Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Применение антиоксиданта группы 3-оксипиридина в комбинированной патогенетической терапии у больных с парциальными эпилепсиями

На правах рукописи

РЫЖОВА Мария Викторовна

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИОКСИДАШ А ГРУППЫ З-ОКСШШРИДИНА В КОМБИНИРОВАННОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПАРЦИАЛЬНЫМИ ЭПИЛЕПСИЯМИ

(14.00.13. - нервные болезни)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии л/ф ГОУ ВПО Российского Государственного медицинского университета МЗ РФ

Заведующий кафедрой:

Академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук Е.И. Гусев Научный руководитель:

профессор, доктор медицинских наук Г.Н. Авакян Официальные оппоненты:

профессор, доктор медицинских наук A.C. Петрухин

профессор, доктор медицинских наук II.H. Власов

Ведущая организация - Московская Медицинская Академия им И М Сеченова

Защита диссертации состоится_______2004 года в_часов

на заседании диссертационного Совета Д 208 072 01 в ГОУ ВПО Российском Государственном медицинском университете МЗ РФ по адресу 117113, Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Российского Государственного медицинского университета МЗ РФ по адресу Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан___2004г

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор

П.Х.Джанашия

ьаб

\

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Оиилепсия поражает все возрасты, особенно детей и пожилых, и все расы и социальные классы По меньшей мере, 40 млн человек во всем мире страдают эпилепсией 100 миллионов будут иметь эпилепсию в какой-либо период жизни (Европейская декларация по эпилепсии 25 10 1998)

Золотым стандартом лечения эпилепсии в современной медицине считается монотерапия прел ивосудорожными препаратами первого ряда В настоящее время существует широкий спектр противоэпилептических средств - антиконвульсантов, в том числе пролонгированного действия

Несмотря на большое количество работ, посвященных медикаментозному лечению зпилепсии, более 75% из 40 млн больных эпилепсией не получают адекватного лечения, при этом качество жизни пациентов остается неудовлетворительным (Е И Гусев и соавт , 1999, УегЬеу, 2000) В значительной степени такое состояние вопроса связано с недостаточной эффективностью доступных антиконвульсантов или необходимостью назначения высоких доз и, соответственно, появлением дозозависимых побочных эффектов известных противоэпилептических препаратов, немалую роль играет и дороговизна современных противосудорожных средств

Продуктивным подходом к повышению эффективности и снижению побочного действия антиконвульсантов является их комбинированное использование с антиоксидантами (СБ Середенин, ТА Воронина, 1998), что обосновывав! ся появившимися в последние годы данными о важной роли свободнорадикальных процессов в патогенезе зпилепсии (ЕИ Никушкин, 1995, УикэПеп, 2000) Возможности применения такой терапии для оптимизации лечения больных эпилепсией еще недостаточно изучены и этой проблеме посвящены лишь единичные работы В частности, показана высокая эффективность комбинированного применения фениюина и мексидола в эксперименте (АН Алиев, ЛН Неробкова, 1987), в клинико-экспериментальных работах получена высокая эффективность комбинации карбамазепина и мексидола у больных с парциальной эпилепсией (ГН Авакян, О Л Бадалян, 1998), комбинации вальпроата натрия (Депакина-хроно) и мексидола для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии (М И Стойко 2002)

Одним из новых препаратов класса 3-оксипиридинов - является МЕКСИКОР, синтезированный Всероссийским ш

¡учным •центрста по бозопасности биологически 'МГ ■ 'I \jlbHAfl

1ЬНАЯ

г ''¡СКА

' : ург

активных веществ (ВНЦ БАВ) Препара] блокирует свободнорадикальные процессы в организме, регулирует ме!аболизм, обладает мембраностабилизирующим, гипохолестеринемическим, антиатерогеным действием

В современной медицине у врача-исследователя существует огромный арсенал диагностических методик цифровая ЭЭГ с возможностью компьютерной обработки данных, фармако-ЭЭГ, видео-ЭЭГ мониторинг, новейшие методы нейровизуализации Однако остаются малоизученными нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы, мало разработаны патогенетические подходы к медикаментозной коррекции эпилепсии

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей функционального состояния головною мозга при парциальных эпилепсиях методом оценки пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга, разработка и внедрение патогенетической комбинированной медикаментозной терапии с применением ашиконвульсанта и антиоксиданта

Задачи исследования:

1 Изучить клинические и нейрофизиологические особенности у ботьных с парциальными зпилепсиями (идиопатические и симптоматические формы) методом оценки просфаиственпой организации биоэлектрической активности головного мозга

2 Исследовать возможности комбинирования антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард) и антиоксиданта (Мексикор) при однократном применении и курсовой терапии при парциальных эпилепсиях по результатам фармако-ЭЭГ тестирования и спектрально-когерентных характеристик биоэлектрической активности головного мозга

3 Провести сравнительный анализ полученных данных с результатами клинико-экспериментальных работ по применению комбинаций антиконвульсантов с антиоксидантами, опубликованных ранее

Научная новизна.

Впервые исследованы возможности применения при парциальных эпилепсиях нового антиоксиданта группы 3-оксипиридина - Мексикора в инъекционной и пероральной капсулированной формах

Проведено углубленное клинико-нейрофизиологическое обследование пациентов с идиопатическими и симптоматическими парциальными эпилепсиями с математической обработкой данных спектрально) о и когерентного анализа электроэнцефалограмм, прослежена динамика этих показателей на каждом этапе комбинированной терапии

Выявлено, что под влиянием карбамазепина (Фиплепсина-ретард) происходит угнетение генераторов пароксизмальной активности лимбико-гипоталамических структур и перемещение зон генерации в стволово-мозжечковые структуры головного мозга Аналогичное действие оказывает и однократное введение антиоксиданта (Мексикора)

Впервые установлено, что к подавлению зон генерации пароксизмальной активности, проецирующихся в области лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур у больных с парциальными судорожными припадками приводит курсовое комбинированное применение антиоксиданта (Мексикора) и антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард), продолжительностью не менее 1 месяца Практическая значимость работы.

На основании компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга расширены возможности диагностики парциальных эпилепсий Разработанный подход дает возможность оценки эффективности терапии анзиконвульсантом при динамическом наблюдении

Впервые клинически подтверждена патогенетическая обоснованность применения комбинации антиконвульсаша карбамазепина (финлепсин-ретард) и антиоксиданта мексикора и ее высокая эффективность при длительном курсовом лечении пациентов с парциальными симптоматическими и идиопатическими эпилепсиями

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского Государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им Н И Пирогова, в консультативном отделении Диагностического центра №2 BAO г Москвы

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Выявлено, что на фоне однократного применения карбамазепина (Финлепсина-ретард) наиболее выраженное влияние на пространственную организацию биоэлектрической активности по типу снижения когерентности преимущественно тета-диапазона характерно для пациентов с плоским типом фоновой ЭЭГ, а у пациентов с фрагментарным и/или слабомодулированным альфа-ритмом отмечено повышение ко1 ерентности для альфа-диапазона в теменно-затылочных отделах

2 Показано, что только под влиянием курсового применения комбинации карбамазепина (Финлепсина-ретард) и антиоксиданта Мексикора, продолжительностью не менее 1 месяца, происходит угнетение генераторной активности лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур и перемещение зон генерации в корковые структуры полушарий, что связано с растормаживанием детерминантных очагов корковых структур при угнетении вторичных очагов Это является прогностически благоприятным фактором, снижающим вероятность вторичной генерализации парциальных эпилептических припадков

3 Комбинированное применение антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-рстард) и антиоксиданта (Мексикора) расширяет спектр воздействия препаратов, путем угнетения генераторов пароксизмальной активности срединных структур лимбико-диэнцефального и стволового уровня, нормализации спектрально-мощностных характеристик и пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга, что приводит к повышению эффективности терапии

Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения РГМУ, мужского и женского неврологических отделений ГКБ №1 от 16 03 20041

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, одна работа принята в печать

Объём и структура диссер1ации. Диссертация изложена на 189 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего публикации отечественных и иностранных авторов Работа иллюстрирована 84 рисунками, 5 таблицами, содержит 2 приложения

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое исследование было проведено на базе мужскою и женского неврологических отделений I Городской клинической больницы имени Н И Пирогова, диагностического центра Ns2 BAO города Москвы

Было обследовано 54 пациента с эпилепсией, относящихся, по Международной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (1989 год, Нью-Дели) к группе 1 «формы локализационно обусловленные» Возраст пациентов варьировал от 18 до 50 лет и в среднем составлял 28,7 ± 10,1 лет Мужчин было 26, женщин - 28 человек Длительность заболевания колебалась от 6 месяцев до 18 лет В контрольную группу вошли 22 здоровых испытуемых сопоставимых по полу и возрасту с группой пациентов

Исследование неврологического статуса проводилось по общепринятой схеме (Гусев ЕИ и др,1988) с оценкой общемозговых и меиингеальных симптомов, состояния черепных нервов, двигательной, чувствительной сферы, вегетативной нервной системы Данные неврологического статуса оценивались в динамике и заносились в индивидуальные карты пациентов

Для определения типа эпилептических припадков у пациентов использовалась Международная классификация эпилептических припадков (ILAE, 1981)

Всем пациентам проводились компьютеризированная ЭЭГ и фармако-ЭЭГ тестирование, эхоэнцефалоскопия, по показаниям - УЗДГ магистральных артерий головы, Mai нитно-резонансная или компьютерная томография

Наблюдение за пациентами продолжалось от 6 месяцев до 2 5 лет Все больные поучали монотерапию карбамазепином (финлепсин-ретард 200) в индивидуально подобранных дозах Пациенты проходили контрольные ЭЭГ исследования не реже 1 раза в 2-3 месяца При каждом посещении анализировался календарь приступов с учетом изменения типа припадков, времени, частоты возникновения и длительности припадков При необходимости проводилась коррекция противосудорожной терапии

Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях - изолированной затемненной, защищенной от помех комнате в удобном кресле в положении сидя с закрытыми глазами в состоянии расслабленного бодрствования Применялся монополярный способ отведения потенциалов с размещением индифферентных электродов на мочках ушей Электроды располагались по международной системе "10-20" (Jasper Н Н ,1958) с охватом основных зон полушарий мозга Запись ЭЭГ велась в течение 5-10 минут на фоне контроля уровня бодрствования

Использовались цифровые нейрографы 16-тиканальный «Нейро-КМ» («Статокин», Россия) с частотой опроса 200 Гц, 19-тиканальный «БИОСС» (Россия) и 19-ти канальный «Нейрокартограф» («МБН», Россия) работающие на базе 1ВМ компьютеров с установленными фильтрами на 0 5-32 Гц и постоянной времени 0,03

При изучении влияния тестовых лоз регистрация ЭЭГ производилась до приема препаратов (фоновое исследование) и после их приема

В исследовании были использованы препараты Финлепсин-ретард (карбамазепин, фирма Ат>, Германия) и Мексикор (ФГУП "МОСХИМФАРМПРЕПАРАТЫ" имени Н А Семашко, г Москва по лицензии ООО "ЭкоФармИнвест")

Дизайн исследования: г- Фоновая ЭЭГ > Фармако-ЭЭГ тестирование:

• Финлепсин-ретард 200мг

• Мексикор 100 мг в/м

• Мексикор 100 мг в/м + Финлепсин-ретард 200 мг У Контрольные ЭЭГ:

• После 10 дней инъекций Мексикора

100 мг 2 р/д в/м

• После 20 дней приема Мексикора в капсулах

100 мг 2 р/д

• Через 1,3,6 месяцев после окончания курса

Компьютерный анализ ЭЭГ осуществлялся с помощью программы «ВИА1]М\У1М» (автор Митрофанов А А «Статокин» Москва) Программный комплекс выполнял следующие функции ввод в компьютер многоканальной ЭЭГ и ее визуальное редактирование, фильтрацию, выделение артефактов и их устранение из анализируемого отрезка ЭЭГ, спектральный и корреляционный анализ ЭЭГ, оценку комплексной функции когерентности и статистическую обработку полученных результатов

Сравнительный статистический анализ комплексной функции когерентности с использованием параметрических критериев (критерий Стьюдента) проводили с использованием нормализованных коэффициенюв ко[ере1пнскпи

Для уточнения расположения очага пароксизмальной аюивности использовалась программа локализации эквивалентных дипольных источников «Вга1пЕос>; (версия 6 0} с использованием однодипольной математической модели (автор Коптелов Ю М , Москва)

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БОЛЬНЫХ ПАРЦИАЛЬНЫМИ ЭПИЛЕПСИЯМИ.

С учетом анамнеза, возраста дебюта и типа припадков, клинических данных, а также результатов компьютерной или магнитно-резонансной томографии, идиопатическая эпилепсия диагностирована у 7 пациентов, симгтгомагическая - у 36, а криптогенная - у 11 пациентов В свою очередь в группе больных симптоматической эпилепсией по этиологии основного заболевания можно выделить посттравматическую энцефалопатию (ПТЭ) - диагностирована у 26 пациентов, последствия раннего органического поражения ЦНС с гипертензионно-гидроцефальным синдромом (ПРОП) - у 6 больных, токсическую (алкогольную) энцефалопатию (АЭП) - у 3 больных, последствия клещевого менинюэнцефалита (ПКМЭ) -у 1 больного

АЭП 8% 3% ПКМЭ

Рис. 1. Распредепеиие бо ¡ьных симптоматической -зтпепсией по этиологии основного заболевания (п~36)

В группе больных с идиопатической эпилепсией преобладали молодые пациенты в возрасте от 18 до 24 лет, по полу 3 мужчины и 4 женщины Возраст дебюга заболевания находился в пределах 6-10 лет (средний возраст дебюта заболевания - 8_Н,2 года)

В группе с симптоматической эпилепсией возраст больных колебался от 22 до 50 лет, в том числе 20 мужчин и 16 женщин Возраст дебюта заболевания колебался от ! 9 до 48 лег и в среднем составлял - 24+4,7 лет

В группе больных с кршп сменной эпилепсией возраст был от 28 до 40 лег, в том числе 3 мужчины и 8 женщин Возраст дебюта заболевания - от 26 до 34 лет ( в среднем -28+2,2 года)

По международной классификации эпилептических припадков (1ЬА£, 1981) в группах больных с идиопатической и криптогенной эпилепсией преобладали простые парциальные и вторично-генерализованные припадки У больных с симптоматической эпилепсией кроме вышеуказанных типов припадков, отмечались также сложные парциальные с наличием или отсутствием вторичной генерализации

По i шгу припадков больные распределялись следующим образом

Табл.1.

Распределение больных по типу припадков

ТИП ПРИПАДКОВ Идиопатич Эпилепсия Симптоматич Эпилепсия Криптоген Эпилепсия

Простые парциальные моторные и сенсомоторные 7(13%)

Простые и сложные парциальные - 4 (7,4%) 1 (1,8%)

Простые парциальные с вторичной генерализацией 7(13%) 19(35,2%) 8(14,8%)

Сложные парциальные с вторичной генерализацией 6(11,1%) 2 (3,7%)

Итого 7(13%) 36 (66,7%) 11 (20,3%)

Анализируя данные таблицы, можно отметить наибольшую представленность среди обследованных нами больных простых парциальных припадков со вторичной генерализацией - 34 пациента (62,6%)

Пациенты с идиопатичсской эпилепсией в межприступный период жалоб не предъявляли В неврологическом статусе очаговой неврологической симптоматики выявлено не было, у части больных отмечались признаки легкой и умеренной вегетативной дисфункции в виде гипергидроза ладоней, стоп, склонности к гипотонии

Большинство больных с симптоматической посттравматичсской эпилепсией и с последствиями раннего органического поражения ЦНС с гипертензионно-гидроцефальным синдромом в межприступный период жаловались на периодические головные боли преимущественно распирающего характера, возникающие по утрам Многие отмечали метеозависимость Среди больных с симптоматической эпилепсией у двух пациентов с наличием закрытой черепно-мозговой травмы в анамнезе отмечалась левополу шарная очаговая симптоматика в виде центрального пареза VII, XII черепно-мозговых нервов справа, легкого правостороннего гемипареза с повышением мышечного тонуса по спастическому типу, анизорефлексии с повышением сухожильных и периостальпых рефлексов справа, симптом Бабинского справа, элементов моторной афазии У 9-ти больных отмечалась легкая пирамидная симптоматика в виде асимметрии оскала, слабости конвергенции глазных яблок, анизорефлексии, снижения подошвенных рефлексов У 2-х больных с наличием злоупотребления алкоголем в анамнезе выявлялись признаки полиневропатии верхних и нижних конечностей в виде снижения сухожильных

и периостальных рефлексов, легкой гипестезии по типу перчаток и носков, и признаков вегетодисфункции, проявляющихся акроцианозом, гипергидрозом ладоней и стоп У остальных пациентов с симптоматической эпилепсией четкой очаговой неврологической симптоматики выявлено не было

Больные с кришогенной эпилепсией отмечали периодические головные боли различного характера В неврологическом статусе у 4-х больных выявлялась легкая диффузная неврологическая симптоматика, проявляющаяся горизонтальным нистагмоидом в крайних отведениях глазных яблок, слабостью конвергенции, незначительной разницей сухожильных и периостальных рефлексов, отмечались колебания артериального давления, особенно, у пациентов старше 40 лет У 3-х больных выявлялись признаки умеренной вегетативной дисфункции в виде гипергидроза ладоней и стоп, неустойчивости артериального давления и нульса У остальных больных неврологический статус - без особенностей

Проводимое фоновое электроэнцефалографическое исследование позволило разделить пациентов, вне зависимости от характера припадков и форм эпилепсии, на 3 группы, в соответствии с типом выявленной биоэлектрической активности головного мозга Определение типа ЭЭГ относилось только к ]ак называемой «энцефалограмме покоя», зарегистрированной у субъектов в состоянии пассивного бодрствования при закрытых глазах, при расслабленной мускулатуре и не включает изменений, которые возникают в отвел на эфферен!ные раздражения Фокус патологической активности и пароксизмальные феномены не учи!ываются при вынесении суждения о типе ЭЭГ

В первую группу вошло 12 пациентов, у которых ЭЭГ характеризовалась наличием фрагментарного и/или слабо модулированного альфа-ритма с сохранными зональными различиями Пароксизмальная активность в ЭЭГ пациентов 1-ой группы проявлялась в виде вспышек высокоамплитудных заостренных волн альфа- и т ета-диапазонов, комплексов «острая волна-медленная волна» Локализация эквивалентных дипольных источников иароксизмальной активности соответствовала топической проекции лимбико-ретикулярного комплекса, подкорково-диэнцефальных и мозжечково-стволовых структур

Во второй группе было 32 пациента с дезорганизацией ЭЭГ по основному ритму и отсутствием регионарных различий на ЭЭГ Биоэлектрическая активность характеризовалась наличием дизритмичной быстрой или медленной активности в широком диапазоне спектра частот Пароксизмальная активность в ЭЭГ пациентов 2-ой группы характеризовалась вспышками высокоамплигудных тета- и дельта-волн, преимущественно с заостренными или расщепленными вершинами, выявлялись

комплексы «пик-волна» или «острая волна-медленная волна» Локализация эквивалентных дипольных источников эпилептиформной активности проецировалась в области глубоких ядер, срединных структурах лимбико-гипоталамического уровня, а также левой височной доле

Третью группу составили 10 пациентов с отсутствием на ЭЭГ альфа-ритма и низкоамплитудной биоэлектрической активностью (не более 10-15 мкВ) - так называемые «плоские» ЭЭГ Пароксизмальная активность в ЭЭГ пациентов 3-ей группы была представлена в виде отдельных пиков, синхронных билатеральных вспышек острых волн, а так же групп волн тета-дельта-диапазона высокой амплитуды с пологими или расщепленными вершинами, преимущественно в теменно-центральных областях Анализ пароксизмальной активности методом диполей в большинстве случаев выявил локализацию ее эквивалентных источников в срединных структурах головного мозга

Одним из наиболее информативных способов опенки функционального состояния биоэлектрической активности головного мозга больных эпилепсией является когерентный анализ С помощью данного метода исследовались меж- и внутриполушарные связи

Количественный анализ показателей ко: ерентности усредненных в группе контроля показал, что по частсп ным диапазонам наиболее высокие значения когерентности наблюдаются в диапазонах дельта-, гаа- и альфа-волн, тогда как в диапазоне бета-волн эти показатели были несколько ниже

В наших исследованиях у пациентов с эпилепсией мы ограничились анализом функции когерентности для тета- и альфа-диапазонов ЭЭГ, исходя из их большей функциональной значимости в организации сгруюуры специфических пространственно-временных отношений ЭЭГ при эпилепсии.

Статистический анализ когерентных связей в фоновой ЭЭГ пациентов с эпилепсией выявил ряд внутригрупповых особенностей (Рис 1-3) Для альфа-активности в 1-ой и 2-ой группах пациентов отмечалось усиление когерентных связей в передних отделах как коротких внутриполушарных, так и межполушарных В 3-ей группе отмечалось преобладание коротких внутриполушарных связей над межполушарными, причем, когерентные связи распределялись по всем отделам полушарий достаточно равномерно Дтя тета-активности также отмечена тенденция к увеличению показателей ко1 ерентности в 1-ой и 2-ой группах для коротких межполушарных пар в передне-центральных отделах, кроме того, КОГ выше 0,8 отмечались во внутриполушарных связях с лобными и височными отведениями В 3-ей группе ни одна из межполушарных когерентных связей не достигала 0,8

При проведении статистического анализа КОГ по сравнению с группой контроля в 1-ой группе отмечалось значимое повышение показателей когерентности для альфа-диапазона в зонах закономерной генерации нормального альфа-ритма (теменно-затылочно-задневисочных отделах), и снижение КОГ для большинства внутриполушарных пар отведений в центральных, теменных и височных отделах Во 2-ой и 3-ей группах значимых изменений было меньше В 3-ей группе отмечено достоверное снижение показателей когерентности в зоне генерации альфа-ритма - в затылочных и теменно-затылочных отведениях Для тета-активности отмечено существенное повышение КОГ у 1-ой и 2-ой групп пациентов в диагональных межполу тарных лобно-центральных связях и внутриполушарной лобно-центральной паре слева, коме того, у пациентов 2-ой группы отмечалось значимое увеличение КОГ для длинной межцентральной связи между передневисочными отведениями и коротких внутриполушарных связях с персдне-височными отведениями В третьей группе пациентов отмечалось увеличение уровня когерентности лишь в одной внутриполушарной полюсно-полюсной связи в левой височной области Также в 3-ей группе отмечалось значимое снижение КОГ преимущественно в межполушарных связях по сравнению со здоровыми испытуемыми (рис 2, 3, 4)

Тега (4 0-8 0) Альфа (8 0-13 0)

Рис 2 Отличия КОГ I группы от контро /ьной группы с достоверностью р£_0,05.

-черными линиями обозначены пары отведении, Оля которых отмечаюсь увепичение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью, -пунктирными чиниями обозначены пары отведений, для которых отмечалось уменьшение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью.

Тета (4 0-8 0) Альфа (8 0-13 0)

Рис 3 Отличия КОГ 2 гр от контрольной группы с достоверностью р_1),05.

Тета (4 0-8 0) Альфа (8 0-13 0)

Рис.4. Отличия КОГ 3 гр от контрольной группы с достоверностью р_0,05

РЕЗУЛЬТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя влияние карбамазепина (финлепсина-ретард) в лозе 200 мг на спектральную мощность, можно отметить, что у всех пациентов, независимо от типа исходной биоэлектрической активности, под влиянием препарата наибольший прирост спектра в диапазоне альфа-частот отмечался для пика 8-9 Гц, что свидетельствовало о смещении альфа-активности в сторону более низких частот Характерным также было расширение зоны генерации альфа-активности вперед вплоть до лобных отделов Общими тенденциями для дельта- и тета- диапазонов являлось уменьшение

представленности медленно-волновой ат инност и, угнетение более нюких частот и увеличение мощности более быстрых компонентов (3-4 Гц для дельта-активности и 6-7 Гц для тета-ритма) Характерными изменениями для бета-диапазона являлось увеличение выраженности его преимущественно в передних отделах Лишь во 2-ой группе пациентов с дезорганизованным типом фоновой ЭЭГ отмечалось угнетение бета-ритмики Кроме того, на фоне применения карбамазепина (финлепсина-ретард) выявлено ослабление разрядной пароксизмальной активности и заметное уменьшение межполушарной асимметрии

Статистический анализ полученных данных показал, что мощность спектра ЭЭГ у пациентов1-й и 3-й достоверно увеличивалась в области 8-9 Гц альфа-диапазона, тогда как у пациентов 2-й группы эти изменения не были достоверны, т е влияние карбамазепина на изменение спектра мощности ЭЭГ было более значимо у пациентов с организованной корковой ритмикой

Редукция пароксизмальных разрядов под влиянием финлепсина у пациентов 1-ой и 2-ой групп сопровождалась ослаблением эквивалентных дипольных источников в глубинных отделах полушария и срединно-стволовых структурах мозга, при сохранности расположения результирующего диполя в проекции мозжечка У пациентов 3-ей труппы пароксизмальные разряды, генерируемые из глубинных отделов левот о полушария также депрессировались, а источник разрядной активности (результирующий диполь) перемещался в стволово-мозжечковые структуры (рис 5)

Я'*"»*- г»-'"--

а Щ.1Ш11 ЩЖЛОымтЬ , -г*

: *■,»!>•' шаг' ..< лч»йи

им.-»

Рис 5 Локализация диполъных источников фокальной пароксизмалъной активности до (1) и через 2 часа после (2) приема Финлепсина-ретард 200 мг пациентки А.И. 42 лет

Можно предположить, что очаги пароксизмальной активности, расположенные в стволово-мозжечковых структурах имеют высокую значимость в эпилептической системе, учитывая наибольшую устойчивость пароксизмальной активности, исходящей из этих структур к воздействию противосудорожного препарат (финлепсина-регард), что подтверждав! высокую значимость стволово-мозжечковых структур в элилептогенезе

Под влиянием однократного внутримышечного введения Мексикора в дозе 100 мг наибольший прирост спектра в диапазоне альфа-частот отмечался для пика 8-10 Гц, что свидетельствовало о нарастании спектральной мощности тех же частот альфа-диапазона, которые были характерны для фоновой акт ивности Также для всех групп было отмечено уменьшение представленности тета- и дельта- волн

Статистический анализ полученных данных показал, что у пациентов всех групп выявлено достоверное снижение спектральной мощности дельта-диапазона, преимущественно в лобных и височных отделах коры головного мозга Увеличение мощности в области альфа-частот от мечены у пациентов всех групп, однако достоверных значений эти параметры достигали у пациентов 1-ой и 3-ей групп Таким образом, можно сделать вывод о наибольшем воздействии мексикора в сторону снижения медленно-волновой активности, преимущественно дельта-диапазона, и увеличения альфа-активности, достоверные у пациентов с менее выраженными общемозговыми изменениями

Анализ эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности у пациентов всех групп выявил ослабление разрядной активности Редукция

пароксизмальных разрядов под влиянием мексикора сопровождалась ослаблением зон генерации эквивалентных дипольных источников в лимбико-гипспаламических структурах у пациентов 1-ой и 2-ой групп и правой височно-мозжечковой области у пациентов 3-ей группы, что подчеркивает целесообразность применения Мексикора в терапии височных парциальных эпилепсии, особенно у пациентов с плоским типом ЭЭГ Как и в случае применения Финлепсина-ретард, наиболее устойчивыми оставались источники пароксизмальных разрядов в стволово-мозжечковых структурах (рис 6)

Рис б Динамика юкализации эквивалентных дипольных источников пароксигмальной активности у пациентки 1-ой группы до (1) и после инъекции мексикора 100 мг (2). (Пациентка А. И, 42 лет).

При однократном комбинированном применении карбамазепина (Финлепсина-ретард) 200 мг и Мексикора 100 мг (в/м) у всех пациентов было отмечено усиление альфа-активности и угнетение диффузных медленных волн тета- и дельта- диапазона Статистический анализ полученных данных показал, ч го у пациентов всех групп выявлено достоверное повышение спектральной мощности альфа-диапазона для частот 10-12 Гц, «

что может свидетельствовать о смещении альфа-активности в сторону более высоких частот Достоверное снижение мощности в диапазоне дельта-волн отмечалось лишь у пациентов 1-ой группы, в 3-ей группе достоверных изменений не выявлено, а во 2-ой лаже отмечалось значимое нарастание спектральной мощности в центральных отделах, что могло свидетельствовать о растормаживании срединных структур В тета-диапазоне у пациентов 3-ей группы выявлено достоверное диффузное снижение мощности спектра, тогда как в 1 -ой и 2-ой эюа показадель не достигал достоверных значений

При анализе эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности у пациентов всех исследуемых групп происходило угнетение зон генерации эпилептиформной активности в височных и стволово-мозжечковых структурах, притом, что очаги в проекции лимбико-ретикулярных структур являлись наиболее резистентными к однократному воздействию Мексикора и Финлепсина-ретард

Статистический анализ ЭЭГ пациентов после 10-дневного комбинированного применения Мексикора в/м и Финлепсина-ретард показал, что увеличение мощности спеетра ЭЭГ в диапазоне альфа-частот преимущественно в центральных, затылочных и височных отделах, достигали достоверных значений у пациентов всех групп, причем отмечался сдвиг спектра в сторону более высоких частот диапазона Вместе с тем, снижение мощности спектра в диапазоне дельта- и тета- частот достигало достоверных значений только для 1-ой и 3-ей фупп пациентов, т е изменения в спектре мощности ЭЭГ под влиянием 10-дневного комбинированного применения Мексикора и Финлепсина были •

обусловлены влиянием преимущественно на доминирующую ритмику коры головного мозга в сторону увеличение ее мощности, а в целом, свидетельствовало об оптимизирующем влиянии комбинированного применения антиконвульсанта и антиоксиданта на биоэлектрическую активность головного мозга пациентов

Анализ эквивалентных дипольных источников показал, что 10-дневное применение комбинации атиконвульсант-антиоксидант действует наиболее эффективно на генераторы пароксизмальной активности, расположенные преимущественно в структурах полушарий мозга и мозжечка, тогда как зоны генерации эпилептиформной активности, расположенные в медиальных лимбико-ретикулярных структурах угнетаются, но

полностью не редуцируются Это может свидетельствовать о большой вовлеченности этих структур в сформировавшейся эпилептической системе

Статистический анализ влияния 30-дневного курсового применения комбинированной противоэпилептической терапии антиконвульсантом (Финлепсин-ретард) в сочетании с антиоксидантом (Мексикор) показал, что увеличение мощности спектра ЭЭГ в диапазоне альфа-частот достигало достоверных значений у пациентов всех групп у пациентов 3-ей группы преимущественно в теменных, затылочных и задневисочных отведениях, и в лобно-центрально-височных для 1-ой и 2-ой групп, причем отмечался некоторый сдвиг спектра в сторону более высоких частот диапазона (в отличие от влияния изолированного применения финлепсина, вызывающего замедление корковой ритмики) Вместе с тем, отмечалось достоверное снижение мощности спектра в диапазоне дельта-частот также для всех групп пациентов Для 1-ой и 3-ей 1рупп пациентов (с организованной корковой ритмикой) отмечалось также и снижение мощности тета-активности При анализе эквивалентных дипольных источников эпилегггиформной активности выявлено преимущественное влияние на зоны генерации, расположенные в проекции лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур, что кореллировало с редукцией вспышек медленно-волновой активности на ЭЭГ (полифазных тета- и дельта-волн с расщепленными вершинами, заостренных тета-волн, высокоамплитудных тета- и дельта- волн) Единичные генераторы пароксизмальной активности сохранялись у пациентов 1-ой и 3-ей групп в корковых структурах (затылочной и височной области соответственно) и лишь у пациентов 2-ой группы сохранялась минимальная генераторная активность стволово-мозжечковых структур (рис 7,8)

Ol АЛ vfw^^fvJ-^/vr^^t^fS-'f^

ом* «Л., .у, ^

гам ^y^f-Avy^v-

Р«л A/^, ^ Wjl^ v.V-V^/ /V "'Vf'

*.\c. - „ г '"»»А*'

, w ^ „yv/ ^ ' - - ^ v

ь

И ЛЛ

F4-M FplJW Fp2-M

N f *

T5 M J^

ie-м »'V- л-л-уД-/ fAfy'Y^v'J'Лг/' 14-м 1 лЛЛ -л

I7JU /^-^'ЛуЛд/^.Д^ г^-Л r^r-mj^s,

Fi« » - / 1- ' 'j'"-. J <\ / Г Д.'™ '

50мкв' 11 п u 13

01-дл

«« /I^/л^К

P4-M д, aA/Wo А' ^ ' 'V\j/W у"

СЗ-АА '."V-Лл,"*'/W-v"--"-^— см«

F4-AA Л/ ■ —j /у' ' - - "'-vW

'"■./'Л'

■ ■'■:]/■ 'V /-I

tt/c. 7. Фоновая ЭЭГ (1) и энцефалограмма, зарегистрированная после 30-г)невного курсового комбинированного применения Мексикора 100 мг и Финлепсина-ретард (2) пациентки A.C. 38 лет.

I. м I 2

f-f„ -l'f-

»<|jpi** 1 *i

ifeVi in

Рис Н. Локализация эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности до (!) и после курсового комбинированного применения мексикора 100 мг и финлепсина-ретард в индивидуально подобранной дозе (2) !Пациентка В Е 42 лет)

Таким образом, необходимо отметить знаки 1ельное влияние курсового применения комбинированной противоэттилептической терапии ан I иоксидантом (Мексикором) и антиконвульсантом карбамазегтином (Финлепсин-ретард) в течение 1 месяца на биоэлектрическую активность головного мозга Отмечалась нормализация доминирующей корковой ритмики, уменьшение дезорганизации, более четко проявлялись зональные различия, значительно уменьшались ирритативные знаки и пароксизмальная активность

Сопоставляя влияние финлепсина и мексикора на показатели КОГ пациентов двух групп, можно отметить, что эффекты этих препаратов на межполушарные связи имели различный характер На альфа-активность финлепсин воздействовал, повышая в первую очередь когерентность по внутриполушарным связям мексикор же преимущественно повышал КОГ по межполу тарным связям КОГ по тета-активности под воздействием финлепсина повышалась в лобно-передневисочных отведениях в левой гемисфере После введения мексикора подобная тенденция сохранялась, и дополнительно увеличивалась КОГ для средне-задневисочных внутриполушарных связей Для пациентов 2-ой группы, с дизритмичной фоновой ЭЭГ оба препарата не оказывали существенного влияния на пространственную организацию биоэлектрической активности Для влияния исследуемых препаратов на уровень КОГ пациентов Ч-ей группы контраст очевиден финлепсин заметно снижает КОГ как для альфа-, так и для тег а-диапазонов практически во всех отделах, мексикор же увеличивает КОГ в основном для межполушарных пар отведений

После 30-дневною курса комбинированной терапии по данным когерентного анализа ЭЭ1 пациентов 1-ой группы для гета-диапазона отмечалось значимое снижение КОГ преимущественно в правой гемисфере для коротких внутриполушарных связей с затылочными, и лобными отведениями, средней внутриполушарной центрально-затылочной пары справа, коротких диагональных межполушарных связей во всех отделах и длинной межцентральной задневисочно-задневисочной пары отведений Повышение КОГ в тета-диапазоне зафиксировано лишь для одной лобно-височной пары отведений слева Для альфа-активности уровень когерентности повышался в связях с затылочными, правым теменным и височными отведениями Снижение КОГ в исследуемом диапазоне от мечалось для коротких внутриполушарных связей с правыми височными отведениями, длинных внутриполушарных связей с левым затылочным отведением и средних межполушарных связей с теменными отведениями

Полученные изменения КОГ свидетельствую! об оптимизирующем влиянии терапии на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга

Обобщая полученные данные, можно отметить различия в действии противосудорожного препарата финлепсина-ретард и анпиоксиданта мексикора при изолированном использовании на пространст вештую организацию биоэлектрической активности головного мозга финлепсин снижает когерентность большинства связей преимущественно по тета-активности и, в меньшей степени, по альфа-активности, что можег свидетельствовать в пользу значительного десинхронизирующего действия препарата на корковую ритмику, тогда как мексикор повышает когерентность межполушарных связей по исследуемым диапазонам (рис 9, 10)

Тгта (4 0 8 0) Агафа (8 0-13 0)

Рис 9 Изменение показателей когерентности для mema- и альфа-диапазонов через 2 часа после однократного приема финлепсина-ретард 200 мг, усреднённые для пациентов 3-еи группы.

-черными тниями обозначены пары отведений, для которых отмечалось увеличение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью

-пунктирными линиями обозначены пары отведений, для которых отмечалось уменьшение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью

Тста (4 0 8 0) Альфа (8 0 13 0)

Рис 10 Изменение показателей когерентности для mema- и альфа-диапазонов через 30 минут после однократного введения мексикора /00 мг, усредненные для пациентов 3-ей группы.

-черными пиниями обозначены пары отведений, для которых отмечалось увеличение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью

-пунктирными линиями обозначены пары отведении, для которых отмечаюсь уменьшение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью.

При их однократном комбинированном воздействии, видимо происходит наложение разнонаправленных эффектов препаратов, особенно заметное для чета-диапазона, то есть изменения КОГ по сравнению с фоновой записью незначительны, для альфа-диапазона отмечается повышение уровня когерентности в основном для геменно-затылочных отделов головного мозга Наиболее выраженное воздействие на пространственную организацию корковой ритмики можно заметить после 30-днсвного курсового приема комбинации антиконвульсант-антиоксидант (рис 11)

Тста (4 0-8 0) Альфа (8 0 13 0)

Рис II Изменение показателей когерентности для mema- и альфа-диапазонов после курсового комбинированного применения мексикора 100 мг и фштепсина-ретард в индивидуально подобранной дозе, усредненные для пациентов 1-ой группы.

-черными линиями обозначены пары отведений, для которых отмечаюсь увеличение показатели КОГ по сравнению с фоновой записью

-пунктирными пиниями обозначены пары отведений, для которых отмечалось уменьшение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью.

На этом этапе мы видим эффекты потенцирования оптимизирующих влияний препаратов друг другом, то есть преимущественно подавляется тета-активггость, снижается синхронизация по длинным внутри- и межполушарным связям головного мозга, а по альфа-активности повышается когерентность для коротких межполушарных связей в зоне генерации нормального а_п,фа-ритма (задневисочно-теменно-затылочные отделы) Что позволяет сделагь вывод о выраженном положительном эффекте длительных курсов комбинированной противоэпилептической терапии

Клинические наблюдения показали, что в течение полугода после проведения 30-дневного курса комбинированного применения Мексикора 100 мг 2 раза в сутки и карбамазепина (Финлепсип-ретард) в индивидуально подобранной дозе припадки полностью нивилировали у 24 из 54 пациентов (44,4%) Урежение припадков более чем на 50% отмечалось у 13 пациентов (24,1%), урежение припадков более чем на 25% - у 13 пациентов (24,1%), отсутствие эффекта - у 4 пациентов (7,4%)

Сопоставляя данные настоящего исследования, и полученные в клинико-экспериментальных исследованиях проведенных ранее на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ по влиянию противоэпилептической терапии на пароксизмальную активность, можно выявить ряд корреляций (табл 2)

¡аблица 2.

Сравнение вчияния курсовой противоэпилептической терапии комбинацией антиконву.1ьсанта и антиоксиданта (фишепсин-ретард-мексикор и депакин-хроно ■ мексибол) на генераторы пароксизмальной активности по результатам клинических и экспериментальных исследований. _ ___________

ФИНЛЕПСИН-РЕТАРД + МЕКСИКОР ДЕПАКИН-ХРОНО + МЕКСИДОЛ

Ангиконвульсант (однократное применение) Угнетение зон генерации пароксизмальной активности в лимбико-ретикулярных и стволово-мозжечковых структурах, сохраняются единичные зоны генерации в медиальных отделах стволово-мозжечковых структур Угнетение лимбико-гипоталамических зон генерации пароксизмальной активности, сохраняются единичные зоны генерации в стволово-мозжечковых структурах

Антиоксидант (однократное применение) Угнетение лимбико-гипоталамических и височно-мозжечковых зон генерации пароксизмальной активности, сохраняются Угнетение лимбико-гипоталамических зон генерации пароксизмальной активности, сохраняются единичные зоны генерации

единичные зоны генерации в стволово-мозжечковых и парагиппокампальных структурах в стволово-мозжечковых и височных структурах

Антиоксидант (в/м)+ антиконвульсант (однократное применение) Угнетение зон генерации пароксиз-мальной активности в лимбико-диэнцефальных и стволово-мозжечковых структурах, сохраняются единичные зоны генерации в проекции лимбико-ретикулярных структур Угнетение лимбико-диэнцефальных и стволово-мозжечковых зон генерации пароксизмальной активности, сохраняются единичные зоны генерации в диэнцефально-таламических и височных подкорковых структурах

Антиоксидант (в/м)+ антиконвульсант (курс 10 дней) Подавляются генераторы пароксизмальной активности, расположенные преимущественно в глубинных структурах полушарий мозга и мозжечка, тогда как зоны генерации, расположенные в медиальных лимбико-ретикулярных структурах угнетаются, но полностью не редуцируются Происходит значительное угнетение лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых зон генерации пароксизмальной акт ивности. сохраняются единичные источники без изменения топической локализации

Антиоксидант (капсулы)+ антиконвульсант (курс 1 месяц) Подавляются зоны генерации, расположенные в проекции лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур, при сохранении единичных источников преимущественно в корковых структурах височной и затылочной долей головного мозга (первичные очаги)

Анализируя данные таблицы, необходимо отметить, что антиконвульсанты группы карбамазепина и вальпроаты воздействуют на генераторы эпилептиформной активности преимущественно в лимбико-регикулярных структурах, антиоксиданты мексидол и мексикор также оказывают воздействие на вышеуказанные структуры, кроме того, мексгасор угнетает очаги в височно-мозжсчковых структурах При однократном использовании комбинации антиконвульсанта и антиоксиданта выявлено угнетение патологических очагов в структурах лимбико-диэнцефального и стволово-мозжечкового уровня После 10-дневною курса комбинированной терапии происходит значительное угнетение генераторов пароксизмальной активности в I дубинных структурах мозга и

мозжечка при сохранении единичных генераторов в лимбико-ретикулярных или стволово-мозжечковых структурах Курс комбинированной герапии в течение месяца проводился лишь при сочетании Мексикора и Финлепсина-ретард В результате выявлено подавление лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых очагов, при сохранении единичных очагов преимущественно в корковых структурах височной или затылочной локализации (вероятнее всего являющиеся первичными или детерминантными очагами) Это может свидетельствовать в полыу преимущественного использования Мексикора и Финлепсина при парциальных височных эпилепсиях

Кроме того, обращает на себя внимание, что прогностически - более эффективны длительные курсы комбинированной терапии антиокидант + антиконвульсанг, так как, вследствие подавления очагов в лимбико-ретикулярных и срединно-стволовых структурах, уменьшается вероятность вторичной генерализации припадков

Как известно из работ ГН Крыжаповского (1980, 1987), последним из эпилептической системы ингибируется бывший детерминантный очаг, который после ликвидации системы представляет собой локальный генератор Можно предположить, что под влиянием курсовой комбинированной терапии с применением антиоксиданта Мексикора происходит разрушение эпилептической системы с неполным угнетением детерминантного коркового очага

Таким образом, необходимо отметить, что применение курса антиоксиданта мексикора на фоне базисной противосудорожной терапии карбамазепином (финлепсин-ретарт) позволило усилить и расширить действие антиконвульсанта за счет оптимизации спекгрально-мощносшых характеристик и пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга, подавления генераторов пароксизмальной активности срединных структур лимбико-дюнцефального и стволового уровня Кроме того, клинически отмечено улучшение общего состояния пациентов, урежение или полное отсутствие эпилептических припадков за время наблюдения, уменьшение частоты и ишенсивности головных болей улучшение концентрации внимания и общего фона настроения Это позволяет рекомендовать больным с парциальными эпилепсиями проводить курсы антиоксиданта мексикора на фоне базисной противосудорожной терапии карбамазепином (финлепсин-ретард) продолжительностью не менее 1 месяца 1-2 раза в год

ВЫВОДЫ

1 Курсовое комбинированное применение антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард) и антиоксиданта (Мексикора) позволяет не только усилить действие антиконвульсанта и расширить спектр его воздействий, но и предотвратить появление токсических побочных эффектов противосудорожной терапии и улучшить общее состояние пациента

2 Анализ результатов клинического исследования показал, что только под влиянием курсового применения комбинации карбамазепина (Финлепсина-ретард) и антиоксиданта (Мексикора) в течение не менее одного месяца происходит угнетение генераторной активности лимбико-1 шки аламических и стволово-мозжечковых структур и перемещение зон генерации в корковые структуры полушарий головного мозга, что связано с растормаживанием деюрминантных очагов корковых структур при угнетении вторичных очагов

3 Под влиянием карбамазепина (Финлепсина-ретард) происходит угнетение генераторов пароксизмальной активности лимбико-гипоталамических структур и перемещение зон генерации в стволово-мозжечковые структуры головного мозга Аналогичное действие оказывает и однокрашое введение антиоксиданта (Мексикора), что свидетельствует о значительной вовлеченности стволово-мозжечковых структур в эпилептогенсз

4 Показана высокая информативность метода компьютеризированной электроэнцефал01рафии с оценкой пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга, спектральной мощности локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности для определения нейрофизиологических характеристик пациентов с парциальными идиопатическими и симптоматическими эпилепсиями и оценки эффективности терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для лечения пациентов с парциальными идиопатическими и симптоматическими эпилепсиями целесообразно и патогенетически обосновано курсовое (не менее одного месяца) применение антиоксиданта (Мексикора) в дозе 100 мг 2 раза в сутки на фоне базисной противосудорожной терапии карбамазепином (Финлепсин-ретард) в индивидуально подобранных дозах

2 У больных парциальными идиопатическими и симптоматическими эпилепсиями в качестве базисной противосудорожной терапии рекомендуется применение ашиконвульсантов группы карбамазепина преимущественно форм пролонгированного действия (Финлепсин-ретард) в адекватных, индивидуально подобранных дозах

3 Метод компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом пространственной организации и спектральных характеристик биоэлектрической активности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности головного мозга является адекватным для диагностики эпилепсии, определения сравнительной эффективности лечения и проведения динамического наблюдения

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Оценка изменений биоэлектрической активности головного мозга при ММ-волновой терапии у больных с пароксизмальными состояниями // Ма1ериалы I Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Украина, Крым, Гурзуф, 1999г С 97-102 (соавт Авакян Г Н, Теппоне М Б , Стойко МИ)

2 Изучение влияния физических факторов на биоэлектрическую активность головного мозга у больных с пароксизмальными состояниями И 2 Воет — Ьвроп конф «Эпилепсия и клин нейроф », Украина, Крым, Гурзуф, 6-10 июня 2000, из-во Запорожского госуниверситета - С 259-260 (соавт Теппоне М В , Авакян Г Н)

3 Влияние максимального электрошока на биоэлектрическую активность головного мозга молодых крыс (экспериментальное исследование) // Труды 3 Воет Европ конф «Эпилепсия и клин нейроф », Украина, Крым Гурзуф, 6-10 октября 2001 года, с 27-28 (соавт Бурд С Г, Бадалян О Л, Воронина Т А , Неробкова Л Н , Крайнева В А , Авакян Г Н )

4 Возможность купирования вторично-генерализованных судорог и эпилептического статуса (экспериментальное исследование) // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2002,

с 703 (соавт М И Стойко, Т А Воронина, Л Н Неробкова, В А Крайнева, ГН Авакян)

РНБ Русский фонд

2006-4 3126

4 \

11 : - H 2С04

Актуальность проблемы

Эпилепсия - самое частое серьёзное нарушение деятельности мозга во всех странах и, вероятно, наиболее распространенное из всех медицинских расстройств в мире. Оно поражает все возрасты, особенно детей и пожилых, и все расы и социальные классы. По меньшей мере, 40 млн. человек во всём мире страдают эпилепсией. 100 миллионов будут иметь эпилепсию в какой-либо период жизни (Европейская декларация по эпилепсии. 25.10.1998 г.).

Золотым стандартом лечения эпилепсии в современной медицине считается монотерапия противосудорожными препаратами первого выбора. В настоящее время существует широкий ассортимент противоэпилептических средств в различных лекарственных формах, в том числе препараты пролонгированного действия.

Несмотря на большое количество работ, посвященных медикаментозному лечению эпилепсии, более 75% из 40 млн. больных эпилепсией не получают адекватного лечения; при этом качество жизни пациентов остается неудовлетворительным (Е.И. Гусев и соавт., 1999; Yerbey, 2000). В значительной степени такое состояние вопроса связано с недостаточной эффективностью доступных антиконвульсантов или необходимостью назначения высоких доз и, соответственно, появлением дозозависимых побочных эффектов известных противоэпилептических препаратов, немалую роль играет и дороговизна современных противосудорожных препаратов.

Продуктивным подходом к повышению эффективности и снижению побочного действия антиконвульсантов является их комбинированное использование с антиоксидантами (С.Б. Середенин, Т.А. Воронина 1998), что обосновывается появившимися в последние годы данными о важной роли свободнорадикальных процессов в патогенезе эпилепсии (Е.И. Никушкин, 1995; Yuksilen, 2000). Возможности применения такой терапии для оптимизации лечения больных эпилепсией еще недостаточно изучены и этой проблеме посвящены лишь единичные работы. В частности, показана высокая эффективность комбинированного применения фенитоина и мексндола в эксперименте (А.Н. Алиев, Л.Н. Неробкова,

1987), в клинико-экспериментальных работах получена высокая эффективность комбинации карбамазепина и мексидола у больных с парциальной эпилепсией (Т.Н. Авакян, O.JI. Бадалян 1998), комбинации вальпроата натрия (Депакина-хроно) и мексидола для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии (Стойко М.И. 2002).

Одним из новых препаратов класса 3-оксипиридинов - является МЕКСИКОР, синтезированный Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ). Препарат блокирует свободнорадикальные процессы в организме, регулирует метаболизм, обладает мембраностабилизирующим, гипохолестеринемическим, антиатерогеным действием.

В современной медицине у врача-исследователя существует огромный арсенал диагностических методик: цифровая ЭЭГ с возможностью компьютерной, обработки данных, фармакоЭЭГ, видеоЭЭГмониторинг, новейшие методы нейровизуализации. Однако остаются малоизученными нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы, мало разработаны патогенетические подходы к медикаментозной коррекции эпилепсии.

Исходя из вышеизложенного, целыо настоящей работы явилось изучение особенностей функционального состояния головного мозга при парциальных эпилептических припадках методом оценки пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга; разработка и внедрение патогенетической комбинированной медикаментозной терапии (аитиконвульсант + антиоксидант).

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические и нейрофизиологические особенности у больных с парциальными эпилепсиями (идиопатичсскис и симптоматические формы) методом оценки пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга.

2. Исследовать возможности комбинирования антиконвульсанта карбамазепина (Фнплепсин-ретард) и антиоксиданта (Мексикор) при однократном применении и на этапах курсовой терапии при парциальных эпилепсиях по результатам фармакоЭЭГ тестирования и спектрально-когерентных характеристик биоэлектрической активности головного мозга.

3. Провести сравнительный анализ полученных данных с результатами клинико-экспериментальных работ по применению комбинаций антиконвульсантов с антиоксидантами, опубликованных ранее.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые исследованы возможности применения при парциальных эпилепсиях нового антиоксиданта группы 3-оксипиридина - Мексикора в инъекционной и пероральной капсулированной формах.

Проведено углубленное клинико-нейрофизиологическое обследование пациентов с нднопатнческими и симптоматическими парциальными эпилепсиями с математической обработкой данных спектрального и когерентного анализа электроэнцефалограмм, прослежена динамика этих показателей на каждом этапе комбинированной терапии.

Выявлено, что под влиянием карбамазепина (Финлепснна-ретард) происходит угнетение генераторов пароксизмальной активности лимбико-гипоталамических структур и перемещение зон генерации в стволово-мозжечковые структуры головного мозга. Аналогичное действие оказывает и однократное введение антиоксиданта (Мексикора).

Впервые установлено, что к подавлению зон генерации пароксизмальной активности, проецирующихся в области лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур приводит курсовое комбинированное применение антиоксиданта (Мексикора) и антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард), продолжительностью не менее 1 месяца, что имеет большое значение для лечения парциальных и профилактики вторично-генерализованных судорожных припадков.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основании компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга расширены возможности диагностики парциальных эпилепснй. Разработанный подход дает возможность оценки эффективности терапии антиконвульсантом при динамическом наблюдении.

Впервые клинически подтверждена патогенетическая обоснованность применения комбинации антиконвульсанта карбамазепина (финлепсин-ретард) и антиоксиданта мексикора и еб высокая эффективность при длительном курсовом лечении пациентов с парциальными симптоматическими и идиопатическими эпилепсиями.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСНМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

Выявлено, что на фоне однократного применения карбамазепина (Фннлепсина-ретард) наиболее выраженное влияние на пространственную организацию биоэлектрической активности по типу снижения когерентности преимущественно тета-диапазона характерно для пациентов с плоским типом фоновой ЭЭГ, а у пациентов с фрагментарным или слабомодулированным альфа-ритмом отмечено повышение когерентности для альфа-диапазона в теменно-за тыл очных отделах.

Комбинированное применение антнконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард) и антиоксиданта (Мексикора) расширяет спектр воздействия препарата, путем нормализации спектралыю-мощностных характеристик и пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга, угнетения генераторов пароксизмалыюй активности срединных структур лимбико-дюнцефалыюго и стволового уровня, что приводит к повышению эффективности терапии.

Показано, что только под влиянием курсового применения комбинации карбамазепина (Финлепсина-ретард) и антиоксиданта Мексикора, продолжительностью не менее 1 месяца, происходит угнетение генераторной активности лимбико-гипоталамнческих и стволово-мозжечковых структур и перемещение зон генерации в корковые структуры полушарий, что связано с растормажнванием детерминантных очагов корковых структур при угнетении вторичных очагов. Это является прогностически благоприятным фактором, снижающим вероятность вторичной генерализации парциальных эпилептических припадков.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского Государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова, в консультативном отделении Диагностического центра №2 ВАО г. Москвы.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения РГМУ, мужского и женского неврологических отделений ГКБ №1 от 16.03.2004г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, одна работа принята в печать.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 189 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя

ВЫВОДЫ

1. Курсовое комбинированное применение антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард) и антиоксиданта Мексикора позволяет не только усилить действие антиконвульсанта и расширить спектр его воздействий, но и предотвратить появление токсических побочных эффектов противосудорожной терапии и улучшить общее состояние пациентов.

2. В клиническом исследовании показано, что только под влиянием 30-дневного курсового применения комбинации карбамазепина (финлепсина-ретард) и антиоксиданта мексикора происходит угнетение генераторной активности лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур и перемещение зон генерации в корковые структуры полушарий, что связано с растормаживанием детерминантных очагов корковых структур при угнетении вторичных очагов.

3. Выявлено, что под влиянием карбамазепина (финлепсина-ретард) происходит угнетение генераторов пароксизмальной активности лимбико-гипоталамических структур и перемещение зон генерации в стволово-мозжечковые структуры головного мозга. Аналогичное действие оказывает и однократное введение антиоксиданта мексикора, что свидетельствует о значительной вовлеченности стволово-мозжечковых структур в эпилептогенез.

4. Показана высокая информативность метода компьютеризированной электроэнцефалографии с оценкой пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга, спектральной мощности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности для определения нейрофизиологических особенностей пациентов с парциальными идиопатическими и симптоматическими эпилепсиями и оценки эффективности терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения пациентов с парциальными идиопатическими и симптоматическими эпилепсиями целесообразно и патогенетически обосновано курсовое (не менее 1 месяца) применение антиоксиданта Мексикора в дозе 100 мг 2 раза в сутки на фоне базисной противосудорожной терапии карбамазепином (Финлепсин-ретард).

2. У больных парциальными идиопатическими и симптоматическими эпилепсиями в качестве базисной противосудорожной терапии рекомендуется применение антаконвульсантов группы карбамазепина преимущественно форм продолжительного действия (Финлепсин-ретард) в адекватных, индивидуально подобранных дозах.

3. Метод компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом пространственной организации и спектральных характеристик биоэлектрической активности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности головного мозга является адекватным для диагностики эпилепсии и определения сравнительной эффективности лечения и проведения динамического наблюдения.