Новые возможности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов

Широкова, Лариса Юрьевна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Новые возможности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Широкова, Лариса Юрьевна Оренбург 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Новые возможности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов

005047160

На правах рукописи

ШИРОКОВА Лариса Юрьевна

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРОЗА КОЛЕННЫХ И ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВОВ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 3 СЕН 2012

Оренбург-2012

005047160

Диссертация выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Носков Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии им. академика А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Минздравсоцразвития России Шостак Надежда Александровна

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО

ОрГМА Минздравсоцразвития России Козлова Лилия Константиновна

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Института последипломного образования с курсом геронтологии ГБОУ ВПО

ЯГМА Минздравсоцразвития России Коршунов Николай Иванович

Ведущая организация Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт ревматологии" Российской академии медицинских наук

Защита состоится « ■/9 »ет/плйл 2012 г. в .на заседании диссертационного совета Д 208.066.62 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан

« /£ » &£игмпа 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Р.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Остеоартроз (OA) является самым распространенным заболеванием синовиальных суставов человека с достаточно высоким процентом преждевременного ограничения трудоспособности и значимым ухудшением качества жизни из-за постоянного болевого синдрома. OA встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 6070% - старше 65 лет, причем чаще у женщин (В.А. Насонова, 2009; H.A. Шостак и соавт., 2010; Л.И. Алексеева и соавт., 2011; Г.Г. Багирова, 2011).

При OA приоритетное значение сохраняет применение симптоматического лечения посредством НПВП (Л.И. Алексеева, 2009; О.Ю. Майко и соавт., 2009; Е.Л. Насонов, 2011; W. Zhang et al., 2010; С. Argoff et al., 2012). Нацеленность на патогенетические воспалительные механизмы проявляется применением метотрексата при эрозивном остеоартрозе мелких суставов кистей и глюкокортикостероидных средств при остеоартрозе крупных суставов при недостаточной эффективности НПВП (G.W. Robert et al., 2007; P. Robinson et al., 2007; A. Homma et al.,

2009). Группу болезнь-модифицирующих средств при OA представляют производные гиалуроновой кислоты с различной молекулярной массой и пероральные хондропротекторы в виде глюкозамина и хондроитинсульфата (Н.И. Коршунов, 2008; Н.В. Чичасова, 2009; Л.И. Алексеева и соавт., 2011; L.M. Wildi et al., 2011). В ряде стран зарегистрированы лекарственные средства на основе растительного сырья: экстракты авокадо и сои, препараты из корня имбиря, куркумы и алое (L.F. Heinecke et al., 2010; Н. Shimoda, 2010; Т. Therkleson, 2010; Н. Ueda et al., 2010; R.B. van Breemen, 2011). Однако убедительных доказательств значительной эффективности этих средств с точки зрения доказательной медицины не существует (В. Brahmachari et al., 2009; Е.М. Bartels et al.,

2010). Нельзя не заметить, что все лекарственные средства данной группы имеют биологическое происхождение. Это ставит перед исследователями вполне закономерный вопрос о возможности использования биологических препаратов непосредственно из аутологичной крови, придав им современными биотехнологическими методами направленные антика-таболические, биостимулирующие и противовоспалительные свойства.

В связи с этим особый интерес представляет возможность стимулирования ß клеток синовиальной оболочки сустава с целью интенсификации синтеза собственной гиалуроновой кислоты тромбоцитарными анаболическими цитокинами, такими как инсулиноподобный фактор роста - 1 (ИФР-1) и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-ß). Даже уже эта выделенная эндогенная гиалуроновая кислота может оказывать противовоспалительное действие (Н.М. Михлина и соавт., 2010; M.G. Neuman et al., 2011). Подавление деградации хряща путем ингибирования активности матричных металлопротеиназ может быть достигнуто применением ТФР-ß (A. Gobbi

et al., 2009; A. van Caam et al., 2012). Эти направления стратегического лечения OA могут быть реализованы применением обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП), при которой в пораженных тканях создаются высокие концентрации тромбоцитарных анаболических цитокинов. Важно, что при этом вводятся плазменные факторы и адгезивные молекулы, позволяющие полностью воспроизвести «ремонтную тканевую» основную биологическую функцию тромбоцитов. Клинических исследований, посвященных применению ОТП при OA коленных суставов (КС) и болевом синдроме большого вертела (БСБВ) у больных OA тазобедренных суставов (ТС) до настоящего времени не проводилось. Крайне актуальным представляется применение при OA аутологичной активированной сыворотки (ААС), обогащенной блокаторами рецепторов ИЛ-10 (ИЛ-1Ра). На сегодняшний день именно за ИЛ-ip признается роль ведущего фактора хрящевой деструкции (W.H. Lim et al., 2009; Е. Landman et al., 2012; A.T. Rufino et al, 2012). В медицине и ветеринарии с определенным успехом применяется аутологичная кондиционированная (активированная) сыворотка, приготовленная по технологиям IRAP (США) и Orthokine (Германия) (D.D. Frisbie et al., 2007; A.W. Baltzer et al., 2009). Однако в ревматологии ААС применялась только при OA КС (A.W. Baltzer et al., 2009; С. Moser, A.W. Baltzer, 2012). При этом практически отсутствуют контролируемые исследования, сравнительные изучения по сопоставлению с эффективностью глюкокортикостероидных средств (ГКС) и производных гиалуроновой кислоты (ГК). При OA тазобедренных суставов аутологичная активированная сыворотка не применялась.

Большой научный интерес представляет исследование влияния производных аутологичной крови на физико-химические и воспалительные свойства синовиальной жидкости (СЖ). И если связь клинического улучшения с динамикой С-реактивного белка (hsCPE) и ИЛ-1Р представляется вполне ожидаемой, то изменения интенсивности перекисных процессов и показатели действия токсичного оксида азота ранее при проведении различных видов локальной терапии совершенно не определены.

В целом изучение симптом-модифицирующих эффектов и метаболических последствий применения производных аутологичной крови при OA коленных и тазобедренных суставов может открыть новые возможности их клинического использования, раскрыть механизмы достижения позитивных результатов, а также определить дополнительные лабораторные маркеры эффективности локальной терапии.

Цель исследования

глюкокортикостероидными средствами, а также выявить дополнительные маркеры результативности проводимого лечения на основе исследования патогенетически значимых цитокинов, продуктов перекисного и оксид азота-зависимого окисления.

Задачи исследования

1. Разработать способы применения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы при остеоартрозе коленных и тазобедренных суставов. Предложить стандартизованные методы приготовления, хранения и контроля качества производных аутологичной крови для их применения в ревматологической практике.

2. Установить основные действующие компоненты аутологичной активированной сыворотки посредством исследования в ней ряда противовоспалительных и анаболических цитокинов и маркеров воспаления.

3. Провести сравнительное исследование клинической эффективности внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки у больных с различными клиническими формами ОА коленных суставов в сопоставлении с контрольным методом лечения, а также с внутрисуставными инъекциями обогащенной тромбоцитами плазмы, глюкокортикостероидных средств или препаратов гиалуроновой кислоты.

4. Оценить влияние внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки на интенсивность боли, качество жизни и функциональный статус у больных с ОА тазобедренных суставов в сравнении с производными гиалуроновой кислоты.

5. Исследовать клиническую значимость локальных инъекций обогащенной тромбоцитами плазмы у больных коксартрозом с болевым синдромом большого вертела при сопоставлении с периартикулярным введением глюкокортикостероидных средств.

6. Оценить влияние применения производных аутологичной крови на суставной хрящ, синовиальную оболочку и объем синовиальной жидкости по данным ультразвукового исследования коленных и тазобедренных суставов.

7. Исследовать влияние проводимой терапии на физико-химические свойства синовиальной жидкости, а также на уровень провоспалительных маркеров, продуктов свободно-радикального окисления липидов и нитрат-ионов в синовиальной среде и плазме крови. Определить возможность использования данных показателей в качестве дополнительных оценочных характеристик эффективного лечения.

8. Охарактеризовать соотношение польза/риск нежелательных реакций при проведении локальной терапии производными аутологичной крови. Разработать клинический алгоритм локальной терапии производными аутологичной крови дегенеративных суставных и мышечно-связочных поражений коленных и тазобедренных суставов.

Научная новизна

Впервые предложены стандартизованные методы приготовления, хранения и контроля качества производных аутологичной крови: аутоло-гичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы.

Разработаны схемы применения производных аутологичной крови при различных клинических формах ОА коленных и тазобедренных суставов, включающие локализацию, объем и кратность введения.

Впервые проведены сравнительные клинические испытания эффективности аутологичной активированной сыворотки с аналогом аутологичной активированной сыворотки, обогащенной тромбоцитами плазмой, производными гиалуроновой кислоты и глюкокортикосте-роидными средствами при О А коленных суставов. Показано преимущество аутологичной активированной сыворотки, проявляющееся длительностью сохранения достигнутого положительного эффекта.

Впервые проведено сравнительное изучение результативности аутологичной активированной сыворотки при ОА тазобедренных суставов в сопоставлении с внутрисуставным введением производных гиалуроновой кислоты, а также обогащенной тромбоцитами плазмы при болевом синдроме большого вертела в сопоставлении с периартикулярным применением глюкокортикостероидных средств. Выявлено повышение качества терапии при использовании производных аутологичной крови.

Впервые установлено, что локальная терапия аутологичной активированной сывороткой вызывает благоприятные изменения синовиальной среды суставов, что наиболее значимо проявляется оптимизацией количества синовиальной жидкости, улучшением вязкостных характеристик, снижением интенсивности свободно-радикального и оксид азота - зависимого окисления на фоне уменьшения концентрации маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов.

Предложено использовать изучение плазменных концентраций первичных продуктов перекисного окисления, нитрат - ионов, ИЛ-1Р и ИЛ-1Ра в качестве дополнительных методов контроля эффективности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов.

Практическая значимость

Разработаны достаточно простые и малозатратные методы получения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы. Предложена единая методика стандартизации контроля качества производных аутологичной крови. Описаны способы проведения локальной терапии производными аутологичной крови, включающие дозирование, длительность и кратность введения.

преимуществами применения производных аутологичной крови по сравнению с референтными методами локального лечения является большая длительность достигнутого клинического эффекта.

Показано, что обогащенную тромбоцитами плазму наиболее предпочтительно использовать для внутрисуставного введения пациентам с начальными стадиями ОА коленных суставов, для периартикулярного -при болевом синдроме большого вертела у больных с ОА тазобедренных суставов.

Установлено, что аугологичная активированная сыворотка может применяться при ОА коленных и тазобедренных суставов, при этом у пациентов с ОА коленных суставов ее назначение не требует необходимой для использования производных гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидных средств дифференциации для выявления признаков вторичного синовита.

Доказано, что в качестве дополнительных методов оценки результативности локальной терапии ОА коленных и тазобедренных суставов может использоваться не только исследование физико-химических свойств синовиальной жидкости и определение уровня провоспапительных цитокинов, но и изучение содержания в плазме первичных продуктов перекисного окисления и нитрат - ионов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Курсовое внутрисуставное введение аутологичной активированной сыворотки больным с ОА коленных суставов превосходит по эффективности локальную терапию как гиапуронатами натрия, так и глюкокортикостероидными средствами вне зависимости от наличия вторичного синовита; характерной особенностью применения ААС является большая длительность достигнутого клинического улучшения, достигающая шести и, в ряде случаев, двенадцати месяцев.

2. Внутрисуставное введение ОТП клинически значимо у больных с начальными стадиями ОА коленных суставов.

3. У пациентов с ОА тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела курсовое периартикулярное введение ОТП оказывает выраженное лечебное действие, превосходящее по интенсивности и длительности сохранения эффекта лечение дипроспаном.

4. У больных с ОА тазобедренных суставов локальная терапия ААС оказывает выраженное клиническое воздействие, сопоставимое по величине, но превосходящее по длительности сохранения позитивного эффекта применение производных гиалуроновой кислоты.

5. Локальная терапия ААС и ОТП положительно влияет на синовиальную среду суставов, повышая вязкость синовиальной жидкости, улучшая клеточный состав, снижая уровни диеновых конъюгатов и нитрат - ионов, корректируя цитокиновый профиль в виде уменьшения содержания ИЛ-1 (3 и возрастания его рецепторного антагониста.

Внедрение результатов в клиническую практику

Основные положения диссертации внедрены в практику работы городского ревматологического отделения и поликлиники ГКУЗ ЯО «МСЧ ЯЗДА», травматологического отделения ГУЗ ЯО Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева в г. Ярославль, ревматологического отделения и поликлиники НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», областного ревматологического отделения ОГБУЗ «Городская больница г. Костромы», ревматологического отделения МБУЗ «Вологодская городская больница № 2». Материалы работы используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедрах госпитальной терапии с профпатологией, факультетской терапии с военно-полевой терапией, клинической фармакологии, терапии ИПДО с курсом геронтологии ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании; выполнено приготовление аутологичной активированной сыворотки, ее аналога, обогащенной тромбоцитами плазмы; ультразвуковое исследование коленных и тазобедренных суставов совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Разработан способ локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля, зарегистрированный Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (ФС № 2010/327 от 08.09.2010 г.), и реализовано его практическое использование. Автором самостоятельно выполнялись пункции коленного и тазобедренного суставов с введением синокрома, глюкокортикостероидных средств, производных аутологичной крови. Автором проведена обработка полученного материала, систематизация и статистический анализ данных.

Апробация материалов исследования

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2002), IV и V съездах ревматологов России (Казань, 2005; Москва, 2009), научно-практической конференции «Новое в ревматологии» (Тюмень, 2006), II и П1 Всероссийских конференциях «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006; Смоленск, 2007), I Всероссийском съезде работников муниципального здравоохранения (Иваново, 2007), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), XIV и XV Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009, 2010), Европейских конгрессах ревматологов ЕиЬАЯ (Рим, 2010; Берлин, 2012), II Всероссийском Конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011), научно-практических

конференциях «Современные подходы к диагностике и лечению остеоартроза», «На стыке трех дисциплин: ревматология, терапия, неврология» (Кострома, 2011, 2012), а также на врачебных обществах терапевтов г. Ярославля (2008), г. Череповца (2011) и г. Вологды (2010,

2011), травматологов - ортопедов Ярославской, Костромской и Вологодской областей (2011, 2012), ревматологов Ярославской (2011,

2012) и Костромской (2012) областей.

Публикации, реализация результатов работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 57 печатных работ, в том числе 18 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Издана монография «Стратегические вопросы лечения остеоартроза» (Ярославль, 2012), 4 учебно-методических пособия. Авторские права защищены 2 заявками на изобретения (№ 2011128241 от 07.07.2011 и № 2011128920 от 12.07.2011). Зарегистрирована новая медицинская технология «Способ локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля» (ФС № 2010/327 от 08.09.2010).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 272 источника, из них 80 отечественных и 192 иностранных работы. Диссертация иллюстрирована 63 рисунками и 104 таблицами. Приведено 3 клинических примера.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с профпатологией (зав. кафедрой - д.м.н., профессор С.М. Носков) в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор A.B. Павлов), клиническая часть -на базе ревматологического отделения ГКУЗ ЯО «Медико-санитарная часть Ярославского завода дизельной аппаратуры» (главный врач - к.м.н. Е.В. Белоруков).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Результаты работы основаны на наблюдении за 373 пациентами с достоверным диагнозом ОА коленных и тазобедренных суставов, а также ОА ТС в сочетании с БСБВ. Диагностика ОА КС и ОА ТС осуществлялась на основе критериев Американской ревматологической ассоциации (R. Altman et al., 1986, 1991). Выделяли первичный и вторичный ОА, локализованную и генерализованную формы. При определении

рентгенологической стадии заболевания использовали классификацию по J.A. Kellgren и J.S. Lawrense (1958). Диагноз синовита при OA коленных суставов основывался на традиционно исследуемых симптомах согласно рекомендациям ФГБУ «НИИР» РАМН (1993). Для постановки диагноза болевого синдрома большого вертела при OA тазобедренных суставов использовали критерии A. Brinks (2007).

Клиническо-демографическая характеристика больных OA, принявших участие в исследовании, отражена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническо-демографические характеристики больных

Показатели OA КС OA ТС ОАТСс БСБВ

Число больных, абс. 243 59 71

Пол: женщины, абс., (%) мужчины, абс., (%) 243 (100) 0 49 (83,1) 10 (16,9) 68 (95,8) 3 (4,2)

Средний возраст, лет 58,1±10,4 55,4±8,8 57,9±8,5

Индекс массы тела, кг/м2 32,0±5,1 29,3±5,9 31,9±3,8

Профессиональная деятельность: малоактивная или сидячая работа активный труд, абс., (%) 138 (56,8) 105 (43,2) 44 (74,6) 15 (25,4) 42 (59,2) 29 (40,8)

Длительность заболевания, лет 8,7±4,1 6,3±4,7 7,6±4,6

Остеоартроз: первичный, абс., (%) вторичный, абс., (%) 243 (100) 0 47 (79,7) 12 (20,3) 67 (94,4) 4(5,6)

Локализованный остеоартроз, абс., (%) 96 (39,5) 43 (72,9) 22(31,0)

Генерализованный ОА: всего, абс., (%) в том числе узелковый, абс., (%) в том числе безузелковый, абс., (%) 147 (60,5) 37 (25,2) 110(74,8) 16 (27,1) 2(12,5) 14 (87,5) 49 (69,0) 5 (10,2) 44 (89,8)

Рентгенологическая стадия: 0, абс.,(%) 1, абс.,(%) 2, абс.,(%) 3, абс.,(%) 3 (1,2) 22 (9,1) 134 (55,1) 84 (34,6) 0 2 (3,4) 29 (49,2) 28 (47,4) 0 2 (2,9) 52 (73,2) 17(23,9)

Коморбидность: абс., (%) ГБ ИБС Ожирение Синдром хронической БНЧС Крестцово-подвздошная артропатия Патология ЖКТ 82 (33,7) 40 (16,5) 170 (69,9) 45 (18,5) 0 39 (16,0) 9 (15,2) 2 (3,4) 24 (40,7) 5 (8,5) 0 2 (3,4) 30 (42,3) 4(5,6) 47 (66,2) 18(25,4) 14(19,7) 6 (8,5)

Информированное согласие, которое в письменном виде давали все пациенты, включенные в исследование, прошло экспертную оценку и одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО ЯГМА Минздравсоцразвития России.

В зависимости от использованного метода локальной терапии больные с ОА коленных и тазобедренных суставов были подразделены на пять групп. В таблице 2 отражена структура клинического испытания. Контрольную группу при проведении лабораторных исследований составили 43 человека без жалоб на боли в суставах.

Таблица 2

Структура клинического испытания_

Вид локальной терапии ОА, п=373

ОА КС, п=243 ОАТС, п=59 ОАТС с БСБВ, п=71

0-1 стадия II-III стадия

субклинический синовит умеренно выраженный синовит

ААС 26 39 32

Аналог ААС 8

ОТП 25 30 28 42

ГКС 47 29

ГК 40 27

Критериями включения для проведения локальной терапии больных ОА КС и ТС были: возраст пациентов 32-70 лет; достоверный диагноз О А коленных и тазобедренных суставов с тяжестью не менее 6 баллов по индексу Лекена; болевой синдром на протяжении не менее 4-х предыдущих месяцев с выраженностью боли по ВАШ не менее 40 мм; неэффективность предшествующего лечения, включая прием НПВС.

Критерии исключения: другие ревматические заболевания суставов и мягких тканей; IV рентгенологическая стадия ОА коленных или тазобедренных суставов по КеН^еп - Ьалугеше; внутрисуставные инъекции лекарственных препаратов в предыдущие 4 месяца; тяжелые формы заболеваний внутренних органов (ИБС, ГБ, сахарный диабет), сосудов нижних конечностей, онкологическая патология; повышенная кровоточивость; прием антикоагулянтов; тромбоцитопения

менее 150000 в мл; анемия; психиатрические заболевания или неспособность пациента понять процедуру исследования и дать письменное согласие на участие.

Получение производных аутологичной крови, в том числе и ААС, проводилось в соответствии со «Способом локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля» (Разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/327 от 08.09. 2010 г.).

ААС характеризуется повышением концентрации ИЛ-1Ра в 26,3 раза (р<0,0001), ИЛ-1Р в 10,3 раза (р<0,0001), ИЛ-6 в 9,6 раза (р<0,0001), ИФР-1 в 1,3 раза (р<0,0001), ТФР - р в 77,7 раза (р<0,0001). В ААС отношение ИЛ-1Ра к ИЛ-1Р составляет 72,1, тогда как в обычной

аутологичной сыворотке до кондиционирования - 28,3. Аналог ААС содержит в 11,8 раза меньшую концентрацию антагонистов рецепторов IL-lß (р<0,001) и отличается от ААС исключением этапа 24-часового термостатирования.

ААС и аналог ААС при OA КС применялись по схеме, включающей внутрисуставное шестикратное введение 2,0 мл (2 раза в неделю с интервалом 3—4 дня в течение 3 недель). В группах сравнения пациенты получали гиалуроновую кислоту (20 мг еженедельно три недели - курсовая доза 60 мг), триамцинолон (40 мг однократно с двумя последующими инъекциями 2 мл 2% лидокаина - курсовая доза триамцинолона 40 мг). Olli при OA КС вводилась дважды в неделю по 5,0 мл в течение 3 недель (курсовая доза 30 мл).

Схемы применения ААС и ГК при OA КС были идентичными при OA ТС за исключением сопровождения процедуры ультразвуковой визуализацией и применением больших доз ААС (курсовая доза 15 мл) и ГК (курсовая доза 120 мг).

ОТП при OA ТС с БСБВ вводилась периартикулярно по 5 мл в задне-боковую и нижнюю область большого вертела один раз в неделю на протяжении трех недель. В группе сравнения пациенты получали однократно бетаметазон (7 мг) в сочетании с 4 мл 2% лидокаина и далее с интервалом в неделю две инъекции 4 мл 2% лидокаина.

Применялись стандартные клинические методы оценки состояния коленных и тазобедренных суставов при OA, такие как выраженность боли по ВАШ (мм), болезненность при пальпации в баллах (от 0 до 3), окружность КС (см), определение амплитуды пассивных безболезненных движений в КС (в градусах), определение работоспособности мышц разгибателей бедра в динамической гравиметрической пробе (И.Г. Красивина и соавт., 2001), тест Фабера (Патрика), переносимость боли по модифицированной шкале Харриса при OA ТС (W. Harris, 1969), тяжесть OA КС и ТС по индексам Лекена (М. Lequesne, 1987) и WOMAC (N. Bellamy, 1988), опроснику KOOS (Е.М. Roos et al., 1998), качество жизни по опросникам SF-36 (J. Е. Jr. Ware, 1992) и EQ-VAS (N.P. Hurst, 1994), шкале депрессий CES-D (L.S. Radioff, 1977). Оценку эффективности терапии осуществляли через 1, 3, 6 и 12 месяцев после начала лечения.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) коленных и тазобедренных суставов осуществлялось по стандартным методикам на ультрасонографе "Vivid-З" (Япония) с использованием линейных датчиков (С.П. Миронов, 2006; W.A. Schmidt, 2002) с частотой 7,5-10 МГц и 3,5-5,0 МГц. Измеряли количество синовиальной жидкости в супрапателлярном завороте в мм; толщину синовиальной оболочки при поперечном супрапателлярном сканировании в мм; высоту суставного хряща в поперечном сечении по задней поверхности в мм. В тазобедренных суставах оценивали толщину синовиальной оболочки и высоту суставного хряща из переднего доступа. Всем пациентам выполнялась рентгенография, а части пациентов производилась магнитно-резонансная томография и артроскопия суставов.

Исследования лабораторных показателей СЖ и крови проводились в лицензированных учреждениях: диагностический центр «Медицинский инновационный комплекс» (директор - д.м.н., профессор A.A. Баранов), клинические лаборатории ГКУЗ ЯО «МСЧ ЯЗДА» (главный врач - к.м.н. Е.В. Белоруков) и ГБКУЗ ЯО МСЧ ОАО "Автодизель" (главный врач -к.м.н. С.Ю. Белокуров), ООО «Независимая лаборатория «ИНВИТРО» (генеральный директор - C.B. Амбросов), а также на кафедре биоорганической с курсом общей химии ЯГМА (заведующий кафедрой -д.м.н., профессор П.П. Потапов).

Всем пациентам проводилось стандартное лабораторное исследование (клинический анализ крови; общий анализ мочи; биохимический анализ крови на глюкозу, билирубин, трансаминазы, общий холестерин, креатинин, мочевую кислоту, MHO; время свертывания крови).

Исследование синовиальной жидкости в динамике лечения включало определение количества, вязкости, плотности муцинового сгустка, синовиоцитоза, содержания глюкозы. Проводилась фазовоконтрастная микроскопия СЖ (Olimpus CX-WVCP 240, Япония). Титры hsCPE исследовали высокочувствительным методом лазерной нефелометрии, уровни ИЛ-lß, ИЛ-1Ра - методами иммуноферментного анализа. В сыворотке крови определяли цитокины и факторы роста (ИЛ-lß, ИЛ-1Ра, ИЛ-6, ИФР-1, ТФР-ß) методами иммуноферментного анализа. Содержание диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови и СЖ проводили согласно модифицированной в ЯГМА методике (И.Д. Стальная, 1977), уровень стабильных метаболитов оксида азота по титру нитрат-ионов (NO3") исследовали с помощью потенциометра ЭВ-74 (В.И. Слесарев, 2005).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на PC Intel CORE i3 при помощи программного обеспечения, включающего электронные таблицы Excel 10.00, пакеты статистических программ Primer of Biostatistics (Version 4.03, Copyright 1998, McGraw Hill) и STATISTICA® (Data analysis software system, StatSoft, Inc.) релиз 7.0. Вычислялись средние, стандартные отклонения (М±8), медианы с 25 и 75 процентилями Me (Q25-Q75)- Достоверность показателей определялась с помощью t-критерия Стьюдента, основанного на предположении, что сравниваемые выборки принадлежат к нормальным распределениям. При непараметрическом распределении показателей использовались тесты Уилкоксона, Манна-Уитни, у}. Для оценки достоверности повторных событий проводили дисперсионный анализ (F). Корреляционный анализ осуществлялся с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Для оценки сохранения клинического эффекта применяли фармакокинетический показатель «площадь под кривой» AUC с оценкой пролонгации эффективности лечения во времени. Для расчета AUC6 (% х 6 мес.) в работе использовали вычисление площади под частью кривой, начиная с исходных значений до 6 месяцев наблюдения (T. Blyth et al., 1998). За уровень достоверности принимали р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Эффективность применения ААС при остеоартрозе коленных

суставов

У больных ОА КС без клинических проявлений вторичного синовита через месяц после начала локальной терапии ААС снижение интенсивности боли по ВАШ составляет 32,3% (р<0,0001), через 3 месяца - 46,3% (р<0,0001), через 6 месяцев после начала терапии - 50,4% (р<0,0001). При локальной терапии ГК динамика соответствует -30,0% (р<0,0001), -40,8% (р<0,0001) и - 37,3% (р<0,0001). Достоверные различия между группами наблюдаются только в срок 6 месяцев (-13,1%, t=-2,29; р=0,025). Суммарная клиническая эффективность по ВАШ (рис.1) за шесть месяцев мониторинга (AUC6) в группе ААС соответствует 239,8±90,7% х 6 мес., в группе ГК-202,9±145,5% х 6 мес. (р=0,253).

Динамика выраженности боли по WOMAC через один, три и шесть месяцев при локальной терапии ААС составляет -34,7% (t=-5,4; р<0,0001), -37,9% (t=-6,52; р<0,0001) и -29,8% (t=-4,04; р<0,0001), при применении ГК -19,1% (t=-4,56, р<0,0001), -10,7% (t=-2,17, р=0,033) и -11,4% (t=-2,49, р=0,015). Во все сроки выявляются достоверные преимущества терапии ААС. Площадь под кривой суммарной эффективности (АиСб) при лечении ААС равняется 191,5±115,3% х 6 мес., при применении синокрома -72,5±52,4% х 6 мес. (рис. 3). Различия являются достоверными (р<0,0001).

Идентичные результаты получены при анализе пальпаторной болезненности коленных суставов у больных ОА КС. Интенсивность утренней скованности по WOMAC при терапии ААС снижается в контрольные сроки на 37,2% (р<0,0001), 44,2% (р<0,0001) и 37,2% (р<0,0001), при лечении ГК - на 22,9% (р<0,0001), 37,5% (р<0,0001) и 25,0% (р=0,001). Различия в пользу группы ААС соответствуют 27,1% (t=-3,73, р<0,0001), 20,0% (t=-2,66, р=0,01) и 25,0% (t=-2,66, р=0,01), соответственно. Сохранение положительного клинического эффекта по кривой AUCe при оценке тяжести утренней скованности у пациентов с субклиническим синовитом составляет 222,1±131,6% х 6 мес. при терапии ААС и 165,6±89,2% х 6 мес. при лечении ГК. Различия являются достоверными (р=0,041).

У пациентов с ОА КС при лечении ААС количество безболезненных движений в функциональной гравиметрической пробе возрастает в сроки один, три и шесть месяцев на 94,6%, 139,3% и 108,9% (р<0,0001). При лечении синокромом число активных безболезненных сгибаний-разгибаний в коленном суставе увеличивается в эти сроки на 180,8% (р<0,0001), 121,2% (р<0,0001) и 46,2% (р=0,006). Только в шестимесячный период наблюдения значения пробы на 35,1% (t=3,19, р=0,002) больше в группе ААС, чем в группе ГК. Повышение работоспособности мышц разгибателей колена по площади под кривой AUQ сопоставимо при терапии ААС и ГК (653,5±373,4% х 6 мес. и 643,5±369,1% х 6 мес., р=0,91). Суммарная клиническая эффективность за шесть месяцев, рассчитанная по AUC6, у пациентов с субклиническим синовитом по

оценке функционального компонента индекса \VOMAC при лечении ААС (143,8±85,5% х 6 мес.) является большей, чем при лечении производными ГК (82,7±50,1% х 6 мес.), (р<0,0001), что отражено на рисунке 5.

Рис. 5. АиС6 по модулю 1УОМАС~ Рис. 6. А11С6 по модулю ШМАС-функция при терапии О А КС без функция при терапии О А КС с вторичного синовита ААС и ГК вторичным синовитом ААСиГКС (%хбмес.), р<0,05_ (%х 6 мес.), р<0,05_

Рис. 1. Эффективность примене- Рис. 2. Эффективность применения ния ААС и ГК при О А КС без ААС и ГКС при О А КС с вторичным вторичного синовита по ВАШ синовитом по ВАШ (АиС6 -%х6мес.),р>0,05__(АУСг, - %х 6мес.), р<0,05_

Рис. 3. Эффективность примене- Рис. 4. Эффективность применения

ния ААС и ГК при ОА КС без ААС и ГКС при О А КС с вторичным

вторичного синовита по \VOMAC синовитом по модулю 1¥ОМАС-

- боль (АЦС6- %х 6мес.), р<0,05 боль (АЦС6-%х 6мес.), р<0,05

И ААС В ГКС

Суммарная клиническая эффективность по индексу Лекена, зафиксированная по кривой АиС6, при лечении ААС (233,8±101,2% х 6 мес.) достоверно выше, чем при ГК - терапии (134,7±59,7% х 6 мес.) (р<0,0001). Площадь под кривой шестимесячной динамики индекса \VOMAC при лечении ААС (148,2±71,8% х 6 мес.) также превышает таковую при ГК - терапии (87,1±43,9% х 6 мес.), (р<0,0001).

У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом снижение интенсивности боли по ВАШ через месяц после начала лечения ААС и ГКС было сравнимо: -31,3% <Ч=-5,74; р<0,0001) и -29,4% (1=-6,18; р<0,0001). Через три месяца в группе ГКС величина боли возвращается к исходному уровню (-3,0%, 1=-0,54; р=0,592), тогда как при терапии ААС происходит дальнейшая позитивная динамика (-22,7%, 1=-2,52; р=0,014). К шестому месяцу снижение интенсивности боли при локальной терапии ААС достигает 34,9% (1=-6,87; р<0,0001) по сравнению с начальными значениями. Клиническая эффективность по площади под кривой АиС6, отраженная на рисунке 2, составляет 216,5±82,8% х 6 мес. при терапии ААС и 53,1±22,4% х 6 мес. при лечении ГКС (р<0,0001).

Динамика боли по индексу \VOMAC через один, три и шесть месяцев соответствует -34,9% (^-7,75, р<0,0001), -35,7% 0=-7,15, р<0,0001) и -21,7% (1=-3,83, р<0,0001), при введении ГКС - -30,6% (1=-7,44, р<0,0001), -12,4% (1=-2,43, р=0,017) и -1,7% (1=-0,33, р=0,741), соответственно. При сравнимых цифрах в одномесячный срок ААС более выгодна через три (21,7%, р=0,001) и шесть месяцев (-15,9%, р=0,021). На рисунке 4 отражен объем положительного клинического эффекта по кривой АиС6, который составляет 174,2±104,6% х 6 мес. при терапии ААС и 79,4±57,5% х 6 мес. при лечении ГКС (р<0,0001).

У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом применение ААС приводит к нарастающему уменьшению выраженности утренней скованности через один месяц от начала лечения на 25,5% (р<0,0001), через три - на 41,2% (р<0,0001), через шесть - на 52,9% (р<0,0001). При внутрисуставном введении ГКС выраженность утренней скованности достоверно снижается только через одни месяц после начала терапии (16,9%, р<0,0001). Суммарная клиническая эффективность по тяжести утренней скованности за шесть месяцев мониторинга согласно кривой АиС6 соответствует 220,6±117,4% х 6 мес. в группе ААС и 32,0±17,3% х 6 мес. в группе ГКС (р<0,0001).

В группе ААС итоги ДГП возрастают через один месяц на 173,1%, через три - на 236,5%, через шесть - на 119,2% (р<0,0001). При внутрисуставном введении ГКС фиксируется увеличение функциональных возможностей коленных суставов в эти сроки на 260,5% (р<0,0001), 65,1% (р=0,004) и 32,5% (р=0,054). Изменение мощности мышц бедра по площади под кривой АиС6 составляет 1029,7±575,2% х 6 мес. при применении ААС и 602,2±342,1% х 6 мес. при лечении ГКС при достоверном уровне различий (р<0,0001).

Для функциональной шкалы индекса \VOMAC в условиях умеренно выраженного синовита при ОА КС сохранение положительного клинического эффекта по АиС6 (рис. 6) составляет 120,3±68,9% х 6 мес. при терапии ААС и значительно меньше - 44,0+25,7% х 6 мес. при лечении ГКС (р<0,0001).

Выраженность положительного клинического эффекта по кривой АиСв при терапии ААС относительно индекса Лекена соответствует 212,8+94,6% х 6 мес., относительно суммарного индекса '\VOMAC -138,4+70,8 % х 6 мес. В группе ГКС-терапии величина этих показателей составляет 83,3+36,4% х 6 мес. и 48,6+23,5% х 6 мес. Различия между группами ААС и ГКС достоверны (р<0,0001).

В целом ААС при ОА КС по величине анальгезирующего, противовоспалительного (динамика утренней скованности) и повышающего функциональность действия не уступает ГК и ГКС у больных с различной выраженностью вторичного синовита в ранние сроки наблюдения и превосходит данные методы лечения в конце шестимесячного периода после начала лечения. Через год после начала лечения при терапии ААС положительные результаты сохраняются у 52,3% пациентов, при введении ГК и ГКС - у 40,0% и 6,4%. Остальным больным в связи с ухудшением состояния требуется применение повторного локального лечения.

У 34 пациентов с ОА КС проведено трехмесячное слепое контролируемое клиническое испытание эффективности ААС в сравнении с аналогом ААС. При ОА КС применение аналога ААС, отличающегося от ААС сниженным содержанием блокаторов рецепторов 1Ь-1р, приводит к похожему клиническому эффекту в ранние сроки наблюдения, но заметно уступает собственно ААС по длительности сохранения достигнутого позитивного воздействия.

В таблице 3 представлены параметры УЗ визуализации коленных суставов при различных методах локальной терапии. При ОА КС с субклиническим синовитом уменьшение толщины синовиальной оболочки при УЗ исследовании через один месяц терапии ААС составляет -12,7% (р=0,107), через три - - 27,5%, (р<0,0001), через шесть - -18,9% (р=0,006). При лечении ГК динамика показателя соответствует - 21,5% (р=0,012), -14,9% (р=0,083) и -2,9% (р=0,749). Налицо более благоприятные артросонографические изменения при лечении ААС в сроки три и шесть месяцев.

При умеренно выраженном синовите достоверные изменения толщины синовиальной оболочки зарегистрированы только при терапии ААС в отличие от ГКС через один месяц после лечения (-32,5%, р<0,0001).

Оценка высоты суставного хряща не выявила достоверных изменений его величины на протяжении шести месяцев наблюдения ни при минимальной, ни при умеренно выраженной степени выраженности синовита ни в одной из групп пациентов (р>0,1).

Таблица 3

Динамика ультразвуковых параметров ОА коленных суставов при лечении аутологичной активированной сывороткой в сравнении с гиалуроновой кислотой и глюкокортикостероидной терапией

ОА коленных суставов Вид лечения Толщина синовиальной оболочки (мм), М±6 Высота суставного хряща (мм), М±5

Исходно 1 месяц 3 месяца 6 месяцев Исходно 1 месяц 3 месяца 6 месяцев

Субклинический синовит ААС п=18 2,91 ±0,68 2,54±0,66 -12,7% 2,11±0,39** -27,5% 2,36±0,43* -18,9% 1,37±0,43 1,37±0,36 0% 1,40±0,27 +2,2% 1,45±0,42 +5,8%

ГК п=17 3,07±0,66 2,41±0,78* -21,5% 2,61±0,83* -14,9% 2,98+0,94" -2,9% 1,31±0,37 1,31±0,38 0% 1,39±0,29 +6,1% 1,42±0,77 +8,3%

Умеренно выраженный синовит ААС п=39 3,35±0,94 2,26±0,72** -32,5% 2,94±1,55 -12,2% 3,16±0,80 -5,7% 1,40±0,43 1,40±0,45 0% 1,46±0,38 +4,2% 1,49±0,33 +6,4%

ГКС п=47 3,40±1,12 3,17±0,91* -6,8% 3,25±1,09 -4,5% 3,43±1,44 +0,9% 1,62±0,80 1,62+0,72 0% 1,59±0,71 -1,8% 1,51±0,63 -6,8%

Примечание - знаком * (р<0,05), ** (р<0,001) обозначены статистически значимые различия внутри группы и (р<0,05) - между группами

Эффективность применения ОТП при ОА коленных суставов

Исследование эффективности ОТП проводилось на группах с начальными проявлениями (0-1 ст.), типичного (II-III ст. без клинически очевидного синовита) и осложненного вторичным синовитом ОА коленных суставов (II-III ст.). Проведение однофакторного дисперсионного анализа позволило установить, что наиболее высокая положительная динамика при проведении ОТП - терапии в сроки один и три месяца отмечена у больных с начальными проявлениями ОА КС, особенно по показателю боль опросника WOMAC (F=68,l и F=92,2, р<0,0001). При типичном ОА КС отмечается менее интенсивное, но достоверное уменьшение боли в сроки как один, так и три месяца (от F=39,8, р<0,0001 до F=8,8, р=0,004). У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом при проведении ОТП - терапии отмечена лишь кратковременная небольшая положительная динамика в оценке боли как по ВАШ, так и по WOMAC (F=6,2, р=0,015 и F=5,7, р=0,020 соответственно). В таблице 4 представлены данные динамики суставной боли по ВАШ и WOMAC при лечении ОТП больных ОА КС.

Таблица 4

Динамика суставной боли по ВАШ и \УОМАС при лечении ОТП

Группы ОА КС ВАШ (мм), М±5 WOMAC (баллы), М±5

Исходно 1 мес. 3 мес. Исходно 1 мес. 3 мес.

Начальный п=25 47,2±15,6 24,3±12,5* -48,5% 27,8±14,7* -41,1% 9,2±2,6 4,4±1,3* -52,2% 3,7±1,2* -59,8%

Типичный п=30 56,1±15,8 35,4±13,1* -36,8% 39,6±13,3* -29,4% 11,6±2,8 7,7±1,9* -33,6% 9,6±2,4* -17,2%

Осложненный п=28 59,4±17,4 48,3±15,7* -18,6% 54,7±16,4 -7,9% 12,2±2,7 10,5±2,6* -13,9% 12,5±2,8 +2,4%

Примечание - знак * (р<0,05) по сравнению с исходом

Таблица 5 отражает показатели функциональности коленных суставов при применении ОТП. Максимальная выраженность влияния лечения ОТП на выполняемость ДТП отмечена в группе больных с начальными признаками ОА КС. У лиц с осложненным ОА КС какое-либо влияние применения ОТП на исследуемые функциональные показатели отсутствовало (Ртах=3,14, р>0,05). По влиянию на суммарный индекс WOMAC лучшие результаты при применении ОТП отмечены у больных с начальными проявлениями ОА КС. У пациентов с типичным ОА они были незначительными, но статистически значимыми, тогда как при осложненном ОА полностью отсутствовали.

В течение 12 месяцев наблюдения не потребовалось дополнительного применения локальных методов терапии 96% больных с начальным и 43% с типичным О А КС. Все 100% больных с осложненным ОА КС прибегли к другим методам локального воздействия.

Таблица 5

Изменения функциональности коленных суставов при применении _обогащенной тромбоцитами плазмы_

Группы ОАКС ДГП (число повторов), М±5 Суммарный индекс \VOMAC (баллы), М±5

Исходно 1 мес. 3 мес. Исходно 1 мес. 3 мес.

Начальный п=25 7,8±2,7 16,1±5,2* 106,4% 22,3±8,4* 185,8% 58,6±12,9 47,1±11,2* -19,6% 38,8±9,7* -33,8%

Типичный п=30 6,2±2,8 13,4±4,5* 116,1% 11,6±3,9* 87,1% 63,4±16,2 47,9±13,8* -24,4% 48,5±14,9* -23,5%

Осложненный п=28 4,7±3,1 5,3±3,2 12,7% 6,1±2,8 29,7% 65,1±15,7 61,3±14,2 -5,8% 62,9±15,1 -3,4%

Примечание - знак * (р<0,01) по сравнению с исходом

Сопоставление ОТП и ААС показало, что оба метода биологической терапии у больных ОА КС с минимальной выраженностью синовита одинаково снижают интенсивность суставной боли в первые три месяца наблюдения, однако в срок три месяца терапия ААС является предпочтительней. У больных с умеренно выраженным синовитом внутрисуставное введение ОТП оказывает кратковременный обезболивающий эффект, полностью исчезающий к третьему месяцу наблюдения. В отличие от этого, при применении ААС анальгетический эффект нарастает к третьему месяцу после начала терапии. Похожие данные получены и при оценке динамики суммарного индекса \VOMAC. Изменения функциональности, оцениваемые по ДТП, не выявляют различий между группами, что, однако, может быть связано с относительно небольшим объемом данного фрагмента исследования.

В целом ОТП уступает применению ААС при ОА КС без клинических проявлений синовита по длительности достигаемого положительного эффекта, а при вторичном синовите и по величине позитивного влияния на артрологический статус.

Эффективность применения ААС при О А тазобедренных суставов

У больных ОА ТС при локальной терапии ААС снижение интенсивности боли по ВАШ через месяц составляет 43,8% (р<0,0001), через три месяца - 57,9% (р<0,0001), через шесть месяцев после начала терапии - 48,6% (р<0,0001). При внутрисуставном введении ГК уменьшение выраженности боли соответствует -33,0% (р<0,0001), - 29,8% (р=0,005) и - 25,3% (р=0,008). Суммарная клиническая эффективность по изменению выраженности боли по ВАШ (рисунок 7) за шесть месяцев наблюдения (АиС6) в группе ААС составляет 309,2±80,8% х 6 мес. В группе ГК АиСб достоверно ниже (199,1±219,8% х 6 мес., р=0,011).

Выраженность боли по опроснику \VOMAC при терапии ААС уменьшается в контрольные сроки на 29,9% 0—5,75; р<0,0001), 36,0% (1=-6,93; р<0,0001) и 38,1% 0=-6,29; р<0,0001). При внутрисуставном

введении ГК динамика показателя составляет -37,4% через один (Ч=-6,93, р<0,0001), -30,2% через три (1=-4,09, р<0,0001) и -23,7% через шесть 3,04, р=0,004) месяцев. У этих больных интенсивность боли через один месяц лечения на 15,5% (1=-2,51, р=0,015) ниже, чем у пациентов, получавших инъекции ААС. Через три месяца выраженность боли по \VOMAC в группе ГК возрастает по сравнению с лечением ААС на 3,1% (1=0,33, р=0,74), через шесть месяцев - на 14,2% (1=1,39, р=0,17). В целом, динамика различных показателей, отражающих тяжесть болевого синдрома у больных ОА ТС, при проведении локальной терапии ААС имеет лучший профиль снижения интенсивности и увеличения продолжительности по сравнению с лечением препаратами ГК.

При лечении ААС интенсивность утренней скованности по опроснику \VOMAC снижается на 32,7% (р<0,0001) через один месяц, на 46,1% (р<0,0001) через три месяца и на 48,1% (р<0,0001) через шесть месяцев после начала терапии. В группе ГК через один месяц выраженность утренней скованности уменьшается на 33,3% (р<0,0001), через три - на 17,8% (р=0,064), через шесть - на 13,3% (р=0,122). Через один месяц лечения разница между группами, пролеченными ААС и препаратом ГК, составляет 14,3% (р=0,10), через три - 24,3 (р=0,009), через шесть - 30,8 (р=0,001). Сохранение положительного клинического эффекта по кривой АиСб (рисунок 8) при оценке утренней скованности по \VOMAC у пациентов с ОА ТС соответствует 201,4±106,6% х 6 мес. при терапии ААС и 88,7±168,1% х 6 мес. при лечении ГК (р=0,003).

Применение ААС приводит к улучшению функциональных возможностей тазобедренных суставов по тесту Фабера и шкале «функция» индекса \VOMAC, сохраняющемуся в течение шести месяцев наблюдения. При лечении производными ГК максимум клинической эффективности приходится на первые три месяца после начала лечения.

Точно также тяжесть клинических проявлений ОА тазобедренных суставов, регистрируемая по индексам Лекена (рисунок 9) и суммарному индексу \VOMAC, существенно и стабильно снижается при терапии ААС на протяжении всего периода наблюдения. Локальная терапия ГК уступает применению ААС по продолжительности сохранения эффекта в контрольной точке 6 месяцев.

Потребность в применении повторного локального лечения на протяжении последующих от начала терапии 12 месяцев составляет 37,5% в группе ААС и 44,4% в группе ГК, то есть стабилизация артрологического статуса достигнута в сравнимых цифрах - 62,5% и 55,6% (р>0,05).

Толщина синовиальной оболочки, отраженная на рисунке 10, у больных ОА ТС при терапии ААС через шесть месяцев мониторинга не отличается от исходных значений (1,0%, р=0,84), но достоверно уменьшается только через двенадцать месяцев (-12,8%, р=0,042). При применении ГК статистически достоверных изменений данного показателя не наблюдается. Высота суставного хряща как при применении ААС, так и производных ГК не претерпевает достоверных изменений.

Рис. 7. Эффективность применения ААС и ГК при ОА тазобедренных суставов по интенсивности боли по ВАШ (А иС6 - % х б мес.)

Рис. 8. Эффективность применения ААС и ГК при О А тазобедренных суставов по 1УОМАС - утренняя скованность (А1/Сб- %х 6 мес.)

Рис. 9. А11С6 по индексу Лекена при терапии ОА тазобедренных суставов ААС и ГК (%х 6 мес.)

Рис. 10. Толщина синовиальной оболочки при терапии ОА тазобедренных суставов ААС и ГК

Примечание: р>0,05 между группами ААС и ГК

Примечание: * - р<0,05 к исходно

Примечание: р<0,05 между группами ААС и ГК _

Примечание: р<0,05 между группами ААС и ГК

ААС р^

■ Исходно ■ 6 мес. »12 мес.

1мес

-О—ААС

-О-ААС

Таким образом, практически все изучаемые основные клинические характеристики ОА ТС, отражающие болевой синдром, функциональную недостаточность и тяжесть коксартроза, а также сонографический

показатель толщины синовиальной оболочки являются значимо лучше исходных значений на протяжении двенадцати месяцев наблюдения после одного курса лечения аутологичной активированной сывороткой. В отдаленные до двенадцати месяцев сроки наблюдения сохраняется преимущество по уменьшению выраженности боли за пациентами, прошедшими курсовое лечение ААС в отличие от ГК.

Клиническая эффективность ОТПприБСБВ у больных О А тазобедренных суставов

У больных остеоартрозом тазобедренных суставов с БСБВ при локальной терапии ОТП через месяц наблюдения снижение интенсивности боли по ВАШ составляет 37,1% (р<0,0001), через три месяца - 53,1% (р<0,0001), через шесть месяцев после начала терапии - 39,7% (р<0,0001). В группе ГКС динамика болевого синдрома следующая: -26,9% (р<0,0001), -14,4% (р<0,0001) и -3,5% (р=0,326).

В срок один месяц выраженность боли по ВАШ при лечении ОТП на 17,7% (р=0,003) ниже, чем при терапии ГКС. Через три месяца наблюдения различия между сравниваемыми группами составляют 47,5% (р<0,0001), через шесть - 40,2% (р<0,0001) в пользу лечения ОТП. Суммарная клиническая эффективность по изменению выраженности боли по ВАШ за шесть месяцев наблюдения (АиСб) в группе ОТП соответствует 252,0±80,2% х 6 мес., в группе ГКС - 80,7±49,1% х 6 мес. (р<0,0001), что представлено на рисунке 11.

При применении ОТП у пациентов с ОА ТС в сочетании с БСБВ функциональная недостаточность тазобедренного сустава, определяемая по углу наружной ротации в тесте Фабера, через один месяц терапии уменьшается на 20,3% (р=0,024), через три - на 25,5% (р=0,004), через шесть - на 20,8% (р=0,012). В группе больных, получавших локальную терапию ГКС, подвижность в ТС улучшается на 21,9% (р=0,045) через один месяц и возвращается к исходным значениям через три месяца наблюдения (+17,8%, р=0,117). К шестому месяцу мониторинга различий с исходными значениями в группе ГКС не зафиксировано (-3,5%, р=0,735).

Таким образом, при применении ОТП увеличение объема наружной ротации в тазобедренных суставах сохраняется на протяжении шести месяцев наблюдения, в то время как при терапии ГКС максимальный прирост объема движений в ТС в пробе Фабера зарегистрирован только через один месяц после лечения с возвращением к исходному уровню в отсроченный трех- и шестимесячный интервал мониторинга.

Клиническая эффективность по функциональной составляющей индекса \VOMAC за шесть месяцев наблюдения (АиС6) отражена на рисунке 12. В группе ОТП она составляет 148,2±71,9% х 6 мес., в группе ГКС - 33,5±37,2% х 6 мес. (р<0,001).

бмес

5мес

2мес

4мес

—♦-отп

—в-гкс

Рис. 11. Эффективность применения ОТП и ГКС при О А ТС с БСБВ по интенсивности боли по ВАШ (АиС6 -%х6мес.),р<0,05 Рис. 12. Эффективность применения ОТП и ГКС при ОА ТС с БСБВ по модулю «функция» индекса \VOAiAС (АНС6-%х 6мес.), р<0,05

В целом, по оценке функциональных возможностей ТС применение ОТП приводит к позитивному клиническому эффекту, сохраняющемуся в течение шести месяцев наблюдения. При ГКС-терапии максимум клинической эффективности приходится на первый месяц после начала лечения.

Исследование качества жизни по опроснику 8Г;-36 выявило, что достижение психологического комфорта при локальной терапии ОТП заключается в улучшении показателей жизнедеятельности, роли эмоциональных проблем и психического здоровья. Максимальная выраженность прогресса позитивного психологического состояния приходится на третий месяц после лечения с пролонгацией эффекта до шести месяцев по уровню психического здоровья.

При применении ОТП счет шкалы депрессии СЕ8-1Э снижается через один месяц на 18,3% (р=0,005), через три - на 21,3% (р=0,001), через шесть -на 17,6% (р=0,009). На фоне локальной терапии ГКС у пациентов с БСБВ отмечается достоверное снижение уровня депрессивных настроений в первый месяц наблюдения. Однако уже к третьему месяцу эффект нивелируется с возвращением показателя практически к уровню «изначально».

После проведения курса лечения ОТП 64,3% пациентов с БСБВ в течение двенадцати месяцев наблюдения потребовались дополнительные курсы ОТП или другие схемы локальной терапии, в группе ГКС-терапии к повторному локальному лечению прибегли все 100% пациентов.

Итак, терапия ОТП позитивно влияет на интенсивность боли, функциональный статус, общую тяжесть клинических проявлений ОА ТС с БСБВ, а также состояние физического и психического здоровья. Практически все рассмотренные клинические параметры, отражающие суставной синдром и качество жизни пациентов, существенно и в большей степени улучшаются под влиянием терапии ОТП по сравнению с ГКС-терапией, особенно через три и шесть месяцев после начала лечения.

Лабораторные и физико-химические свидетельства эффективности локальной терапии остеоартроза производными аутологичной крови

Уровень ИЛ-1р в синовиальной жидкости у больных О А КС положительно коррелирует с интенсивностью боли по ВАШ (г=0,630, р=0,022), функциональной составляющей опросника \VOMAC (г=0,632, р=0,022), суммарным индексом WOMAC (г=0,595, р=0,034) и индексом Лекена (г=0,588, р=0,036).

В группе ААС-терапии исходно содержание ИЛ-1 р в плазме крови выше контрольных значений на 38,8% (р<0,001). Концентрация ИЛ-1Ра в плазме крови превосходит группу контроля на 124,8% (р<0,001). Через три месяца от начала лечения ААС концентрация ИЛ-1Р снижается на 23,4% (р<0,001). Уровень антагониста рецептора ИЛ-1Р выше исходных значений на 76,1% (р=0,001). К шестому месяцу мониторинга содержание ИЛ-1Р остается ниже исходных значений (-11,2%, р=0,046). Титр ИЛ-1Ра превосходит исходные данные на 49,4% (р=0,046).

Соотношение ИЛ-1Ра/ИЛ-1р в плазме крови больных ОА КС через три месяца после начала лечения соответствует 52,2, через шесть месяцев мониторинга - 38,2. Таким образом, существенные изменения изучаемых иммунологических показателей плазмы крови при проведении локальной терапии ААС у больных ОА коленных суставов касаются снижения титра ИЛ-1Р в отсроченный трех- и шестимесячный интервал мониторинга. Уровни ИЛ-1Ра в плазме крови превышают исходные значения как через три, так и через шесть месяцев от начала терапии.

Динамика уровня ИЛ-1Р, ИЛ-1Ра и СРБ в синовиальной жидкости у больных ОА КС при лечении ААС и ОТП отражена в таблице 6. При локальной терапии ААС титр ИЛ-1Р в синовиальной жидкости по отношению к исходным значениям к четвертой инъекции (12 день наблюдения) не изменяется (г=1,40, р=0,161), через один месяц достоверно снижается (г=2,38, р=0,017) и сохраняет достигнутые параметры уменьшения к третьему (г=2,52, р=0,011) и шестому месяцам после начала лечения (г=2,19, р=0,027). Снижение средних значений ИЛ-1Р от исхода к шестому месяцу наблюдения составляет 46,6% ([5,58], [2,98], р<0,05). В интервалах один-шесть и три-шесть месяцев от начала терапии достоверных изменений титров цитокина ИЛ-1р не зарегистрировано (2=1,54, р=0,123; г=1,15, р=0,248 соответственно).

Внутрисуставное введение ААС сопровождается существенным увеличением титра ИЛ-1Ра в суставной жидкости (г=2,52, р=0,011) в середине процесса лечения (12 день) и к окончанию первого месяца от начала терапии (г=2,52, р=0,011). Через три месяца мониторинга уровень ИЛ-1Ра в синовиальной жидкости возвращается к исходу (2=0,17, р=0,865) и сохраняет достигнутые значения к шестому месяцу наблюдения (г=0,28, р=0,779). В интервале один-три месяца происходит статистически значимое понижение концентрации антагониста ИЛ-1Р (г=2,52, р=0,011). Достигнутые

трехмесячные значения параметра сопоставимы с уровнем ИЛ-1Ра в шестой контрольной точке (2=0,17, р=0,865).

При интраартикулярной терапии ААС регистрируется достоверное уменьшение концентрации ЬбСРБ в синовиальной жидкости к шестому месяцу от начала лечения (г=2,52, р=0,011). Снижение средних значений составляет 25,2% ([1,11], [0,83], р<0,05). В середине процесса терапии, к окончанию первого и третьего месяцев наблюдения статистически значимых колебаний параметра не зафиксировано (2=0,96, р=0,332; 2=0,15, р=0,878; 2=1,54, р=0,123 соответственно). Между первым-третьим и первым-шестым месяцами зарегистрировано статистически значимое снижение титров ЬбСРБ (2=2,10, р=0,035; г=2,49, р=0,012). Не обнаруживается достоверных изменений уровня ЬбСРБ в интервале три-шесть месяцев мониторинга (г=1,35, р=0,176).

Итак, локальное лечение ААС сопровождается существенным снижением титров провоспалительного ИЛ-1 р в синовиальной жидкости как в ранний одномесячный, так и в отсроченный трех- и шестимесячный период наблюдения. Уровень противовоспалительного ИЛ-1Ра значительно возрастает в процессе интраартикулярной терапии и по окончании раннего одномесячного периода мониторинга. Концентрация воспалительного ЬбСРБ существенно снижается в отсроченный до шести месяцев интервал наблюдения.

При локальной терапии ОТП уровень ИЛ-1р в синовиальной жидкости по отношению к исходным значениям после второй инъекции (8 день) не уменьшается (г=1,61, р=0,107), после четвертой (15 день) - достоверно снижается (г=2,52, р=0,011). Через один месяц от начала лечения уровень цитокина ИЛ-1р возвращается к исходным цифрам (2=1,12, р=0,262).

Наблюдается увеличение содержания ИЛ-1Ра в суставной жидкости на восьмой день наблюдения (2=2,10, р=0,035), на пятнадцатый день мониторинга (г=2,52, р=0,011) и к окончанию первого месяца от начала терапии (2=2,52, р=0,011) .

Концентрация ЬэСРБ в синовиальной жидкости уменьшается в середине процесса лечения, то есть после второй инъекции (г=1,96, р=0,049). После четвертой инъекции ОТП уровень ЬбСРБ возвращается к исходным значениям (г=1,69, р=0,09), что прослеживается и через один месяц после начала терапии (2=0,14, р=0,888).

Сравнительный анализ между группами ААС и ГКС при ОА КС выявил, что через один месяц локальной терапии ГКС общее количество клеточных элементов в СЖ меньше на 8,9% (р<0,05) по сравнению с лечением ААС. Через три месяца терапии уровень цитоза на 36,8% (р<0,05) меньше при терапии ААС по сравнению с лечением ГКС.

У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом при фазовоконтрастной микроскопии практически во всех образцах синовиальной жидкости выявляются различной степени выраженности дистрофия синовиоцитов, мелкие размеры ядра. В процессе локальной

Таблица 6

Динамика уровней ИЛ-1Р, ИЛ-1Ра и СРБ в синовиальной жидкости у больных ОА коленных суставов при

лечении аутологичной активированной сывороткой и обогащенной тромбоцитами плазмой

Параметры синовиальной жидкости ОА КС с умеренно выраженным синовитом, п=11 Ме (СЬ-СЬ) О А КС с умеренно выраженным синовитом, п=10 Ме(0>25-<275)

Сроки наблюдения при введении ААС (день, месяц) Сроки наблюдения при введении ОТП (дни)

Исходно 12 день 1 месяц 3 месяца 6 месяцев Исходно 8 день 15 день 30 день

шмр, пг/мл 5,2 (3,4-7,9) 6,5 (3,9-10,1) 2=1,40 3,2* (2,9-3,5) 2=2,38 2,8* (2,6-2,9) 2=2,52 2,7* (2,6-3,4) 2=2,19 3,7 (3,2-7,1) 3,3 (3,2-3,6) 2=1,61 3,0* (2,9-3,1) 2=2,52 3,4 (3,3-3,6) 2=1,12

ИЛ-1Ра, пг/мл 95,9 (75,8-175,9) 543,1* (394,2-2956,0) г-2,52 840,5* (402,5-1800,0) 2=2,52 185,2 (41,7-185,2) 2=0,17 120,5 (81,1-194,4) 2-0,28 96,0 (75,9-162,2) 168,9* (145,5-230,3) 2=2,10 921,5* (780,1-1338,5) 2=2,52 251,5* (137,5-425,5) 2=2,52

СРБ, мг/л 1,2 (0,8-2,2) 2Д (1,3-2,2) 2=0,96 2,1 (0,7-2,2) 2=0,15 0,8 (0,7-1,1) 2=1,54 0,7* (0,5-0,8) 2=2,52 1,0 (0,8-1,1) 0,7* (0,5-0,8) г=1,96 0,8 (0,7-0,8) 2=1,69 1,0 (0,7-1,2) 2=0,14

Примечание - знаком * (р<0,05) обозначены статистически значимые различия внутри группы по сравнению с исходом по 2-хритерию Уилкоксона

Таблица 7

Динамика титров ДК и N03" в плазме крови у больных ОА коленных суставов при лечении аутологичной активированной сывороткой в сравнении с гиалуроновой кислотой и глюкокортикостероидной терапией

ОА коленных суставов Вид лечения ДК (мкмоль/л), М±8 N03" (ммоль/л), М+8

Исходно 1 месяц 3 месяца 6 месяцев Исходно 1 месяц 3 месяца 6 месяцев

Субклинический синовит ААС п=21 12,1±4,6 11,1±3,2 -8,3% 11,1±2,6 -8,3% 12,0±1,6 -0,8% 1,74+0,76 1,03+0,36* -40,8% 1,29+0,65* -25,8% 0,83+0,19* -52,3%

ГК п=19 14,8±5,0 12,2±5,8 -17,5% 12,2±3,2 -17,5% 12,6±3,2 -14,8% 2,15±1,75 1,77+1,24* -17,7% 2,29+0,54* +6,5% 1,91+0,16* -11,2%

Умеренно выраженный синовит ААС п=24 16,3±3,2 12,6+2,4* -22,7% 10,9+3,0** -33,1% 12,9+2,5** -20,8% 1,76±0,59 1,44+0,66 -18,2% 1,36+0,76* -22,7% 0,97+0,35* -44,8%

ГКС п=29 18,9±6,4 13,5+5,8* -28,5% 14,8±3,9* -21,7% 16,5±5,5 -12,7% 1,77±0,90 2,06+1,26* +16,3% 1,92+0,68* +8,4% 1,66+0,93* -6,2%

Примечание - знаком * (р<0,05) обозначены статистически значимые различия виугри группы, # (р<0,05) - между группами

терапии ААС регистрируется уменьшение дистрофических изменений синовиоцитов вплоть до восстановления их нормальной морфологии (форма и структура клетки, размеры ядра). Положительная динамика витальных характеристик синовиоцитов выявляется после первого введения ААС и нарастает, вплоть до полного восстановления морфологии и размеров клеток, к окончанию курса лечения. Наибольшая выраженность «антидистрофического» действия аутологичной активированной сыворотки на синовиоциты отмечается через 30 дней после начала терапии (95,1%, р<0,0001). Локальная терапия ААС приводит к уменьшению дистрофических изменений синовиоцитов на 41,2% (р<0,0001) через три месяца после начала терапии. У больных, получавших лечение ГКС, достоверных изменений анализируемого параметра в сроки один и три месяца от начала лечения не выявлено (+10,5%; -9,6%, соответственно, р>0,05).

Внутрисуставное введение ААС приводит к возрастанию вискозиметрических показателей суставной жидкости (рисунок 13) уже к третьей инъекции ААС (+36,1%, 1=4,96, р<0,0001). Через один месяц после начала лечения параметры вязкости увеличиваются на 40,9% (ї=5,23, р<0,0001). Далее фиксируется неуклонное наращивание значений вязкости синовиальной жидкости к третьему месяцу наблюдения (+72,6%, 1=7,51, р<0,0001) и сохранение достигнутого уровня вискозиметрических показателей синовиальной среды суставов через шесть месяцев после начала терапии (+71,8%, 1=11,06, р<0,0001).

ААС

.10

S 5 8

ш ft •А О

і 4

Г> К

и 2 0

8,81* ¡-14),« 9*—

¡,59* 7,8 10,1

631

1 11 18 30 90 180 день день день день день день

Примечание: * - р<0,05 к изначально

Рис.13. Динамика вязкости синовиальной жидкости у больных ОА КС с умеренно выраженным синови-том при лечении ААС

Рис.14. Динамика вязкости синовиальной жидкости у больных ОА КС с умеренно выраженным сино-витом при лечении ОТП

Увеличение вязкости регистрируется после первого вливания ОТП (+90,8%, 1=6,12, р<0,0001). К окончанию курса лечения показатель

вискозиметрии суставной жидкости на 57,6% (1=7,41, р<0,0001), через один месяц - на 48,2% (1=7,28, р<0,0001), через три - на 21,9% (1=2,18, р=0,037) выше первоначальных значений (рисунок 14).

Итак, возрастание вязкости синовиальной жидкости, отражающее концентрацию в ней ГК, вплоть до окончания шестого месяца наблюдения регистрируется при лечении ААС. При применении ГКС отмечается лишь кратковременное воздействие на параметры вискозиметрических значений суставной жидкости. Внутрисуставное лечение ОТП увеличивает вязкость синовиальной жидкости на протяжении трех месяцев.

В процессе курса лечения ААС у больных ОА КС с субклиническим синовитом к третьей инъекции уровень глюкозы в синовиальной жидкости увеличивается на 87,1% (1=9,910, р<0,0001), к шестой - на 64,5% (1=5,547, р<0,0001). Через один месяц после начала локальной терапии содержание глюкозы в синовиальной среде суставов возрастает по отношению к исходным значениям на 74,2% (1=5,792, р<0,0001). Через три месяца наблюдения достигнутый уровень глюкозы в синовиальной жидкости сохраняется и является выше исходных значений на 45,2% (1=2,317, р=0,025). При локальной терапии триамцинолоном концентрация глюкозы в синовиальной жидкости достоверно не изменяется ни через один, ни через три месяца после начала терапии (-4,7%, 1=-0,47, р=0,639 и -13,9%, 1=-1,62, р=0,111, соответственно).

У пациентов с ОА КС с минимальными проявлениями синовита содержание ДК в синовиальной жидкости снижается через один месяц терапии ААС на 12,6% (р=0,373), через три - на 19,3% (р=0,047), через шесть - на 28,3% (р=0,003). В группе с клинически очевидным синовитом существенное уменьшение уровня ДК фиксируется уже через один месяц лечения (-35,3%, р<0,0001), с дальнейшим регрессом значений к третьему месяцу наблюдения (-53,5%, р<0,0001) и сохранением достигнутых результатов через шесть месяцев мониторинга (-31,6%, р=0,003). Наибольший регресс ДК в синовиальной жидкости наблюдается у пациентов с ОА КС с умеренно выраженным синовитом в отсроченный трехмесячный интервал после лечения.

У больных ОА КС с минимальными проявлениями синовита содержание ЫОз" в синовиальной жидкости снижается через один месяц на 16,7% (р=0,349), через три - на 55,9% (р<0,0001), через шесть - на 57,7% (р<0,0001). При клинически очевидном синовите количество нитрат-ионов в синовиальной жидкости уменьшается на 44,8% (р<0,0001) через один месяц терапии, на 45,3% (р<0,0001) через три и на 43,5% (р<0,0001) через шесть месяцев наблюдения.

Динамика ДК и Ы03" в плазме крови при разных видах локальной терапии ОА КС отражена в таблице 7. У больных ОА КС как с минимальной, так и клинически очевидной выраженностью синовита только терапия ААС снижает содержание нитрат-ионов в плазме крови с сохранением эффекта в

отсроченный трех- и шестимесячный период после начала лечения. Внутрисуставное введение препарата гиалуроновой кислоты и триамцинолона не влияет на уровень нитрат-ионов в плазме крови. Терапия ААС выглядит предпочтительней терапии препаратом ГК у пациентов с ОА КС с субклиническим синовитом по динамике регресса ИОз" в цельной крови как в ранний одномесячный, так и в отсроченный трех- и шестимесячный период мониторинга. У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом существенных колебаний уровня нитрат-ионов в цельной крови не наблюдается.

У больных ОА ТС локальная терапия как ААС, так и ГК приводит к снижению концентрации ДК в плазме крови через шесть месяцев от начала лечения (рисунок 15). Однако позитивные сдвиги в показателе ДК фиксируются и на более раннем трехмесячном этапе мониторинга в группе ААС-терапии. Через месяц при локальной терапии ААС снижение уровня N03" в плазме крови составляет 7,9% (1=-0,60; р=0,551), через три - 24,4% ({=-2,59; р=0,012), через шесть месяцев после начала терапии - 31,5% (1=-3,34; р=0,001). То есть, максимальное снижение показателя достигается через шесть месяцев после начала терапии ААС. При локальной терапии синокромом существенных изменений количества нитрат - ионов в плазме через 1 и 3 месяца не обнаруживается. Через шесть месяцев терапии уровень N03" в плазме крови уменьшается на 34,2% (1=-4,10; р<0,0001). Локальная терапия ААС и ГК при ОА ТС приводит к уменьшению количества нитрат -ионов в цельной крови в отсроченный шестимесячный интервал мониторинга. Преимуществом лечения ААС является более раннее и существенное снижение ЫОз", отмеченное на этапе в 3 месяца от начала терапии.

-•-ААС ->ГК

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными значеннями

Рис.15. Влияние терапии ААС и препаратом ГК на уровень диеновых конъюгатов в плазме крови у больных О А тазобедренных суставов

При терапии БСБВ у больных ОА ТС через один год от начала периартикулярной терапии ОТП показатель ПОЛ в виде уровня ДК в плазме

крови был значимо ниже исходных значений (-10,6%, р=0,004). Состояние стабильных метаболитов оксида азота в виде нитрат-ионов в плазме и цельной крови исходно было сопоставимо с нормой и не претерпевало существенных изменений на протяжении двенадцати-месячного мониторинга.

Полученные результаты свидетельствуют о лабораторных, физических, биохимических и иммунологических доказательствах преимуществ локальной терапии ОА КС, ОА ТС и ОА ТС с БСБВ производными аутологичной крови по сравнению с референтными способами лечения препаратами ГК и ГКС.

В таблице 8 представлена схема возможного применения локальной терапии производными аутологичной крови у больных с первичной дегенеративной ревматологической патологией.

Таблица 8

Схема возможного применения локальной терапии производными

аутологичной крови при ОА коленных и тазобедренных суставов

Основной Клинические Традиционное Альтернативная

диагноз формы лечение терапия

Гонартроз 0-1 стадия ГК, алфлутоп отп

II-III стадия ГК, алфлутоп ААС

синовит, периартрит ГКС ААС

Коксартроз 0-1 стадия ГК ОТП

II-III стадия ГК, ГКС ААС

IV стадия Артропластика Артропластика+ ОТП

Сочетание с БСБВ ГКС ОТП

Применение препаратов аутологичной крови, учитывая их абсолютную безвредность, относительную простоту приготовления и, как показали результаты проведенного исследования, высокую клиническую эффективность должны шире применяться в практической ревматологии.

ВЫВОДЫ

1. Методы локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов на основе использования аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы являются новой медицинской технологией, составляющей альтернативу лекарственному лечению с широким спектром терапевтической активности и хорошей переносимостью. Биологическое действие ААС может быть связано с увеличенной концентрацией в ней антагонистов рецепторов интерлейкина -1 бета (в 26,3 раза), инсулиноподобного фактора роста -1 (в 1,3 раза) и трансформирующего фактора роста бета — (в 77,7 раза).

2. У больных ОА коленных суставов без клинических проявлений вторичного синовита трехнедельный курс лечения, включающий шесть

внутрисуставных введений аугологичной активированной сыворотки (общий объем 12 мл), сравним по эффективности с локальной терапией тремя еженедельными интраартикулярными инъекциями гиалуроновой кислоты (суммарная доза 60 мг) в ранние контрольные сроки наблюдения и превосходит ее при оценке через три и шесть месяцев. АиСб снижения интенсивности суставной боли по \VOMAC и суммарного индекса WOMAC при лечении больных аутологичной активированной сывороткой больше на 164,1% и 70,1%, чем при терапии гиалуроновой кислотой.

3. У больных О А коленных суставов с вторичным синовитом применение аутологичной активированной сыворотки и глюкокортикостероидных средств в ранние сроки оказывает сравнимое действие на клинико-лабораторные проявления суставного синдрома. В отдаленном периоде наблюдения ААС превосходит действие ГКС: А1)С6 больше на 307,7% по снижению величины боли по ВАШ и на 184,8% по уменьшению суммарного индекса \VOMAC. Универсальность положительного эффекта аутологичной активированной сыворотки позволяет, в отличие от применения препаратов гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидных средств, проводить локальную терапию как в отсутствие, так и при наличии реактивного синовита.

4. По данным ультразвуковой визуализации через двенадцать месяцев после проведения курса инъекционной терапии аутологичной активированной сывороткой высота суставного хряща в задней проекции над медиальным мыщелком не уменьшается, а толщина синовиальной оболочки снижается на 13,7%. При введении ААС наблюдается оптимизация объемов синовиальной жидкости в коленных суставах с повышением ее вязкости на 71,8%, возрастанием содержания глюкозы на 25,6%, уменьшением выраженности дистрофических изменений в синовиоцитах, также отмечается снижение титров ИЛ-1Р на 46,6% и ЬбСРБ на 25,2%. В синовиальной жидкости и в плазме крови определяется уменьшение концентрации первичных продуктов перекисного окисления липидов на 31,6% и 20,8%, снижение уровня нитрат-ионов на 43,5% и 44,8% через шесть месяцев от начала лечения.

5. Контрольная схема лечения с применением аналога аутологичной активированной сыворотки, отличающегося от аутологичной активированной сыворотки десятикратно сниженным содержанием ИЛ-1Ра, у больных ОА коленных суставов без признаков вторичного синовита характеризуется кратковременной клинической эффективностью. В этой группе через три месяца интенсивность болей по ВАШ на 69,9%, а величина суммарного индекса \VOMAC на 42,5% выше, чем у больных, лечившихся ААС.

коленных суставов по сравнению с больными со II — III рентгенологическими стадиями. У пациентов с ОА коленных суставов со II — III стадиями, осложненным вторичным синовитом, клинический эффект полностью отсутствует. После проведения курса лечения обогащенной тромбоцитами плазмой отмечается небольшое увеличение вязкости синовиальной жидкости на 21,9%. Согласно оценке состояния собственного здоровья после курса внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы стабильно хорошее состояние на протяжении 12 месяцев сохраняют 52,3% и 44,5% больных ОА коленных суставов.

7. У больных остеоартрозом тазобедренных суставов I - III стадий шестикратное внутрисуставное введение аутологичной активированной сыворотки в суммарной дозе 15 мл сравнимо по степени анальгетического воздействия с локальной терапией гиалуроновой кислотой (общая доза 120 мг) в сроки один и три месяца и превосходит ее к окончанию шестого месяца наблюдения. AUCj снижения интенсивности суставной боли по ВАШ на 55,3%, а утренней скованности индекса WOMAC на 127,0% больше, чем в группе гиалуроновой кислоты. Позитивная динамика теста Фабера и индекса Лекена фиксируется на протяжении всех шести месяцев при лечении аутологичной активированной сывороткой и только в первые три месяца при введении гиалуроновой кислоты. Через 12 месяцев курса терапии ААС высота суставного хряща головки бедренной кости при ультразвуковом исследовании из переднего доступа не уменьшается, а толщина синовиальной оболочки снижается на 12,8%.

8. Периартикулярное введение обогащенной тромбоцитами плазмы больным ОА тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела в виде трехкратных инъекций в суммарной дозе 30 мл плазмы (приблизительно ЗОхЮ9 тромбоцитов) приводит к более выраженной положительной динамике по сравнению с больными, получающими лечение глюкокортикостероидными средствами, как в ранние, так и в отдаленные периоды наблюдения. AUQ снижения интенсивности суставной боли по ВАШ на 212,2%, суммарного индекса WOMAC на 327,3% больше, чем в группе ГКС. У больных при лечении ОТП отмечается большее улучшение качества жизни по опроснику SF-36 и снижение уровня депрессивных нарушений по шкале CES-D. Хорошую оценку состояния здоровья через 12 месяцев после лечения дают 62,5% больных ОА тазобедренных суставов, прошедших лечение аутологичной активированной сывороткой, и 35,7% пациентов с ОА тазобедренных суставов в сочетании с болевым синдромом большого вертела, получивших лечение обогащенной тромбоцитами плазмой.

цельной крови на 38,1% и 46,4%. В группе больных, получавших лечение гиалуроновой кислотой, снижения титров продуктов перекисного окисления липидов и стабильных метаболитов оксида азота не зарегистрировано. У пациентов с ОА тазобедренных суставов в сочетании с БСБВ через 6 месяцев после лечения ОТП наблюдается снижение концентрации диеновых конъюгатов на 16,9%, нитрат-ионов в цельной крови на 25,7%. Концентрации диеновых конъюгатов и нитрат-ионов отражают положительные изменения в клиническом состоянии и могут быть применены в качестве дополнительного лабораторного контроля эффективности локальной терапии производными аутологичной крови. 10. Локальная терапия аутологичной активированной сывороткой и обогащенной тромбоцитами плазмой характеризуется хорошей переносимостью и практически не сопровождается нежелательными явлениями за исключением незначительной болезненности в месте инъекции у отдельных больных (3,75%), самостоятельно купирующейся через 2-3 часа после процедуры.

Практические рекомендации

1. Правильность приготовления ОТП следует контролировать по содержанию в ней тромбоцитов, которое должно быть не менее 1 млн в 1 мкл. В качестве антикоагулянта используется гепарин в дозе 2500 МЕ на 10 мл цельной крови. Правильность приготовление ААС следует контролировать по более чем 25-кратному увеличению в ней содержания антагонистов рецепторов к интерлейкину-1р до концентрации не ниже 2910 пг/мл. ААС хранят при температуре ниже -20°С не более 10 дней.

2. При ОА начальных 0-1 стадий с преимущественным поражением бедренно-надколенникового сочленения рекомендуется лечение ОТП в виде шестикратных внутрисуставных инъекций по 5 мл с интервалом 3-4 дня в суммарной дозе 30 мл. В связи с низкой эффективностью не следует проводить это лечение лицам с клиническими признаками вторичного синовита. Достижение клинических результатов контролируется по динамике суставных болей и функционального состояния коленных суставов.

3. У больных О А тазобедренных суставов с БСБВ локальную терапию ОТП необходимо вводить трижды с интервалом в 7 дней в область задне-боковой и подвертельной бурсы в суммарной дозе 24-30 мл. Показанием для проведения лечения является неэффективность применения НПВП и/или высокий риск нежелательных реакций на введение глюкокортикостероидных средств. Для оценки результативности лечения следует использовать пальпаторную болезненность и тест Фабера.

синдром с интенсивностью более 60 мм по ВАШ при недостаточной эффективности или наличии противопоказаний к приему НПВП. Вспомогательными маркерами результативного лечения помимо клинических показателей являются толщина синовиальной оболочки при УЗ-исследовании, вязкость синовиальной жидкости, содержание продуктов перекисного окисления липидов в синовиальной жидкости или плазме крови. Низкая эффективность лечения прогнозируется у больных с выраженной атрофией синовиальной оболочки.

5. При О А тазобедренных суставов ААС применяется для уменьшения болевого синдрома у пациентов с I - Ш рентгенологическими стадиями при наличии противопоказаний к приему НПВП, повышенном риске нежелательных реакций на введение гиалуроновой кислоты. Результативность лечения лучше других показателей отражают снижение тяжести болевого синдрома, увеличение скорости ходьбы и, дополнительно, уменьшение концентрации диеновых конъюгатов и нитрат-ионов в плазме и цельной крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Опыт лечения ревматологических больных в условиях дневного стационара / Дыбин С.Д., Широкова Л.Ю., Маркова Н.Г., Поляков Д.П., Быкова Е.В., Громова Т.В. // Материалы 18-ой научно-практической конференции «Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля». — Ярославль, 2001. - С. 89-90.

2. Дифференцированная локальная терапия с применением глюкокортикоидов при гонартритах / Долгова Л.Н., Широкова Л.Ю., Дыбин С. Д. // Материалы 18-ой научно-практической конференции «Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля». — Ярославль, 2001. — С. 132 -134.

3. Применение интервенционной артросонографии в ведении больных с патологией коленных суставов / Дыбин С.Д., Бахтиярова Т.И., Широкова Л.Ю., Носкова A.C. // Сборник научных работ «Полувековой опыт медицинской науки и практики». - Ярославль, 2003. — С. 115-117.

4. Использование интервенционной ультрасонографии в лечении ревматологических больных / Дыбин С.Д., Широкова Л.Ю., Бахтиарова Т.И., Носкова A.C. // Сборник научных трудов X съезда медицинских и фармацевтических работников Ярославской области. Часть 2. - Ярославль, 2003.-С. 88-91.

5. Интервенционная артросонография в практике работы ревматологического отделения / Дыбин С.Д., Широкова Л.Ю., Голикова Ю.В., Носкова A.C. // Материалы межрегиональной научно-практической

конференции «Что мешает жить пожилому человеку? Болезни суставов и сердца». - Ярославль, 2003. - С. 31-32.

6. Внутрисуставное применение хондропротекторов при гонартрозе / Дыбин С.Д., Бахтиарова Т.И., Широкова Л.Ю., Парусов И.А. // Материалы 20 -й научно-практической конференции «Первичная медико-санитарная помощь: проблемы и перспективы развития». - Ярославль, 2005. - С. 67-69.

7. Интервенционная ультрасонография как метод повышения качества и эффективности пункционных процедур в ревматологической практике / Дыбин С .Д., Бахтиарова Т.И., Широкова Л.Ю., Носкова A.C., Парусов И.А. // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 3. - С. 38.

8. Клиническая эффективность внутрисуставного введения гиалуронатов у больных с ранними стадиями остеоартроза коленных суставов / Дыбин С.Д., Маркова Н.Г., Широкова Л.Ю., Парусов И.А., Голикова Ю.В. // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3 - С.39.

9. Клинико-инструментальные проявления остеоартроза коленных суставов у больных ожирением / Красивина И.Г., Новикова Н.П., Широкова Л.Ю.// Научно-практическая ревматология. - 2005. -№3 - С.68.

10. Сравнительная эффективность алфлутопа, дипроспана и перфузии суставов при гонартрозе с вторичным синовитом / Парусов И.А., Савинова Е.А., Долгова Л.Н., Широкова Л.Ю. // Материалы научно-практической конференции «Новое в ревматологии». - Тюмень, 2006. - С. 54.

11. Качество жизни при гонартрозе у женщин с разными типами ожирения / Красивина И.Г., Нагибин P.M., Снигирева A.B., Широкова Л.Ю. // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 2. - С. 93.

12. Опыт использования суплазина в лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов / Широкова Л.Ю., Горохова Т.А., Дыбин С.Д., Широкова К.Ю. // Научно-практическая ревматология. - 2007. -№ 2. - С. 147.

13. Артроскопическая диагностика патологии супрапателлярной синовиальной мембраны коленного сустава / Дыбин С.Д., Парусов И.А., Широкова К.Ю., Широкова Л.Ю. // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2007. - Т. 12. - № 3-4. - С. 27.

14. Артроскопические технологии в диагностике и лечении заболеваний суставов в ревматологическом отделении / Дыбин С.Д., Парусов И.А., Широкова Л.Ю. // Материалы 21-й научно-практической конференции «Современные медицинские технологии в муниципальном здравоохранении». - Ярославль, 2007. - С. 34-38.

15. Уровень диеновой конъюгации при применении синокрома у больных гонартрозами / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова К.Ю. // Сборник научных работ межрегиональной научно-практической конференции «Современные возможности клинико-диагностических лабораторий в клинико-диагностическом процессе». - Ярославль, 2008. - С. 100-102.

16. Обзор исследований применения препаратов гиалуроновой кислоты при остеоартрозе тазобедренных и коленных суставов / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Майорова С.М. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 12. -С. 22-26.

17. Аутологичная кондиционированная сыворотка в лечении больных первичным остеоартрозом / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Лаврухин В.В., Жомова М.В. // Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 2/1 (31). - С. 145 — 148.

18. Сравнительная эффективность структурно-модифицирующих препаратов при остеоартрозе коленных суставов у больных различного возраста / Майорова С.М., Паруля О.М., Широкова Л.Ю., Снегирева A.B. // Клиническая геронтология. - 2009. - Т. 15. - № 8-9. — С. 82-83.

19. Лечение вертельных энтезитов: кортикостероиды или тромбоцитарные цитокины? / Майорова С.М., Паруля О.М., Широкова Л.Ю., Снегирева A.B. // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2009. - № 4. - С. 589-590.

20. Гиалуроновая кислота при остеоартрозе: внутрисуставное введение или стимуляция синтеза? / Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Жомова М.В., Моряков A.C., Долгова Л.Н., Носков С.М. // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2009. - № 4. - С. 719-720.

21. Практика локальной глюкокортикоидной терапии при остеоартрозе -дополнение к рекомендациям / Широкова Л.Ю., Жомова М.В., Лаврухин В.В. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2009. - № 2. - С. 26-29.

22. Интервенционные манипуляции на крупных суставах при остеоартрозе / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Лаврухин В.В., Паруля О.М., Голикова Ю.В. // Медицинская визуализация. - 2009. - № 4. - С. 72-75.

23. Опыт артроскопии коленного сустава, выполненной ревматологом / Дыбин С.Д., Парусов И.А., Широкова Л.Ю., Нагибин P.M. // Материалы V Съезда ревматологов России. - М., 2009. - С. 41.

24. Аутологичная кондиционированная сыворотка в терапии остеоартрита коленных и тазобедренных суставов / Жомова М.В., Носков С.М., Широкова Л.Ю., Фуфина В.А. // Материалы V Съезда ревматологов России. - М., 2009. -С. 44.

25. Интенсивность липидной пероксидации при заболеваниях суставов / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова К.Ю., Снигирева A.B. // Материалы V Съезда ревматологов России. - М., 2009. - С. 130.

26. Перекисное окисление липидов при лечении гиалуронатами больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова К.Ю., Голикова Ю.В. // Сборник научных трудов с международным участием «Изыскание и создание природных лекарственных средств». - Ярославль, 2009. - С. 292297.

27. Естественные тромбоцитарные факторы роста - новое направление лечения остеоартроза / Жомова М.В., Широкова Л.Ю. // Новости здравоохранения. - 2009. - № 1. - С. 72-73.

28. Сравнение эффективности локальной терапии остеоартроза гиалуроновой кислотой и аутологичной кондиционированной сывороткой / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Белоруков Е.В., Бахтиарова Т.Н., Дыбин С.Д., Козлова О.Г. // Сборник научных работ «Актуальные вопросы медицинской науки». - Ярославль, 2009. - С. 172-173.

29. Динамика уровня нитратов и липидных перекисей в синовиальной жидкости при локальной терапии остеоартроза / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Смекалова М.В., Широкова К.Ю., Майорова С.М. // Сборник научных работ «Актуальные вопросы медицинской науки». - Ярославль, 2009. - С. 142-143.

30. Синовиальная жидкость как предиктор клинической эффективности локальной терапии метаболической направленности при остеоартрозе крупных суставов / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Кузнецов М.М., Смекалова М.В., Фуфина В.А. // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - М., 2009. - С. 283.

31. Зависимость эффективности структурно-модифицирующих препаратов при остеоартрозе коленных суставов от рентгенологической стадии артроза / Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Козлова О.Г. // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - М., 2009. - С. 162.

32. Глюкокортикостероиды в лечении остеоартрита тазобедренных и коленных суставов / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Жомова М.В. // Клиническая геронтология. - 2010. - Т. 16. - № 3-4. - С. 49-53.

33. Experience of using platelet cytokines in the treatment of trochanteric enthesopathy in patients with hip osteoarthritis (THU0405) / Shirokova L., Noskov S., Parulya O., Bakhtiarova T., Dobin S., Abrosimova E. //Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69 (Suppl. 3). - P. 279.

34. Comparative analysis of the impact of training in the static-dynamic and aerobic modes on vasomotor function of vascular endothelium in osteoarthritis (AB0701) / Shirokova L., Gracheva A.V., Krasivina I.G., Zavodchikov A.A., Lavrukhina A.A., Noskova A.S., Shirokova K.Yu. // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69 (Suppl. 3). - P. 702.

35. Влияние слабости мышечного корсета колена на эффективность локальной терапии гонартроза глюкокортикостероидами / Козлова О.Г., Широкова Л.Ю., Башкина A.C., Долгова Л.Н., Нагибин P.M., Широкова Т.Ю., Кузнецов M. М., Смекалова М. В. // Вестник РУДН. -2010.-№4.-с. 247-249.

36. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза / Широкова Л. Ю., Носков С.М., Паруля О.М., Козлова О.Г., Нагибин P.M., Долгова Л.Н., Абросимова Е.Б. // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9. - № 4. - С. 16-19.

37. Состояние мышц разгибателей колена при локальной терапии остеоартроза / Козлова О.Г., Носков С.М., Широкова Л.Ю., Нагибин P.M. // Клиническая геронтология - 2010. - Т. 16. - № 9-10. - С. 39.

38. Обогащенная тромбоцитами плазма в терапии периартритов плечелопаточной области / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Абросимова Е.Б., Майорова С.М. // Клиническая геронтология — 2010. — Т. 16. - № 9-10. - С. 57.

39. Влияние аутологичной кондиционированной сыворотки на показатели прооксидазной системы в синовиальной жидкости у больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова Т.Ю., Смекалова М.В. // Клиническая геронтология- 2010. - Т.16. - №9-10.-С. 90.

40. Оценка медицинских технологий, применяемых при локальной терапии коксартроза / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Голикова Ю.В. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2010. - № 9-10. - С. 36-43.

41. Применение локального введения аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы у больной с язвенным дефектом кожи / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Аршинов A.B., Дыбин С.Д., Майорова С.М., Паруля О.М. // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 1. — С. 66-68.

42. Зависимость эффективности локальной терапии структурно-модифицирующими препаратами остеоартроза коленных суставов от наличия ожирения / Майорова С.М., Носков С.М., Широкова Л.Ю., Дыбин С.Д., Долгова Л.Н. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль, 2011. - С. 41.

43. Обогащенная тромбоцитами плазма в лечении болевого синдрома большого вертела / Паруля О.М., Жомова М.В., Широкова Л.Ю., Парусов И.А., Носков С.М. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. — Ярославль, 2011. - С. 59.

44. Влияние внутрисуставного введения аутологичной кондиционированной сыворотки на вязкостные свойства синовиальной жидкости у больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Широкова К.Ю., Кузнецов М.М., Голикова Ю.В. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль, 2011. - С. 90.

45. Диеновые конъюгаты и нитрат-ионы синовиальной среды суставов в динамике лечения производными аутологичной крови больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Смекалова М.В., Башкина A.C., Широкова К.Ю. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. -Ярославль, 2011. - С. 90.

46. Гиалуроновая кислота или аутологичная кондиционированная сыворотка при коксартрозе? / Широкова Л.Ю., Смекалова М.В., Башкина A.C., Широкова К.Ю. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль, 2011. - С. 91.

47. Эффективность терапии обогащенной тромбоцитами плазмой при язвенно-некротической форме дермо-гиподермального ангиита / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Дыбин С.Д., Майорова С.М., Паруля О.М. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметолопія. - 2011. - №3. -С. 21-23.

48. Новые подходы к терапии болевого синдрома большого вертела / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Паруля О.М., Башкина A.C. // ЛФК и спортивная медицина. - 2011. - № 4. - С. 24-30.

49. Сравнительная эффективность гиалуроновой кислоты при остеоартритах различной локализации / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Князева Т.С., Снигирева A.B., Луцкова Л.Н. // Ремедиум. - 2011. - № 4. - С. 133.

50. Эффективность локальной терапии гонартроза и венозная гипертензия нижних конечностей / Носкова A.C., Широкова Л.Ю., Козлова О.Г. // Клиническая геронтология. — 2011. - № 3-4. — С. 18-21.

51. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы в купировании болевого синдрома большого вертела / Башкина A.C., Широкова Л.Ю., Князева Т.С., Паруля О.М., Абросимова Е.Б., Носков С.М. // Травматология и ортопедия России. - 2011. - № 2 (60). - С. 57-61.

52. Применение препаратов аутологичной крови при остеоартрозе коленных суставов / Носков С.М., Широкова Л.Ю. // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 4. - С. 72-74.

53. Сравнительная оценка применения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и аутологичной кондиционированной сыворотки при коксартрозе / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Бахтиарова Т.И., Широкова К.Ю., Паруля О.М. // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2011. -№4.-С. 38-41.

54. Стратегические вопросы лечения остеоартроза / Лаврухина A.A., Широкова Л.Ю., Носкова Т.С., Заводчиков A.A. // Ярославль: Аверс Плюс. - 2012. - 168 с. (Тираж 300).

55. Локальная терапия гонартроза аутологичной, обогащенной тромбоцитами плазмой / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Бахтиарова Т.Н., Снигирева A.B., Носкова Т.С. // Современные технологии в медицине. — 2012. -№ 1.-С. 97-100.

56. Comparison of the efficacy of autologous conditioned serum and hyaluronic acid treatment in hip osteoarthritis (AB0981) / Shirokova L.Yu., Noskov S.M., Shirokova K.Yu., Golikova Yu.V., Kozlova O.G., Bulanov R.K.//Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71 (Suppl. 3). - P. 694.

57. Обогащенная тромбоцитами плазма в лечении болевого синдрома большого вертела / Башкина A.C., Широкова Л.Ю., Абросимова Е.Б., Бахтиарова Т.И., Носков С.М. / / Спортивная медицина: наука и практика. — 2012.-№ 1.-С. 7-10.

Заявки на изобретения

1. Носков С.М., Широкова Л.Ю., Майорова С.М., Князева Т.С., Лаврухина А.А., Заводчиков А.А., Гульнева М.Ю., Евгеньева А.В. Спо-соб локальной терапии болевого синдрома при коксартрозе. Заявка на изобретение № 2011128241. Зарегистрировано Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам 07.07.2011.

2. Носков С.М., Князева Т.С., Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Лаврухина А.А., Заводчиков А.А., Гульнева М.Ю., Евгеньева А.В. Спо-соб локальной терапии моно- и олигоартритических вариантов реактивного артрита, резистентных к пероральному лечению и внутрисуставному введению глюкокортикостероидов. Заявка на изобретение № 2011128920. Зарегистрировано Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам 12.07.2011.

Список сокращений, принятых в автореферате

ААС- аутологичная активированная сыворотка

БНЧС - боль в нижней части спины

БСБВ — болевой синдром большого вертела

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ГБ - гипертоническая болезнь

ГК - гиалуроновая кислота

ГКО — глюкокортикостероидные средства

ДТП - динамическая гравиметрическая проба

ДК - диеновые конъюгаты

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИЛ-1Ра - антагонист рецептора ИЛ-1 ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста- 1 КС - коленные суставы

МНО - международное нормализованное отношение НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - остеоартроз

ОТП - обогащенная тромбоцитами плазма

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СЖ - синовиальная жидкость

ТС - тазобедренные суставы

ТФР - Р - трансформирующий фактор роста р

УЗИ - ультразвуковое исследование

AUC - area under the curve, площадь под кривой

CES-D - Center for Epidemiologic Studies Depression Scale

EQ-VAS - European Quality of Life Questionnaire, EuroQol - ВАШ (термометр здоровья) hsCPB - С-реакгивный белок, определяемый высокочувствительным методом KOOS - Knee injury and Osteoarthritis Outcomes Score NO - оксид азота NO3" - нитрат-ион

SF- 36 - the Short Form-36 Health Status Questionnaire WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index

Отпечатано в ООО «Аверс Плюс» 150040, г. Ярославль, пр. Октября, 34/21. Тел. 97-69-22. Подписано в печать 15.06.12 г. Тираж 150 экз. Усл. п.л. 2,75. Заказ № 134.

Оглавление диссертации Широкова, Лариса Юрьевна :: 2012 :: Оренбург

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Анализ современных концепций патогенеза остеоартроза и роли метаболических нарушений в повреждении суставных компонентов

1.2. Оценка клинической эффективности способов традиционной и экспериментальной медикаментозной терапии остеоартроза

1.3. Определение перспектив совершенствования методов локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Интервенционные медицинские технологии

2.4. Анализируемые методы лечения

2.5. Статистические исследования

Глава 3. Эффективность применения аутологичной активированной сыворотки при остеоартрозе коленных суставов

3.1. Формат исследования

3.2. Динамика интенсивности суставной боли при проведении различных схем локальной терапии

3.3. Оценка утренней скованности при лечении аутологичной активированной сывороткой

3.4. Динамика функциональной несостоятельности коленных суставов при проведении различных схем локальной терапии

3.5. Динамика тяжести остеоартроза коленных суставов при проведении различных схем локальной терапии

3.6. Оценка эффективности терапии аутологичной активированной сывороткой при годичном наблюдении

3.7. Контролируемое исследование аутологичной активированной сыворотки и аналога аутологичной активированной сыворотки

Глава 4. Ультразвуковая и артроскопическая визуализация действия аутологичной активированной сыворотки при остеоартрозе коленных суставов

4.1. Результаты ультразвуковой визуализации коленных суставов при применении различных схем локальной терапии

4.2. Результаты ультразвуковой визуализации коленных суставов в отдаленные сроки наблюдения

4.3. Артроскопическая визуализация случаев неэффективности применения аутологичной активированной сыворотки

Глава 5. Эффективность применения внутрисуставных инъекций аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы при остеоартрозе коленных суставов

5.1. Формат исследования

5.2. Динамика интенсивности боли при терапии остеоартроза коленных суставов обогащенной тромбоцитами плазмой

5.3. Оценка функциональной несостоятельности коленных суставов при лечении обогащенной тромбоцитами плазмой

5.4. Динамика тяжести остеоартроза коленных суставов при применении обогащенной тромбоцитами плазмы

5.5. Оценка эффективности терапии обогащенной тромбоцитами плазмой в отдаленные сроки

5.6. Сравнение клинической эффективности терапии обогащенной тромбоцитами плазмой и аутологичной активированной сывороткой

Глава 6. Эффективность применения аутологичной активированной сыворотки при остеоартрозе тазобедренных суставов

6.1. Формат исследования

6.2. Динамика интенсивности суставной боли при лечении остеоартроза тазобедренных суставов аутологичной активированной сывороткой и препаратом гиалуроновой кислоты

6.3. Оценка утренней скованности при лечении остеоартроза тазобедренных суставов аутологичной активированной сывороткой и препаратом гиалуроновой кислоты

6.4. Динамика функциональной несостоятельности тазобедренных суставов при лечении аутологичной активированной сывороткой и препаратом гиалуроновой кислоты

6.5. Динамика тяжести остеоартроза тазобедренных суставов при лечении аутологичной активированной сывороткой и препаратом гиалуроновой кислоты

6.6. Оценка эффективности терапии аутологичной активированной сывороткой при остеоартрозе тазобедренных суставов при годичном наблюдении

Глава 7. Эффективность периартикулярных инъекций обогащенной тромбоцитами плазмы при остеоартрозе тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела

7.1. Формат исследования

7.2. Динамика интенсивности суставной боли при лечении болевого синдрома большого вертела обогащенной тромбоцитами плазмой

7.3. Динамика выраженности утренней скованности при лечении болевого синдрома большого вертела обогащенной тромбоцитами плазмой

7.4. Динамика функциональной несостоятельности тазобедренных суставов при лечении обогащенной тромбоцитами плазмой

7.5. Динамика тяжести остеоартроза тазобедренных суставов у пациентов с болевым синдромом большого вертела при лечении обогащенной тромбоцитами плазмой

7.6. Оценка качества жизни у пациентов с болевым синдромом большого вертела при лечении обогащенной тромбоцитами плазмой

7.7. Оценка эффективности терапии обогащенной тромбоцитами плазмой у пациентов с остеоартрозом тазобедренных суставов в сочетании с болевым синдромом большого вертела при годичном наблюдении

Глава 8. Лабораторные и физико-химические свидетельства эффективности локальной терапии остеоартроза производными аутологичной крови

8.1. ИЛ-ip в синовиальной жидкости при остеоартрозе и содержание некоторых цитокинов в аутологичной активированной сыворотке

8.2. Цитокиновый профиль плазмы крови и синовиальной жидкости при проведении локальной терапии производными аутологичной крови

8.3. Цитоз синовиальной жидкости при терапии аутологичной активированной сывороткой

8.4. Физические свойства синовиальной жидкости при внутрисуставном введении производных аутологичной крови

8.5. Уровень глюкозы, диеновых конъюгатов и стабильных метаболитов оксида азота в синовиальной жидкости, плазме и цельной крови при проведении локальной терапии аутологичной активированной сывороткой

8.6. Титры диеновых конъюгатов и стабильных метаболитов оксида азота в синовиальной жидкости, плазме и цельной крови при проведении локальной терапии аналогом аутологичной активированной сыворотки

8.7. Концентрация диеновых конъюгатов и нитрат-ионов в синовиальной жидкости при проведении локальной терапии обогащенной тромбоцитами плазмой

8.8. Уровень диеновых конъюгатов, нитрат - ионов плазмы и цельной крови при лечении больных остеоартрозом тазобедренных суставов аутологичной активированной сывороткой

8.9. Содержание диеновых конъюгатов и стабильных метаболитов оксида азота в плазме и цельной крови при лечении больных остеоартрозом тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела обогащенной тромбоцитами плазмой

Глава 9. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации по теме "Ревматология", Широкова, Лариса Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Остеоартроз (ОА) является самым распространенным заболеванием синовиальных суставов человека с достаточно высоким процентом преждевременного ограничения трудоспособности и значимым ухудшением качества жизни из-за постоянного болевого синдрома. ОА встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% - старше 65 лет, причем чаще у женщин [4, 39, 72]. ОА и остеопороз выделяются среди прочих ревматологических заболеваний тем, что заболеваемость ими стабильно нарастает, что связано с постарением населения, изменением характера двигательной активности, питания и другими причинами [24, 29, 32,41,42, 43,63,72, 73,77].

Вместе с тем следует отметить определенный прорыв в области лекарственных технологий при остеопорозе, связанный с разработкой ингибиторов костной резорбции бисфосфонатов [23, 30, 76, 152, 201]. При ОА приоритетное значение сохраняет применение симптоматического лечения посредством НПВП [38, 39, 40, 44, 53, 57, 79, 206]. Нацеленность на патогенетические воспалительные механизмы проявляется применением метотрексата при эрозивном остеартрозе мелких суставов кистей [83] и глюкокортикостероидных средств при остеоартрозе крупных суставов при недостаточной эффективности НПВП [229, 236, 266]. Группу болезнь-модифицирующих средств при ОА представляют производные гиалуроновой кислоты с различной молекулярной массой и пероральные хондропротекторы в виде глюкозамина и хондроитинсульфата [4, 6, 8, 10, 12, 74, 119, 143]. В ряде стран зарегистрированы лекарственные средства на основе растительного сырья: экстракты авокадо и сои, препараты из корня имбиря, куркумы и алое [88, 99, 127, 173, 253, 259, 264]. К сожалению, убедительных доказательств значительной эффективности этих средств с точки зрения доказательной медицины не существует [104, 237]. Нельзя не заметить, что все лекарственные средства данной группы имеют биологическое происхождение [11, 85, 111, 114]. Это ставит перед исследователями вполне закономерный вопрос о возможности использования биологических препаратов непосредственно из аутологичной крови, придав им современными биотехнологическими методами направленные антикатаболические, биостимулирующие и противовоспалительные свойства.

В связи с этим особый интерес представляет возможность стимулирования р-клеток синовиальной оболочки сустава с целью интенсификации синтеза собственной гиалуроновой кислоты тромбоцитарными анаболическими цитокинами, такими как IGF-I и TGF-p. Даже уже эта выделенная эндогенная гиалуроновая кислота может оказывать противовоспалительное действие [19, 34, 35, 169]. Антикатаболическое подавление деградации хряща путем ингибирования активности матричных металлопротеиназ может быть достигнуто применением TGF-P [158]. Эти направления стратегического лечения ОА могут быть реализованы применением обогащенной тромбоцитами плазмы, при которой в пораженных тканях создаются высокие концентрации тромбоцитарных анаболических цитокинов. Важно, что при этом вводятся плазменные факторы и адгезивные молекулы, позволяющие полностью воспроизвести «ремонтную тканевую» основную биологическую функцию тромбоцитов.

Клинических исследований, посвященных применению обогащенной тромбоцитами плазмы при ОА КС и БСБВ у больных ОА ТС до настоящего времени не проводилось. Крайне актуальной представляется применение при ОА биотехнологии получения ААС, обогащенной блокаторами рецепторов ИЛ-ip. На сегодняшний день именно за ИЛ-1(3 признается роль ведущего фактора хрящевой деструкции [168]. В медицине и ветеринарии с определенным успехом применяется аутологичная кондиционированная активированная) сыворотка, приготовленная по технологиям ШАР (США) и Огйюкте (Германия) [93, 117]. Однако в ревматологии ААС применялась только при ОА КС [92]. При этом практически отсутствуют контролируемые исследования, сравнительные изучения по сопоставлению с эффективностью применения глюкокортикоидных средств и производных гиалуроновой кислоты. Аутологичная активированная сыворотка не применялась при О А тазобедренных суставов.

Большой научный интерес представляет исследование влияния производных аутологичной крови на физико-химические и воспалительные свойства синовиальной жидкости. И если связь клинического улучшения с динамикой ЬбСРБ и ИЛ-113 представляется вполне ожидаемой, то изменения интенсивности перекисных процессов и показатели действия токсичного оксида азота ранее при проведении различных видов локальной терапии совершенно не определены.

В целом изучение клинических и метаболических последствий применения производных аутологичной крови при остеоартрозе коленных и тазобедренных суставов может открыть новые границы их клинического использования, раскрыть механизмы достижения позитивных результатов, а также определить дополнительные лабораторные маркеры эффективности локальной терапии.

Цель исследования

Разработать способы локальной терапии различных форм остеоартроза коленных и тазобедренных суставов производными аутологичной крови и проанализировать их клиническую эффективность и безопасность в сопоставлении с препаратами гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидными средствами, а также выявить дополнительные маркеры результативности проводимого лечения на основе исследования патогенетически значимых цитокинов, продуктов перекисного и оксид азота-зависимого окисления.

Задачи исследования

2. Установить основные действующие компоненты аутологичной активированной сыворотки посредством исследования в ней ряда противоспалительных и анаболических цитокинов и маркеров воспаления.

Научная новизна

Впервые предложены стандартизованные методы приготовления, хранения и контроля качества производных аутологичной крови: аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы.

Впервые проведены сравнительные клинические испытания эффективности аутологичной активированной сыворотки с аналогом аутологичной активированной сыворотки, обогащенной тромбоцитами плазмой, производными гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидными средствами при ОА коленных суставов. Показано преимущество аутологичной активированной сыворотки, проявляющееся длительностью сохранения достигнутого положительного эффекта.

Предложено использовать изучение плазменных концентраций первичных продуктов перекисного окисления, нитрат - ионов, ИЛ-1(3 и ИЛ-1Ра в качестве дополнительных методов контроля эффективности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов.

Практическая значимость

Определены показания и противопоказания для применения обогащенной тромбоцитами плазмы при ОА коленных суставов и ОА тазобедренных суставов. Доказана хорошая переносимость разработанных схем локальной терапии производными аутологичной крови и практически полное отсутствие нежелательных реакций. Клиническими преимуществами применения производных аутологичной крови по сравнению с референтными методами локального лечения является большая длительность достигнутого клинического эффекта.

Показано, что обогащенную тромбоцитами плазму наиболее предпочтительно использовать для внутрисуставного введения пациентам с начальными стадиями ОА коленных суставов, для периартикулярного - при болевом синдроме большого вертела у больных с ОА тазобедренных суставов.

Установлено, что аутологичная активированная сыворотка может применяться при ОА коленных и тазобедренных суставов, при этом у пациентов с ОА коленных суставов ее назначение не требует необходимой для использования производных гиалуроновой кислоты и глюкортикостероидных средств дифференциации для выявления признаков вторичного синовита.

Доказано, что в качестве дополнительных методов оценки результативности локальной терапии ОА коленных и тазобедренных суставов может использоваться не только исследование физико-химических свойств синовиальной жидкости и определение уровня провоспалительных цитокинов, но и изучение содержания в плазме первичных продуктов перекисного окисления и нитрат - ионов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Курсовое внутрисуставное введение аутологичной активированной сыворотки больным с ОА коленных суставов превосходит по эффективности локальную терапию как гиалуронатами натрия, так и глюкокортикостероидными средствами вне зависимости от наличия вторичного синовита; характерной особенностью применения ААС является большая длительность достигнутого клинического улучшения, достигающая шести и, в ряде случаев, двенадцати месяцев.

2. Внутрисуставное введение обогащенной тромбоцитами плазмы клинически значимо у больных с начальными стадиями ОА коленных суставов.

4. У больных с ОА тазобедренных суставов локальная терапии ААС оказывает выраженное клиническое воздействие, сопоставимое по величине, но превосходящее по длительности сохранения позитивного эффекта применение производных гиалуроновой кислоты.

5. Локальная терапия ААС и ОТП положительно влияет на синовиальную среду суставов, повышая вязкость синовиальной жидкости, улучшая клеточный состав, снижая уровни диеновых конъюгатов и нитрат -ионов, корректируя цитокиновый профиль в виде уменьшения содержания ИЛ-1 (3 и возрастания его рецепторного антагониста.

Апробация материалов исследования

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2002), IV и V съездах ревматологов России (Казань, 2005; Москва, 2009), научно-практической конференции «Новое в ревматологии» (Тюмень, 2006), II и III Всероссийских конференциях «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006; Смоленск, 2007), I Всероссийском съезде работников муниципального здравоохранения (Иваново, 2007), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), XIV и XV Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009, 2010), Европейских конгрессах ревматологов ЕиЪАЯ (Рим, 2010; Берлин, 2012), II Всероссийском Конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011), научно-практических конференциях «Современные подходы к диагностике и лечению остеоартроза», «На стыке трех дисциплин: ревматология, терапия, неврология» (Кострома, 2011, 2012), а также на врачебных обществах терапевтов г. Ярославля (2008), г.

Череповца (2011) и г. Вологды (2010, 2011), травматологов - ортопедов Ярославской, Костромской и Вологодской областей (2011, 2012), ревматологов Ярославской (2011, 2012) и Костромской (2012) областей.

Вклад автора в проведенное исследование

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы городского ревматологического отделения и поликлиники ГКУЗ ЯО «Медико-санитарная часть Ярославского завода дизельной аппаратуры», травматологического отделения МУЗ Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева в г. Ярославль, ревматологического отделения и поликлиники НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», областного ревматологического отделения ОГБУЗ «Городская больница г. Костромы», ревматологического отделения МБУЗ «Вологодская городская больница № 2» в г. Вологда. Материалы работы используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедрах госпитальной терапии с профпатологией, факультетской терапии с военно-полевой терапией, клинической фармакологии, терапии Института последипломного образования с курсом геронтологии ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

По теме диссертации издана 1 монография, 4 учебно-методических пособия и опубликовано 57 печатных работ, в том числе 18 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Авторские права защищены 2 заявками на изобретения и разрешением Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии «Способ локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля».

Заключение диссертационного исследования на тему "Новые возможности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов"

вывода

1. Методы локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов на основе использования аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы являются новой медицинской технологией, составляющей альтернативу лекарственному лечению с широким спектром терапевтической активности и хорошей переносимостью. Биологическое действие ААС может быть связано с увеличенной концентрацией в ней антагонистов рецепторов интерлейкина -1 бета (в 26,3 раза), инсулиноподобного фактора роста - 1 (в 1,3 раза) и трансформирующего фактора роста бета - (в 77,7 раза).

2. У больных О А коленных суставов без клинических проявлений вторичного синовита трехнедельный курс лечения, включающий шесть внутрисуставных введений аутологичной активированной сыворотки (общий объем 12 мл), сравним по эффективности с локальной терапией тремя еженедельными интраартикулярными инъекциями гиалуроновой кислоты (суммарная доза 60 мг) в ранние контрольные сроки наблюдения и превосходит ее при оценке через три и шесть месяцев. А11Сб снижения интенсивности суставной боли по \\ЮМАС и суммарного индекса WOMAC при лечении больных аутологичной активированной сывороткой больше на 164,1% и 70,1%, чем при терапии гиалуроновой кислотой.

3. У больных ОА коленных суставов с вторичным синовитом применение аутологичной активированной сыворотки и глюкокортикостероидных средств в ранние сроки оказывает сравнимое действие на клинико-лабораторные проявления суставного синдрома. В отдаленном периоде наблюдения ААС превосходит действие ГКС: АиСб больше на 307,7% по снижению величины боли по ВАШ и на 184,8% по уменьшению суммарного индекса "№ОМАС. Универсальность положительного эффекта аутологичной активированной сыворотки позволяет, в отличие от применения препаратов гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидных средств, проводить локальную терапию как в отсутствие, так и при наличии реактивного синовита.

4. По данным ультразвуковой визуализации через двенадцать месяцев после проведения курса инъекционной терапии аутологичной активированной сывороткой высота суставного хряща в задней проекции над медиальным мыщелком не уменьшается, а толщина синовиальной оболочки снижается на 13,7%. При введении ААС наблюдается оптимизация объемов синовиальной жидкости в коленных суставах с повышением ее вязкости на 71,8%, возрастанием содержания глюкозы на 25,6%, уменьшением выраженности дистрофических изменений в синовиоцитах, также отмечается снижение титров ИЛ-1|3 на 46,6% и ЬбСРБ на 25,2%. В синовиальной жидкости и в плазме крови определяется уменьшение концентрации первичных продуктов перекисного окисления липидов на 31,6% и 20,8%, снижение уровня нитрат-ионов на 43,5% и 44,8% через шесть месяцев от начала лечения.

5. Контрольная схема лечения с применением аналога аутологичной активированной сыворотки, отличающегося от аутологичной активированной сыворотки десятикратно сниженным содержанием ИЛ-1Ра, у больным ОА коленных суставов без признаков вторичного синовита характеризуется кратковременной клинической эффективностью. В этой группе через три месяца интенсивность болей по ВАШ на 69,9%, а величина суммарного индекса \VOMAC на 42,5% выше, чем у больных, лечившихся ААС.

6. Применение локальной терапии обогащенной тромбоцитами плазмой в виде трехнедельного курса из шести внутрисуставных инъекций в суммарном объеме 30 мл плазмы (приблизительно 30x109 тромбоцитов) приводит к лучшим результатам у лиц с начальными проявлениями ОА коленных суставов по сравнению с больными со II - III рентгенологическими стадиями. У пациентов с О А коленных суставов со II - III стадиями, осложненным вторичным синовитом, клинический эффект полностью отсутствует. После проведения курса лечения обогащенной тромбоцитами плазмой отмечается небольшое увеличение вязкости синовиальной жидкости на 21,9%. Согласно оценке состояния собственного здоровья после курса внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы стабильно хорошее состояние на протяжении 12 месяцев сохраняют 52,3% и 44,5% больных ОА коленных суставов.

7. У больных остеоартрозом тазобедренных суставов I - III стадий шестикратное внутрисуставное введение аутологичной активированной сыворотки в суммарной дозе 15 мл сравнимо по степени анальгетического воздействия с локальной терапией гиалуроновой кислотой (общая доза 120 мг) в сроки один и три месяца и превосходит ее к окончанию шестого месяца наблюдения. АИСб снижения интенсивности суставной боли по ВАШ на 55,3%, а утренней скованности индекса \VOMAC на 127,0% больше, чем в группе гиалуроновой кислоты. Позитивная динамика теста Фабера и индекса Лекена фиксируется на протяжении всех шести месяцев при лечении аутологичной активированной сывороткой и только в первые три месяца при введении гиалуроновой кислоты. Через 12 месяцев курса терапии ААС высота суставного хряща головки бедренной кости при ультразвуковом исследовании из переднего доступа не уменьшается, а толщина синовиальной оболочки снижается на 12,8%.

8. Периартикулярное введение обогащенной тромбоцитами плазмы больным ОА тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела в виде трехкратных инъекций в суммарной дозе 30 мл плазмы (приблизительно 30x109 тромбоцитов) приводит к более выраженной положительной динамике по сравнению с больными, получающими лечение глюкокортикостероидными средствами, как в ранние, так и в отдаленные периоды наблюдения. А11Сб снижения интенсивности суставной боли по ВАШ на 212,2%, суммарного индекса \\ЮМАС на 327,3% больше, чем в группе ГКС. У больных при лечении ОТП отмечается большее улучшение качества жизни по опроснику ЗБ-Зб и снижение уровня депрессивных нарушений по шкале СЕБ-О. Хорошую оценку состояния здоровья через 12 месяцев после лечения дают 62,5% больных ОА тазобедренных суставов, прошедших лечение аутологичной активированной сывороткой, и 35,7% пациентов с ОА тазобедренных суставов в сочетании с болевым синдромом большого вертела, получивших лечение обогащенной тромбоцитами плазмой.

9. При ОА тазобедренных суставов через 12 месяцев после применения аутологичной активированной сыворотки отмечается существенное снижение окислительной нагрузки в виде уменьшения уровня диеновых конъюгатов в плазме крови на 35,4%, содержания нитрат-ионов в плазме и цельной крови на 38,1% и 46,4%. В группе больных, получавших лечение гиалуроновой кислотой, снижения титров продуктов перекисного окисления липидов и стабильных метаболитов оксида азота не зарегистрировано. У пациентов с ОА тазобедренных суставов в сочетании с БСБВ через 6 месяцев после лечения ОТП наблюдается снижение концентрации диеновых конъюгатов на 16,9%, нитрат-ионов в цельной крови на 25,1%. Концентрации диеновых конъюгатов и нитрат-ионов отражают положительные изменения в клиническом состоянии и могут быть применены в качестве дополнительного лабораторного контроля эффективности локальной терапии производными аутологичной крови.

10. Локальная терапия аутологичной активированной сывороткой и обогащенной тромбоцитами плазмой характеризуется хорошей переносимостью и практически не сопровождается нежелательными явлениями за исключением незначительной болезненности в месте инъекции у отдельных больных (3,75%), самостоятельно купирующейся через 2-3 часа после процедуры.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Правильность приготовления ОТП следует контролировать по содержанию в ней тромбоцитов, которое должно быть не менее 1 млн в 1 мкл. В качестве антикоагулянта используется гепарин в дозе 2500 МЕ на 10 мл цельной крови. Правильность приготовление ААС следует контролировать по более чем 25-кратному увеличению в ней содержания антагонистов рецепторов к интерлейкину-1(3 до концентрации не ниже 2910 пг/мл. ААС хранят при температуре ниже -20°С не более 10 дней.

3. У больных ОА тазобедренных суставов с БСБВ локальную терапию ОТП необходимо вводить трижды с интервалом в 7 дней в область задне-боковой и подвертельной бурсы в суммарной дозе 24-30 мл. Показанием для проведения лечения является неэффективность применения НПВП и/или высокий риск нежелательных реакций на введение глюкокортикостероидных средств. Для оценки результативности лечения следует использовать пальпаторную болезненность и тест Фабера.

4. ААС при ОА коленных и тазобедренных суставов необходимо вводить шестикратно с интервалом 3-4 дня в суммарной дозе 12-15 мл. Показанием к применению ААС у больных ОА коленных суставов является болевой синдром с интенсивностью более 60 мм по ВАШ при недостаточной эффективности или наличии противопоказаний к приему НПВП. Вспомогательными маркерами результативного лечения помимо клинических показателей являются толщина синовиальной оболочки при УЗисследовании, вязкость синовиальной жидкости, содержание продуктов перекисного окисления липидов в синовиальной жидкости или плазме крови. Низкая эффективность лечения прогнозируется у больных с выраженной атрофией синовиальной оболочки.

5. При ОА тазобедренных суставов ААС применяется для уменьшения болевого синдрома у пациентов с I - III рентгенологическими стадиями при наличии противопоказаний к приему НПВП, повышенном риске нежелательных реакций на введение гиалуроновой кислоты. Результативность лечения лучше других показателей отражают снижение тяжести болевого синдрома, увеличение скорости ходьбы и, дополнительно, уменьшение концентрации диеновых конъюгатов и нитрат-ионов в плазме и цельной крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Широкова, Лариса Юрьевна

1. Алексеева Л. И. Терапия остеоартроза с позиций доказательной медицины // Consilium Medicum. Экстравыпуск. — 2007. — № 8. —14 с.

2. Алексеева Л. И., Архангельская Г. С. Отдаленные результаты применения структума (по материалам многоцентрового исследования). // Терапевт, арх. — 2003. — № 9. — С. 82—86.

3. Алексеева Л. И., Цветкова Е. С. Остеоартроз: из прошлого в будущее // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2. — С. 31—39.

4. Алексеева Л. И., Шарапова Е. П. Результаты многоцентрового годичного исследования препарата Дьюралан // Эффективная фармакотерапия. — 2011. —№ 1. —С. 50—57.

5. Алексеева Л. И., Шарапова Е. П. Хондроитина сульфат в лечении остеоартроза//РМЖ. — 2009. — Т. 17, №21. — С. 1448—1452.

6. Бадалов Н. Г. Комплексное лечение больных остеоартрозом // Consilium Medicum. — 2008. — Т. 10, № 7. — С. 10—14.

7. Бадокин В. В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза // Consilium Medicum. — 2009. — Т. 11, № 9. — С. 91—95.

8. Бадокин В. В. Препараты хондроитина сульфата в терапии остеоартроза. // РМЖ. — 2009. — Т. 17, №21. —С. 1461—1465.

9. Бадокин В. В. Пути оптимизации терапии остеоартроза // РМЖ. — 2006.

10. Т. 14, № 25. — С. 1824—1829.

11. Бадокин В. В., Годзенко А. А., Корсакова Ю. Л. Локальная терапия остеоартроза // Лечащий врач : мед. науч.-практ. журн. — 2007. — № 10.1. С. 86—87.

12. Балабанова P. М., Каптаева А. К. Артродарин — новый препарат для патогенетической терапии остеоартроза // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2. — С. 49—53.

13. Беленький А. Г. Гиалуронат (Остенил) в лечении коксартроза // Научно-практическая ревматология. — 2006. — № 2. — С. 76.

14. Белоголовых Л. А., Дубиков А. И., Медведь Е. Э. Активность нитрооксидсинтаз на разных стадиях развития адъювантного артрита // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2007. — Т. 143, № 5. — С. 576—579.

15. Беневоленская Л. И., Алексеева Л. И. Диагностические критерии остеоартроза // Современные проблемы ревматологии: тез. докл. 1-го съезда ревматологов России. — Оренбург, 1993. — С. 191—192.

16. Бир А. Каковым должно быть наше отношение к гомеопатии. — Берлин: Врач, 1928.

17. Букуп К. Клиническое исследование костей, суставов и мышц. — М.: Мед. лит., 2008. — С. 36—37.

18. Бурякина Т. А., Затейщиков Д. А. Клинико-диагностические особенности кардиологического обследования спортсменов // Трудный пациент. — 2011. — Т. 9, № 2—3. — С. 34—40.

19. Голубев Г., Кригштейн О. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей терапии // Международный журн. медицинской практики. — 2005. — № 2. — С. 30—37.

20. Денисов Л. Н. Эффективность нового препарата гиалуроновой кислоты суплазина в лечении гонартроза // Фарматека. — 2006. — № 6. — С. 98—100.

21. Динамическая гравиметрическая проба в оценке функции коленных суставов у ревматологических больных / И. Г. Красивина и др. // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 3. — С. 58.

22. Дряженкова И. В. Поражение сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях // Кардиология. — 2005. — Т. 45. — № 11. — С. 98—104.

23. Егоров И. В., Цурко В. В. Рациональные подходы к современной терапии острого и хронического болевых синдромов: роль и местонестероидных противовоспалительных средств // Фарматека. — 2008. — № 15. —С. 54—58.

24. Ершова О. Б. Бисфосфонаты в терапии остеопороза. Акцент на алендронат // РМЖ. — 2008. — Т. 16, № 24. — С. 1626—1630.

25. Ершова О. Б., Белова К. Ю., Назарова А. В. Фармакотерапия остеопороза. Применение препарата Тевабон // РМЖ. — 2011. — Т. 19, №25. —С. 1538—1544.

26. Каратеев А. Е. Критерии оценки безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин, фармакология и терапия. — 2011. —№ 1. —С. 74—80.

27. Каратеев А. Е. Фармакотерапия остеоартроза: эффективность и безопасность // Поликлиника. — 2010.— № 5. — С. 74—79.

28. Карпищенко А. И. Медицинские лабораторные технологии. — СПб.: Интермедика, 1999. — 656 с.

29. Королева С. В., Мясоедова С. Е., Назаров С. Б. Влияние НПВП на состояние системной микроциркуляции при остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. — 2002. — № 4. — С. 100.

30. Лесняк О. М. Ремоделирование костной ткани при остеопорозе. Роль и значение микроэлементов, витаминов и гормонов // Практикующий врач сегодня. — 2011. — № 2. — С. 60—62.

31. Лесняк О. М., Беневоленская Л. И. Остеопороз: клин, рекомендации. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 272 с.

32. Лопатина Д. В., Лобанов С. В. Клинический опыт применения производных гиалуроновой кислоты в комплексном лечении больных с деформирующим артрозом крупных суставов // РМЖ. — 2010. — № И.1. С. 56—59.

33. Лучихина Л. В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия.1. М.: ШИКО, 2001. — 168 с.

34. Мазуров В. И., Беляева И. Б. Применение структума в комплексном лечении синдрома болей в нижней части спины // Терапевт, арх. — 2004.8. — С. 68—71.

35. Меньшикова И. В., Маколкин В. И., Сугурова И. Ю. Применение препаратов гиалуроновой кислоты для локальной внутрисуставной терапии остеоатроза коленного сустава // Терапевт, арх. — 2007. — № 5.1. С. 31—35.

36. Михлина Н. М., Сулимов В. А., Меньшикова И. В. Применение препаратов гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартрозом коленного сустава // Врач. — 2010. — № 5. — С.61—64.

37. Насонов Е. JI. Клинические рекомендации. Ревматология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.

38. Насонов Е. JL, Козлов Р. С., Якушин С.Б. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден — значит вооружен // Клин, микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2006. —№4. —С. 1—11.

39. Насонов Е. Д., Насонова В. А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. — М.: Литтерра, 2007. — 448 с.

40. Насонова В. А. Геронтологические проблемы ревматологии в XXI веке // Научно-практическая ревматология. — 2009. — Т. 15, № 8—9. — С. 3—6.

41. Насонова В. А., Алексеева JI. И., Насонов Е. JI. Остеоартроз тазобедренного сустава: течение, лечение и профилактика // Consilium Medicum. — 2003. — Т. 5, № 8. — С. 434—438.

42. Насонова В. А., Фоломеева О. М., Эрдес Ш. Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики // Терапевт, арх. — 2009. — № 6. — С. 5—9.

43. Наумов А. В., Новоселова Н. В. Выбор оптимальной лекарственной формы у пожилых больных с дегенеративно-дистрофическими изменениями опорно-двигательного аппарата // РМЖ. — 2010. — № 27.1. С.16.

44. Никитинская О. А., Торопцова Н. В. Дополнительные эффекты при назначении препаратов кальция и витамина D в клинической практике // Практикующий врач сегодня. — 2011. — № 2. — С. 66—71.

45. Носков С. М. Ревматология. Актуальная терапия. — Ростов н/Д: Феникс.2007. —576 с.

46. Носков С. М., Лаврухина А. А. Новая культура физической активности в профилактике и лечении заболеваний сердца и суставов. — Ярославль, Медиа-контакт, 2006. — 154 с.

47. Олюнин Ю. А. Современные принципы оценки и медикаментозной коррекции суставного синдрома при ревматических заболеваниях // РМЖ. —2005. —Т. 13, №27. —С. 1885—1888.

48. Остеоартроз в практике врача-терапевта / Л. И. Алексеева и др. // РМЖ. — 2008. — Т. 16, № 7. — С. 476^180.

49. Остеоартроз: медикаментозное лечение остеоартроза (остеоартрита) коленных и тазобедренных суставов / О. М. Лесняк и др. // Consilium Medicum. — 2005. — Т. 7, № 8. — С. 73—76.

50. Остеоартроз: современное состояние проблемы (аналитический обзор) / С. П. Миронов и др. // Вестн. травматологии и ортопедии. — 2001. — № 2. — С. 96—98.

51. Оценка современных методов хондропластики, применяемых для лечения дефектов гиалинового хряща коленного сустава / А. А. Стад-ников и др. // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 6. — С. 82—86.

52. Пешехонова Л. К., Пешехонов Д. В., Пилипенко В. В. Назначение хондропротекторов в реальной клинической практике // РМЖ. — 2011.1. Т. 19, №25.—С. 1530—1534.

53. Распространенность и особенности течения остеоартроза у гериатрических больных с артериальной гипертензией / Е. Д. Голованова и др. // Научно-практическая ревматология. — 2004. — №2. —С. 100.

54. Ребров А. П., Харитонова И. А. Новые возможности в лечении остеоартроза // РМЖ. — 2008. — Т. 16, № 24. — С. 1638—1642.

55. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава / Н. И. Коршунов и др. // РМЖ. — 2003. — Т. 11, №23. —С. 1320— 1324.

56. Роль оксида азота в патологии опорно-двигательного аппарата / А. И. Дубиков и др. // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 3.1. С. 78—83.

57. Савинова О. В. Проблемы и источники ошибок при УЗИ тазобедренных суставов // Новости лучевой диагностики. — 2002. — № 1—2. — С.70—73.

58. Сазонова Н. В. Распространенность остеоартрозов крупных суставов нижних конечностей и оказание специализированной помощи // Здравоохранение Российской Федерации. — 2008. — № 5. — С. 30—33.

59. Слесарев В. И. Химия: Основы химии живого. — СПб.: Химиздат, 2005.784 с.

60. Современная ультразвуковая диагностика в травматологии / А. В. Зубарев и др. // Мед. визуализация. — 1999. — № 1. — С. 11—34.

61. Современные возможности и перспективы хирургического лечения повреждений и заболеваний суставного хряща / О. Л. Эйсмонт и др. // Мед. новости. — 2008. — № 7. — С. 12—17.

62. Содержание а-фактора некроза опухолей и трансформирующего Р~фактора роста 1-го типа у пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / К. В. Корженевская и др. // Кардиология. — 2011. — № 6. — С. 16—20.

63. Стальная И. Д. Современные методы в биохимии. — М.: Медицина, 1977, —С. 63—64.

64. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования / Е. А. Галушко и др. // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 1. — С. 11—17.

65. Теория и практика местного лечения гнойных ран / О. П. Безуглая и др.. — Киев: Здоровье, 1995. — 382 с.

66. Физическая и коллоидная химия / А. П. Беляев и др.. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

67. Фоломеева О. М., Галушко Е. А., Эрдес Ш. Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 4. — С. 4—13.

68. Фоломеева О. М., Эрдес Ш. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации // Научно-практическая ревматология. — 2006. — № 2. — С. 2—6.

69. Хитров Н. А. Остеоартроз и остеоартрит — патоморфоз названия и прогресс знаний о болезни//РМЖ. — 2011. — Т. 19,№25, —С. 1525—1530.

70. Хитров Н. А. Современные пути лечения остеоартроза // РМЖ. — 2009.

71. Т. 17, № 21. — С. 1453—1457.

72. Хрящ / В. Н. Павлова и др.. — М.: Медицина, 1998. — 320 с.

73. Цурко В. В. Остеоартроз: проблема гериатрии. — М.: Нью-диамед, 2006.136 с.

74. Цурко В. В. Остеопороз и остеоартроз. От общего к частному // Практикующий врач сегодня. — 2011. — № 2. — С. 64—66.

75. Цурко В. В., Егоров И. В., Красносельский М. Я. Суставной синдром у пожилых. Патофизиология боли и клинико-возрастные аспекты терапии. // Consilium Medicum. — 2009. — Т. 11, № 2. — С. 44^9.

76. Чичасова Н. В. Хондроитина сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность //РМЖ. — 2009. —Т. 17, № 3. — С. 170—176.

77. Чичасова Н. В., Мендель О. И., Насонов Е. JI. Остеоартроз как общетерапевтическая проблема // РМЖ. — 2010. — Т. 18, № 11. — С. 729—734.

78. Шахт Е., Дукас Л., Риччи Ф. Комбинированное лечение остеопороза: аналоги бисфосфонатов и аналоги гормона витамина D // РМЖ. — 2009.1. Т. 17, № 3. — С. 195—199.

79. Шостак Н. А. Лечение боли в спине по принципам доказательной медицины // Фарматека. — 2006. — № 6. — С. 79—83.

80. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Гипермобильный синдром и патология мягких тканей // Фарматека. — 2011. — № 9. — С. 30—35.

81. Эрдес Ш. Ф., Фоломеева О. М. Социальные проблемы ревматологии в 50-летней научно-практической деятельности института // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2.— С. 2—10.

82. Эхография патологии коленного сустава / С. П. Миронов и др. // J. SonoAce-Ultrasound. — 2006. — № 14. — С. 78—89.

83. A high interleukin 1 receptor antagonist/IL-1 beta ratio occurs naturally in knee osteoarthritis / P. Richette et al. // J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 35, № 8.—P. 1650—1654.

84. A pilot study of tumor necrosis factor inhibition in erosive/inflammatory osteoarthritis of the hands / M. D. Magnano et al. // J. Rheumatol. — 2007.

85. Vol. 34, № 6. — P. 1323—1327.

86. A single intra-articular injection of liposomally conjugated methotrexate suppresses joint inflammation / A. S. Williams et al. // Br. J. Rheumatol. — 1996. — Vol. 35, № 8. — P. 719—724.

87. Additive effects of glucosamine or risedronate for the treatment of osteoarthritis of the knee combined with home exercise: a prospective randomized 18-month trial / T. Kawasaki et al. // J. Bone Miner Metab. — 2008. — Vol. 26, № 3. — P. 279—287.

88. Aggarwal A. K., Singh S. Physicochemical characterization and dissolution study of solid dispersions of diacerein with polyethylene glycol 6000 // Drug Dev. Ind. Pharm. — 2011. — Vol. 37, № 10, —P. 1181—1191.

89. Akasaki Y., Matsuda S., Iwamoto Y. Progress of research in osteoarthritis. The anti-inflammatory effects of intra-articular injected statin on experimental osteoarthritis // J. Clin. Calcium. — 2009. — Vol. 19, № 11. — P. 1653—1662.

90. Anti-inflammatory properties of red ginger (Zingiber officinale var. Rubra) extract and suppression of nitric oxide production by its constituents / H. Shimoda et al. // J. Med. Food. — 2010. — Vol. 13, № 1. — P. 156—162.

91. Arend W. P., Leung D. Y. IgG induction of IL-1 receptor antagonist production by human monocytes // J. Immunol. Rev. — 1994. — № 139. — P. 71—78.

92. Assessment of the efficacy of joint lavage in rabbits with osteoarthritis of the knee / X. Fu et al. // J. Orthop. Res. — 2009. — Vol. 27, № 1. — P. 91—96.

93. Attur M., Wang H. Y., Byers Kraus V. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin-1 receptor antagonist gene variations // Ann. Rheum. Dis. — 2010. — Vol. 69. — P. 856—861.

94. Autologous conditioned serum (Orthokine) is an effective treatment for knee osteoarthritis / A. W. Baltzer et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2009. — Vol. 17, №2.—P. 152—160.

95. Autologous conditioned serum in the treatment of orthopedic diseases: the orthokine therapy / P. Wehling et al. // J. BioDrugs. — 2007. — Vol. 21, №5. —P. 323—332.

96. Autologous injectable tissue-engineered cartilage by using platelet-rich plasma: experimental study in a rabbit model / W. Wu et al. // J. Oral. Maxillofac. Surg. — 2007. — Vol. 65, № 10, —P. 1951—1957.

97. Autologous interleukin-1 receptor antagonist improves function and symptoms in osteoarthritis when compared to placebo in a prospectiverandomized controlled trial / K. G. Yang et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2008. — Vol. 16, № 4. — P. 498—505.

98. Autologous platelet gel and platelet-poor plasma reduce pain with total shoulder arthroplasty / D. P. Zavadil et al. // J. Extra Corpor. Technol. — 2007. — Vol. 39, № 3. — P. 177—182.

99. Autologous synovial fluid enhances migration of mesenchymal stem cells from synovium of osteoarthritis patients in tissue culture system / S. Zhang et al. // J. Orthop. Res. — 2008. — Vol. 26, № 10. — P. 1413—1418.

100. Avocado/soybean unsaponifiables prevent the inhibitory effect of osteoarthritic subchondral osteoblasts on aggrecan and type II collagen synthesis by chondrocytes / Y. E. Henrotin et al. // J. Rheumatol. — 2006. — Vol. 33, № 8. — P. 1668—1678.

101. Berghoff W., Pietrzak W., Rhodes R. Platelet-rich plasma application during closure following total knee arthroplasty // Orthopedics. — 2006. — Vol. 29, №7. —P. 590—598.

102. Bisphosphonates in Medical Practice / R. Bartl et al. // Springer, 2007. — 265 p.

103. Bragatini A., Molinaroli F. A pilot clinical evaluation of the treatment of hip osteoarthritis with hyaluronic acid // Clin. Ther. Res. — 1984. — Vol. 55. — P. 3319—3330.

104. Brahmachari B., Chatterjee S., Ghosh A. Efficacy and safety of diacerein in early knee osteoarthritis: a randomized placebo-controlled trial // Clin. Rheumatol. — 2009. — Vol. 28, № 10. — P. 1193—1198.

105. Calcitonin affects both bone and cartilage: a dual action treatment for osteoarthritis? / M. A. Karsdal et al. // J. Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2007. — Vol. 11, № 17. —P. 181—195.

106. Calcitonin directly attenuates collagen type II degradation by inhibition of matrix metalloproteinase expression and activity in articular chondrocytes / B. C. Sondergaard et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol. 14, №8. —P. 759—768.

107. Calich A. L., Domiciano D. S., Fuller R. Osteoarthritis: can anti-cytokine therapy play a role in treatment? // J. Clin. Rheumatol. — 2010. — Vol. 29, №5, —P. 451—455.

108. Can platelet-rich plasma enhance tendon repair? A cell culture study / M. de Mos et al. // Am. J. Sports Med. — 2008. — Vol. 36, № 6. — P. 1171—1178.

109. Cartilage degradation in OA: a limited role for IL-1|3 / C. Bougaut et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2011. — Vol. 19, Suppl. 1. — P. 101.

110. Caubet A. Musculoskeletal disorders of the knee of workers // Rev. Prat. — 2009. — Vol. 59, № 9. — P. 1261—1263.

111. Changes of body weight and inflammatory markers after 12-week intervention trial: results of a double-blind, placebo-control pilot study / N. S. Joo et al. // Yonsei Med. J. — 2011. — Vol. 52, № 2. — P. 242—248.

112. Chevalier X., Mugnier B., Bouvenot G. Targeted anti-cytokine therapies for osteoarthritis // J. Bull. Acad. Natl. Med. — 2006. — Vol. 190, № 7. — P. 1411—1420.

113. Chronic wounds treated with a physiologically relevant concentration of platelet-rich plasma gel: a prospective case series / R. G. Frykberg et al. // Ostomy Wound Manage. — 2010. — № 56. — P. 36—44.

114. Chrubasik J. E., Roufogalis B. D., Chrubasik S. Evidence of effectiveness of herbal antiinflammatory drugs in the treatment of painful osteoarthritis and chronic low back pain // Phytother. Res. — 2007. — Vol. 21, № 7. — P. 675—683.

115. Circulating and synovial levels of IGF-I, cytokines, physical function and anthropometry differ in women awaiting total knee arthroplasty when compared to men / S. M. Pagura et al. // J. Orthop. Res. — 2005. — Vol. 23, №2. —P. 397—405.

116. Clinical, biochemical, and histologic effects of intra-articular administration of autologous conditioned serum in horses with experimentally induced osteoarthritis / D. D. Frisbie et al. // Am. J. Vet. Res. — 2007. — Vol. 68, №3, —P. 290—296.

117. Cohort study of 753 patients suffering from symptomatic hip osteoarthritis treated with intra-articular administration of hylan G-F 20 (Synvisc®) / A. Migliore et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65, Suppl. II. — P. 399.

118. Comparison of the efficacy of lower and higher molecular weight viscosupplementation in the treatment of hip osteoarthritis / C. Tikiz et al. // Clin. Rheumatol. — 2005. — Vol. 24, № 3. — P. 244—250.

119. Conrozier T., Vignon E. Is there evidence to support the inclusion of viscosupplementation in the treatment paradigm for patients with hip osteoarthritis? // Clin. Exp. Rheumatol. — 2005. — Vol. 23, № 5. — P. 711—716.

120. C-reactive protein as a biomarker of emergent osteoarthritis / M. F. Sowers et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2002. — № 10. — P. 595—601.

121. Creaney L., Hamilton B. Growth factor delivery methods in the management of sports injuries: the state of play // Br. J. Sports Med. — 2008. — Vol. 42, №5. —P. 314—320.

122. Curcumin inhibits pro-inflammatory mediators and metalloproteinase-3 production by chondrocytes / M. Mathy-Hartert et al. // J. Inflamm. Res. — 2009. — Vol. 58, № 12. — P. 899—908.

123. Cytokine profile of autologous conditioned serum for treatment of osteoarthritis, in vitro effects on cartilage metabolism and intra-articular levels after injection / M. Rutgers et al. // Arthritis Res. Ther. — 2010. — Vol. 12, №3. —P. 114.

124. Diacerein has a weak effect on the catabolic pathway of human osteoarthritis synovial fibroblast comparison to its effects on osteoarthritic chondrocytes / M. A. Alvarez-Soria et al. // J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 47, № 5. — P. 627—633.

125. Diacerein reduces the excess synthesis of bone remodeling factors by human osteoblast cells from osteoarthritic subchondral bone / J. P. Pelletier et al. // J. Rheumatol. — 2001. — № 28. — P. 814—824.

126. Does joint effusion influence the clinical response to a single Hylan GF-20 injection for hip osteoarthritis? / B. Rennesson-Rey et al. // Joint Bone Spine. —2008. —Vol. 75, №2. —P. 182—188.

127. Drengka A., Zapfb A., Stürmera E. K. Influence of platelet-rich plasma on chondrogenic differentiation and proliferation of chondrocytes and mesenchymal stem cells // J. Cells Tissues Organs. — 2009. — № 189. — P. 317—326.

128. Edwards S. G., Calandruccio J. H. Autologous blood injections for refractory lateral epicondylitis // J. Hand Surg. — 2003. — Vol. 28, № 2. — P. 272—278.

129. Effect of bisphosphonates on nitric oxide production by inflammatory activated chondrocytes / E. J. Dombrecht et al. // J. Clin. Exp. Rheumatol.2007. — Vol. 25, № 6. — P. 817—822.

130. Effect of chondroitin sulphate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study / B. Mazières et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — № 66. — P. 639—645.

131. Effect of corticosteroid injection for trochanter pain syndrome: design of a randomised clinical trial in general practice / A. Brinks et al. // BMC Musculoskelet. Disord. — 2007. — Vol. 8. — P. 95.

132. Effect of different molecular weight hyaluronans on osteoarthritis-related protein production in fibroblast-like synoviocytes from patients with tibia plateau fracture / T. L. Huang et al. // J. Trauma. — 2010. —Vol. 68, № 1.1. P. 146—152.

133. Effects of glucosamine hydrochloride on the production of prostaglandin E2, nitric oxide and metalloproteases by chondrocytes and synoviocytes inosteoarthritis / H. Nakamura et al. // J. Clin. Exp. Rheumatol. — 2004. — Vol. 22, № 3. — P. 293—299.

134. Effects of high-dose corticosteroids on post-traumatic inflammatory mediators / O. Reikeras et al. // J. Inflamm.Res. — 2009. — Vol. 58, № 12. — P. 891—897.

135. Effects of intraarticular glucocorticoids on macrophage infiltration and mediators of joint damage in osteoarthritis synovial membranes / L. Young et al. // Arthritis Rheum. — 2001. — № 44. — P. 343—350.

136. Efficacy of intra-articular hylan G-F 20 for hip osteoarthritis: results at 12-months / M. Massarotti et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — Vol. 67, Suppl. II. —P. 387.

137. Efficacy of intra-articular polynucleotides in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized, double-blind clinical trial / R. Vanelli et al. // J. Knee Surg. Sports. Traumatol. Arthrose. — 2010. — Vol. 18, № 7. — P. 901—907.

138. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro // Neuromolecular Med. — 2011. — Vol. 13, № 4. — P. 266—274.

139. Ernst E. Avocado-soybean unsaponifiables (ASU) for osteoarthritis — a systematic review // J. Clin. Rheumatol. — 2003. — Vol. 22, № 5. — P. 285—288.

140. Evaluation of single and double centrifugation tube methods for concentrating equine platelets / D. Arguelles et al. // Res. Veter. Sci. — 2006. — Vol. 81.1. P. 237—245.

141. Evaluation of the suppressive actions of glucosamine on the interleukin-1 beta-mediated activation of synoviocytes / J. Hua et al. // J. Inflamm. Res.2007. — Vol. 56, № 10. — P. 432—438.

142. Evans C. H. Novel biological approaches to the intra-articular treatment of osteoarthritis // J. BioDrugs. — 2005. — Vol. 19, № 6. — P. 355—362.

143. Factors affecting patella cartilage and bone in middle-aged women / F. S. Hanna et al. // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 57, № 2. — P. 272—278.

144. Favus M. S. Bisphosphonates for osteoporosis // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363, № 21. — P. 2027—2035.

145. Felson D. T. Osteoarthritis of the knee // N. Engl. J. Med. — 2006. — № 354.1. P. 841—848.

146. Fidelix T. S., Soares B. G., Trevisani V. F. Diacerein for osteoarthritis // J. Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — Vol. 25, № 1. — P. 51—57.

147. Fox B. A., Stephens M. M. Treatment of knee osteoarthritis with Orthokine-derived autologous conditioned serum // Expert Rev. Clin. Immunol. — 2010.

148. Vol. 6, № 3. — P. 335—345.

149. Glucosamine/chondroitin combined with exercise for the treatment of knee osteoarthritis: a preliminary study / S. P. Messier et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2007. — Vol. 15, № 11. —P. 1256—1266.

150. Gobbi A., Bathan L. Biological approaches for cartilage repair // J. Knee Surg. — 2009. — Vol. 22, № 1. — P. 36—44.

151. Goldbach-Mansky R. Blocking interleukin-1 in rheumatic diseases // J. Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2009. — № 2. — P. 111—123.

152. Goupille P., Mulleman D., Chevalier X. Is interleukin-1 a good target for therapeutic intervention in intervertebral disc degeneration: lessons from the osteoarthritic experience // J. Arthr. Res. Ther. — 2007. — Vol. 9, № 6. — P. 110.

153. Harris W. Traumatic arthritis of the hip after dislocation and acetabular fractures: treatment by mold artroplasty. An end-result srudy using a new method of result evalution // J. Bone Joint Surg. — 1969. — Vol. 51-A, № 2.1. P. 737—755.

154. Herrero-Besumont G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule // J. Inflam-mopharmacology. — 2011. — Vol. 19, № 6. — P. 299—306.

155. Hu J., Du N. Early evaluation of osteoarthritis using objective diagnostic methods // Zhongguo Gu Shang. — 2009. — Vol. 22, № 5. — P. 402—404.

156. Hyaluronan — mediated angiogenesis in vascular disease: uncovering RHAMM and CD44 receptor signaling pathways / M. Slevin et al. // Matrix. Biol. — 2007. — Vol. 26. — P. 58—68.

157. Hyaluronan suppresses IL-1 beta-induced metalloproteinase activity from synovial tissue / D. D. Waddell et al. // J. Clin. Orthop. Relat. Res. — 2007.465. —P. 241—248.

158. IL-1 beta inhibits TGF-beta in the temporomandibular joint / W. H. Lim et al. // J. Dent. Res. — 2009. — Vol. 88, № 6. — P. 557—562.

159. In vitro anti-inflammatory effects of hyaluronic acid in ethanol-induced damage in skin cells / M. G. Neuman et al. // J. Pharm. Pharm. Sei. — 2011. — Vol. 14, № 3. — P. 425—437.

160. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee / M. Lequesne et al. // Scand. J. Rheumatol. — 1987. — № 65. — P. 85—89.

161. Infiltration of plasma rich in growth factors for osteoarthritis of the knee short-term effects on function and quality of life / A. Wang-Saegusa et al. // Arch. Orthop. Trauma Surg. — 2011. — Vol. 131, № 3. — P. 311—317.

162. Inflammatory response in patients with active and inactive osteoarthritis / A. Toncheva et al. // J. Rheumatol. Int. — 2009. — Vol. 29, №10. — P. 1197—1203.

163. Inhibition of cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in chondrocytes by avocado soybean unsaponifiables and epigallocatechin gallate / L. F. Heinecke et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2010. — Vol. 18, №2. —P. 220—227.

164. Inhibition of interleukin-1 beta-induced matrix metalloproteinases 1 and 13 production in human osteoarthritic chondrocytes by prostaglandin D2 / N. Zayed et al. // Arthritis Rheum. — 2008. —Vol. 58, №11. — P. 3530—3540.

165. Injection of the rheumatoid knee: does intra-articular methotrexate or rifampicin add to the benefits of triamcinolone hexacetonide? / T. Blyth et al. // Br. J. Rheumatol. — 1998. — № 37. — P. 770—772.

166. Intradiscal injections of Orthokine-derived autologous conditioned serum (ACS) for lumbar disc degeneration / C. Moser et al. // Osteoarthritis Cartilage. —2011. —Vol. 19, Suppl. 1, —P. 215.

167. Intraarticular administration of platelet-rich plasma with biodegradable gelatin hydrogel microspheres prevents osteoarthritis progression in the rabbit knee / M. Saito et al. // J. Clin. Exp. Rheumatol. — 2009. — Vol. 27, № 2. — P. 201—207.

168. Intra-articular clodronate for the treatment of knee osteoarthritis: dose ranging study vs hyaluronic acid / M. Rossini et al. // J. Rheumatol. — 2009. — Vol. 48, № 7. — P. 773—778.

169. Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis / J. Arich et al. // J. CMAJ. — 2005. — №8. —P. 1039—1043.

170. Intra-articular injection of an autologous preparation rich in growth factors for the treatment of knee OA: a retrospective cohort study / M. Sánchez et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 2008. — Vol. 26, № 5. — P. 910—913.

171. Intraarticular injection of anakinra in osteoarthritis of the knee: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study / X. Chevalier et al. // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 61, № 3. — P. 344—352.

172. Intra-articular treatment of hip osteoarthritis: a randomised trial of hyaluronic acid, corticosteroid and isotonic saline / E. Qvistgaard et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol. 14, № 2. — P. 163—170.

173. Intraarticular injections of different products of hyaluronic acid in symptomatic hip osteoarthritis: report from 454 patients after a 12 months follow up / A. Migliore et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — Vol. 66, Suppl. II. —P. 503.

174. Jang S-J. The application of platelet-rich plasma in early osteoarthritis of knee // Osteoarthritis Cartilage. — 2011. — Vol. 19, Suppl. 1. — P. 145.

175. Kellgren J. A., Lawrense J. S. Radiologic assessment of osteoarthrosis // Ann. Rheum. Dis. — 1958. — № 17. — P. 388—397.

176. Kirchner M., Marshall D. A double-blind randomized controlled trial comparing alternate forms of high molecular weight hyaluronan for the treatment of osteoarthritis of the knee // Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol. 14, №2. —P. 154—162.

177. Kuptniratsaikul V., Kuptniratsaikul S. Intra-articular injection of deproteinized hemodialysate in osteoarthritis of the knee: a case-series // J. Med. Ass. Thai. — 2004. — Vol. 87, № 1. — P. 100—105.

178. Lakey R. L., Cawston T. E. Sulfasalazine blocks the release of proteoglycan and collagen from cytokine stimulated cartilage and down-regulates metalloproteinases // J. Rheumatol. — 2009. — Vol. 48, № 10. — P. 1208—1212.

179. Loss of transforming growth factor counteraction on interleukin 1 mediated effects in cartilage of old mice / A. Scharstuhl et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61, № 12. — P. 1095—1098.

180. Malemud C. J. Anticytokine therapy for osteoarthritis: evidence to date // J. Drugs Aging. — 2010. — Vol. 27, № 2. — P. 95—115.

181. Marx R. E. Platelet-reach plasma (PRP): what is PRP and what is not PRP? // Implant dentistry. — 2001. — Vol. 10, № 4. — P. 225—228.

182. Marx R. E. Platelet-rich plasma: evidence to support its use // J. Oral Maxillofac Surg. — 2004. — Vol. 62. — P. 489—496.

183. Mazzucco L., Borzini P., Gope R. Platelet-derived factors involved in tissue repair-from signal to function // Transfus. Med. Rev. — 2010. — № 24. — P. 218—234.

184. McLauchlan G., Handoll H. H. Withdrawn: interventions for treating acute and chronic Achilles tendinitis // J. Cochrane Database Syst. Rev. — 2011. — Vol. 10, № 8. — P. 232.

185. McNulty A. L., Weinberg J. B., Guilak F. Inhibition of matrix metalloproteinases enhances in vitro repair of the meniscus // J. Clin. Orthop. Relat. Res. — 2009. — Vol. 467, № 6. — P. 1557—1567.

186. Mechanical load inhibits IL-1 induced matrix degradation in articular cartilage / P. A. Torzilli et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2010. — Vol. 18, № 1. — P. 97—105.

187. Mechanical stress and prostaglandin E2 synthesis in cartilage / M. Gosset et al. // J. Biorheology. — 2008. — Vol. 45, № 3. — P. 301—320.

188. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy / R. G. G. Russell et al. // Osteoporosis International. — 2008. — Vol. 19. — P. 733—759.

189. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip / S. Reichenbach et al. // J. Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146, № 8. — P. 580—590.

190. Mevastatin reduces cartilage degradation in rabbit experimental osteoarthritis through inhibition of synovial inflammation / Y. Akasaki et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2009. — Vol. 17, № 2. — P. 235—243.

191. Moltó A., Olivé A. Anti-IL-1 molecules: new comers and new indications // J. Joint Bone Spine. — 2010. — Vol. 77, № 2. — P. 102—107.

192. Nikolidakis D., Jansen J. A. The biology of platelet-rich plasma and its application in oral surgery: literature review // J. Tissue Eng. Part. B. Rev. — 2008. — Vol. 14, № 3. — P. 249—258.

193. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines / W. Zhang et al. // Osteoarthritis Cartilage. —2008. — Vol. 16, № 2. — P. 137—162.

194. Osteoarthritis of the Hip: Treatment Options // American Academy of Orthopaedic Surgeons, 2004. — 32 p.

195. Outcome variables for osteoarthritis clinical trials: the OMERACT- OARSI set of responder criteria / T. Pham et al. // J. Rheumatol. — 2003. — Vol. 30. —P. 1648—1654.

196. Pasin J. S., Ferreira A. P., Saraiva A. L. Diacerein decreases TNF-alpha and IL-lbeta levels in peritoneal fluid and prevents Baker's yeast-induced fever in young rats // Inflamm. Res. — 2010. — Vol. 59, № 3. — P. 189—196.

197. Platelet rich plasma (PRP) enhances anabolic gene expression patterns in flexor digitorum superficialis tendons / L. V. Schnabel et al. // J. Orthop. Res. — 2007. — Vol. 25, № 2. — P. 230—240.

198. Platelet-released growth factors enhance the secretion of hyaluronic acid and induce hepatocyte growth factor production by synovial fibroblasts from arthritic patients / E. Anitua et al. // J. Rheumatol. — 2007. — Vol. 46, № 12. —P. 1769—1772.

199. Platelet-Rich plasma and Platelet Gel: a Review / P. Everts et al. // JECT. — 2006. —№38. —P. 174—187 .

200. Platelet-Rich Plasma injection for chronic Achilles tendinopathy / J. de Vos Robert et al. // JAMA. — 2010. — Vol. 303, № 2. — P. 144—149.

201. Platelet-rich plasma intra-articular knee injections for the treatment of degenerative cartilage lesions and osteoarthritis / G. Filardo et al. // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2011. — № 19. — P. 528—535.

202. Platelet-rich plasma: from basic science to clinical applications / T. E. Foster et al. // Am. J. Sports Med. — 2009. — Vol. 37. — P. 2259—2272.

203. Platelet-rich plasma: intra-articular knee injections produced favorable results on degenerative cartilage lesions / E. Kon et al. // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2010. — Vol. 18, № 4. — P. 472—479.

204. Platelet-rich therapies in the treatment of orthopaedic sport injuries / M. Sánchez et al. // Sports Med. — 2009. — Vol. 39, № 5. — P. 345—354.

205. Protective effect of atorvastatin in cultured osteoarthritic chondrocytes / T. Simopoulou et al. // J. Orthop. Res. — 2010. — Vol. 28, № 1. — P. 110—115.

206. Radloff L. S. The CES-D scale: a self-report depression scale for research in the general population // Applied Psychological Measurement. — 1977. — № 1. —P. 385—401.

207. Reactive nitrogen and oxygen species in interleukin-1-mediated DNA damage associated with osteoarthritis / C. M. Davies et al. // Osteoarthritis Cartilage.2008. — Vol. 16, № 5. — P. 624—630.

208. Recommendations on therapy using interleukin 1 beta - blocking agents / B. Manger et al. // J. Rheumatol. — 2009. — Vol. 68, № 9. p. 766—771.

209. Regeneration of meniscus cartilage in a knee treated with percutaneously implanted autologous mesenchymal stem cells / C. J. Centeno et al. // J. Exp. Biol. Med. — 2007. — Vol. 228, № 4. — P. 434^140.

210. Regulation of prostaglandin E(2) synthesis in cells derived from chondrocytes of patients with osteoarthritis / H. Shimpo et al. // J. Orthop. Sci. — 2009.

211. Vol. 14, № 5. — P. 611—617.

212. Repeated intra-articular administrations of hylan G-F 20 (Synvisc®) in 169 patients with symptomatic osteoarthritis of the hip. A 24 month cohort study / A. Migliore et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — Vol. 67, Suppl. II. — P. 229.

213. Riley G. Tendinopathy from basic science to treatment // Natur. Clin. Pract. Rheumatol. — 2008. — Vol. 4, № 2. — P. 82—89.

214. Rintelen B., Neumann K., Leeb B. F. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis // J. Arch. Intern. Med.2006. — Vol. 166, № 17. — P. 1899—1906.

215. Robinson P., Keenan A. M., Conaghan P. G. Clinical effectiveness and dose response of image-guided intra-articular corticosteroid injection for hip osteoarthritis // J. Rheumatol. — 2007. — Vol. 46, № 2. — P. 285—291.

216. Roos E. M., Lohmander L. S. The Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Skore (KOOS): from joint injury to osteoarthritis // Health and Quality of Life Outcomes. — 2003. — № 1. — P. 64—72.

217. Sampson S., Gerhardt N., Mandelbaum B. Platelet rich plasma injection grafts for musculoskeletal injuries: a review // Curr. Rev. Musculoskelet Med.2008. — Vol. 1, № — P. 165—174.

218. Segal N. A. Greater trochanteric pain syndrome: epidemiology and associated factors // Arch. Phys. Med. Rehabil. — 2007. — Vol. 88. — P. 988—992.

219. Seifarth C., Csaki C., Shakibaei M. Anabolic actions of IGF-I and TGF-betal on Interleukin-1 beta-treated human articular chondrocytes: evaluation in two and three dimensional cultures // J. Histol. Histopathol. — 2009. — Vol. 24, № 10. —P. 1245—1262.

220. Steinmeyer J., Kordelle J., Stiirz H. In vitro inhibition of aggrecanase activity by tetracyclines and proteoglycan loss from osteoarthritic human articular cartilage // J. Orthop. Res. — 2010. — Vol. 28, № 6. — P. 828—833.

221. Stephens M. B., Beutler A. I., O'Connor F. G. Musculoskeletal injections: a review of the evidence // Am. Fam. Physician. — 2008. — Vol. 8. — P. 971—976.

222. Steroid injection for osteoarthritis of the hip. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial / G. W. Robert et al. // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56, № 7. — P. 2278—2287.

223. Symptomatic efficacy and safety of diacerein in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials / E. M.

224. Bartels et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2010. — Vol. 18, № 3. — P. 289—296.

225. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis (OA) patients: a meta-analysis of randomized controlled trials / R. Christensen et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2008. — Vol. 16, № 4. — P. 399—408.

226. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis / M. J. Benito et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — № 64. — P. 1263—1267.

227. Synoviocytes, not chondrocytes, release free radicals after cycles of anoxia/re-oxygenation / N. Schneider et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 334, № 2. — P. 669—673.

228. Technique and value of arthrosonography in rheumatologic diagnosis. Ultrasound diagnosis of the hip area / W. A. Schmidt et al. // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 61, № 2. — P. 180—188.

229. TGF-beta inhibits IL-1 beta-activated PAR-2 expression through multiple pathways in human primary synovial cells / S. H. Tsai et al. // J. Biomed. Sei. — 2009. — № 16. — P. 97.

230. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip / R. Altman et al. // Arthritis Rheum. — 1991. — Vol. 34, № 5. — P. 505—514.

231. The chondroprotective effect of selective COX-2 inhibition in osteoarthritis: ex vivo evaluation of human cartilage tissue after in vivo treatment / T. N. de Boer et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2009. — Vol. 17, № 4. — P. 482—488.

232. The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: A report from the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial / A. D. Sawitzke et al. // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58, № 10, —P. 3183—3191.

233. The effects of arthroscopic surgery and intraarticular drug injection to the antioxidation system and lipid peroxidation at osteoarthritis of knee / N. H. Aydogan et al. // Saudi Med. J. — 2008. — Vol. 29, № 3. — P. 397^02.

234. The effects of hyaluronic acid on articular chondrocytes / M. Akmal et al. // J. Bone Joint Surg. Br. — 2005. — Vol. 87, № 8. — P. 1143 — 1149.

235. The efficacy of autologous platelet gel in pain control and blood loss in total knee arthroplasty: an analysis of the haemoglobin, narcotic requirement and range of motion / M. J. Gardner et al. // Int. Orthop. — 2006. — Vol. 31. — P. 309—313.

236. The efficacy, safety and carry-over effect of diacerein in the treatment of painful knee osteoarthritis: a randomised, double-blind, NSAID-controlled study / W. Louthrenoo et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2007. — Vol. 15, №6. —P. 605—614.

237. The inhibition of subchondral bone resorption in the early phase of experimental dog osteoarthritis by licofelone is associated with a reduction in the synthesis of MMP-13 and cathepsin K / J. P. Pelletier et al. // J. Bone.2004. — № 34. — P. 527—538.

238. The production of anti-inflammatory cytokines in whole blood by physico-chemical induction / H. Meijer et al. // Inflamm. Res. — 2003. — Vol. 52. p. 404—407.

239. The use of platelet-rich plasma in arthroscopy and sports medicine: optimizing the healing environment / E. Lopez-Vidriero et al. // Arthroscopy. — 2010. — Vol. 26, № 2. — P. 269—278.

240. Therkleson T. Ginger compress therapy for adults with osteoarthritis // J. Adv. Nurs. — 2010. — Vol. 66, № 10. — P. 2225—2233.

241. Tibial cancellous bone changes in patients with knee osteoarthritis. A short-term longitudinal study using. Fractal Signature Analysis / E. A. Messent et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2005. — Vol. 13. — P. 463^170.

242. Treatment of erosive osteoarthritis of the hands by intra-articular infliximab injections: a pilot study / A. Fioravanti et al. // J. Rheumatol. Int. — 2009.

243. Vol. 29, № 8. — P. 961—965.

244. Treatment of solitary bone cysts with allogenic bone graft and platelet-rich plasma. A preliminary report / P. Pedzisz et al. // Acta Orthop. Belg. — 2010. — № 76. — P. 374—379.

245. Treatment with licofelone prevents abnormal subchondral bone cell metabolism in experimental dog osteoarthritis / D. Lajeunesse et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — № 63. — P. 78—83.

246. Tuberculous peritonitis after treatment with adalimumab / J. Antolin et al. // J. Scand. Infect. Dis. — 2008. — № 40. — P. 677—678.

247. Ultrasound imaging for the rheumatologist IV. Ultrasonography of the knee / G. Meenagh et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 2006. — Vol. 24, № 4. — P. 357—360.

248. Use of platelet-rich plasma for the treatment of refractory jumper's knee / G. Filardo et al. // Int. Orthop. — 2010. — Vol. 34, № 6. p. 909—915.

249. Villoutreix C., Pham T., Tubach F. Intraarticular glucocorticoid injections in rapidly destructive hip osteoarthritis // Joint Bone Spine. — 2006. — Vol. 73, № 1. —P. 66—71.

250. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee / N. Bellamy et al. // J. Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — Vol. 19, №2. —P. 21—23.

251. Wagner E. Non-surgical treatment of osteoarthritis of large joints — new aspects // J. Wien Med. Wochenschr. — 2009. — Vol. 159, № 3. — P. 76—86.

252. Ware J. E. Jr., Sherbourne C. D. The MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36). Conceptual frame-work and item selection // Medical Care. — 1992.30. —P. 473—483.

253. Wei N. Tissue engineering with platelet-rich plasma and stem cells: new frontier in rheumatology? // J. Musculoskelet Med. — 2009. — Vol. 26, № 7.1. P. 1—6.

254. Whitman D. H., Berry R. L. Platelet gel: an autologous alternative to fibrin glue with applications in oral and maxillofacial surgery // J. Oral. Maxillofac. Surg. — 1997. — № 55. — P. 1294—1299.

255. Yet more evidence that osteoarthritis is not a cartilage disease / K. D. Brandt, et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — № 65. — P. 1261—1264.