Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение атенолола при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III - IV функционального класса

На правах рукописи

Алексинская Татьяна Вячеславовна

ПРИМЕНЕНИЕ АТЕНОЛОЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

С ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Ш - IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА

14.00.06 - Кардиология

Москва-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова» Минздрава России

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Кандидат медицинских наук, доцент

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ)

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета К.208.072.01 ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Сыркина Елена Абрамовна

Аронов Давид Меерович Терещенко Сергей Николаевич

Ученый секретарь диссертационного совета:

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время, несмотря на значительные достижения в лечении сердечнососудистых заболеваний, а отчасти и благодаря им (увеличение продолжительности жизни, улучшение исходов острых кардиологических ситуаций), постоянно увеличивается число больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Остается неблагоприятным прогноз у этой группы больных, растет число госпитализаций по поводу ХСН и финансовые затраты на борьбу с ней. Согласно данным недавно завершенного в России национального проспективного эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность клинически выраженной сердечной недостаточности среди россиян составляет 5,5%, что превышает аналогичные зарубежные показатели [Мареев В.Ю. и др., 2003]. ХСН, как ни одно другое сердечно-сосудистое заболевание, вызывает значительное ограничение работоспособности.

На сегодняшний день многоцентровые рандомизированные клинические исследования убедительно доказали, что бета-адреноблокаторы (БАБ) улучшают прогноз и выживаемость больных с ХСН [CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS и др.], в связи с чем БАБ были рекомендованы в качестве основных средств лечения этой патологии, наряду с ингибиторами АПФ (иАПФ) и мочегонными, у больных с любой тяжестью декомпенсации. При этом в международные рекомендации по лечению ХСН включены только три БАБ - бисопролол, метопролол (форма с замедленным высвобождением препарата) и карведилол, эффективность которых была доказана в указанных выше исследованиях. Что же касается эффективности атенолола (наиболее доступного и чаще всего назначаемого в России бета-адреноблокатора), то к настоящему времени она считается не доказанной в связи с отсутствием крупномасштабных рандомизированных исследований. В то же время имеются данные как российских, так и зарубежных исследований, показывающие положительные результаты применения атенолола при ХСН [Сайфутдинов Р.И., 2000; Калюжин В.В. и др., 2002; Тепляков А.Т. и др., 2004; Lin J.L. et al., 1999; Sturm В. et al., 2000; Hulsmann M. et al., 2001].

Как известно, большинство проведенных крупномасштабных клинических испытаний с бета-адреноблокаторами при ХСН продолжалось не более 1-1,5 лет, поэтому данных об их влиянии на течение и прогноз этой патологии в более отдаленные сроки сравнительно немного. Долгосрочные эффекты БАБ продолжают изучаться.

Сведения о применении БАБ у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), которая является одной из наиболе ХСН и имеет

SFSSjHm

крайне неблагоприятный прогноз, немногочисленны и во многом неоднозначны. В большинстве крупных исследований по применению бета-адреноблокаторов при ХСН преобладали больные с ишемической болезнью сердца (ИБС), а полученные благоприятные результаты практически были экстраполированы и на больных с ДКМП. Следует отметить, что даже при опубликовании раздельных результатов в группах больных с ИБС и с «неишемической патологией», как правило, отсутствует четкое указание на количество больных именно с ДКМП. (Возможно, это связано с возникшей в последние годы дискуссией в отношении определения данной патологии.) В результате отсутствуют также сведения в отношении динамики основных клинических проявлений ХСН и эхокардиографических показателей при длительном применении бета-адреноблокаторов у этой группы больных.

Актуальным остается и вопрос о методах контроля эффективности и безопасности применения БАБ у больных ХСН как в период титрации дозы, так и при длительной терапии.

Цель исследования:

Изучение клинической эффективности и безопасности длительного (не менее 3 лет) применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA у больных с дилатационной кардиомиопатией. Задачи исследования:

1. Оценить динамику функционального класса, отечного синдрома и трудоспособности у больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью Ш-^ функционального класса на фоне длительной терапии атенололом.

2. Изучить динамику фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка у этой группы больных.

3. Определить общую летальность и ее структуру у больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью Ш-^ функционального класса при длительной терапии атенололом.

4. Оценить роль метода Теле-ЭКГ для контроля эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов у больных дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью в период титрации дозы и при длительном их применении.

Научная новизна:

Показана возможность и безопасность применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола в комплексной терапии тяжелой хронической сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией при длительном (не

менее 3 лет) наблюдении. Изучены особенности динамики функционального класса хронической сердечной недостаточности, отечного синдрома, фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка при длительной терапии атенололом. Показано положительное влияние терапии атенололом на динамику трудоспособности у этой группы больных. Разработан метод дистанционного контроля терапии бета-адреноблокаторами с помощью Теле-ЭКГ и последующей консультации кардиолога по телефону. Практическая ценность исследования:

Полученные результаты показали возможность успешного длительного применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола у больных дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью ГГГ-ГУ функционального класса (ФК) по NYHA. Показано, что для объективной оценки эффективности терапии и прогноза течения заболевания у больных с ДКМП и ХСН ГГГ-ГУ ФК, получающих терапию атенололом, необходимо проведение контрольных эхокардиографических исследований. Предложено использовать метод Теле-ЭКГ для контроля эффективности и безопасности проводимой терапии у больных с ХСН как в период титрации дозы бета-адреноблокатора, так и при длительном его применении. Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Апробация диссертации:

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании Кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППО, Клиники кардиологии и Отдела кардиологии НИЦ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова 7 апреля 2004 года. Материалы исследования были доложены на ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2002» (Москва, 2002 г.). Внедрение результатов работы:

Результаты исследования используются в лечебной практике Клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова и кардиологического отделения поликлиники ММА им. И.М.Сеченова, а также при обучении врачей на Кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова. Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 14 рисунками. Список литературы содержит 58 отечественных и 125 зарубежных источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса присоединение к традиционной терапии ХСН гидрофильного кардиоселективного бета-адреноблокатора атенолола приводит к стойкому улучшению функционального класса хронической сердечной недостаточности и фракции выброса левого желудочка, регрессии отечного синдрома и повышению трудоспособности пациентов.

2. Метод Теле-ЭКГ у больных с ХСН в период титрации дозы бета-адреноблокатора и при последующем длительном наблюдении имеет важное значение и способствует постоянному контакту больного с врачом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось как проспективное нерандомизированное открытое. В исследование включали больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 40%;

2. длительность ХСН не менее 3 месяцев;

3. отсутствие противопоказаний к приему бета-адреноблокаторов;

4. согласие больного на участие в исследовании.

Перед началом терапии атенололом состояние больных (по данным анамнеза) оставалось стабильным не менее 6 недель (у них не менялся функциональный класс ХСН, не менялась выраженность отечного синдрома). Дозы ингибиторов АПФ и диуретиков не менялись в течение 2 недель до включения в исследование.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1. инфаркт миокарда в анамнезе или другие клинические варианты ИБС;

2. врожденные или приобретенные гемодинамически значимые пороки сердца;

3. брадиаритмии любого генеза (ЧСС < 50 в мин в дневные часы и ЧСС < 40 в мин в ночные часы; синоатриальная блокада и атриовентрикулярная блокада II-III степени);

4. неконтролируемая артериальная гипертензия;

5. бронхиальная астма;

6. тиреотоксикоз;

7. прием бета-адреноблокаторов до включения в исследование.

Общая характеристика пациентов

В соответствии с вышеприведенными критериями в исследование были включены 33 пациента. Небольшое количество пациентов в нашей работе обусловлено значительными трудностями при формировании группы больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью Ш-^ ФК для длительного наблюдения.

В течение первого года наблюдения из исследования выбыли 4 пациента с хроническим обструктивным бронхитом в анамнезе в связи с появлением бронхоспазма на фоне приема атенолола, потребовавшим его отмены, и 2 пациента в связи с выраженной артериальной гипотонией. Все больные, прекратившие прием атенолола, оставались под нашим наблюдением и составили группу сравнения при оценке общей летальности и её структуры. Продолжили исследование 27 пациентов, из них 5 женщин и 22 мужчины в возрасте от 36 до 66 лет (средний возраст 52,3 ± 9,2 года). Исходная средняя ФВ ЛЖ составила 30,7 ± 6,35%, исходный функциональный класс ХСН в среднем составил 3,7 ± 0,4 (Ш ФК - у 30% пациентов и IV ФК - у 70%). Общая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов.

Показатели Значение показателей п = 27

Мужчины / Женщины 22 (81%)/5 (19%)

Возраст 52,3 ± 9,2

Фракция выброса ЛЖ, % 30,7 ±6,35

Конечный диастолический объем ЛЖ, мл 206,5 ±66,1

ХСН ШФК по КУНА 8 (30%)

ХСН IV ФК по КУНА 19 (70%)

Синусовый ритм, число пациентов 13 (48%)

ЧСС при синусовом ритме, уд/мин 84,17 ±6,56

Постоянная форма ФП, число пациентов 14 (52%)

ЧСС при постоянной форме ФП, уд/мин 108,5 ±7,54

Систолическое АД, мм рт. ст. 118,44 ±8,4

Диастолическое АД, мм рт. ст. 74,16 ±5,3

Средняя продолжительность наблюдения, годы 4,6 ±1,5

Диагноз дилатационной кардиомиопатии считался верифицированным, если у пациента при тщательном обследовании не обнаруживалась какая-либо иная кардиальная патология, способная привести к выраженной дилатации камер сердца. При

постановке диагноза важную роль играли анамнестические данные, указывающие на перенесенный пациентом миокардит или длительное употребление алкоголя. В качестве основного инструментального метода диагностики ДКМП использовалась эхокардиография, при которой отмечались характерные для данного заболевания изменения: дилатация полостей сердца (увеличение конечного диастолического размера ЛЖ более 6 см), в том числе со сферическим ремоделированием левого желудочка, отсутствие патологии клапанов и гипертрофии миокарда ЛЖ, наличие диффузных нарушений кинетики ЛЖ со снижением глобальной сократимости, отсутствие локальных зон гипо- и акинезии, аневризмы ЛЖ.

Для оценки влияния этиологии дилатационной кардиомиопатии пациенты были разделены на две группы: в I группу вошли пациенты с токсической (алкогольной) ДКМП - 15 человек (56%), во П - пациенты с нетоксической ДКМП (постмиокардитической или идиопатической) -12 человек (44%). Обе группы на момент включения были сопоставимы по возрасту пациентов, исходным показателям ФВ и КДО левого желудочка и соотношению больных c ХСН III и IV ФК. Группа пациентов c токсической ДКМП состояла только из мужчин, в то время как в группе c нетоксической ДКМП были как мужчины, так и женщины. Кроме того, в I группе было больше больных c постоянной формой фибрилляции предсердий (67%), а во П - c синусовым ритмом (67%) - однако выявленное различие между группами недостоверно (р > 0,05).

План исследования

Исследование проводилось на базе Отдела кардиологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова c 1996 года. После включения в исследование всем больным назначался атенолол - кардиоселективный гидрофильный бета-адреноблокатор, не имеющий собственной симпатомиметической активности. Минимальный срок наблюдения составил 3 года, поэтому основные результаты исследования приведены для этого срока. Максимальный период наблюдения был 7 лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,6 ±1,5 года. Обследование больных (клиническое и инструментальное) проводилось при включении в исследование и затем в течение первого года наблюдения через 3,6 и 12 месяцев от начала приема атенолола; начиная со второго года наблюдения полное контрольное обследование проводилось один раз в год. К основным методам контроля относились: физикальное исследование, ЭХОКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Holter и суточное мониторирование АД. Для контроля эффективности и безопасности проводимой терапии у большинства пациентов (у 20) использовался метод Теле-ЭКГ.

Сопутствующая терапия

К моменту начала исследования пациенты получали традиционную комбинированную терапию ХСН, включавшую ингибиторы АПФ (эналаприл или каптоприл) - у 100% больных, фуросемид - у 100%, тиазидные диуретики - у 33% и верошпирон - у 78%. Суточная доза эналаприла составляла от 2,5 до 10 мг (в среднем 5,9 ± 2,4 мг/сут), каптоприла - от 6,25 до 25 мг (в среднем 19,4 ± 8,5 мг/сут), доза фуросемида составляла от 160 до 1120 мг в неделю (в среднем 502,3 ± 288,6 мг/нед), суточная доза гипотиазида - от 12,5 до 50 мг (в среднем 31,2 ± 14,7 мг/сут), верошпирона - от 25 до 200 мг (в среднем 103,4 ± 49,6 мг/сут). Необходимо отметить, что на фоне существенного улучшения клинической картины в результате длительной комплексной терапии, включавшей атенолол, у части больных диуретики были отменены, а у продолжавших их прием дозы были значительно снижены (фуросемида в среднем до 158,3 ±81,6 мг/нед, гипотиазида - до 16,7 ± 6,2 мг/сут). Верошпирон продолжали получать 41% пациентов в суточной дозе от 25 до 50 мг (в среднем 35,4 ± 12,9 мг/сут). До включения в исследование практически все пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий (13 человек) получали дигоксин в связи с постоянной тахисистолией в суточной дозе от 0,125 до 0,25 мг. В дальнейшем, в ходе исследования, у 8 больных дигоксин был отменен, оставшиеся 5 пациентов продолжали получать дигоксин в течение всего периода наблюдения в прежней дозе. Антагонисты кальция и нитраты исходно и на протяжении всего исследования не назначались. При наличии документально подтвержденных суточным мониторированием ЭКГ по Holter потенциально опасных желудочковых нарушений ритма (частая одиночная желудочковая экстрасистолия, полиморфная и групповая экстрасистолия, эпизоды желудочковой тахикардии) и/или при наличии пароксизмов фибрилляции предсердий к проводимой терапии добавляли антиаритмики III класса (амиодарон или соталол). Антиаритмическую терапию получали 15 из 27 больных (56%).

Схема назначения атееолола. Атенолол назначали всем пациентам после включения в исследование в начальной дозе 12,5 мг/сут. Дозу препарата увеличивали постепенно в индивидуальном темпе в зависимости от его переносимости, обычно через 1-3 недели на 12,5 мг до достижения максимально переносимого уровня (дозу наращивали при ЧСС не менее 50 в мин, систолическом АД выше 85 мм рт.ст. и отсутствии признаков нарушений проводимости и прогрессирования ХСН). По окончании титрации суточная доза атенолола составляла от 12,5 до 100 мг (в среднем 51,9 ± 28,5 мг/сут): 12,5 мг/сут получали 2 пациента; 25 мг/сут - 7; 37,5 мг/сут - 3; 50 мг/сут - 7; 62,5 мг/сут - 1; 75 мг/сут - 1; 100 мг/сут - 6 пациентов. Кратность приема атенолола была 2 раза в день.

Методы исследования

Всем пациентам проводилось стандартное клиническое и инструментальное обследование, включавшее: детальный сбор и анализ анамнестических данных и жалоб пациента; осмотр, анализ клинических проявлений ХСН; инструментальную и лабораторную диагностику. Функциональный класс сердечной недостаточности устанавливался в соответствии с классификацией Нью-Йоркской Ассоциации Сердца. Инструментальные методы включали: стандартную 12-канальную ЭКГ, эхокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ и АД, при необходимости -рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Пациентам с тахиаритмиями сердца при включении в исследование проводилось обследование для исключения патологии щитовидной железы (УЗИ, определение уровня гормонов щитовидной железы и ТТГ). Среди лабораторных методов исследования особое внимание уделялось определению уровня калия и креатинина, а также контролю уровня глюкозы, общего холестерина и триглицеридов крови для оценки возможного влияния атенолола на углеводный и липидный обмен.

ЭХОКГ - исследование выполнялось на аппарате Hewlett Packard "SONOS 100CF" датчиком 3,5 и 2,5 МГц в реальном масштабе в М- и В-режиме по стандартной методике. Проводился детальный анализ ЭХОКГ-показателей и их динамики с определением объемов и фракции выброса левого желудочка по методу Simpson в апикальной четырехкамерной и двухкамерной позициях, кинетики левого желудочка и др. Диастолическая функция левого желудочка оценивалась по результатам исследования трансмитрального диастолического потока в импульсном допплеровском режиме. В рамках данной работы при оценке динамики ЭХОКГ-показателей из всех рассматриваемых нами были выбраны, как наиболее информативные, фракция выброса и конечный диастолический объем левого желудочка.

Суточное мониторирование ЭКГ по Holter проводилось на аппарате Hewlett Packard "OXFORD" с определением средней, максимальной и минимальной ЧСС, а также качественной и количественной оценкой нарушений сердечного ритма и проводимости. Во время мониторирования пациенты принимали все предписанные лекарственные препараты и придерживались обычного режима поведения.

Суточное мониторирование АД осуществлялось с помощью аппарата Hewlett Packard "OXFORD" с определением максимального, минимального и среднего АД в дневные и ночные часы.

Наблюдение по Теле-ЭКГ (служба «ЭКГ по телефону») проводилось на оборудовании российской компании "Геолинк-электронике" с одноканальными регистраторами-передатчиками. Служба «ЭКГ по телефону» использовалась у 20 больных (74%) для контроля безопасности и эффективности атенолола в титрационной фазе терапии и при последующем длительном его применении, а также для контроля антиаритмической терапии. Метод позволял осуществлять круглосуточный контроль частоты сердечных сокращений, нарушений ритма сердца и ряда параметров ЭКГ как в период пребывания пациентов в стационаре, так и при плановом наблюдении в амбулаторных условиях.

Методы статистической обработки результатов исследования

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием пакета программ Microsoft Excel 2002 и BIOSTAT (Primer of Biostatistics Version 4.03) методами непараметрической статистики. Достоверность различий между группами оценивалась в случае количественных признаков - с применением критерия Манна-Уитни, при анализе качественных признаков - с помощью точного критерия Фишера. Оценка динамики показателей функционального класса ХСН, частоты сердечных сокращений, артериального давления, фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка на фоне лечения атенололом и расчет р в этом разделе производились для каждого больного в отдельности с использованием анализа повторных измерений (критерий Фридмана) и множественных сравнений (критерий Ньюмена-Кейлса). Корреляционный анализ выполнялся с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Данные в таблицах представлены в виде «среднее значение ± стандартное отклонение» (М ± а). Различия между группами и наличие корреляции считали достоверными при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика функционального класса сердечной недостаточности

У пациентов с дилатационной кардиомиопатией и ХСН на фоне длительной комплексной терапии с применением атенолола наблюдалось достоверное снижение функционального класса хронической сердечной недостаточности (р < 0,05). Динамика ФК ХСН представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Динамика ФКХСН.

исходно 3 мес. 6 мес. 1 год 2 года 3 года

Снижение функционального класса ХСН по сравнению с исходным на 1-3 ФК отмечалось у большинства пациентов (более 90%) во все контрольные сроки наблюдения. В результате лечения уже через 3 месяца у бблыдей части пациентов (55%) отмечался П ФК и у 41% -1 ФК. Через 6 месяцев число пациентов с I и П ФК было примерно равным. К концу 1 года наблюдения число пациентов с I ФК превышало число больных со II ФК (55% против 30%), через 2 года терапии эта разница была более заметной (69% против 27%). Однако к концу 3 года исследования число пациентов с I ФК уменьшилось до 52% и возросло до 40% - со П ФК. В каждый контрольный срок отмечались единичные случаи кратковременного нарастания явлений ХСН до III и IV ФК.

В таблице 2 приведены значения среднего ФК ХСН в разные контрольные сроки, отражающие достоверную положительную динамику ФК на фоне терапии атенололом (р < 0,05).

Таблица 2. Динамика среднего значении ФК ХСН.

: -р< 0,05 - достоверность различий показателей по сравнению с исходным ФК ХСН.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что включение атенолола в комплексную терапию ХСН позволяет добиться эффективного снижения ФК и поддержания его на стабильном уровне в течение длительного времени.

Динамика отечного синдрома

При оценке клинического состояния больного мы выделили отечный синдром, поскольку функциональная классификация ХСН (КУНА) не учитывает степень его выраженности. Нами были выделены 3 степени выраженности отечного синдрома. 1 слабо выражен (имеется пастозность стоп и голеней, печень не увеличена) или отсутствует; 2 умеренно выражен (имеются отеки ног и увеличение печени), 3. анасарка. Динамика отечного синдрома на фоне терапии атенололом показана на рисунке 2

Рисунок 2. Динамика отечного синдрома.

исходно 3 мае. В мае. 1 год 2 года 3 года

В слабо выражен или отсутствует ■ умеренно выражен Е9 анасарка

На момент включения в исследование у большинства пациентов (17 больных -63%) отечный синдром был слабо выражен или отсутствовал, у 5 пациентов (18,5%) отечный синдром был выражен умеренно и у стольких же пациентов имела место анасарка После присоединения к проводимой комплексной терапии ХСН атенолола у большей части больных была достигнута практически полная регрессия отечного синдрома Так, через 3 месяца терапии атенололом ни у одного из пациентов не было анасарки, у 15% отечный синдром был выражен умеренно и у 85% - отечный синдром был слабо выражен или отсутствовал. Наиболее выраженное уменьшение отечного синдрома отмечалось в период от 6 месяцев до 2 лет от начала проводимой терапии с атенололом (отечный синдром полностью отсутствовал или был слабо выражен у 96% пациентов) Уменьшение выраженности отечного синдрома и отсутствие его нарастания в течение длительного времени происходило на фоне значительного уменьшения дозы мочегонных или даже их отмены

Динамика трудоспособности пациентов

Для оценки динамики трудоспособности были использованы следующие временные периоды до появления клинических симптомов ХСН, на момент включения в исследование и затем во время проведения длительной терапии атенололом в разные контрольные сроки По данным анамнеза до появления клинических симптомов ХСН работали 85% пациентов, остальные не работали в связи с выходом на пенсию На фоне появления и прогрессирования признаков ХСН трудоспособность пациентов, естественно, резко ухудшалась, так что до включения в исследование все пациенты длительное время (как минимум, в течение трех месяцев) не работали Среди них 5 пациентов уже имели инвалидность по данному заболеванию, а у части больных -предстояло определение группы инвалидности

При определении трудоспособности пациентов мы основывались на критериях, применяемых при проведении медико-социальной экспертизы для определения группы инвалидности, и в соответствии с этим среди неработающих больных выделили три подгруппы ведет быт самостоятельно, нуждается в помощи в быту и не может себя обслуживать К началу исследования только 44% пациентов могли вести быт самостоятельно, 37% - нуждались в помощи в быту и 19% - не могли себя обслуживать Динамика трудоспособности пациентов представлена на рисунке 3

Рисунок 3. Динамика трудоспособности пациентов.

После присоединения к комплексной терапии ХСН атенолола клиническое состояние пациентов улучшилось, существенно увеличилась толерантность к

физическим нагрузкам, что привело к достоверному улучшению трудоспособности на протяжении всего периода наблюдения по сравнению с данными к началу исследования (р < 0,001). Так, часть больных смогла самостоятельно вести быт, не нуждаясь в помощи, а многие пациенты (особенно трудоспособного возраста) смогли вернуться на работу. Спустя 6 месяцев исследования работали 74% пациентов, остальные вели быт самостоятельно. Хорошие показатели трудоспособности сохранялись через 1,2 и 3 года терапии атенололом - продолжали работать 70%, 73% и 68% пациентов, соответственно. В дальнейшем большинство из наблюдавшихся пациентов продолжали работать, несмотря на то, что многие из них имели III или даже II группу инвалидности.

При сравнении трудоспособности пациентов через 6 месяцев и во все остальные контрольные сроки с трудоспособностью до появления клинических симптомов ХСН между ними не выявлено статистически значимых отличий (во всех случаях р > 0,1). Таким образом, длительная комплексная терапия ХСН с использованием атенолола позволила практически вернуть трудоспособность у значительной части пациентов с ДКМП на тот уровень, который был у них до появления признаков сердечной недостаточности.

Динамика частоты сердечных сокращений и артериального давления

В таблице 3 приведена динамика средних значений ЧСС и АД при длительной терапии атенололом.

Таблица 3. Динамика средних значений ЧСС и АД.

Контрольные сроки ЧСС, уд/мин Систолическое АД, мм рт. ст. Диастолическое АД, мм рт. ст.

Синусовый ритм Постоянная форма ФП

исходно 84,17 ±6,56 108,5 ±7,54 118,44 ±8,37 74,16 ±5,3

З мес. 65,66 ±5,61* 83,64 ±5,36* 115,26 ± 10,34 71,95 ±6,9

6 мес. 60,75 ±5,12* 83,79 ±6,03* 117,89 ±8,04 74,26 ±5,76

1 год 61,33 ±4,96* 90,21 ± 6,49 * 123,68 ±7,42* 77,84 ±4,66*

2 года 62,77 ±5,43* 94,33 ±7,01* 124,25 ±7,48* 78,45 ±5,1*

З года 63,67 ±4,79* 96,17 ±6,35* 124,74 ±8,13* 77,92 ±5,27*

* - р < 0,05 - достоверность различий показателей внутри группы по сравнению с исходным значением.

На фоне проводимой терапии не происходило существенного изменения показателей артериального давления. В то же время, присоединение атенолола к комплексной терапии ХСН сопровождалось достоверным снижением ЧСС по сравнению

с исходной во все контрольные сроки (р < 0,05) независимо от базового ритма сердца. При этом в группе с синусовым ритмом достигнутые значения ЧСС при длительном наблюдении, начиная с 3 месяца, не отличались статистически значимо друг от друга (р > 0,05), в то время как у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП), начиная с 1 года наблюдения, отмечалось постепенное нарастание ЧСС, достоверно превышавшее показатели, полученные через 3 и 6 месяцев терапии (р < 0,05).

Следует отметить, что у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий ЧСС была достоверно выше, чем у пациентов с синусовым ритмом, как при включении в исследование, так и во все последующие контрольные сроки (р < 0,001).

Динамика ЭХОКГ-показателей (ФВ ЛЖ и КДО ЛЖ) на фоне длительной терапии атенололом

Динамика средних показателей фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка в различные контрольные сроки на фоне терапии, включающей атенолол, представлена в таблице 4.

Таблица 4. Динамика средних показателей ФВ ЛЖ и КДО ЛЖ.

Контрольные сроки ФВ ЛЖ,% КДО ЛЖ,мл

исходно 30,68 ±6,35 206,5 ±66,1

З мес. 37,67 ±9,05* 195,1 ±67,2

6 мес. 41,15 ±9,67* 173,1 ±64,5*

1 год 38,22 ±9,77* 181,8 ±64,4*

2 года 38,48 ±9,45* 195,4 ±69,3

3 года 35,82 ±8,47* 206,8 ±67,7

* -р < 0,05 - достоверность различий показателей по сравнению с исходными значениями.

Как видно из таблицы, во все контрольные сроки отмечалось достоверное увеличение средней ФВ ЛЖ по сравнению с исходной (р < 0,05). Максимального значения ФВ ЛЖ достигала через 6 месяцев после начала терапии атенололом - 41,15 ± 9,67%. При этом достоверное снижение среднего КДО ЛЖ по сравнению с исходным отмечалось в период от 6 месяцев до 1 года наблюдения (р < 0,05). Через 2 года исследования было отмечено увеличение КДО ЛЖ, а через 3 года - практически возвращение этого показателя к исходным цифрам.

Динамика фракции выброса левого желудочка по сравнению с исходной в виде улучшения (увеличение ФВ ЛЖ на 5% и более), ухудшения (снижение на 5% и более) или сохранения ФВ без изменений на фоне проводимой терапии представлена на рисунке 4.

Рисунок 4. Динамика ФВ ЛЖ по сравнению с исходной.

З мес. 6 мес. 1 год 2 года 3 года

На протяжении первых двух лет терапии атенололом улучшение ФВ ЛЖ отмечалось у большей части пациентов (более 60%), примерно у трети - ФВ осталась без изменений, а у отдельных пациентов (до 11%) - она ухудшилась. Максимальное количество больных (78%) с положительной динамикой ФВ ЛЖ наблюдалось через 6 месяцев терапии. Распределение пациентов по характеру динамики ФВ через 2 года было примерно таким же, как и через 1 год. К концу 3 года наблюдения отмечалось некоторое уменьшение числа пациентов (до 52%) с положительной динамикой ФВ ЛЖ при одновременном увеличении (до 40%) пациентов с неизменной по сравнению с исходной ФВ ЛЖ.

При сопоставлении значений ФВ ЛЖ у каждого пациента во все контрольные сроки после 3 месяцев терапии не получено статистически значимых различий между ними (р > 0,05). Таким образом, можно говорить о том, что достигнутый положительный эффект в отношении ФВ ЛЖ сохранялся в течение, как минимум, трех лет от начала приема атенолола.

Характер динамики конечного диастолического объема левого желудочка по сравнению с исходным в виде улучшения (уменьшение КДО более 20%), ухудшения (увеличение КДО более 20%) или сохранения без изменений (колебание значений КДО в пределах 20% от исходного объема) на фоне проводимой терапии показан на рисунке 5.

Рисунок 5. Динамика КДО ЛЖ по сравнению с исходным.

3 мес. 6 мес. 1 год 2 года 3 года

При анализе динамики КДО ЛЖ было выявлено, что через 3 месяца у многих больных в группе «без изменений» отмечалось некоторое уменьшение КДО, однако оно не превышало 20% от исходного объема Наибольшее число пациентов с положительной динамикой КДО ЛЖ наблюдалось через 6 месяцев от начала терапии атенололом -17 пациентов (63%) Начиная с 1 года наблюдения число больных с положительной динамикой КДО постепенно уменьшалось (с 41% через 1 год до 20% - через 3 года), и одновременно возрастало число пациентов (с 48% до 64%, соответственно), у которых КДО не менялся по сравнению с исходным. При этом у небольшой группы больных (16%) в ходе исследования наблюдалась отрицательная динамика КДО ЛЖ.

При оценке влияния этиологии ДКМП на динамику среднего КДО ЛЖ отмечено, что у пациентов с токсической ДКМП достоверное уменьшение КДО по сравнению с исходным имело место в период от 6 месяцев до 1 года после начала терапии атенололом (р < 0,01). В группе нетоксической ДКМП статистически значимых отличий от исходного КДО ЛЖ не было выявлено ни в один из контрольных сроков (р > 0,05). В группе пациентов, прекративших принимать алкоголь, достоверное уменьшение КДО ЛЖ по сравнению с исходным произошло через 6 месяцев и сохранилось через 1 год наблюдения (р < 0,05) Среди пациентов, злоупотребляющих алкоголем, достоверное уменьшение КДО ЛЖ по сравнению с исходным отмечалось только через 6 месяцев наблюдения (р < 0,05) Попарное сравнение показателей КДО ЛЖ между группами пациентов с токсической и нетоксической ДКМП, а также внутри группы токсической ДКМП в зависимости от прекращения, либо продолжения приема пациентами алкоголя, не выявило достоверных различий между ними во все контрольные сроки исследования, возможно, за счет малочисленности групп

Следует отметить, что улучшение ФК ХСН и уменьшение отечного синдрома по сравнению с исходным наблюдались не только у пациентов с положительной динамикой фракции выброса левого желудочка, но и среди тех, у которых ФВ ЛЖ осталась без изменений или даже уменьшилась. В то же время у части больных отрицательная динамика ЭХОКГ-показателей не сопровождалась усугублением клинических проявлений ХСН. Таким образом, полученные нами результаты говорят о том, что на фоне терапии атенололом возможен переход клинически выраженной дисфункции левого желудочка в малосимптомную форму, в связи с чем для объективной оценки эффективности терапии, а также прогноза течения заболевания у пациентов с ДКМП и ХСН при длительном наблюдении следует ориентироваться не только на клинические проявления ХСН, но и на динамику ЭХОКГ-показателей (ФВ ЛЖ и КДО ЛЖ).

Общая летальность и её структура

В таблице 5 представлены показатели общей летальности и её структуры у пациентов с ДКМП и ХСН Ш-1У ФК в течение 6 лет за каждый год наблюдения.

Таблица 5. Общая летальность и ее структура в течение 6 лет за каждый год наблюдения.

Год наблюдения п* Общая летальность Структура летальности

Аритмическая смерть Внезапная От прогресси-рования ХСН

С предшествующим прогрессирова-нием ХСН** Без предшествующего прогрессирова-ния ХСН

1 год 27 1 (3,7%) 1 - - -

2 год 26 1 (3,8%) - 1 - -

3 год 25 3 (12%) - 1 2 -

4 год 18 2 1 1 - -

5 год 10 1 - - 1 -

6 год 7 1 - - - 1

* п - число больных, наблюдавшихся до указанного года наблюдения + число больных, умерших в течение данного года наблюдения. ** - у больных имело место незначительное или умеренное прогрессирование ХСН.

Как видно из таблицы, за 6 лет наблюдения умерли 9 пациентов. Все летальные случаи были связаны с сердечно-сосудистым заболеванием, не было ни одной смерти от других причин, поэтому показатели общей и сердечно-сосудистой летальности совпадают. Восемь из девяти умерших пациентов имели при включении в исследование

ХСН IV ФК по КУНА. Все пациенты наблюдались не менее трех лет. Больные включались в исследование в разные сроки от его начала, поэтому, начиная с четвертого года наблюдения, часть пациентов, продолжающих наблюдаться с меньшими сроками, чем 4,5 и 6 лет не приведена в таблице. К моменту окончания работы в период от 3 до 4 лет продолжали наблюдаться 4 пациента, от 4 до 5 лет - также 4 пациента, от 5 до 6 лет -1 пациент. Семь лет наблюдались 3 пациента, еще трое продолжают наблюдаться в период от 6 до 7 лет.

В структуре летальности за 6 лет наблюдения преобладала внезапная смерть (у 6 умерших из 9), при этом в половине случаев - на фоне предшествующего незначительного или умеренного прогрессирования клинических проявлений ХСН, а в половине - на фоне стабильного состояния больных. В результате фибрилляции желудочков умерли 2 пациента (в течение первого и четвертого года наблюдения). Единственный случай смерти от прогрессирования ХСН имел место в конце шестого года наблюдения. Обстоятельства смерти больных уточнялись у их родственников и врачей.

В таблице 6 приведены показатели общей летальности за первые 3 года наблюдения, так как это тот минимальный срок, в течение которого наблюдались все пациенты. В таблице также включены пациенты, прекратившие, по указанным выше причинам, прием атенолола. По основным клиническим и ЭХОКГ-показателям при включении в исследование и по проводившейся базовой терапии ХСН эти больные не отличались от пациентов основной группы.

Таблица б. Показатели общей летальности за первые 3 года наблюдения.

Период наблюдения Число больных, получавших атенолол Общая летальность в группе больных, получавших атенолол Число больных, не получавших атенолол Общая летальность в группе больных, не получавших атенолол

за1год 27 1 (3,7%) 6 2(33,3%)

за 2 года 27 2(7,4%) 6 3 (50%)

за 3 года 27 5(18,5%) 6 4 (66,7%)

За первый год наблюдения в основной группе умер 1 пациент (3,7%), за два года наблюдения - 2 (7,4%). Трехлетняя общая летальность в этой группе составила 18,5%, а в группе сравнения - 66,7% (р = 0,03). К концу четвертого года наблюдения общая летальность в группе сравнения составила 100%. При этом 4 больных этой группы умерли в результате прогрессирования ХСН, а в 2 случаях имела место внезапная смерть

на фоне прогрессирования ХСН. Четырехлетняя летальность в основной группе составила 30,4%. Различие в четырехлетней общей летальности между этими группами достоверно (р = 0,004).

Невысокие показатели летальности в группе больных, получавших атенолол, можно объяснить как улучшением прогноза у таких больных за последнее десятилетие в связи с более ранним выявлением ДКМП и с более широким применением иАПФ и бета-адреноблокаторов, так и тщательным медицинским наблюдением за больными (частые контрольные осмотры и Теле-ЭКГ).

Использование метода Теле-ЭКГ для контроля проводимой терапии

Служба «ЭКГ по телефону» была организована Отделом кардиологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова в 1996 г. Основной особенностью службы являлась ее круглосуточная работа, дающая возможность экстренной телефонной консультации с дежурным кардиологом, а также продолжение планового дистанционного наблюдения лечащим врачом после выписки пациента. Для записи ЭКГ использовались одноканальные регистраторы-передатчики, записывающие ЭКГ с рук и не требующие от больного никакой предварительной подготовки (снятия одежды, закрепления электродов и т.д.). Это особенно важно для больных с кратковременными и редкими нарушениями сердечного ритма и/или проведения, которые не всегда удается зарегистрировать и диагностировать с помощью обычной ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ по Holter.

Метод Теле-ЭКГ применялся у 20 пациентов (74%): у 10 пациентов с синусовым ритмом и у 10 - с постоянной формой фибрилляции предсердий. Срок наблюдения составлял не менее 6 месяцев, включая время пребывания в стационаре, и продолжался у 12 пациентов до трех лет. Метод применялся, в основном, для контроля за ЧСС и проведением при добавлении к традиционной терапии ХСН атенолола и при титрации его суточной дозы. Частота передачи ЭКГ в начале наблюдения (первые 1-3 месяца) варьировала от 1 раза в день до 3-4 раз в неделю с последующими плановыми передачами 1-2 раза в неделю. Кроме плановой передачи кардиограмм мы рекомендовали пациентам использовать Теле-ЭКГ при любом ухудшении самочувствия (перебои в работе сердца, ощущение сердцебиения, одышка, слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке и т.д.).

В период титрации дозы атенолола частота выявления нарушений ритма и проводимости при Холтеровском мониторировании в целом была выше, чем при кратковременных регистрациях пациентами Теле-ЭКГ (таблица 7). Однако, некоторые аритмии, имеющие кратковременный и непостоянный характер, у части пациентов были выявлены именно с помощью метода Теле-ЭКГ (эпизоды желудочковой бигеминии/тригеминии и пароксизмы ФП).

Таблица 7. Частота выявления нарушений ритма н проводимости с помощью разных методов в течение первых трех месяцев титрации дозы атенолола (п = 20).

Нарушения ритма сердца и проводимости Число пациентов с нарушениями ритма и проводимости

Всего больных Теле-ЭКГ Мониторирование ЭКГ по Ш^г Стандартная ЭКГ

Тахикардия (ЧСОЮО/мин) 19 17 19 15

Брадикардия (ЧСС<50/мин) 10 5 10 2

Желудочковые куплеты 15 5 15 3

Желудочковая бигеминия, тригеминия 11 6 9 2

Желудочковая тахикардия 6 2 6 1

Пароксизмы ФП 7 4 5 2

Паузы (эпизоды замедления АВ-проведения с удлинением RR) > 2,0 сек* 6 2 6 -

* - у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Метод Теле-ЭКГ, как видно из таблицы, превосходил стандартную ЭКГ в диагностике практически всех вышеуказанных нарушений ритма. Что касается эпизодов брадикардии и нарушений проведения, то наиболее часто они регистрировались в ночные и ранние утренние часы при Холтеровском мониторировании и реже - при Теле-ЭКГ.

Поскольку у большинства пациентов, взятых под наблюдение системы Теле-ЭКГ, имели место желудочковые нарушения ритма, еще одним направлением использования Теле-ЭКГ являлся контроль антиаритмического эффекта комбинированной терапии атенололом и антиаритмиками III класса. У 7 пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий Теле-ЭКГ также позволяла контролировать антиаритмический эффект препаратов, помогала своевременно диагностировать и купировать пароксизмы ФП.

Получаемые с помощью Теле-ЭКГ данные помогали не только титровать дозу атенолола, но и отслеживать признаки возможной гликозидной интоксикации, а также корректировать дозы антиаритмиков III класса.

К основным достоинствам службы «ЭКГ по телефону» можно отнести сохранение постоянного контакта больного с лечащим врачом, а также создание у больного психологического комфорта. Наблюдение по Теле-ЭКГ дисциплинирует больных: они более серьезно относятся к контролю своего состояния и выполнению рекомендаций врача относительно режима приема препаратов и физической активности.

Побочные эффекты при применении атенолола

Переносимость атенолола при длительной терапии у большинства больных, включенных в исследование, была хорошей. Среди побочных эффектов атенолола были отмечены следующие:

1) появление бронхоспазма на минимальной дозе препарата (12,5 мг/сут) у 4 пациентов с хроническим обструктивным бронхитом в анамнезе: у трех больных - в течение первых 2-3 недель терапии и у одного - после обострения бронхита через 5 месяцев терапии. У всех этих больных атенолол был отменен; после неудачной попытки назначения им бисопролола в суточной дозе 1,25 мг эти пациенты были включены в контрольную группу. У остальных пациентов на протяжении всего периода наблюдения атенолол не вызывал ни субъективного ухудшения дыхания, ни снижения бронхиальной проходимости, что подтверждалось результатами исследования ФВД;

2) временное нарастание симптомов сердечной недостаточности в начале терапии атенололом у 5 больных с ХСН IV ФК по КУИЛ, потребовавшее снижения темпа титрования бета-адреноблокатора (у 2 больных) и кратковременного увеличения дозы мочегонных (у 3 больных);

3) у двух больных на минимальной суточной дозе атенолола наблюдались эпизоды брадикардии с ЧСС до 44-50/мин в дневное время в покое, которые не сопровождались какой-либо клинической симптоматикой и, соответственно, не требовали отмены атенолола, но препятствовали дальнейшему наращиванию его дозы;

4) у четырех пациентов с выраженной наклонностью к артериальной гипотонии на фоне подбора дозы атенолола пришлось временно снизить дозу иАПФ. У двух пациентов выраженная артериальная гипотония не позволила проводить терапию атенололом даже в минимальной суточной дозе (эти больные также были включены в контрольную группу).

Нами не было зарегистрировано отрицательного влияния атенолола на углеводный и липидный обмен. Биохимические показатели крови у наших пациентов (уровень глюкозы, общего холестерина и триглицеридов, а также калия и креатинина) исходно были в пределах нормы и практически не менялись в течение всего времени наблюдения.

Учитывая полученные нами результаты, применение атенолола в комплексном лечении больных с ДКМП и ХСН Ш-^ ФК заслуживает более широкого изучения. Безусловно, для получения более достоверных результатов и исключения влияния малой выборки целесообразно проведение крупных многоцентровых рандомизированных прямых сравнительных исследований атенолола с рекомендованными на сегодняшний день бета-адреноблокаторами у больных с хронической сердечной недостаточностью.

ВЫВОДЫ

1. У больных дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью Н1-^ функционального класса, получавших длительную (не менее 3 лет) терапию атенололом, отмечалось достоверное снижение функционального класса хронической сердечной недостаточности, регрессия отечного синдрома и улучшение трудоспособности в течение всего времени наблюдения.

2. На фоне длительной терапии атенололом у этой группы больных отмечалось достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка. Достигнутый положительный эффект сохранялся, как минимум, в течение трех лет от начала терапии атенололом. Достоверное уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка наступало только к шестому месяцу терапии, а после первого года наблюдалось постепенное возвращение этого показателя к исходным цифрам.

3. Трехлетняя общая летальность в группе больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью Ш-^ функционального класса на фоне длительной терапии атенололом составила 18,5%. В структуре летальности преобладала внезапная смерть.

4. Применение метода Теле-ЭКГ и консультаций кардиолога по телефону способствовало подбору оптимальной дозы бета-адреноблокатора (атенолола) у больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью. Этот метод позволял контролировать частоту сердечных сокращений и нарушения сердечного ритма и проводимости как в период титрации дозы атенолола, так и при длительном его применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гидрофильный кардиоселективный бета-адреноблокатор атенолол может использоваться в многолетней комплексной терапии хронической сердечной недостаточности Ш-^ функционального класса у больных с дилатационной кардиомиопатией.

2. При длительной терапии атенололом больных с ДКМП и ХСН несмотря на существенную положительную динамику клинических проявлений ХСН для объективной оценки эффективности проводимой терапии и прогноза течения заболевания следует ориентироваться также и на динамику ЭХОКГ-показателей (не только на фракцию выброса, но и на конечный диастолический объем левого желудочка).

3. У больных с хронической сердечной недостаточностью для дистанционного контроля за частотой сердечных сокращений и ритмом сердца на фоне терапии бета-адреноблокаторами, особенно в период титрации дозы, рекомендуется использование передачи ЭКГ по телефону.

Список работ по теме диссертации

1. Сыркина Е.А., Попов М.А., Алексинская Т.В., Кузнецов А.Б., Вышинская И.Д., Сыркин А.Л. Опыт применения атенолола в терапии застойной сердечной недостаточности Ш-1У функционального класса (по классификации КУНА). // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах». Тезисы докладов. - Москва, 2000. - С. 289.

2. Сыркина Е.А., Алексинская Т.В., Вышинская И.Д., Попов МА. Сравнение эффективности бета-адреноблокаторов у больных с застойной сердечной недостаточностью IV функционального класса (по классификации КУНА), развившейся на фоне постинфарктного кардиосклероза и дилатационной кардиомиопатии. // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах». Тезисы докладов. - Москва, 2001. - С. 273.

3. Вышинская И.Д., Сыркина Е.А., Алексинская Т.В., Кузнецов А.Б., Сыркин А.Л. Динамика клинических и эхокардиографических показателей у больных с сердечной недостаточностью IV функционального класса по КУНА на фоне терапии атенололом. // Материалы Третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». Тезисы докладов. - Москва, 2002. - С. 16.

4. Сыркина Е.А., Алексинская Т.В., Вышинская И.Д., Сыркин А.Л. Влияние дигоксина на прогноз у больных с неишемической дилатационной кардиомиопатией, постоянным мерцанием предсердий и сердечной недостаточностью Ш-^ класса. // Тезисы ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2002». - Москва, 2002. - С.

17-18.

5. Алексинская Т.В., Сыркина Е.А., Вышинская И.Д., Попов М.А., Сыркин А.Л. Корреляция динамики функционального класса сердечной недостаточности и выраженности отечного синдрома с динамикой фракции выброса левого желудочка на фоне терапии атенололом. // Тезисы ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». - Москва, 2003. - С. 79-80.

6. Вышинская И.Д, Сыркина Е.А., Алексинская Т.В., Попов М.А., Сыркин А.Л. Сравнение пятилетней динамики трудоспособности пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и неишемической ДКМП и СН Ш-^ ФК по КУНА на фоне терапии атенололом. // Тезисы ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». — Москва, 2003. - С. 80-81.

7. Сыркина ЕЛ., Алексинская Т.В., Вышинская И.Д., Сыркин А.Л. Атенолол в лечении больных постинфарктным кардиосклерозом и дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью. //Врач. - 2004. -№ 10. - С. 54-56.

Список основных сокращений

АВ-проведение атриовентрикулярное проведение

АД артериальное давление

БАБ бета-адреноблокаторы

ДКМП дилатационная кардиомиопатия

иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

КДО конечный диастолический объем

ЛЖ левый желудочек

ФВ фракция выброса

ФВД функция внешнего дыхания

ФК функциональный класс

ФП фибрилляция предсердий

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭХОКГ эхокардиография

КУНА классификация Нью-Йоркской Ассоциации Сердца

Р 2 5 7 б 3

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 25.10.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 523. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

473

Цель исследования .7

Задачи исследования .8

Научная новизна .8

Практическая ценность исследования .9

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .10

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .53

2.1. Критерии включения пациентов в исследование .53

2.2. Критерии исключения пациентов из исследования .53

2.3. Общая характеристика пациентов .54

2.4. План исследования .58

2.5. Методы исследования .61

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования 64 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ . 65

3.1. Динамика функционального класса сердечной недостаточности .65

3.2. Динамика отечного синдрома .67

3.3. Динамика частоты сердечных сокращений и артериального давления .69

3.4. Динамика трудоспособности пациентов .70

3.5. Динамика ЭХОКГ-показателей (ФВ ЛЖ и КДО ЛЖ) .73

3.6. Соотношение функционального класса ХСН с ФВ ЛЖ .80

3.7. Соотношение выраженности отечного синдрома с ФВ ЛЖ . 83

3.8. Общая летальность и её структура .85

3.9. Частота госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН . 89

3.10. Использование метода Теле-ЭКГ для контроля проводимой терапии . 91

3.11. Побочные эффекты при применении атенолола . 96

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ . 99

ВЫВОДЫ . 111

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ . 112

Список литературы . 113

АВ

АГ

АД

АРА

БАБ

ДКМП

ЕОК

ЖТ

ЖЭ иАПФ

ИБС кдо ксо кмц лж

РААС

САС

СВ

ФВ

ФВД

ФЖ

ФК

ФП хсн чсс эхокг

NYHA

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ атриовентрикулярный артериальная гипертегоия артериальное давление антагонисты рецепторов к ангиотензину II бета-адреноблокаторы дилатационная кардиомиопатия

Европейское общество кардиологов желудочковая тахикардия желудочковые экстрасистолы ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ишемическая болезнь сердца конечный диастолический объем конечный систолический объем кардиомиоциты левый желудочек ренин-ангиотензин-альдостероновая система симпатико-адреналовая система сердечный выброс фракция выброса функция внешнего дыхания фибрилляция желудочков функциональный класс фибрилляция предсердий хроническая сердечная недостаточность частота сердечных сокращений эхокардиография классификация Нью-Йоркской Ассоциации Сердца

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время, несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, а отчасти и благодаря им (увеличение продолжительности жизни, улучшение исходов острых кардиологических ситуаций), постоянно увеличивается число больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [13, 40]. Остается неблагоприятным прогноз у этой группы больных, растет число госпиталгоаций по поводу ХСН и финансовые затраты на борьбу с ней. Согласно данным недавно завершенного в России национального проспективного эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность клинически выраженной сердечной недостаточности среди россиян составляет 5,5%, что превышает аналогичные зарубежные показатели [29]. ХСН, как ни одно другое сердечно-сосудистое заболевание, вызывает значительное ограничение работоспособности.

На сегодняшний день международные многоцентровые рандомизированные клинические исследования убедительно доказали, что бета-адреноблокаторы (БАБ) улучшают прогноз и выживаемость больных с ХСН [82, 128, 137, 145, 146]. В этих исследованиях была показана не только высокая эффективность БАБ в снижении общей, сердечно-сосудистой, внезапной смертности и летальности из-за прогрессирования ХСН у этих больных, но и существенное влияние на регрессию клинических и эхокардиографических проявлений сердечной недостаточности. Последнее утверждение, парадоксальное на первый взгляд, в последние годы получило помимо эмпирического подтверждения и патофизиологическое обоснование, связанное, во-первых, с открытием механизма взаимоотношения симпато-адреналовой и ренин-ангиотешин-альдостероновой нейрогуморальных систем, и, во-вторых, с созданием теории кардиомиопатии перегрузки [1, 24, 26, 69, 72, 125].

На основании завершенных исследований бета-адреноблокаторы были рекомендованы в качестве основных средств лечения ХСН, наряду с ингибиторами АПФ (иАПФ) и мочегонными, у больных с любой тяжестью декомпенсации [11, 41, 113, 155]. При этом в международные рекомендации по лечению ХСН включены только три БАБ - липофильные карведилол и метопролол (форма с замедленным высвобождением препарата), а также сочетающий свойства липофильных и гидрофильных БАБ бисопролол, эффективность которых была доказана в указанных выше исследованиях. Однако по ряду причин (в первую очередь, финансовых) эти бета-адреноблокаторы сравнительно редко используются в нашей стране. Что же касается эффективности гидрофильного атенолола при лечении ХСН (наиболее доступного и чаще всего назначаемого по результатам проспективных эпидемиологических исследований в России бета-адреноблокатора [15, 29, 58, 62, 178]), то к настоящему времени она считается не доказанной в связи с отсутствием крупномасштабных рандомизированных исследований. В то же время имеются данные как российских, так и зарубежных исследований, показывающие положительные результаты применения атенолола при ХСН [20, 44, 51, 119, 132, 162].

Как известно, большинство проведенных крупномасштабных клинических испытаний с бета-адреноблокаторами при ХСН продолжалось не более 1-1,5 лет, поэтому данных об их влиянии на течение и прогноз этой патологии в более отдаленные сроки сравнительно немного. Долгосрочные эффекты БАБ продолжают изучаться.

Сведения о применении БАБ у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), которая является одной из наиболее частых причин тяжелой ХСН и имеет крайне неблагоприятный прогноз, немногочисленны и во многом неоднозначны. В большинстве крупных исследований по применению бета-адреноблокаторов при ХСН преобладали больные с ишемической болезнью сердца (ИБС), а полученные благоприятные результаты практически были экстраполированы и на больных с ДКМП. Следует отметить, что даже при опубликовании раздельных результатов в группах больных с ИБС и с «неишемической патологией», как правило, отсутствует четкое указание на количество больных именно с ДКМП. (Возможно, это связано с возникшей в последние годы дискуссией в отношении определения данной патологии.) В результате отсутствуют также сведения в отношении динамики основных клинических проявлений ХСН и эхокардиографических показателей при длительном применении бета-адреноблокаторов у этой группы больных.

Кроме того, недостаточно изучены вопросы зависимости многих показателей от этиологии ДКМП и доминирующего ритма сердца на фоне приема БАБ, а приводимые в литературе сведения по этому вопросу достаточно противоречивы [22, 47, 101].

Актуальным остается и вопрос о методах контроля эффективности и безопасности применения БАБ у больных ХСН как в период титрации дозы, так и при длительной терапии.

Всё шложенное делает дальнейшее изучение роли бета-адреноблокаторов, в том числе гидрофильного атенолола, в терапии ХСН весьма актуальным как с научной, так и с практической точки зрения.

Цель исследования

Изучение клинической эффективности и безопасности длительного (не менее 3 лет) применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности 1II-1V функционального класса по классификации NYHA у больных с дилатационной кардиомиопатией.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику функционального класса, отечного синдрома и трудоспособности у больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса на фоне длительной терапии атенололом.

2. Изучить динамику фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка у этой группы больных.

3. Определить общую летальность и ее структуру у больных с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса при длительной терапии атенололом.

4. Оценить роль метода Теле-ЭКГ для контроля эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов у больных дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью в период титрации дозы и при длительном их применении.

Научная новизна

Показана возможность и безопасность применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола в комплексной терапии тяжелой хронической сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией при длительном (не менее 3 лет) наблюдении.

Изучены особенности динамики функционального класса хронической сердечной недостаточности, отечного синдрома, фракции выброса и конечного диастолического объема левого желудочка при длительной терапии атенололом.

Показано положительное влияние терапии атенололом на динамику трудоспособности у этой группы больных.

Разработан метод дистанционного контроля терапии бета-адреноблокаторами с помощью Теле-ЭКГ и последующей консультации кардиолога по телефону.

Практическая ценность исследования

Полученные результаты показали возможность успешного длительного применения гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола у больных дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA.

Показано, что для объективной оценки эффективности терапии и прогноза течения заболевания у больных с ДКМП и ХСН III-IV функционального класса, получающих терапию атенололом, необходимо проведение контрольных эхокардиографических исследований.

Предложено использовать метод Теле-ЭКГ для контроля эффективности и безопасности проводимой терапии у больных с ХСН как в период титрации дозы бета-адреноблокатора, так и при длительном его применении.

выводы

1. У больных дилатацнонной кардномиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, получавших длительную (не менее 3 лет) терапию атенололом, отмечалось достоверное снижение функционального класса хронической сердечной недостаточности, регрессия отечного синдрома и улучшение трудоспособности в течение всего времени наблюдения.

2. На фоне длительной терапии атенололом у этой группы больных отмечалось достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка. Достигнутый положительный эффект сохранялся, как минимум, в течение трех лет от начала терапии атенололом. Достоверное уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка наступало только к шестому месяцу терапии, а после первого года наблюдалось постепенное возвращение этого показателя к исходным цифрам.

3. Трехлетняя общая летальность в группе больных с дилатацнонной кардномиопатией и хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса на фоне длительной терапии атенололом составила 18,5%. В структуре летальности преобладала внезапная смерть.

4. Применение метода Теле-ЭКГ и консультаций кардиолога по телефону способствовало подбору оптимальной дозы бета-адреноблокатора (атенолола) у больных с дилатацнонной кардномиопатией и хронической сердечной недостаточностью. Этот метод позволял контролировать частоту сердечных сокращений и нарушения сердечного ритма и проводимости как в период титрации дозы атенолола, так и при длительном его применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гидрофильный кардиоселективный бета-адреноблокатор атенолол может использоваться в многолетней комплексной терапии хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса у больных с дилатационной кардиомиопатией.

2. При длительной терапии атенололом больных с ДКМП и ХСН несмотря на существенную положительную динамику клинических проявлений ХСН для объективной оценки эффективности проводимой терапии и прогноза течения заболевания следует ориентироваться также и на динамику ЭХОКГ-показателей (не только на фракцию выброса, но и на конечный диастолический объем левого желудочка).

3. У больных с хронической сердечной недостаточностью для дистанционного контроля за частотой сердечных сокращений и ритмом сердца на фоне терапии бета-адреноблокаторами, особенно в период титрации дозы, рекомендуется использование передачи ЭКГ по телефону.