6. Влияние рекомбинантного эритропоэтина человека на показатели красной крови у беременных // Материалы III Российского форума «Мать и дитя»: Тез.докл., М., 22-26 октября 2001 г. -М.: Б.и.,2001.-С. 175-176.

7. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (Эпокрин) в лечении анемии // Практическое руководство. - СПб.: Издательство «Фолиант».

2001. - 77 с. - (соавт. Гуревич К.Я., Коробицын Л.П. и др.)

Подписано в печать 15.05.2002 Объем: 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Закат № 715. Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р», С-Пб, пер. Гривцова 66 Лицензия ПЛД№ 69-338 от 12.02.99г.