Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Применение аутологичной сыворотки при остеоартрозе коленных суставов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.22
Автореферат диссертации по медицине на тему Применение аутологичной сыворотки при остеоартрозе коленных суставов
4856082
ЖОМОВА Мария Васильевна
ПРИМЕНЕНИЕ АУТОЛОГИЧНОЙ СЫВОРОТКИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ
14.01.22 - ревматология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 4
Ярославль-2011
4856082
Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Носков Сергей Михайлович
Муравьев Юрий Владимирович Марасаев Вячеслав Владимирович
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский
Ведущая организация - университет им Н.И. Пирогова
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «у » ил-СЦ^Д^ 2011 г. в /5 е часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»
Автореферат разослан « Ученый секретарь диссертационного совета Чижов П.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Остеоартроз (OA) является заболеванием синовиальных суставов человека с высоким процентом преждевременного ограничения трудоспособности и значительным ухудшением качества жизни (В.А. Насонова, 2007; А.Б. Зборовский, H.A. Фофанова, 2007; Л.И. Алексеева, А.Л. Верткин, 2008; M. Nunez et al., 2009). Последние годы характеризуются тенденцией к росту заболеваемости остеоартрозом как в результате всеобщего постарения населения, так и за счет развития заболевания у лиц моложе 45 лет (О.М. Фоломеева, Ш. Ф. Эрдес, 2008; В.В. Цурко и соавт., 2009; M.V. Hurlei, N.E. Walsh, 2007). Гонартроз занимает одно из первых мест по распространенности среди ревматических заболеваний (Е.С. Цветкова и соавт., 2006; H.A. Шостак, 2007; A.L. Calich et al., 2010).
Несмотря на развитие современной медикаментозной терапии остеоартроза, частота эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов остается высокой (В.В. Бадокин и соавт., 2007; Н. Schmal et al., 2009). Основу лекарственной терапии OA коленных суставов составляют нестероидные противовоспалительные препараты (Ю.В. Муравьев и соавт., 2006; Н.В. Чичасова, 2006; A.D. Sawitzke et al., 2008). Структурно-модифицирующее действие возможно у хондропротекторов, диацереина, экстракта неомыляемых соединений авокадо и сои. Развитие локальной терапии OA в основном связано с применением производных экзогенной гиалуроновой кислоты, обладающих лубрикантным и противовоспалительным эффектом (Д.В. Лопатина, C.B. Лобанов, 2009; Y.T. Lee et al., 2009).
Среди провоспалительных цитокинов наиболее значимыми при остеоартрозе считаются IL-1 и TNF-a (Л.И. Алексеева, 2008; M. Daheshia et al., 2008; В. Manger et al., 2009). Применение лекарственных препаратов, блокирующих IL-1 (анакирна) и TNF-a (инфликсимаб) не позволили выявить значимый клинический эффект (X. Chevalier et al., 2009; В. Manger et al., 2009; A. Fioravanti et al., 2009). Получены положительные результаты применения
при остеоартрозе анаболических цитокинов (PRGF - препарат обогащенный факторами роста) (Е. Anitua et al., 2008). Новые перспективы в локальной терапии гонартроза открывает биотехнологический метод получения аутологичной кондиционированной сыворотки - ACS, при котором направленно достигается увеличение в биологическом препарате концентрации IL-lra (A.W. Baltzer et al., 2009). Несмотря на положительные результаты применения ACS в эксперименте и при острых травматических повреждениях мягких тканей, результаты клинического апробирования данной биотехнологии при остеоартрозе противоречивы (U. Heyll et al., 2009; H. Michels et al., 2009).
Системных клинических исследований по эффективности внутрисуставного введения аутологичной сыворотки при гонартрозе ранее не проводилось, отсутствуют также и испытания сравнительной эффективности аутологичной сыворотки и глюкокортикостероидов.
Цель исследования
Оценка клинической эффективности локальной терапии остеоартроза коленных суставов с применением аутологичной сыворотки.
Задачи исследования
1. Провести сравнительное исследование клинической эффективности внутрисуставного введения аутологичной сыворотки и триамцинолона у больных гонартрозом с различной выраженностью синовита.
2. Определить характеристики клинических групп с наибольшей и наименьшей эффективностью лечения аутологичной сывороткой и разработать рекомендации по применению аутологичной сыворотки.
3. Оценить влияние локальной терапии аутологичной сывороткой на физические свойства синовиальной жидкости у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.
4. Изучить динамику характеристик клеточного состава синовиальной жидкости при проведении лечения гонартроза.
Научная новизна
Впервые получены данные о значительном и длительном снижении выраженности боли и улучшении функциональных возможностей у больных с гонартрозом с различной выраженностью синовита при применении аутологичной сыворотки.
Показано, что по эффективности лечение аутологичной сывороткой превосходит внутрисуставное введение глюкокортикостероидов.
Впервые установлено, что локальная терапия аутологичной сывороткой в итоге приводит к повышению вязкости синовиальной жидкости.
Впервые выявлено, что под влиянием терапии аутологичной сывороткой в синовиальной жидкости повышается уровень глюкозы, снижается лейкоцитоз и улучшаются витальные характеристики синовиоцитов.
Практическая значимость
Установлено, что локальная терапия с применением аутологичной сыворотки позволяет снизить интенсивность болей и функциональную недостаточность при гонартрозе по сравнению с референтным методом внутрисуставного введения триамцинолона.
Доказана безопасность метода лечения аутологичной сывороткой.
Выявлены группы больных, у которых применение аутологичной сыворотки может быть неэффективным.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных с остеоартрозом коленных суставов при неэффективности НПВП лечение аутологичной сывороткой превосходит по эффективности внутрисуставное введение глюкокортикостероидов.
Наиболее значимые положительные клинические эффекты у больных с гонартрозом наблюдаются при отсутствии выраженного синовита и у лиц без грубой атрофии синовиальной оболочки.
Терапия аутологичной сывороткой приводит к повышению вязкости синовиальной жидкости, что может рассматриваться как дополнительный объективный критерий эффективности лечения.
При проведении лечения аутологичной сывороткой достоверно улучшается клеточный компонент синовиальной среды.
Вклад автора в проведенное исследование
Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнено приготовление аутологичной сыворотки, аналога аутологичной сыворотки. Автором проведена обработка полученного материала, систематизация и статистический анализ данных.
Апробация материалов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V съезде ревматологов России (Москва, 2009), XIV Российском национальном конгрессе "Человек и его здоровье: ортопедия, травматология, протезирование, реабилитация» (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009).
Реализация результатов работы
Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения МКУЗ МСЧ ЯЗДА и используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре госпитальной терапии Ярославской государственной медицинской академии. По теме диссертации
опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах из списка ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 169 источников (54 отечественных и 115 зарубежных), приложения. Работа проиллюстрирована 28 таблицами и 13 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии (зав. кафедрой профессор доктор медицинских наук С.М. Носков) Ярославской государственной медицинской академии. Клиническая часть работы проводилась на базе МКУЗ МСЧ ЯЗДА (главный врач кандидат медицинских наук Е.В. Белоруков).
Результаты работы основаны на данных наблюдения за 121 женщиной с первичным остеоартрозом коленных суставов.
Критерии включения: возраст от 45 до 70 лет, гонартроз 1-3 стадии, оценка боли по ВАШ более 40 мм, согласие пациента на проведение лечения.
Критерии исключения: наличие инфекционного процесса, анемии и тромбоцитопении; 4 рентгенологическая стадия гонартроза, неспособность пациента дать письменное согласие на участие, понять процедуру исследования и заполнить анкеты, участие пациента в исследованиях других препаратов и методов лечения.
Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое прошло экспертную оценку и одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава.
Согласно рабочей классификации ОА (Л.И. Беневоленская, 1993), различался первичный и вторичный ОА. Выделялись узелковая и безузелковая формы, поли- и олигоостеоартроз. При определении рентгенологической стадии заболевания использовалась классификация .Т.Н. КеН^геи и .1.5. Ьа^тепве (1957).
Клиническая характеристика больных ОАКС представлена в таблице 1.
Таблица 1
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ
Показатели Остеоартроз %
Число больных 121 100
Женщины 121 100
Средний возраст 52,6±5,2
Длительность заболевания 7,23±4,3
Индекс массы тела 34,9±5,4
Первичный остеоартроз 121 100
Moho-, олигоартроз 47 38,8
Полиостеоартроз узелковый 30 24,8
Полиостеоартроз безузелковый 44 36,4
Рентгенологическая стадия:
1 11 9,1
2 84 69,4
3 26 21,5
4 0 0
Профессиональная деятельность:
Активный труд 41 33,8
Малоактивная или сидячая работа 80 66,2
По результатам клинического и УЗ-исследования легкий вторичный синовит был установлен у 30 больных, умеренно выраженный - у 33, выраженный - у 58 человек.
Структура клинического испытания представлена в таблице 2.
Таблица 2
СТРУКТУРА КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ
Выраженность Аутологичная Триамцинолон Аналог
синовита сыворотка аутологичной
сыворотки
Легкая 24 6
Умеренная 22 11
Выраженная 22 36
Клиническое исследование включало определение окружности коленных суставов, объективную оценку боли по визуально-аналоговой шкале за дневной и ночной период времени (ВАШ Д и ВАШ Н), гониометрию, определение продолжительности утренней скованности, динамическую гравиметрическую пробу (ДТП). Функциональную несостоятельность оценивали с помощью опросников Лекена (1987) и WOMAC (1988).
Всем больным проводилась рентгенография коленных суставов. Ультразвуковое исследование коленных суставов осуществляли на ультрасонографе "Vivid-3" (Japan) с использованием линейного датчика с частотой 7,5 МГц. Количественно анализировали толщину суставного хряща медиального и латерального участков большеберцовой кости (в норме от 2 до 3 мм), объем синовиальной жидкости в полости сустава, толщину синовиальной оболочки (в норме до 3 мм).
Исследование синовиальной жидкости включало определение физико-химических характеристик (количество, цвет, прозрачность, вязкость, муциновый сгусток), подсчет форменных элементов, определение уровня глюкозы.
При фазовоконтрастной микроскопии синовиальной жидкости (Olimpus CX-WVCP 240, Япония) исследовали следующие параметры:
♦ морфофункциональную характеристику лейкоцитов и синовиоцитов (количество, размер, активность), выраженность дистрофических изменений в баллах: 0 - отсутствуют, 1 - легкие, 2 - умеренные, 3 - выраженные;
♦ число тромбоцитов и наличие их агрегатов;
♦ количество и размеры кристаллов холестерина, ацетата и ортофосфата кальция, мочекислого натрия.
Получение аутологичной сыворотки и аналога аутологичной сыворотки проводилось в соответствии со «Способом локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля» (Разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/327 от 8 сентября 2010 года).
Методологически получение аналога аутологичной сыворотки отличалось от собственно сыворотки тем, что в процессе приготовления первого исключался этап 24-часового термостатирования и, соответственно, накопление ILl-ra.
Схема проведения локальной терапии выглядела следующим образом: аутологичная сыворотка или ее аналог вводился дважды в неделю в течение 3 недель (всего 6 раз) по 2 мл. Триамцинолон вводился однократно в дозе 40 мг. Оценку эффективности терапии осуществляли через 1 и 3 месяца от начала терапии.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась на PC Pentium IV при помощи программного обеспечения, включающего электронные таблицы Excel 7.00, пакеты статистических программ Primer of Biostatistics (Version 4.03, Copyright 1998, McGrawHill) и Statistica (Version 6.0, Copyright 2001,StatSoft, Inc). Вычислялись средние и их различия по Стьюденту. Определялись показатели медианы, 25% и 75% процентили и их различия по критерию Стьюдента. За уровень достоверности принимали р< 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Динамика оценки дневной боли по ВАШ при проведении локальной терапии аутологичной сывороткой и триамцинолоном у больных ОА коленных суставов с различной выраженностью вторичного синовита представлена на рисунке 1.
При лечении АС у больных гонартрозом с минимальной выраженностью синовита снижение интенсивности дневной боли в суставах по ВАШ составило 23% (р = 0,002) через месяц и 36% (р< 0,0001) через 3 месяца после начала терапии. При этом интенсивность суставных болей через 3 месяца было достоверно ниже, чем через один месяц (-16,4.%, 1= 2,05, р = 0,046).
У пациентов ОА с умеренным и выраженным синовитом через месяц после начала лечения снижение интенсивности боли по ВАШ при лечении аутологичной сывороткой и триамцинолоном было сравнимо и составило 39,2% (р< 0,001) и 31,1% (р< 0,001), соответственно. Различия между группами в эти сроки отсутствовали (+14%, р> 0,1).
Через три месяца от начала терапии интенсивность боли по ВАШ у больных, получавших терапию триамцинолоном, была ниже исходного уровня на 2,8%. При этом она была достоверно выше, чем у пациентов, проходивших лечение аутологичной сывороткой (+98,9%, р< 0,0001).
Рис.1. Динамика оценки дневной боли по ВАШ при лечении аутологичной сывороткой и триамцинолоном Примечание * - р < 0,05 Следующим фрагментом исследования было изучение динамики болевого компонента индекса \VOMAC. Интенсивность боли через месяц после начала лечения аутологичной сывороткой у больных с легкой выраженностью синовита снизилась на 36,4% (р< 0,0001) и оставалась на данном уровне через три месяца (-38,1%, р< 0,0001).
Аналогичная динамика отмечалась в группе лиц с умеренным и выраженным синовитом. Снижение интенсивности боли составило 28,4% и 34,9% (р< 0,001), соответственно.
При внутрисуставном введении триамцинолона максимальное снижение интенсивности боли по \VOMAC было отмечено через месяц после начала терапии (-30,8%, р<0,001), тогда как через три месяца снижение показателя составило всего 10,8% (р< 0,01).
Различия между группами больных, получавших лечение аутологичной сывороткой и триамцинолоном, были минимальными исходно и через месяц после начала терапии. Через три месяца интенсивность боли у больных группы
лечения АС была на 25,2% (р< 0,001) меньше, чем у группы терапии триамцинолоном.
Как в срок один, так и три месяца выраженность утренней скованности у больных при лечении аутологичной сывороткой была достоверно ниже (-13,3% и 22,2%, р < 0,05), чем при применении триамцинолона.
О выраженности функциональной недостаточности коленных суставов судили по характеру выполнения динамической гравиметрической пробы (ДТП) и по функциональному компоненту опросника \VOMAC.
Динамика функциональной недостаточности по \VOMAC при лечении аутологичной сывороткой и триамцинолоном представлена в таблице 3.
Применение аутологичной сыворотки во всех клинических группах приводило к снижению количества баллов опросника \VOMAC приблизительно на 24% (р< 0,001) в сроки один и три месяца от начала терапии.
При проведении лечения триамцинолоном снижение количества баллов (-20,8%, р< 0,001) отмечалось только через один месяц наблюдения, тогда как через три месяца показатель полностью возвращался к исходным значениям (4,2%, р> 0,1).
У больных остеоартрозом коленных суставов с легкой выраженностью синовита количество безболезненных активных сгибаний - разгибаний в коленном суставе возросло в сроки один и три месяца на 94,5% и 141,8% (р< 0,001). Достоверной разницы между значениями показателя в сроки один и три месяца не выявлено (1 = 1,3, р> 0,1).
У пациентов с ОАКС в группе очевидного синовита при введении аутологичной сыворотки количество безболезненных движений в функциональной пробе возросло в сроки один и три месяца на 172% и 232% (р< 0,001). Не обнаружено существенной разницы между величиной показателя в анализируемые сроки наблюдения (1=1,5, р> 0,1).
Таблица 3
ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ШКАЛЫ ОПРОСНИКА \VOMAC ПРИ ЛЕЧЕНИИ АУ ТОЛОГИЧНОЙ СЫВОРОТКОЙ И ТРИАМЦИНОЛОНОМ
Группы ОА Лечение Функциональная недостаточность по >ШМАС (ранг от 17 до 85) 1,Р 0-1 1,Р 0-3
Исходно 1 месяц 3 месяца
Легкая выраженность синовита АС п=24 54+9,0 41+10 -24,1% 41+11 -24,1% 4,73 <0,001 4,50 <0,001
Умеренный и выраженный синовит АС п=44 51+12 39+11 -23,5% 39+13 -23,5% 4,9 <0,001 4,5 <0,001
ГКС п=47 48+13 38+11 -20,8% 46+8,0 -4,2% 4,0 <0,001 0,89 >0,1
Рдс-кс 1,14 >0,1 0,43 >0,1 -з,п <0,002
При внутрисуставном введении триамцинолона также зарегистрировано достоверное возрастание функциональных возможностей коленных суставов (279% и 75%, р< 0,001) через месяц после лечения, тогда как через три месяца лечение аутологичной сывороткой превосходило лечение триамцинолоном по влиянию на функциональное состояние коленных суставов.
Тяжесть остеоартроза оценивали по индексу Лекена и суммарному индексу 'МЗМАС.
У больных ОА коленных суставов с минимальной степенью выраженностью синовита индекс Лекена после введения аутологичной сыворотки снижался на 30,5% (р< 0,001) через один и на 29,3% (р< 0,001) через три месяца после начала терапии.
У пациентов с выраженным синовитом индекс Лекена снижался в анализируемые сроки на 38,1% и 36,9% (р< 0,001), соответственно.
При проведении терапии триамцинолоном индекс Лекена достоверно снижался только в первый месяц лечения (-26,2%, р< 0,001) и возвращался к исходным цифрам в конце третьего месяца наблюдения.
К окончанию третьего месяца индекс Лекена в группе больных, прошедших лечение аутологичной сывороткой, был на 24,2% (р< 0,02) меньше, чем в группе триамцинолона.
Динамика суммарного индекса \VOMAC, в целом, соответствовала изменениям индекса Лекена.
В качестве показателя, изменения которого могли быть теоретически возможными, была избрана толщина синовиальной оболочки.
У больных гонартрозом с легкой выраженностью синовита толщина синовиальной оболочки достоверно уменьшалась только через три месяца после начала лечения аутологичной сывороткой. У больных с умеренным и выраженным синовитом достоверных изменений толщины синовиальной оболочки не выявлено ни при лечении аутологичной сывороткой, ни при терапии триамцинолоном.
Изучение клинических показателей позволило установить существенное снижение боли, утренней скованности и тяжести остеоартроза с одновременным улучшением функциональных возможностей при локальной терапии аутологичной сывороткой и триамцинолоном во всех группах с достижением сравниваемого положительного клинического эффекта через один месяц после начала терапии с пролонгацией его до трех месяцев при применении АС, чего не наблюдалось при лечении триамцинолоном.
РЕЗУЛЬТАТЫ КОНТРОЛИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ АУТОЛОГИЧНОЙ СЫВОРОТКИ
Анализ итогов сравнительного испытания аутологичной сыворотки и триамцинолона при гонартрозе продемонстрировали определенные клинические преимущества биологического метода лечения.
Учитывая, что аутологичная сыворотка является многокомпонентным составом, содержащим тромбоцитарные анаболические цитокины и блокаторы рецепторов 1Ь-1, было запланировано и проведено дополнительное исследование (п=30), в котором вместо аутологичной сыворотки вводился ее аналог, при приготовлении которого исключался этап 24 часового термостатирования, что теоретически должно привести к отсутствию накопления в сыворотке крови блокаторов рецепторов к 11.-1.
Исследование проводилось в слепом режиме. В него включили только больных с минимальной выраженностью синовита.
Таким образом, анализ оценок выраженности суставной боли по ВАШ и \¥ОМАС позволил выявить отчетливый обезболивающий эффект у аналога аутологичной сыворотки. В отличие от собственно аутологичной сыворотки снижение боли носило кратковременный характер, и боль возвращалась к исходным уровням после первого месяца наблюдения. По влиянию на интенсивность утренней скованности аутологичная сыворотка не отличалась от аналога при краткосрочном наблюдении, но превосходила аналог при трехмесячной оценке.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АУТОЛОГИЧНОЙ СЫВОРОТКИ
Во всех случаях пункция суставов производилась из медиального доступа. Перед введением препаратов синовиальная жидкость аспирировалась полностью и ее количество регистрировалось. Получение следовых количеств синовиальной жидкости, не подлежащих точному количественному учету, обозначали уровнем 0,1 мл.
Динамика аспирируемого объема синовиальной жидкости у больных ОА с различной степенью выраженности синовита при введении аутологичной сыворотки представлена в таблице 4.
Таблица 4
АСПИРИРУЕМЫЙ ОБЪЕМ СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ ОА ПРИ ВВЕДЕНИИ АУТОЛОГИЧНОЙ СЫВОРОТКИ
Выраженность синовита Последовательность введения аутологичной сыворотки, дни
1 4 8 11 15 18 30
Объем синовиальной жидкости в мл, М ± э**
Минимальная п=24 0,54 ± 0,57 1,41 ± 1,29 1,14 ± 1,05 1,11 ± 1,26 1,79 ± 1,37 1,77 ± 1,34 1,42 ± 1,14
Умеренная п=22 2,52 ± 0,68 2,51 ± 1,48 3,21 ± 1,96 3,53 ± 2,81 3,98 ± 3,11 2,34 ± 1,79 2,07 ± 1,58
Значительная п=22 11,25 ±6,27 9,75 ± 7,32 10,9± 6,32 12,65 ±7,69 9,61 ± 5,66 6,86 ± 3,93 5,34 ± 3,00
**М ± б- среднее значение ± стандартное отклонение
При введении АС к 4 - 5 инъекции отмечались наиболее высокие уровни аспирируемой после пункции коленных суставов синовиальной жидкости. Увеличение относительно исходного уровня составило 231% (1=-4,13, р< 0,001) для пациентов с минимальной и 57,9% (1=-2,15, р<0,05) умеренной выраженностью вторичного синовита. При выраженном синовите объем синовиальной жидкости при пункции суставов не изменялся (12,4%,1=0,368, Р>0Д).
К окончанию месячного периода после начала лечения у больных с минимальным синовитом отмечено возрастание количества синовиального пунктата на 163% (>=-3,38, р=0,001,). У пациентов с умеренным синовитом
объем пунктата снижался не достоверно на 17,8% (1=1,23, р>0,1), у больных со значительным синовитом он уменьшился на 52,5% (1=3,98, р<0,001).
При умеренной выраженности синовита внутрисуставное введение триамцинолона приводило к увеличению объема пунктата на 85,3% (р< 0,01) через один месяц и на 44,0% (р<0,05) через три месяца наблюдения. Различия по отношению к группе больных, получавших терапию аутологичной сывороткой, составили 101,4% (р<0,01) и 103,7% (р<0,05), соответственно.
В группе триамцинолона при выраженном синовите объем синовиальной жидкости при артроцентезе снижался в срок один месяц на 36,1% (р< 0,05) и возвращался к исходным цифрам к концу третьего месяца наблюдения (-11,1%, р>0,1). Различия по сравнению с больными, получавшими лечение аутологичной сывороткой, достигли в эти сроки 40,0% (р<0,05) и 55,8% (р<0,05).
Изменения вязкостных свойств синовиальной жидкости у больных гонартрозом с умеренным и значительным синовитом при лечении АС и ГКС представлены на рисунке 2 (вязкость синовиальной жидкости выражали в единицах).
Вязкость синовиальной жидкости у больных ОАКС с умеренной степенью синовита через месяц после лечения аутологичной сывороткой возросла на 24,4% 0=-3,89, р<0,001), после терапии ГКС - на 18,1% (г=-2,7, р<0,05,). Достоверные различия между сравниваемыми группами по данному показателю исходно и через месяц отсутствовали (р>0,05). К концу третьего месяца при терапии аутологичной сывороткой вязкость синовиальной жидкости достигла максимальных значений (+28,4%, 1=-4,2, р<0,0001), тогда как при лечении ГКС - вернулась к исходным значениям (2,1%, р> 0,05). Различия в вязкости синовиальной жидкости у больных в группах лечения аутологичной сывороткой и триамцинолоном оказались статистически значимыми (26,1%, р< 0,001).
3 2,8 2,6 2,4 2,2 2 1,8 1,6
Рис. 2. Вязкость синовиальной жидкости у больных остеоартрозом коленных суставов при локальной терапии аутологичной сывороткой и триамцинолоном
Примечание * - р < 0,05
Вязкость синовиальной жидкости у больных гонартрозом с выраженным синовитом через месяц после лечения аутологичной сывороткой и триамцинолоном достоверно не изменялась (13,7% и 12,3%, р> 0,1). Достоверные различия между сравниваемыми группами по данному показателю исходно и через месяц отсутствовали (р> 0,05).
В группе выраженного синовита внутрисуставное введение триамцинолона не приводило к существенному возрастанию вязкости синовиальной жидкости от исходных значений и через три месяца (+6,1%, р> 0,1). При применении аутологичной сыворотки вязкость синовиальной жидкости в этой группе пациентов достоверно увеличилась к завершению третьего месяца наблюдения (+27,0%, 1=3,15,р<0,01).
Использование аутологичной сыворотки в лечении больных гонартрозом сопровождалось положительным влиянием на физические
а Исх а 1 мес | - 3 мес
умерен, синовит ГКС
выражен.синовит АС
умерен,синовит АС
выражен.синовит ГКС
свойства синовиальной жидкости, заключающимся в оптимизации ее объема и увеличении вязкости с сохранением достигнутых результатов до окончания третьего месяца наблюдения. Применение ГКС характеризовалось гораздо более скромным воздействием на объем и вязкость синовиальной жидкости без пролонгации эффектов триамцинолона в отдаленные сроки наблюдения.
При определении уровня глюкозы обращало на себя внимание различие в исходных уровнях глюкозы у больных ОА с различной степенью выраженности синовита. Наиболее высокий уровень глюкозы отмечался у больных со значительным синовитом, у пациентов с умеренным синовитом он был меньше на 29,8% (1=3,8, р< 0,001), а при минимальном синовите - на 47,4% (1 = 7,44, р< 0,001).
Достоверные различия выявлялись и между группами умеренного и минимального синовита (-25%, I = 2,76, р< 0,009).
У больных с минимальной выраженностью синовита к шестой инъекции уровень глюкозы в синовиальной жидкости возрос на 76,7% (1 = 5,46, р< 0,0001) и оставался на достигнутом уровне и через месяц после начала введения аутологичной сыворотки.
У пациентов с умеренной выраженностью синовита к шестой инъекции содержание глюкозы не отличалось от исходных цифр, однако через месяц после начала терапии также было отмечено повышение уровня глюкозы в синовиальной жидкости по отношению к начальному уровню (+37,5%, I = 2,52, р = 0,016).
Точно такая же динамика была отмечена и у больных с выраженным синовитом. Различия по уровню глюкозы в синовиальной жидкости в месячный срок составили 14,0% (1=2,67, р = 0,029) по отношению к исходным значениям.
Динамика уровня глюкозы в синовиальной жидкости при терапии аутологичной сывороткой и триамцинолоном отражена на рисунке 3.
Рис.3. Уровень глюкозы в синовиальной жидкости при терапии аутологичной сывороткой и триамцинолоном
Примечание *- р<0,05.
Следует отметить, что через месяц после начала биологической терапии уровень глюкозы у больных с минимальной и умеренной выраженностью синовита так и не достиг значений группы выраженного синовита (-18,5% и -15,3%, соответственно, р< 0,05).
Введение аутологичной сыворотки приводило к повышению уровня глюкозы в синовиальной жидкости. Этот эффект является отсроченным и более выражен через три месяца после начала терапии. Кроме того, максимальная выраженность увеличения глюкозы в синовиальной жидкости наблюдалась у больных с минимальной выраженностью синовита, имеющих исходно крайне низкие значения данного показателя.
При внутрисуставном введении триамцинолона концентрация глюкозы в синовиальной жидкости не изменялась при легком, умеренном и выраженном синовите через один и три месяца после начала терапии.
В синовиальной жидкости во время проведения 6 инъекций аутологичной сыворотки содержание лейкоцитов достоверно не изменялось. Через месяц после начала терапии отмечена тенденция к уменьшению общего
количества лейкоцитов у больных с умеренной выраженностью синовита (58,8%, 1= 1,69, р= 0,1) и значительной выраженностью синовита (-62,4%, I = 1,70, р< 0,1).
Содержание лейкоцитов в синовиальной жидкости после введения триамцинолона в группе умеренного синовита снижалось на 59,3% (р< 0,05), у больных с выраженным синовитом - на 61,6% (р< 0,001). Через три месяца после начала терапии содержание лейкоцитов возвращалось к исходным значениям (р>0,1).
Вместе с тем, достоверные различия между группами больных, получавших лечение триамцинолоном и аутологичной сывороткой, по количеству лейкоцитов в синовиальной жидкости через месяц после начала лечения отсутствовали (-10,2% и -20,3%, р> 0,1), а через три месяца достигли 45% и 227% (р< 0,001).
В мазке синовиальной жидкости у больных с гонартрозом выявлено преобладание лимфоцитов. Достоверных изменений со стороны процентного содержания лимфоцитов в синовиальной жидкости в ходе проведения терапии АС и через месяц после начала лечения не выявлено.
Динамика выраженности дистрофических изменений в свободных синовиоцитах синовиальной жидкости отражена в таблице 5.
Достоверное уменьшение выраженности дистрофических изменений в свободных синовиоцитах синовиальной жидкости наблюдалось уже после первого введения аутологичной сыворотки при умеренном (-40%, 1=5,2, р<0,001) и выраженном синовите (-52%, 1= 9,3, р< 0,001). Последующие введения сопровождались стабилизацией отмеченного эффекта, но максимальная выраженность «антидистрофического» действия АС отмечена через один месяц после начала терапии. Снижение величин показателя к исходным значениям достигло 95% и 93% (р< 0,001).
Таблица 5
ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСТРОФИИ СИНОВИОЦИТОВ В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ ОА ПРИ ВВЕДЕНИИ АУТОЛОГИЧНОЙ СЫВОРОТКИ
Выраженность синовита Последовательность введения аутологичной сыворотки, дни
1 4 8 11 15 18 30
Характеристика дистрофии синовиоцитов в баллах, М ± Б**
Умеренная п=22 2,0 ± 0,6 1,2 ± 0,4 0,8 ± 0,5 0,7 ± 0,5 0,3 ± 0,5 0,3 ± 0,5 0,1 ± 0,4
Значительная п=22 2,7 ± 0,5 1,3 ± 0,5 0,8 ± 0,4 0,7± 0,5 0,7 ± 0,5 0,3 ± 0,5 0,2 ± 0,4
**М ± э- среднее значение ± стандартное отклонение
Терапия триамцинолоном не приводила к каким-либо существенным изменениям витальных характеристик синовиоцитов (+7,7%, -10,1 %, р>0,1).
Введение аутологичной сыворотки сопровождалось улучшением витальных характеристик синовиоцитов в сроки один и три (-48,5%, р< 0,001) месяца. По данному действию аутологичная сыворотка достоверно и значительно превосходила триамцинолон как через один, так и через три месяца от начала терапии.
В целом, применение аутологичной сыворотки с последующим трехмесячным наблюдением позволило выявить у данного метода лечения оптимизирующее влияние на объем синовиальной жидкости, способность повышать вязкость синовиальной жидкости и уровень глюкозы в ней, улучшать витальные характеристики клеточных элементов синовиальной жидкости. Перечисленные свойства не наблюдались при проведении референтного способа терапии триамцинолоном.
Выводы
1. У больных с гонартрозом внутрисуставное введение аутологичной сыворотки крови приводило к существенному уменьшению выраженности суставных болей, оцениваемых по ВАШ (от 23 до 39%, р < 0,05) и \VOMAC (от 28,4 до 36,4%, р < 0,05), в разных группах. Параллельно наблюдались благоприятные изменения объективных показателей и субъективных оценок функциональной недостаточности коленных суставов, сохраняющиеся на протяжении трех месяцев от начала терапии.
2. При внутрисуставном применении триамцинолона у больных ОАКС с умеренным и выраженным синовитом положительные клинические изменения наблюдались только в ранние сроки после лечения: снижение интенсивности боли по WOMAC (-30,8%, р<0,001), достоверное возрастание функциональных возможностей коленных суставов (+75%, р< 0,001). Через 3 месяца после введения положительный эффект отсутствовал.
3. Наиболее значимые положительные клинические эффекты применения аутологичной сыворотки у больных с гонартрозом наблюдаются при отсутствии выраженного синовита и у лиц без грубой атрофии синовиальной оболочки.
4. Положительное клиническое действие после введения аутологичной сыворотки отмечено в 97% случаев. Лечение аутологичной сывороткой характеризовалось удовлетворительной переносимостью и отсутствием нежелательных реакций.
5. Локальное действие аутологичной сыворотки проявлялось оптимизацией объема синовиальной жидкости, увеличением ее вязкости на 24,8% (р<0,0001) и повышением содержания глюкозы минимум на 37,5% (р< 0,001).
6. Применение аутологичной сыворотки в отличие от триамцинолона привело к достоверному снижению выраженности дистрофических изменений в синовиоцитах.
Практические рекомендации
1. В лечении болевого синдрома у больных с гонартрозом можно использовать шестикратное с интервалом в 3 - 4 дня введение аутологичной сыворотки.
2. Внутрисуставное введение аутологичной сыворотки является средством выбора для больных остеоартрозом коленных суставов, имеющих повышенный риск развития нежелательных реакций на гормональную терапию.
3. Применение аутологичной сыворотки не показано больным с торпидным рецидивирующим синовитом.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Локальное лечение аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмой при остеоартрите тазобедренных суставов. / Жомова М.В., Носков С.М., Голикова Ю.В., Майорова С.М. // Материалы V съезда ревматологов России. -Москва. - 2009. - С.44.
2. Аутологичная кондиционированная сыворотка в терапии остеоартрита коленных и тазобедренных суставов. / Жомова М.В., Носков С.М., Широкова Л.Ю., Фуфина В.А. // Материалы V съезда ревматологов России. - Москва.-2009. - С.44.
3. Влияние лекарственных средств на витальные характеристики лейкоцитов и синовиоцитов синовиальной жидкости больных остеоартрозом.
/ Фуфина В.А., Жомова М.В., Носков С.М., Моряков A.C. // Материалы V съезда ревматологов России. - Москва.- 2009. - С.119.
4. Аутологичная кондиционированная сыворотка в лечении больных первичным остеоартрозом. / Широкова Л.Ю., Лаврухин В.В., Жомова М.В.// Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (Профилактическая и клиническая медицина). - 2009. - №1/2. -С. 145-148.
5. Гиалуроновая кислота при ОА: внутрисуставное введение или стимуляция синтеза? / Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Жомова М.В.,
Моряков A.C., Долгова Л.Н. // Вестник РУДН: серия Медицина. - 2009. - №4,-С.666-668.
6. Практика локальной глюкокортикоидной терапии при остеоартрозе -дополнение к рекомендациям. / Широкова Л.Ю., Жомова М.В., Лаврухин В.В. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2009. - № 2. - С. 26 -29.
7. Клинические параллели эффективности локальной терапии остеоартроза глюкокортикостероидами. / Жомова М.В., Фуфина В.А. // Вестник РГМУ. -2009. - №3. - С. 24.
8. Естественные тромбоцитарные факторы роста - новое направление лечения остеоартроза. Жомова М.В., Широкова Л.Ю. // Новости здравоохранения. - Ярославль. - 2009. - №1. - С.72-73.
9. Глюкокорикостероиды в лечении остеоартрита тазобедренных и коленных суставов. Носков С.М., Широкова Л.Ю., Жомова М.В. // Клиническая геронтология,- 2010,- №3-4. - С.49-53.
Список сокращений, принятых в автореферате:
АС - аутологичная сыворотка
ВАШ - визуально-аналоговая шкала
ГК- гиалуроновая кислота
ГКС - глюкокортикостероиды
ДГП - динамическая гравиметрическая проба
ИМТ - индекс массы тела
КЖ - качество жизни
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты OA - остеоартроз
ОАКС - остеоартроз коленных суставов
УЗИ - ультразвуковое исследование
УС - утренняя скованность
ФН - функциональная недостаточность
OARSI- научное общество по изучению остеоартроза
ACS - аутологичная кондиционированная сыворотка
IL-1 - интерлейкин-1
IL - Ira - блокатор рецепторов ИЛ-1
PRGF - препарат обогащенный факторами роста
TNF-a - фактор некроза опухоли альфа
WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index
Для заметок
ЖОМОВА Мария Васильевна
ПРИМЕНЕНИЕ АУТОЛОГИЧНОЙ СЫВОРОТКИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ
14.01.22 - ревматология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать ЩМ-ЗХН^ Отпечатано в Издательском сервисном центре НП ИЦ, г. Ярославль, ул. Володарского, 11 тел.: (4852) 71-50-36 Тираж 100 экз. Усл. п. л. 1,86. Заказ 17
Оглавление диссертации Жомова, Мария Васильевна :: 2011 :: Ярославль
Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза
1.2. Анитицитокиновые механизмы действие лекарственных 18 препаратов, применяющихся в терапии остеоартроза
1.3. Терапевтические аспекты применения при остеоартрозе 24 препаратов с антицитокиновым действием
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Объем исследования
2.2. Клинические методы исследования
2.3. Техника интервенционных манипуляций
2.4. Анализируемые методы лечения
2.5. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Влияние внутрисуставных инъекций аутологичной сыворотки крови на клинические проявления остеоартроза коленных суставов в сравнении с кортикостероидной терапией
3.1. Оценка интенсивности боли при терапии аутологичной 41 сывороткой крови
3.2. Оценка утренней скованности при терапии аутологичной 46 сывороткой крови
3.3. Оценка функциональной несостоятельности коленных суставов 47 при лечении аутологичной сывороткой крови
3.4. Оценка тяжести остеоартроза коленных суставов при лечении 50 аутологичной сывороткой
3.5. Результаты ультразвуковой визуализации коленных суставов при 53 лечении аутологичной сывороткой крови
Глава 4. Анализ применения аутологичной сыворотки
4.1. Артроскопическая визуализация случаев неэффективности 55 применения аутологичной сыворотки крови
4.2. Результаты контролируемого исследования аутологичной 59 сыворотки
4.3. Клинический анализ применения аутологичной сыворотки крови
Глава 5. Физико-химические свойства и клеточный состав синовиальной жидкости при применении аутологичной сыворотки крови
5.1. Вязкостные свойства синовиальной жидкости при 73 внутрисуставном введении аутологичной сыворотки крови
5.2. Уровень глюкозы и белка в синовиальной жидкости при 80 проведении локальной терапии
5.3. Клеточный профиль синовиальной жидкости при лечении препаратом сыворотки крови
Глава 6. Обсуждение результатов
Выводы
Введение диссертации по теме "Ревматология", Жомова, Мария Васильевна, автореферат
Актуальность проблемы
Остеоартроз (ОА) является заболеванием синовиальных суставов человека с достаточно высоким процентом преждевременного ограничения трудоспособности и значимым ухудшением качества жизни из-за постоянного болевого синдрома [4, 33]. Остеоартроз занимает первое место по распространенности (60%) среди других ревматических болезней [4, 5, 18, 24, 44, 46]. Клинические проявления ОА встречаются у каждого пациента в возрасте от 45 до 64 лет, а возрасте старше 65 лет рентгенологические проявления дегенеративных изменений опорно-двигательного аппарата обнаруживаются у 97% населения [35, 41]. Наблюдается тенденция роста заболеваемости за счет возрастной группы моложе 45 лет [13, 52]. Наиболее частой локализацией является остеоартроз коленного сустава (гонартроз) [22, 34, 37].
Способы медикаментозного лечения первичного остеоартроза лекарственными препаратами не обеспечивают достаточного качества жизни пациентов [53, 54], что приводит к лавинообразному нарастанию частоты хирургических вмешательств в виде артроскопических технологий (дебридмент, трансплантация аутохряща) [145]- и протезирования коленных и тазобедренных суставов [5, 8].
Основу лекарственной терапии ОА составляют нестероидные противовоспалительные препараты. Хондропротекторная терапия глюкозамин сульфатом, хондроитин сульфатом, диацереином, препаратами гиалуроновой кислоты также несет черты противовоспалительного действия, влияя на цитокиновые звенья патогенеза ОА. В качестве биологического стимулятора при ОА в РФ применяется алфлутоп. Стандартным методом локальной терапии, применяющимся при неэффективности НПВС, является внутрисуставное введение глюкокортикостероидов.
Учитывая высокую клиническую эффективность экзогенного пополнения пула гиалуроновой кислоты в суставе при ОА, особый интерес вызывает возможность стимулирования В-клеток синовиальной оболочки по интенсификации выработки собственной гиалуроновой кислоты. На сегодняшний день показано, что фактор роста фибробластов 2 (FGF-2) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) могут усиливать ангиогенез и реваскуляризацию обедненной кровотоком синовиальной оболочки при OA, а трансформирующий фактор роста beta (TGF-b) -увеличивать матричный синтез основного вещества хряща хондроцитами [133].
В широкой медицинской практике для лечения дегенеративной патологии опорно-двигательного аппарата используются препараты из крови телят - актовегин и адгелон [109, 137]. Широкое распространение получило применение аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP). PRP содержит TGF-b,' VEGF, FGF-2, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), эпидермальный фактор роста (EGF) и адгезивные молекулы (фибрин, фибронектин, витронектин) [120]. Следует отметить, что попытки использования отдельных факторов роста i изолированно при экспериментальном OA не сопровождались значимыми результатами [120]. В отличие от этого биологические препараты на основе обогащенной тромбоцитами плазмы оказались высокоэффективны в спортивной медицине, травматологии.
Среди провоспалительных цитокинов наиболее значимыми при OA в настоящее время считаются IL-1 и TNF-a [77]. К сожалению, применению лекарственных препаратов, блокирующих данные цитокины (ремикейд, адалимумаб) не позволили выявить значимый клинический эффект. Однако, применение биотехнологии по увеличению IL-1га в сыворотке крови (аутологичная кондиционированная сыворотка - ACS), и введение данного препарата внутрисуставно дает в эксперименте и клинике положительные результаты [64].
В целом, ACS — это новая медицинская технология, позволяющая получить блокаторы рецепторов IL-lb (IL-ra) и тромбоцитарные факторы роста в повышенных количествах. Результаты клинического апробирования данного способа при остеоартрозе противоречивы. Многие клинические аспекты применения ACS нуждаются в дополнительном изучении, в частности, не анализировались изменения физико-химических свойств синовиальной жидкости, особенности действия при различных локализациях дегенеративных изменений. Системных исследований по эффективности внутрисуставного введения аутологичной сыворотки при гонартрозе в сравнении со стандартным методом локальной терапии глюкокортикостероидами ранее не проводилось.
Цель исследования
Оценка клинической эффективности локальной терапии остеоартроза коленных суставов с применением аутологичной сыворотки.
Задачи исследования
1. Провести сравнительное исследование клинической эффективности внутрисуставного введения аутологичной сыворотки и триамцинолона у больных гонартрозом с различной выраженностью синовита.
2. Определить характеристики клинических групп с наибольшей и наименьшей эффективностью лечения аутологичной сывороткой и разработать рекомендации по применению аутологичной сыворотки.
3. Оценить влияние локальной терапии аутологичной сывороткой на физические свойства синовиальной жидкости у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.
4. Изучить динамику характеристик клеточного состава синовиальной жидкости при проведении лечения гонартроза.
Научная новизна
1. Впервые получены данные о значительном и длительном снижении выраженности боли и улучшении функциональных возможностей у больных с гонартрозом с различной выраженностью синовита при применении аутологичной сыворотки.
2. Показано, что по- эффективности лечение аутологичной сывороткой превосходит внутрисуставное введение глюкокортикостероидов.
3. Впервые установлено, что локальная терапия аутологичной сывороткой приводит к повышению вязкости синовиальной жидкости.
4. Впервые выявлено, что под влиянием терапии аутологичной сывороткой в синовиальной жидкости повышается уровень глюкозы, снижается лейкоцитоз и улучшаются витальные характеристики синовиоцитов.
Практическая значимость
Установлено, что локальная терапия с применением аутологичной сыворотки позволяет снизить интенсивность болей и функциональную недостаточность при ОА коленных суставов по сравнению с референтным методом внутрисуставного введения триамцинолона.
Доказана безопасность лечения аутологичной сывороткой.
Определены группы больных, у которых применение аутологичной сыворотки оказывается неэффективным.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с остеоартрозом коленных суставов при неэффективности НПВП лечение аутологичной сывороткой превосходит по эффективности внутрисуставное введение глюкокортикостероидов.
2. Наиболее значимые положительные клинические эффекты у больных с гонартрозом наблюдаются при отсутствии выраженного синовита и у лиц без грубой атрофии синовиальной оболочки.
3. Терапия аутологичной сывороткой приводит к повышению вязкости синовиальной жидкости, что может рассматриваться как дополнительный объективный критерий эффективности лечения.
4. При проведении лечения аутологичной сывороткой достоверно улучшается клеточный компонент синовиальной среды.
Апробация материалов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V съезде ревматологов России (Москва, 2009), XIV Российском национальном конгрессе "Человек и его здоровье: ортопедия, травматология, протезирование, реабилитация» (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009).
Вклад автора в проведенное исследование
Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнено приготовление аутологичной сыворотки, ее аналога. Автором проведена обработка полученного материала, систематизация и статистический анализ данных.
Реализация результатов работы
Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения МКУЗ МСЧ ЯЗДА и используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре госпитальной терапии Ярославской государственной медицинской академии. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах из списка ВАК.
Заключение диссертационного исследования на тему "Применение аутологичной сыворотки при остеоартрозе коленных суставов"
Выводы
1. У больных с гонартрозом внутрисуставное введение аутологичной сыворотки крови приводило- к существенному уменьшению выраженности суставных болей, оцениваемых по ВАШ (от 23 до 39%, р < 0,05) и WOMAC (от 28,4 до 36,4%, р < 0,05), вне зависимости от выраженности вторичного синовита. Параллельно наблюдались благоприятные изменения объективных показателей и субъективных оценок функциональной недостаточности коленных суставов, сохраняющиеся на протяжении трех месяцев от начала терапии.
2. При BHyTpHcycTaBHOMv применении триамцинолона у больных ОАКС с умеренным и выраженным синовитом положительные клинические изменения наблюдались только > в ранние сроки после лечения снижение интенсивности боли по WOMAC (-30,8%, р<0,001), достоверное возрастание функциональных возможностей коленных суставов (+75%, р< 0,001) и полностью отсутствовали в отсроченном трехмесячном периоде.
3. Наиболее значимые положительные клинические г эффекты применения- аутологичной сыворотки у больных с гонартрозом наблюдаются при отсутствии выраженного - синовита и у лиц без грубой атрофии синовиальной оболочки.
4. Положительное клиническое действие после введения препарата аутологичной сыворотки отмечено в 97% случаев. Отсутствие эффекта отмечено^ в 3% наблюдений среди пациенток преклонного возраста и обусловлено выявленной при артроскопическом исследовании выраженной атрофией синовиальной оболочки. Лечение аутологичной сывороткой характеризовалось удовлетворительной переносимостью и отсутствием нежелательных реакций.
5. Локальное действие препарата аутологичной сывортки проявлялось оптимизацией объема синовиальной жидкости, увеличением ее вязкости и повышением содержания глюкозы. При терапии аутологичной сывороткой вязкость синовиальной жидкости возросла на 28,4%, (р<0,0001), содержание глюкозы увеличилось минимум на 37,5% (р< 0,001).
6. Применение аутологичной сыворотки в отличие от триамцинолона привело к достоверному снижению выраженности дистрофических изменений в синовиоцитах.
Практические рекомендации
1. В лечении болевого синдрома у больных с гонартрозом можно использовать шестикратное с интервалом в 3 - 4 дня введение аутологичной сыворотки.
2. Внутрисуставное введение аутологичной сыворотки является средством выбора для больных остеоартрозом коленных суставов, имеющих повышенный риск развития нежелательных реакций на гормональную терапию.
3. Применение аутологичной сыворотки не показано больным с торпидным рецидивирующим синовитом и пациентам с выраженной атрофией синовиальной оболочки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Жомова, Мария Васильевна
1. Алексеева Л.И. Терапия остеоартроза с позиций доказательной медицины // Consilium-Medicum. экстравыпуск. 2007. - № 8. - С. 14.
2. Алексеева Л.И. Вопросы использования нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологической практике. // Consilium-Medicum. 2009. -Т. 2. - № 11. -С. 43 - 47.
3. Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. Отдаленные результаты применения структума (по материалам многоцентрового исследования). // Терапевтический архив. 2003. - № 9. —82 - 86.
4. Алексеева Л.И., Верткин А.Л., Иванов B.C. и др. Остеоартроз в практике врача—терапевта. // Русский Медицинский Журнал. 2008. - Т. 16. - № 7.-С. 51-54.
5. Алексеева Л.И., Цветкова Е.С. Остеоартроз: из прошлого в будущее. // Научно-практическая ревматология. 2009: - № 2. - С. 31 - 39.
6. Бадалов Н.Г. Комплексное лечение больных остеоартрозом. // Consilium medicum. 2008.-№ 7. -С. 134-138.
7. Бадокин В.В., Годзенко A.A., Корсакова Ю:Л. Локальная-терапия остеоартроза. // Лечащий.врач: медицинский научно-практический журнал. 2007. - №10. - С. 86-87.
8. Беневоленская Л.И. Диагностические критерии остеоартроза. I съезд ревматологов России. // Тез. докл. Оренбург. 1993. - С. 191-192.
9. Букина И.Е. Синовит w кисты Бейкера на ранних стадиях гонартроза . // Consilium-Medicum. 2003. - Т. 5. - №2 . - С. 96 - 97.
10. Бунчук Н.В. Дифференциальный диагноз остеоартроза коленного сустава.// Consilium-Medicum. 2003. -Т.5. - №2. - С. 84-90.
11. Галушко Е. А., Большакова Т. Ю., Виноградова И.Б. и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России-по данным по данным эпидемиологического исследования. // Научно-практическая ревматология. 2009. - № 1. - С. 11-17.
12. Голованова Е.Д., Осипова Т.В., Белоусова Ю.А. и др. Распространенность и особенности течения остеоартроза у гериартрических боьных с артериальной гипертензией. // Научно-практическая ревматология. — 2004. № 2. - С. 100.
13. Голубев Г., Кригштейн О. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей.терапии. // Международный журнал медицинской практики. 2005. - № 2\ - 30 -37.
14. Дряженкова И.В. Поражение сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях. // Кардиология. 2005. - Т. 45, - № 11.-G. 98 -104.
15. Егоров И.В., Цурко В.В. Рациональные подходы к современной терапии острого и< хронического болевых синдромов: роль и место нестероидных противоспалительных средств. // Фарматека. —2008. № 15. — С. 54-58.
16. Зборовский А.Б., Фофанова H.A. Ревматические болезни и ревматическая служба в Южном Федеральном-округе: состояние и перспективы. // Научно-практическая-ревматология: 2007. - № 3-. - С. 4-9.
17. Иониченок Н.Г., Цветкова.Е.С., КарусиновП.С., Панасюк Е.Ю. Оценка состояния суставного хряща пригонартрозе по данным МРТ. // Научно- практическая ревматология. 2002. - №4: — С.96.
18. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Критерии выбора^нестероидного противовоспалительного препарата. // Справочник практического врача.- 2007. -Т. 5.-№5.-С. 13-17.
19. С.В.Королева, С.Е.Мясоедова, С.Б.Назаров. Влияние НПВП на состяние системной микроциркуляции при остеоартрозе. // Научнопрактическая ревматология. 2002. - №4. - С. 100.
20. Корчина И.Э. Социальные и клинические аспекты остеоартроза при метаболическом синдроме. // Научно-практическая ревматология. -2004. -№ 2. С. 105.
21. Лесняк О.М., Максимов Д.М., Попов А.А., Солодовников А.Г. Остеоартроз: медикаментозное лечение остеоартроза (остеоартрита) коленных и тазобедренных суставов. // Consilium Medicum. 2005. - Т.7. -№ 8. - С. 73-76.
22. Лесняк О.М., Пухтинская П.С. Остеоартрит. // Школа Здоровья. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. - С. 104.
23. Лопатина Д.В., Лобанов С.В. Клинический опыт применения производных гиалуроновой кислоты в комплексном лечении больных с деформирующим артрозом крупных суставов. // РМЖ. 2010.-№ 11.-С. 56-59.
24. Лучихина Л.В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия. // М.: ЗАО "ШИКО", 2001 С. 168.
25. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Применение структума в комплексном лечении синдрома болей в нижней части спины. // Терапевтический архив. 2004. -№ 8. - С. 68-71.
26. Миронов С.П., Омельяненко И.П. Остеоартроз: современное состояние проблемы (аналитический обзор). Вестник травматологии и ортопедии им. Пирогова Н.И. 2001. - № 2. - С. 96-99.
27. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии. // Лечащий врач. 2006.- № 2. - С.3-6.
28. Насонов Е.Л., Козлов Р.С., Якушин С.Б., Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден значит вооружен.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2006. -№ 4. - С. 1-11.
29. Насонов Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология. // М: ГЭОТАР Медиа. - 2008.
30. Насонов Е.Л., Насонова В.А. (ред.). Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. // Литтеррра. 2007. - С. 448.
31. Насонова В.А. Геронтологические проблемы ревматологии в XXI веке. //Научно-практическая ревматология. -2009. Т. 15. -№8-9. - С. 36.
32. Насонова В. А. Остеоартроз проблема полиморбидности. // Consilium medicum. - 2009. - № 2. - С. 5-8.
33. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики. // Терапевтический архив. 2009. - № 6. - С. 5- 9.
34. Носков С.М., Лаврухина А.А. Новая культура физической активности в профилактике и лечении заболеваний сердца и суставов. // Ярославль, "Медиа-контакт". 2006.
35. Носков С.М. Ревматология. Актуальная терапия. // Ростов-на -Дону, "Феникс". 2007 - С. 576.
36. Носков С.М, Шкребко А.Н., Носкова А.С. и др. Физическая реабилитация при заболеваниях суставов. // Ярославль, "Медиа-контакт". 2008.
37. Носков С.М. Болезни суставов.//Ярославль, "Ремдер". 2002.,.
38. Павлова В.Н., Капьева Т.Н., Слуцкий" Л.И., и соавт. Хрящ. М: Медицина, -1998.- С. 320.
39. Сазонова Н. В. Распространенность остеоартрозов'крупных суставов нижних конечностей и оказание специализированной помощи. // Здравоохранение Российской Федерации. — 2008'. № 5: - С. 30-33.
40. Северинова М.В. Возможности артросонографии для ранней (доклинической) диагностики поражения-суставов / М.В:Северинова, Э:С.Мач, О.В.Пушкова, А.М.Сатыбалдыев // Тезисы III съезда ревматологов России. Рязань, 2001. - С. 103.'
41. Сизова Л.В. Оценка качества жизни больного в современной медицине. // Научно-практическая ревматология. — 2003. № 2. - С. 38-46.
42. Фоломеева О. М. Демографическая ситуация в России: общие и частные аспекты. Ревматология: Нац. руководство. // М.: ГЭОТАР-Медиа. -2008. С. 23-27.
43. Фоломеева О. М., Галушко Е. А., Эрдес Ш. Ф. Распространенностьревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 4. - С. 4-13.
44. Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации. // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 2. - С. 2-6.
45. Хабиров P.A. Ультразвуковая дифференциальная диагностика дегенеративных и воспалительных поражений суставов / Р.А.Хабиров, М.Г.Тухбатуллин, Э.Р.Волкова // Тезисы III съезда ревматологов России. -Рязань, 2001.-С. 125.
46. Хабиров P.A., Салихов И.Г., Волкова Э.Р. И др. Хондропротектор алфлутоп в терапии энтезопатий при остеоартрозе. // Научно-практическая ревматология. 2004. -№2. - С. 113
47. Хитров H.A. Современные пути лечения остеоартроза. // РМЖ. 2007. -№21.- С. 53-58.
48. Цветкова Е.С., Алексеева Л.И. Возможности и перспективы фармакотерапи остеоартроза. Избранные лекции по клинической ревматологии. Ред. Насонова A.A. - М*. 2001- С. 197 - 203.
49. Цурко В.В. Остеоартроз: проблема гериатрии.- М.: "Нью-диамед" -2004.
50. Цурко В:В., Егоров И.В., Красносельский М.Я. Суставной синдром у пожилых: Патофизиология боли и клинико-возрастные аспекты терапии. // Consilium medicum. -2009. Т. 11. - № 2. - С. 44-49.
51. Чичасова Н.В. Современная фармакотерапия деформирующего остеоартроза. // Доктор Ревматология. — 2006.
52. Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М. Социальные проблемы ревматологии в 50 летней научно-практической деятельности института. // Научно-практическая ревматология. — 2009. № 2 — С. 2-10.
53. Akasaki Y., Matsuda S., Iwamoto Y. Progress of research in osteoarthritis. The anti-inflammatory effects of intra-articular injected statin on experimental osteoarthritis.// J. Clin. Calcium. 2009. -V. 19. -№11. -P. 1653-1662.
54. Akasaki Y., Matsuda S., Nakayama K. et al. Mevastatin reduces cartilage degradation in rabbit experimental osteoarthritis through inhibition ofsynovial inflammation. // J. Osteoarthritis Cartilage. 2009. -V. 17. - №2 - P. 235-243.
55. Antolin J., Azahara M., Hernandez C. et al. Tuberculous peritonitis after treatment with adalimumab.// J. Scand. Infect. Dis. 2008. -№ 40 - P. 677678.
56. Arend W.P., Leung D.Y. IgG induction of IL-1 receptor antagonist production by human monocytes.// J. Immunol. Rev. 1994. - № 139. - P. 71-78.
57. Arich J., Piribauer F., Mad. P. et al. Intra-articular hyaluronic acid.for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. // J. CMAJ. 2005. - № 8. -P. 1039-1043.
58. Attur M., Wang H.Y., Byers Kraus V. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin-1 receptor antagonist gene variations.// J. Ann Rheum Dis. 2009'.
59. Baltzer A.W., Moser G., Jansen S.A., Krauspe R. Autologous conditioned serum (Orthokine) is an effective treatment for knee osteoarthritis. // J. Osteoarthritis Cartilage. -2009.- V. 17.-№2. P. 152-160.
60. Bartl R., Frisch B., von Tresckow E., Bartl C. Bisphosphonates in Medical Practice.//J. Springer. -2007. -P. 265.
61. Bellamy N., Campbell J., Robinson V. et al. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. // J. Cochrane Database Syst Rev. -2006.-V. 19.-№2. P: 21-23.
62. Benito M. J., Veale D. J., FitzGerald O. et al. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. // J. Ann Rheum Dis. 2005. - № 64. - P. 1263-1267.
63. Boilard E., Nigrovic PA., Larabee K. et al. Platelets amplify inflammation in arthritis via collagen-dependent microparticle production. // J. Science. -2010. V. 327. - № 65. - P. 580-583.
64. Galich A.L., Domiciano D.S., Fuller R. Osteoarthritis: can anti-cytokine.; therapy play a role in treatment? // J. Clin Rheumatol. 2010.
65. Genteno C.J., Busse D., Kisiday J. et al. Regeneration of meniscus cartilage in a knee treated with percutaneously implanted autologous mesenchymal stem cells. // J. Exp. Biol. Med. 2007. - V. 228. - № 4. - P. 434-440.
66. Chevalier X'., Goupille P., Beaulieu A.D. et al. Intraarticular injection of anakinra in osteoarthritis of the knee: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. // J. Arthr. Rheum. 2009. - V. 61'. - № 3. -344-352.
67. Chevalier X., Mugnier B., Bouvenot G. Targeted anti-cytokine therapies for osteoarthritis. // J: Bull Acad Natl Med. 2006. - V. 190. - № 7. — P: 14111420.
68. Creaney L., Hamilton B. Growth factor delivery methods in the management of sports injuries: the state of play. // Br J Sports Med. 2008. - V. 42. - № 5. P. 314-320.
69. Daheshia M., Yao J.Q. The interleukin lbeta pathway in the pathogenesis of osteoarthritis. // J. Rheumatol. 2008. - V. 35. - № 12. - P. 2306-2312.
70. David-Raoudi M., Deschrevel B., Leclercq S. et al. Chondroitin sulfate increases hyaluronan production by human synoviocytes through differential regulation of hyaluronan synthases: Role of p38 and Akt. // J. Arthr. Rheum. -2009. -V. 60.-№3 P. 760-770.
71. Dombrecht E.J., Schuerwegh A.J., Bridts C.H. et al. Effect of bisphosphonates on nitric oxide production by inflammatory activated chondrocytes. // J. Clin Exp Rheumatol. 2007. - V. 25. - № 6 . - P. 817822.
72. Drengka A., Zapfb A., Stürmern E.K. Influence of Platelet-Rich Plasma on Chondrogenic Differentiation and Proliferation of Chondrocytes and Mesenchymal Stem Cells. // J. Cells Tissues Organs. 2009. - № 189.1. P. 317-326.
73. Edwards S.G., Calandruccio J.H. Autologous blood injections for refractory lateral epicondylitis. // J. Hand Surg. 2003. - V.28. - № 2. - P. 272-278.
74. Ernst E. Avocado-soybean unsaponifiables (ASU) for osteoarthritis a systematic review. // J. Clin Rheumatol. - 2003. - V. 22. - № 5. - P. 285288.
75. Evans C.H. Novel biological approaches to the intra-articular treatment of osteoarthritis. // J. BioDrugs. 2005. - V.19. - № 6. - P. 355-362.
76. Fidelix T.S., Soares B.G., Trevisani V.F. Diacerein for osteoarthritis. // J. Cochrane Database Syst Rev. -2006. -V. 25. -№ 1. P. 51-57.
77. Fioravanti A., Fabbroni M., Cerase A., Galeazzi M. Treatment of erosive osteoarthritis of the hands by intra-articular infliximab injections: a pilot study.//J. Rheumatol.Int. -2009. -V.29. №8. -P. 961-965.
78. Fu X., Lin L., Zhang J., Yu C. Assessment of the efficacy of joint lavage in rabbits with osteoarthritis of the knee. // J. Orthop Res. 2009. - V. 27. - № 1.- P. 91-96.
79. Gobbi A., Bathan L. Biological approaches for cartilage repair. // J. Knee Surg. 2009.-V. 22.- №1.- P. 36-44.
80. Goldbach-Mansky R. Blocking interleukin-1 in rheumatic diseases. //J.
81. Ann. N Y Acad. Sei. 2009. - № 2. - P. 111-123.
82. Gösset M., Berenbaum F., Levy A. et al. Mechanical stress and prostaglandin E2 synthesis in cartilage. // J. Biorheology. 2008. - V. 45. - № 3. - P. 301-320.
83. Goupille P., Mulleman D., Chevalier X. Is interleukin-1 a good target for therapeutic intervention in intervertebral disc degeneration: lessons from the osteoarthritic experience. // J. Arthr. Res Ther. 2007. - V. 9. - № 6. - P. 110.
84. Heyll U. Düsseldorf gonarthrosis study of orthokin. // J. Versicherungsmedizin. -2009.- V. 61. № 3. - P. 136-137.
85. Herrero-Besumont G. Chondroitin sulfate: new aspects of action.// Presented of the OARSI, Italy,Roma. 2008.
86. Hua J., Sakamoto K., Kikukawa T. et al. Evaluation of the suppressive actions of glucosamine on the interleukin-lbeta-mediated activation of synoviocytes. // J. Inflamm Res. 2007. -V. 56. - №10. - P. 432-438.
87. Hussain S.A., Jassim N.A., Numan I.T et al. Anti-inflammatory activity of Silymarin in patients with knee osteoarthritis. A comparative study withpiroxicam and meloxicam. //Saudi Med J. 2009. -V. 30. -№ 1. - P. 98-103.
88. Karsdal M.A., Sondergaard B.C., Arnold M., Christiansen C. Calcitonin affects both bone and cartilage: a dual actiontreatment for osteoarthritis? // J. Ann. NY Acad. Sci.-2007. -V.ll. -№17. P. 181-195.
89. Kon L., Buda R., Filardo G. et al. Platelet-rich plasma: intra-articular knee injections produced favorable results on degenerative cartilage lesions. // J. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy. 2009. - V.10. - №7. -P. - 940-948.
90. Kuptniratsaikul V., Kuptniratsaikul S. Intra-articular injection of deproteinized hemodialysate in osteoarthritis of the knee: a case-series. // J. Med. Ass. Thailand. -2004.-V. 87. -№1. P.100-105.
91. Lajeunesse D., Martel-Pelletier J., Fernandes J.C. et al. Treatment with licofelone prevents abnormal subchondral bone cell metabolism in experimental dog osteoarthritis. // J. Ann. Rheum. Dis. 2004,- № 63. - P. 78-83.
92. Lakey R.L., Cawston T.E. Sulfasalazine blocks the release of proteoglycan and collagen from cytokine stimulated cartilage and down-regulates metalloproteinases. // J. Rheumatology (Oxford). 2009. - V.48. - № 10 -P. 1208-1212.
93. Lim W.H., Toothman J., Miller J.H: et al. IL-lbeta inhibits TGFbeta in the temporomandibular joint.//J. Dent. Res. -2009: -V. 88. № 6. - P. 557-562.
94. Magnano M.D., Chakravarty E.F., Broudy C. et al. A pilot study of tumor necrosis factor inhibition in erosive/inflammatory osteoarthritis of the hands. //J. Rheumatol. -2007. -V.34.-№ 6. P: 1323-1327.
95. Malemud С J. Anticytokine therapy for osteoarthritis: evidence to date. // J Drugs Aging. 2010. - V. 27. - № 2. - P. 95-115.
96. Manger В., Gaubitz M., Michels H. et al. Recommendations on therapy using interleukin-1 beta-blocking agents. // J. Rheumatol. 2009. - V.68. -№9. — P.766-771.
97. Marx R. E., Carlson E.R., Eichstaedt R.M. et al. Platelet-rich plasma: Growth factor enhancement for bone grafts. // J. Oral. Surg. Oral. Med: Oral. Pathol: Orali Radiol; Endod. 1998. - № 85: - P; 638-646;
98. Mathy-Hartert M., Jacquemond-Collet I., Priem F. et al. Curcumin inhibits pro-inflammatory mediators and metalloproteinase-3 production by chondrocytes. // J. Inflamm. Res. 2009. - V. 58. - № 12. -P. 899-908.
99. Mazieres В., Hucher M., Zaim M., Garnero P. Effect of chondroitin sulphate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. // J; Ann. Rheum. Dis. 2007. - № 66. - P: 639645.
100. McNulty A.L., Weinberg J.B., Guilak F. Inhibition of matrix metalloproteinases enhances.in vitro repair;of the;meniscus. // Г Clin; Orthop. Relat: Res. — 2009. — V. 467. № 6. -P. 1557-1567.
101. Messier S.P., Mihalko S., Loeser R.F. et al. Glucosamine/chondroitin combined with exercise for the treatment of knee osteoarthritis: a preliminarystudy.//J. Osteoarthritis Cartilage. -2007.-V.15. -№11. P. 1256-1266.
102. Moltó A., Olivé A. Anti-IL-1 molecules: New comers and new indications. // J. Joint Bone Spine. 2009i
103. Nikolidakis D., Jansen J. A. The biology of platelet-rich plasma and its application in oral surgery: literature review. // J. Tissue Eng. Part. B. Rev. -2008.-V. 14. №3. - P. 249-258.
104. Pelletier J.P., Lajeunesse D., Reboul P. et al. Diacerein reduces the excess synthesis of bone remodeling factors by human osteoblast cells from osteoarthritic subchondral bone.//J. Rheumatol. -2001.-№28. -P.814-824.
105. Rai B., Oest M.E., Dupont K.M. et al. Combination of platelet-rich plasma with polycaprolactone-tricalcium phosphate scaffolds for segmental bone defect repair. // J. Biomed. Mater. Res. 2007. - № 81. - P. 888-899.
106. Reichenbach S., Sterchi R., Scherer M. et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. // J. Ann. Intern. Med. 2007. - V. 146 . - № 8. - P.580-590.
107. Reikeras O., Helle A., Krohn C.D., Brox J.I. Effects of high-dosecorticosteroids on post-traumatic inflammatory mediators. // J. Inflamm. Res. 2009.-V.58.-№12. - P. 891-897.
108. Richette P., Francois M., Vicaut E. et al. A high interleukin 1 receptor antagonist/IL-lbeta ratio occurs naturally in knee osteoarthritis. // J. Rheumatol. -2008.-V.35. -№ 8.-P. 1650-1654.
109. Riley G. Tendinopathy from basic science to treatment. Natur. Clin. Pract. Rheumatol. 2008. - V. 4. - №2. - P. 82-89.
110. Rintelen B., Neumann K., Leeb B.F. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis. // J. Arch. Intern. Med. -2006. — V. 166. №17. -P. 1899-1906.
111. Rossini M., Viapiana O., Ramonda R. et al. Intra-articular clodronate for the treatment of knee osteoarthritis: dose ranging study vs hyaluronic acid. // J. Rheumatology (Oxford). 2009. - V. 48. - № 7. - P. 773-778.
112. Sánchez M., Anitua E., Azofra J. et al. Intra-articular injection of an autologous preparation rich in growth factors for the treatment of knee OA: a retrospective cohort study. // J. Clin. Exp. Rheumatol. 2008. - V.26.* - №5. - P. 910-913.
113. Sánchez M., Anitua E., Orive G. etal.- Platelet-rich therapies in the treatment of orthopaedic sport injuries. // J. Sports Med. 2009: -V.39: - № 5. - P. 345-354.
114. Scharstuhl A., van Beuningen H.M., Vitters E.L. et al. Loss of transforming growth factor counteraction on interleukin 1 mediated effects in cartilage of old mice.//J. Ann. Rheum. Dis. -2002. V.61. - № 12. -P. 1095-1098.
115. Schmal H., Mehlhorn A., Stoffel F. et al. In vivo quantification ofintraarticular cytokines in knees during natural and surgically induced cartilage repair. I I J. Cytotherapy. 2009. -V.ll. - № 8. - P. 1065-1075.
116. Schnabel L.V., Mohammed H.O., Miller B:J. et al. Platelet rich plasma (PRP) enhances anabolic gene expression patterns in flexor digitorum superficialis tendons. // J. Orthop. Res. 2007. - V.25. - № 2 . - P. 230-240.
117. Seifarth C., Csaki C., Shakibaei M. Anabolic actions of IGF-I and TGF-betal on Interleukin-1 beta-treated human articular chondrocytes: evaluation in two and three dimensional cultures. // J. Histol. Histopathol. 2009. - V.24. - № 10. - P. 1245-1262.
118. Shimpo H., Sakai .T, Kondo S. et al. Regulation of prostaglandin E(2) synthesis in cells derived .from chondrocytes of patients with osteoarthritis.// J. Orthop. Sei. 2009. - V. 14. -№5. - P.611-617.
119. Simopoulou T., Malizos K.N., Poultsides L., Tsezou A. Protective effect of atorvastatin in cultured osteoarthritic chondrocytes. // J. Orthop. Res. -2010.-V.28. №■ i. - P. 110-115.
120. Sowers M:F., Jannausch M., Stein-E., Jamadar D., Hochberg M., Lachance L. C-reactive protein as a biomarker of emergent osteoarthritis. // J. Osteoarthritis Cartilage. 2002.-№10. - P. 595-601.
121. Steinmeyer J., Kordelle J., Stürz H. In vitro inhibition of aggrecanase activity by tetracyclines and proteoglycan loss from osteoarthritic human articular cartilage. // J. Orthop. Res. 2010.
122. Toncheva A., Remichkova M., Ikonomova K. et al. Inflammatory response in patients with active and inactive osteoarthritis. // J. Rheumatol. Int. 2009. -V.29. - №10. -P.* 1197-1203.
123. Torzilli P.A., Bhargava M., Park S., Chen C.T. Mechanical load inhibits IL-1 induced matrix degradation in articular cartilage. // J. Osteoarthritis Cartilage. 2010.-V.18. -№1. - P. 97-105.
124. Tsai S.H., Sheu M.T., Liang Y.C. et al. TGF-beta inhibits IL-1 beta-activated PAR-2 expression through multiple pathways in human primary synovial cells.//J. Biomed. Sci. -2009.-№16. P. 97.
125. Vanelli R., Costa P., Rossi S.M., Benazzo F. Efficacy of intra-articular polynucleotides in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized, doubleblind clinical trial.//J. Knee Surg. Sports. Traumatol. Arthrosc. -2010.
126. Waddell D.D., Kolomytkin O.V., Dunn S., Marino A.A. Hyaluronan suppresses IL-1 beta-induced metalloproteinase activity from synovial tissue. //J. Clin. Orthop. Relat. Res. -2007.-№465. P. 241-248.
127. Wagner E. Non-surgical treatment of osteoarthritis of large joints new aspects.//J. Wien Med. Wochenschr. -2009.-V. 159. -№3. -P. 76-86.
128. Whitman D. H., Berry R. L., Gree D. M. Platelet gel: An autologous alternative to fibrin glue with applications in oral and maxillofacial surgery. // J. Oral. Maxillofac. Surg. 1997. - № 55. - P. 1294-1299.
129. Wu W., Chen F., Liu Y., Ma Q., Mao T. Autologous injectable tissue-engineered cartilage by using platelet-rich plasma: experimental study in a rabbit model. // J. Oral. Maxillofac. Surg. 2007. - V.65. - №10. - P. 1951-1957.
130. Yang K.G., Raijmakers N.J., van Arkel E.R. et al. Autologous interleukin-1 receptor antagonist improves function and symptoms in osteoarthritis when compared to placebo in a prospective randomized controlled trial. // J.
131. Osteoarthritis Cartilage. 2008. - V. 16. - № 4. - P. 498-505.
132. Zavadil D.P., Satterlee C.C., Costigan J.M. et al. Autologous platelet gel and platelet-poor plasma reduce pain with total shoulder arthroplasty. // J. Extra Corpor Technol. -2007.-V.39.-№3. -P. 177-182.
133. Zayed N, Afif H., Chabane N. et al. Inhibition of interleukin-1 beta-induced matrix metalloproteinases 1 and 13 production in human osteoarthritic chondrocytes by prostaglandin D2. // J. Arth. Rheum. 2008. -V.58.- №11. - P.3530-3540.
134. Zhang S., Muneta T., Morito T. et al. Autologous synovial fluid enhances • migration of mesenchymal stem cells from synovium of osteoarthritis patients in tissue culture system. // J. Orthop Res. 2008. - V.26. - №10. - P. 1413-1418.