Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Применение антидепрессантов разных фармакологических групп в комплексном лечении хронических нейропатических болей

На правах рукописи

ЗУСЬМАН АННА АРОНОВНА

Применение антидепрессантов разных фармакологических групп в комплексном лечении хронических нейропатических болей

14.01.11 - «Нервные болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

□03492253

003492253

Работа выполнена в Государственном учреждении «Московский областной научно исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ

Московской области

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Турбина Лидия Григорьевна Научный консультант:

Доктор медицинских наук, Гордеев Сергей Александрович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Шаров Михаил Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Шварков Сергей Борисович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации»

Защита состоится ^ Г^У 2010_года в часов на

заседании диссертационного совета ДМ208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» 127006, Москва, Долгоруковская ул., д.4, строение 7 (кафедра истории медицины) Почтовый адрес: 127473, Москва, Делегатская ул., д.20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан 2. (/ ¿~ 2010 год.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Т.Ю.Хохлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Нейропатическая боль (НБ) является ведущим фактором формирования линической феноменологии тригеминальной невралгии (ТН) и диабетической олинейропатии (ДПН). Указанный тип боли развивается вследствие повреждения /или дисфункции структур нервной системы, участвующих в проведении и анализе оцицептивной информации [Данилов А.Б. и Давыдов О .С., 2007; Merskey H., logduk N., 1994; Woolf С., Mannion R., 1999]. Чаще всего нейропатическая боль меет хроническое течение, трудно поддается терапии и приводит к стойкой утрате рудоспособности [Dworkin R.H. et al., 2003; Finnerup N.B. et al., 2005].

Распространенность НБ среди населения весьма велика. Так по данным пидемиологических исследований, около 20% взрослого населения Европы страдает ронической болью умеренной или тяжелой степени, и только 2% наблюдаются у пециалистов [Breivik H. et al., 2006]. Кроме того, отмечается тенденция к величению частоты встречаемости ТН и ДПН, при которых НБ является ведущим линическим синдромом [Hall G.C. et al., 2008].

Боль - психофизиологический феномен, на формирование и проявления которого казывают влияние множество факторов. Многочисленные клинико-пидемиологические исследования установили, что существует тесная связь между ронической болью, депрессией и тревогой. Кроме того, в механизмах развития ронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы. В настоящее ремя с целью объективной оценки боли и исследования функционального состояния нтиноцицептивных систем (АНС) все более широко стали применять методы оцицептивного флексорного рефлекса (НФР) и экстероцептивной супрессии роизвольной активности жевательных мышц (ЭС). Изменение параметров НФР и ЭС было обнаружено при целом ряде хронических болевых синдромов, что позволило признать указанные нейрофизиологические методики в качестве способов объективной оценки состояния ноцицептивных (НС) и антиноцицептивных систем [Анисимова Е.И. и Данилов А.Б., 2003; Мингазова JI.P., 2005].

Лечение НБ до настоящего времени остается трудной задачей. Так по результатам многочисленных мультицентровых плацебо-контролируемых

исследований базовыми препаратами в терапии хронического болевого синдрома являются антидепрессанты [Fishbain D., 2000; Pelissolo А., 2009]. С другой стороны, для лечения хронической НБ боли также широко применяются противоэпилептические препараты (ПЭП), в частности, при ТН препаратом первого выбора является карбамазепин. Подбор анальгезирующей терапии при хронической НБ является скорее искусством, чем наукой, поскольку выбор препаратов осуществляется в основном эмпирически. Назначение «рациональной полифармакотерапии» (одновременное применение препаратов различных фармакологических групп) позволяет повысить эффективность лечения при меньших дозировках препаратов и меньшем количестве побочных эффектов [Hall G.C. et al., 2006]. Однако, достаточной доказательной базы по выбору препаратов для фармакотерапии НБ не существует.

Учитывая вышеизложенное, изучение эффективности антидепрессантов различных фармакологических групп в комплексном лечении пароксизмального (при ТН) и перманентного (при ДПН) типов нейропатической боли на основе клинико-психо-нейрофизиологического анализа особенностей болевого синдрома и его динамики в процессе лечения представляется актуальной задачей.

Цель работы: повышение эффективности комплексного лечения больных тригеминальной невралгией и диабетической полинейропатией, на основе клинико-психо-нейрофизиологического анализа болевого синдрома и его динамики в процессе лечения.

Задачи исследования:

1. Выявить клинические, психологические и нейрофизиологические особенности больных диабетической полинейропатией и тригеминальной невралгией.

2. Оценить функциональное состояние антиноцицептивных систем и их влияние на клинико-психологические характеристики больных ДПН и ТН по данным исследования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности.

3. Изучить динамику клинико-психо-нейрофизиологических характеристик больных ДПН и ТН в процессе комплексного лечения.

Провести клинико-психо- нейрофизиологический сравнительный

анализ эффективности антидепрессантов разных фармакологических групп при ДПНиТН.

Определить предикторы эффективности лечения хронического болевого синдрома у пациентов с ДПН и ТН.

Разработать оптимизированные программы комплексного лечения перманентной и пароксизмальной нейропатической боли, используя в качестве клинических моделей ДПН и ТН. Научная новизна работы

В настоящей работе впервые проведено комплексное клинико-психологическое нейрофизиологическое исследование пациентов с перманентной (ДПН) и роксизмальной (ТН) формами хронической нейропатической боли до и после оведения курса комплексной терапии антидепрессантами разных рмакологических групп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в мбинации с карбамазепином, с целью определения эффективности и безопасности нных препаратов и оценки состояния антиноцицептивных систем при этих эолеваниях.

Выявлена значительная дисфункция антиноцицептивных систем мозга, оявляющаяся снижением порога ноцицептивного флексорного рефлекса, отношения порог боли/порог рефлекса у больных с ДПН и уменьшением ительности позднего периода экстероцептивной супрессии у больных ТН.

Определены факторы хронификации болевого синдрома при ДПН и ТН: растающее нарушение нисходящего антиноцицептивного контроля (по данным следования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии) усиление выраженности депрессивных расстройств.

Показана высокая, равная эффективность венлафаксина и пипофезина, именяемых в сопоставимых дозировках в сочетании с карбамазепином в лечении рманентной и пароксизмальной форм хронической нейропатической боли, морбидных депрессивных, тревожных, вегетативных расстройств и в уменьшении сфункции антиноцицептивных систем мозга. При этом пипофезин обладает более агоприятным профилем безопасности (меньшим количеством и выраженностью

побочных эффектов, более хорошей переносимостью) по сравнению с венлафаксином.

Выявлены предикторы эффективности терапии хронического болевого синдрома, которыми у больных ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс.

Практическая значимость работы

Учитывая общность патогенетических механизмов, лежащих в основе возникновения хронического болевого синдрома и тревожно-депрессивных расстройств (недостаточность моноаминов и норадреналина), в комплексном лечении пациентов с ДПН и ТН целесообразно использовать препараты, которые стимулируют нисходящие эндогенные серотонинергические и норадреналинергические АНС мозга: СИОЗСН или ТЦА.

Комплексная терапия с применением в течение 8-ми недель венлафаксина в дозе 75 мг/сутки или пипофезина в дозе 75 мг/сутки в комбинации с карбамазепином в дозе 600-800 мг/сутки в терапии пароксизмальной (ТН) и перманентной (ДПН) форм хронического болевого синдрома обеспечивает значительный регресс болевого синдрома при ДПН более, чем у 74,5% случаев и при ТН - у 90% больных. Более благоприятный профиль безопасности (меньшее количество и выраженность побочных эффектов, более хорошая переносимость) обнаружен у пипофезина по сравнению с венлафаксином.

Измерение параметров НФР и ЭС2 имеют практическую ценность для оценки интенсивности болевого синдрома, выраженности коморбидных тревожно-депрессивных расстройств, а также для объективизации эффективности терапии пациентов с ДПН и ТН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенностью клинических проявлений болевого синдрома при ДПН и Н является наличие нейропатического компонента, сочетающегося с вегетативными аффективными расстройствами.

2. Дисбаланс ноцицептивных и антиноцицептивных систем, возникающий ;ледствие дефицита нисходящих серотонинергических и норадреналинергических шшоцицептивных влияний, проявляющегося снижением значений порога эцицептивного флексорного рефлекса, соотношения порога боли/порог рефлекса, леньшением длительности позднего периода экстероцептивной супрессии, является шовным патогенетическим звеном формирования хронического нейропатического злевого синдрома у больных ДПН и 1Н.

3. Наличие у больных ДПН и ТН коморбидных депрессивных, тревожных и ■гетативных расстройств создают условия для формирования и прогрессирования конической нейропатической боли, что обусловлено тесной функциональной ятеграцией (на уровне нейромедиаторных систем мозга) механизмов контроля эцицептивной афферентации и психоэмоционального статуса.

4. Эффективной схемой лечения как перманентной (ТН), так и ароксизмальной (ДПН) форм хронической нейропатической боли, является прием ипофезина (25 мг три раза в сутки) или венлафаксина (37.5 мг два раза в сутки) в эмбинации с карбамазепином (150 - 200 мг четыре раза в сутки) в течение в восьми едель. Венлафаксин и пипофезин в сопоставимых дозировках обладают практически авной эффективностью, при более благоприятном профиле безопасности ипофезина.

5. Предикторами эффективности терапии хронической нейропатической эли при ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 ет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов о опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность хболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов енее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность 1ФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень

тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Автором лично было обследовано 99 больных с хроническим нейропатическим болевьм синдромом и 17 здоровых испытуемых - группа контроля, с использованием клинических данных, нейропсихологического тестирования, анкетирования с помощью болевых опросников. В процессе работы автором были освоены методика проведения и интерпретации результатов нейрофизиологических исследований - экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности и ноцицептивного флексорного рефлекса, данных дополнительных методов обследования.

Апробация и внедрение работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Московской областной клинической конференции Московского областного общества неврологов (Москва, 2009); на конференциях кафедры неврологии, кафедры детской неврологии и отделения неврологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, 2007 -2009).

Публикации

Основные материалы диссертации опубликованы в 5 печатных работах, в том числе в 2 работы в рецензируемых изданиях, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 12 рисунков. Библиография содержит 369 работ отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал исследования

Обследовано 99 пациентов, из них 48 больных с ДПН (27 женщин и 21 мужчина), средний возраст которых составил 54.3±14.2 года, длительность заболевания сахарным диабетом (СД) - 8.9±5.1 лет, длительность заболевания ДПН -3.8±2.1 года и 51 пациент с ТН (30 женщин и 21 мужчина), средний возраст которых составил 56.2±12.9 лет, длительность заболевания - 5.1±2.4 лет. В контрольную

руппу вошли 17 здоровых испытуемых (ЗИ): 10 женщин и 7 мужчин, средний озраст 53.4±11.7 лет.

Методы исследования

Клинико-неврологическое и соматическое обследование включало сбор намнестических данных, неврологический осмотр. Использовались также араклинические методы исследования (KT или МРТ головного мозга, лектронейромиографическое (ЭНМГ) исследование).

Оценка болевого синдрома проводилась с использованием опросника DN4 для пределения признаков НБ, визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) для оценки нтенсивности боли и болевого опросника Мак-Гилла [Melzack R., 1975] для пределения качественных особенностей боли.

Психометрические методы исследования использовали для определения ровней реактивной (РТ) и личностной (JIT) тревожности (Тест Спилбергера в юдификации Ю.Л. Ханина [1976]) и степени выраженности депрессии (Опросник \ека [Beck А.Т., 1961]). Для исследования состояния вегетативной нервной системы использовалась вегетативная анкета (ВА) [Вейн A.M., 1991].

Нейрофизиологические методы исследования. Электромиографическое (ЭМГ) исследование НФР с нижней конечности при стимуляции п. suralis. Анализировали порог боли (Пб), порог рефлекса (Пр) и коэффициент (Пб/Пр) [Skljarevski V., Ramadan N.M., 2002].

ЭМГ исследование экстероиептивной супрессии жевательных мыши. Анализировали латентные периоды (ЛП) и длительности раннего (ЭС1) и позднего (ЭС2) периодов ЭС [Aramideh M., Ongerboer de Visser B.W., 2002].

Методика статистической обработки

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета программ "Statistica 6.0 for Windows". Применяли методы математической статистики с использованием критериев Стьюдента, Манна-Уитни и Вилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовали критерий Для выявления взаимосвязей между количественными признаками рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (г). Для выявления латентных факторов, объясняющих корреляционные связи между отдельными переменными

проводили многофакторный анализ методом главных компонент. Различия считал достоверными при уровне значимости р<0.05.

Методы лечения

Проводилось комплексное лечение перманентной (ДПН) и пароксизмальнс (ТН) форм хронической НБ: в течение 8-ми недель одни больные ДПН и Т принимали пипофезин (75 мг в сутки) в сочетании с карбамазепином ( 600-800 мг сутки), другие - венлафаксин (75 мг в сутки) в сочетании с карбамазепином (600-8 С мг в сутки), с целью сравнения эффективности и безопасности пипофезина венлафаксина.

Дизайн исследования

Обследование пациентов проводилось в два этапа: при первичном обращении через 8 недель после начала лечения. Каждый пациент был информирован о цел приема препаратов, возможных побочных эффектах терапии, подписг информированное согласие.

Рисунок № 1 иллюстрирует принцип разделения пациентов на групп исследования.

Рисунок № 1. Разделение пациентов на группы. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинико-неврологическая, психологическая и

нейрофизиологическая характеристики пациентов с ДПН до лечения

На момент исследования 100% больных предъявляли жалобы на боли в ногах от 3 до 7 баллов по ВАШ (в среднем 5.6±2.5 баллов), у 19% больных они сочетались с алгическим синдромом в руках. В исследуемой группе больных спонтанные боли были представлены следующими симптомами: парестезии в ногах — 85%, парестезии в руках — 25 %; жжение в ногах — 92 %, жжение в руках — 23 % случаев. Кроме этого, отмечались: онемение в ногах — 96 %, онемение в руках — 40 %; зябкость в ногах — 65 %, зябкость в руках — 19 %; зуд в ногах —■ 48 %, зуд в руках — 17 % случаев. Из стимулзависимых болей выявлены: динамическая гипералгезия на укол иглой в ногах у 77% пациентов; гиперестезия в ногах - 75% больных; аллодиния в ногах — у 50 % пациентов, дизестезия - 92% больных. Двигательные нарушения проявлялись в виде жалоб больных на утомляемость мышц ног при ходьбе - 52% случаев, слабость в ногах - 56% случаев, слабость в руках -19% случаев; при объективном исследовании снижение силы до 3-4 баллов было обнаружено у 23% больных в мышцах стоп, у 19% больных в мышцах кистей; у 27% больных выявлялась гипотрофия мышц нижних конечностей. Сухожильные рефлексы на руках отсутствовали у 19%, коленные - у 44%, ахилловы - у 71% больных. У пациентов наблюдалась повышенная нервно-мышечная возбудимость в виде наличия симптома Маринеску-Родовичи (40%), хоботкового рефлекса (15%), симптома Хвостека 1-2 степени (71%). Отмечались также координаторные расстройства: неустойчивость в позе Ромберга (31%), сенситивная атаксия (27%), нарушение ходьбы с закрытыми глазами (33%),нарушение выполнения пальце-носовой и колено-пяточной проб (21%).

Группа больных ДПН достоверно отличалась от группы ЗИ выраженными нарушениями вегетативных функций по данным ВА -52.9±10.6 баллов (ЗИ- 21.7±6.8 баллов, р<0.001), наличием умеренно-сильной депрессии - 24.6±8.2 баллов (ЗИ -9.1±4.2 баллов, р<0.001), высокого уровня личностной - 49.1±11.7 баллов (ЗИ -26.3±10.2 баллов, р<0.001) и реактивной - 47.3±10.4 баллов (ЗИ - 24.6±9.8 баллов, р<0.001) тревожности. Следует отметить, что подгруппы ДПН-1 и ДПН-2 не имели между собой достоверных различий (р>0.1) по возрастному и половому составу,

длительности СД и ДПН, наследственной отягощенности, клинической картин интенсивности боли по ВАШ, коморбидным расстройствам.

При оценке болевого синдрома с помощью опросника DN4, в подгруппе ДПН-средний балл составил 5.4±2.1, а в подгруппе ДПН-2 - 5.8±2.3, что позволяе квалифицировать боль как нейропатическую. Многомерная оценка боли по болевом опроснику Мак-Гилла показала, что по количеству выбранных дескрипторов н первом плане были сенсорные: 26.6+9.6 баллов в подгруппе ДПН-1 и 28.1±9.2 балло в подгруппе ДПН-2.

При исследовании НФР у больных выявлено снижение Пб, Пр и соотношени (Пб/Пр). В подгруппе ДПН-1 Пб равнялся 5.9±1.3 мА, Пр = 7Л±\А мА, Пб/Пр = 0.83+0.1; в подгруппе ДПН-2 Пб = 5.5±1.2мА, Пр = 6.911.3 мА, Пб/Пр = 0.8±0.09. У ЗИ соответствующие характеристики составили: Пб = 8.9±1.6 мА, Пр = 9.3±1.9 мА, Пб/Пр = 0.96±0.09. По всем параметрам НФР подгруппы больных ДПН не имели между собой достоверных различий (р>0.1), и достоверно (р<0.01) отличались от ЗИ.

При регистрации ЭС произвольной ЭМГ активности жевательной и височной мышц в обеих подгруппах с ДПН наблюдалась, имеющее тенденцию к достоверному, уменьшение длительности ЭС2 (0.05<р<0.1).

Корреляционный анализ показателей нейрофизиологического, клинико-неврологического и психологического исследований больных ДПН

Обнаружена статистически значимая (р<0.05) связь между показателями НФР и интенсивностью, выраженностью боли, длительностью СД и ДПН, уровнями депрессии и тревоги (от умеренной до высокой по Чедцоку). Уменьшение значений Пб, Пр, Пб/Пр коррелировало с увеличением интенсивности боли. Повышение уровня депрессии и тревоги коррелировало (р<0.05) с уменьшением величин Пб, Пр, Пб/Пр. Большая длительность заболевания как СД, так и ДПН коррелировала со снижением Пб, Пр, Пб/Пр. В результате корреляционного анализа по Пирсону была обнаружена достоверная (р<0.05) положительная корреляция интенсивности боли по ВАШ с уровнем депрессии (0.78), уровнями РТ и JIT (0.68; 0.62 соответственно), данными вегетативной анкеты (0.34), длительностью СД и ДПН (0.38; 0.32 соответственно). Кроме того, выявлена прямая корреляция между длительностью

заболевания СД и ДПН с одной стороны и степенью изменения параметров НФР и уровнем депрессии с другой стороны.

Динамика клинико-неврологических характеристик больных ДПН на фоне проведенной терапии

В результате проведенного лечения у 8.7% больных подгруппы ДПН-1 и 12.5% больных подгруппы ДПН-2 болевой синдром купировался полностью. Уменьшение интенсивности боли на > 50% выявлялось у 73.9% пациентов подгруппы ДПН-1 и у 75% пациентов подгруппы ДПН-2. У остальных больных наблюдалось снижение интенсивности боли менее чем на 50%. В таблице 1 представлена динамика основных клинических показателей в подгруппах больных ДПН-1 и ДПН-2 на фоне проведенной терапии.

Таблица 1. Динамика основных клинических показателей в подгруппах больных

ДПН-1 и ДПН-2 на фоне проведенной терапии.

Показатели ДПН-1 (п=23) ДЛ ДПН-2 (ч=25) ДЛ ДПН-1 (п=23) ПЛ ДПН-2 (п=24) ПЛ

ЖАЛОБЫ

На боли в ногах, % 100 100 83* 83*

На боли в руках, % 17 20 9 8

На жжение в ногах, % 87 96 22*** 25***

На жжение в руках, % 22 24 0** 0**

На онемение в ногах, % 91 100 61** 80**

На онемение в руках, % 35 44 9* 17*

На зябкость в ногах, % 61 68 30* 37.5*

На зябкость в руках, % 22 16 0** 0*

На зуд в ногах, % 56.5 40 26* 12.5*

На зуд в руках, % 17 16 0* 0*

На судороги, крампи в икроножных мышцах и/или стопах, % 52 60 22* 29**

На утомляемость мышц ног при ходьбе, % 48 56 17* 25*

На слабость в ногах, % 61 52 30* 21*

На слабость в руках, % 17 20 0* 0*

НАРУШЕНИЯ В ДВИГАТЕЛЬНОМ СФЕРЕ

Снижение силы в мышцах стоп (до 3-4 баллов), % 26 20 4* 4**

Снижение силы в мышцах кистей (до 3-4 баллов), % 17 24 0* 4**

Синдром беспокойных ног, % 56.5 40 26* 17*

РАССТРОЙСТВА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Гипералгезия % 74 80 26*** 29***

Гиперестезия % 70 80 35** 46**

Парестезии % 91 80 61** 46**

Дизестезия % 87 96 39*** 50***

_12____

| Аллодиния % 1 43,5 | 56 1 13** | 21** ]

Примечание: достоверность различий больных до и после лечения - *р<0.04, **р<0.02, ***р<0.001. ДЛ - до лечения, ПЛ - после лечения. Достоверных различий между подгруппами ДПН-1 и ДПН-2 после лечения не обнаружено (р>0.1).

На фоне проведенной комплексной терапии у пациентов обеих подгрупп в одинаковой степени уменьшилась выраженность нарушения вегетативных функций, которые в подгруппе Д11Н-1 после лечения составили 38.4±9.6 баллов (до лечения 56.1±11.3 баллов р<0.05), в подгруппе ДПН-2 - после лечения- 35.3±8.8 баллов (до лечения 50.3±9.8 баллов, р<0.05). Кроме того, у пациентов достоверно уменьшились уровни депрессии и тревоги, (табл. 2)..

Таблица 2. Динамика психометрических параметров в ДПН-1 и ДПН-2 подгруппах больных на фоне проведенного лечения (М±а).

Показатели ДПН-1 (п=23) до лечения ДПН-2 (п=25) ДО лечения ДПН-1 (п=23) после лечения ДПН-2 (п=24) после лечения

Уровень депрессии по Беку, баллы 22.3±7.9 25.8±8.9 14.2±5.8** 16.1±6.4**

Уровень реактивной тревоги по Спипбергеру, баллы 47.8±11.2 46.9±9.9 34.4±9.5* 32.8±9.7*

Уровень личностной тревоги по Спшбергеру, баллы 48.6±10.3 50.Ш2.5 36.Ш0.2» 38.7±10.2*

Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп больных ДПН-1 и ДПН-2 до и после лечения - *р<0.01, **р<0.005. Достоверных различий между подгруппами ДПН-1 и ДПН-2 после лечения не обнаружено (р>0.1).

Анализ данных болевого опросника Мак-Гилла показал достоверное (р<0.005) уменьшение показателей не только сенсорных, но и эмоционально-аффективных составляющих болевого синдрома после курса проведенной терапии, наблюдавшееся в равной мере в обеих подгруппах.

При исследовании НФР после проведенной терапии в обеих подгруппах было обнаружено достоверное увеличение значений Пб ( от 5.9±1.3 мА до 7.5+1.5 мА в

подгруппе ДПН-1 и от 5.5±1.2мА до 7.2±1.4 мА в подгруппе ДПН-2, р<0.05), Пр (от 7.1±1.4 мА до 8.4±1.6 мА в подгруппе ДПН-1 и от 6.9±1.3 мА до 8.311.5 мА в подгруппе ДПН-2, р<0.05), Пб/Пр (от 0.8310.10 до 8810.12 в подгруппе ДПН-1 и от 0.810.09 до 0.8510.11 в подгруппе ДПН-2, р<0.05), которые, тем не менее, не достигали значений, зарегистрированных у ЗИ (8.911.6 мА, 9.311.9 мА, 0.96+0.09 соответственно, р<0.05). По всем параметрам НФР подгруппы больных ДПН после проведенной терапии не имели между собой достоверных различий (Р>0.1).

Таким образом, результаты клинико-неврологического, психологического и нейрофизиологического исследований, проведенных после курса терапии, свидетельствуют об отсутствии достоверных различий между подгруппами больных ДПН-1 и ДПН-2, что позволяет сделать вывод об одинаковой эффективности лечения болевой формы ДПН препаратами различных групп антидепрессантов: ТЦА (пипофезином) и СИОЗСН (венлафаксином) в сочетании с карбамазепином.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В целом больные ДПН хорошо переносили терапию. Лишь одна пациентка из подгруппы больных, принимавших венлафаксин в сочетании с карбамазепином, выбыла из исследования в связи с появлением выраженных побочных эффектов венлафаксина (галлюцинаций). У остальных пациентов побочные эффекты носили не выраженный характер и не приводили к отмене назначенной терапии (табл. 3).

Таблица 3. Характер и частота встречаемости побочных эффектов в подгруппах

больных ДПН-1 и ДПН-2

Побочные эффекты ДПН-1 (п=23) ДПН-2 (п=24)

Головокружения, чел. (%) 15(65%) 17(71%)

Сонливость, чел. (%) 4 (17%) 5 (21%)

Неустойчивость при ходьбе, чел. (%) 6 (26%) 7 (29%)

Тошнота, чел. (%) 2 (9%)* 10 (42%)

Снижение либидо, чел. (%) 0 (0%)* 5(21%)

Яркие, красочные сновидения неприятного характера, чел. (%) 0 (0%)** 6 (25%)

Нечеткость зрения, чел. (%) 0 (0%)* 5 (21%)

Примечание: достоверность различий между Д11Н-1 и ДПН-2 - *р<0.04,

**р<0.03.

Полученные данные говорят о том, что пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более хорошим профилем безопасности, лучше переносится пациентами с ДПН и вызывает меньше побочных эффектов.

Предикторы эффективности терапии ДПН.

С целью определения предикторов эффективности лечения мы сравнили пациентов с отличным и хорошим ответом на терапию (полное купирование болевого синдрома или уменьшение интенсивности боли на > 50%) с больными, у которых наблюдалось уменьшение боли < 50% от исходного значения. Пациенты с отличным или хорошим ответом на терапию характеризовались: 1) длительностью заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет; 2) уровнем депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека; 3) интенсивностью боли менее 5.6 баллов ВАШ; 4) Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86.

Клипико-певрологическая, психологическая и нейрофизиологическая характеристики пациентов с ТН до лечения

На момент обследования больных ТН интенсивность боли составляла от 5 до 10 баллов по ВАШ (в среднем 7.7±2.7 баллов). Продолжительность приступа составляла от 1 до 20 секунд (в среднем 6.8±5.2 сек), частота приступов - от 3 до 20 раз (в среднем 8.9±4.9 раз) в течение дня. В 75 % случаев болевой пароксизм возникал в области верхней челюсти. При объективном обследовании у 71% пациентов с ТН обнаруживались триггерные (курковые) зоны на коже лица, раздражение которых при жевании, умывании, прикосновении, дуновении ветра приводило к развитию типичного болевого приступа. У пациентов на ранней (от 8 месяцев до 1.5 лет) стадии заболевания (31%) обнаруживалась гипестезия, гипалгезия на лице. В то время как у пациентов (69%) на более поздних стадиях развития болезни (длительность заболевания - более 1.5 лет) вместо имевшейся гипестезии и гипалгезии на лице, развивались: гиперестезия, аллодиния и гипералгезии, дизестезии. Кроме того, у 69% больных с ТН на более поздней стадии заболевания (через 1.5-3 года) выявлялись признаки миофасциального болевого синдрома лица (МФБСЛ) в виде постоянных болей ноющего, ломящего характера в околоушной,

обной и височной областях на стороне, противоположной пароксизмальной оли. В неврологическом статусе у 45% пациентов выявлялся феномен иперэкплексии легкой или средней степени выраженности.

При оценке болевого синдрома с помощью опросника БШ, в подгруппе ТН-1 редний балл составил 5.Ш.8, а в подгруппе ТН-2 - 5.3±2.1, что позволяет валифицировать боль как нейропатическую. Многомерная оценка боли с помощью олевого опросника Мак-Гилла показала, что по количеству выбранных ескрипторов на первый план выступили сенсорные: 29.8±8.5 баллов в подгруппе Н-1 и 31.7±9.3 балл в подгруппе ТН-2. Значения эмоциональных, оценочных и омбинированных дескрипторов были невысокими (соответственно 7.2±3.3, 3.8±1.8, 10.8±3.9 баллов в подгруппе ТН-1 и 8.3±3.4,4.9±2.6,12.2±4.5 баллов в подгруппе ТН-). Таким образом, в формировании болевого феномена при ТН основную роль грают чувствительные расстройства, меньшую, но важную роль — эмоционалыю-ффективные.

При исследовании НФР у пациентов с ТН достоверных изменений Пб, Пр и эотношения (Пб/Пр) по сравнению с ЗИ выявлено не было (р>0.1).

При регистрации экстероцептивной супрессии в обеих подгруппах больных, по равнению с ЗИ, наблюдалось достоверное увеличение ЛП и уменьшение лительности ЭС2 как на стороне боли, так и на здоровой стороне (табл. 4).

Таблица 4. Характеристики экстероцептивной супрессии произвольной активности жевательных мышц у больных подгрупп ТН-1 и ТН-2 и здоровых

испытуемых (М±а).

ПОКАЗАТЕЛИ ТН-1 (п=21) ТН-2 (п=22) Здоровые (п=17)

Стимуляция и регистрация со стороны боли

т. (етрогаНя Латентный период, мс 79.9±14.8** 82.3+15.9** 46.9+11.5

Длительность, мс 20.5±4.7** 19.8+4.9** 39.3+9.3

т. таззе!ег Латентный период, мс 80.8±14.9*** 81.7±15.3*** 45.5±12.1

Длительность, мс 19.9±3.9*** 18.8±4.1*** 38.6±8.5

Стимуляция и регистрация с интактной стороны

т. 1етрогаН8 Латентный период, мс 72.7±13.9* 76.2±14.5* 45.7+10.1

Длительность, мс 22.8±4.6* 20.315.2* 37.9±9.9

т. тазвйег Латентный период, мс 74.2+15.3** 78.4±14.7** 44.7+11.2

Длительность, мс 23.2±4.5** 21.4±4.3** 40.1±9.8

Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп больных ТН-1 и ТН-2 от показателей ЗИ: *-р<0.03, ** - р<0.02, *** - р<0.01. Статистически достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 нет (р>0.1)

Корреляционный анализ показателей нейрофизиологического, клинико-неврологического и психологического исследований больных ТН

В результате корреляционного анализа обнаружена статистически значимая (р<0.05) связь между показателями ЭС2 (ЛП, длительность) и интенсивностью боли, частотой, длительностью пароксизмов, уровнями тревоги, депрессии, длительностью болезни и обострений (от умеренной до высокой по Чеддоку).

Увеличение ЛП и уменьшение длительности ЭС2 коррелировало с увеличением интенсивности боли, частоты и длительности пароксизмов. Повышение уровня депрессии и тревоги, большая продолжительность заболевания и суточная частота болевых пароксизмов достоверно коррелировали (р<0.05) с уменьшением длительности и увеличением ЛП ЭС2.

В результате корреляционного анализа по Пирсону была обнаружена достоверная (р<0.05) положительная корреляция интенсивности боли по ВАШ с уровнем депрессии (г =+0.71), уровнем реактивной и личностной тревожности (г=+ 0.73, г=+0.76 соответственно), данными вегетативной анкеты (г=+0.36), длительностью ТН и длительностью обострений (г=+0.44, г=+0.43 соответственно). Кроме того, выявлена прямая корреляция между длительностью заболевания ТН с одной стороны и степенью изменения параметров ЭС2 и уровнем депрессии с другой стороны.

Динамика клинико-неврологических характеристик больных ТН в конце курса комплексной терапии.

В результате проведенного лечения в обеих подгруппах больных наблюдался значительный регресс болевого нейропатического синдрома. У 10 больных (43.5%) подгруппы ТН-1 и 12 пациентов (48%) подгруппы ТН-2 болевой синдром купировался полностью. У остальных 13 больных (56.5%) подгруппы ТН-1 и 13 пациентов (52%) подгруппы ТН-2 выявлялось уменьшение интенсивности боли > 50% от исходного значения. Средняя интенсивность боли по ВАШ с одинаковой

1-епенью достоверности (р<0.001) снизилась с 7.3±2.9 баллов до 3.4±1.9 аллов в подгруппе ТН-1 и с 7.9±2.5 баллов до 3.6±2.1баллов в подгруппе ТН-2.

В таблице 5 представлена динамика основных клинических показателей в одгруппах больных ТН-1 и ТН-2 на фоне проведенной терапии.

Таблица 5. Динамика основных клинических показателей в подгруппах больных

ТН-1 и ТН-2 на фоне проведенной терапии.

Показатели ТН-1 ТН-2 ТН-1 ТН-2

(п=24) ДЛ (п=27) ДЛ (п=23) ПЛ (п=25) ПЛ

Длительность приступа, секунды 6.4±4.8 7.1±5.1 3.1±2.3*** 3.4±2.5***

Количество приступов в течение дня 8.6±4.7 9.1±4.6 3.9±2.6** 4.3±2.9**

Наличие триггерных зон, % 67 70 17*** 20***

Наличие факторов, провоцирующих боль, % 100 100 56.5*** 52***

РЕФЛЕКТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Снижение корнеального рефлекса на стороне боли, % 100 100 61*** 64***

Снижение рефлекса со слизистой носа на 100 100 61*** 64***

стороне боли, %

Гиперэкплексия, % 37.5 48 13* 20*

РАССТРОЙСТВА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Гипалгезия в зонах Зельдера, % 37.5 26 17 12

Гипестезия в зонах Зельдера, % 33 30 13 16

Гипералгезия, % 29 33 4** 8**

Гиперестезия, % 37.5 41 13* 16*

Парестезии, % 25 30 13 16

Дизестезия, % 29 37 4** 8**

Аллодиния, % 42 48 13* 20*

Примечание: достоверность различий больных до и после лечения - *р<0.05, *р<0.03-0.04, ***р<0.001. Достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 эсле лечения не обнаружено (р>0.1). ДЛ - до лечения, ПЛ - после лечения.

На фоне проведенной терапии у пациентов обеих подгрупп в одинаковой гепени уменьшилась выраженность нарушения вегетативных функций с 36.8±8.3 баллов до 27.9±7.6 баллов в конце курса лечения р<0.05 в подгруппе ТН-1 и с 40.4±9.2 баллов до 30.5±8.1 баллов в подгруппе ТН-2 р<0.05). Кроме того, у эльных достоверно уменьшились уровень депрессии и тревоги (табл. 6).

Таблица 6. Динамика психометрических параметров в ТН-1 и ТН-2 подгруппах

больных на фоне проведенного лечения (М±а).

Показатели ТН-1 ТН-2 ТН-1 ТН-2

(п=24) (п=27) (п=23) (п=25)

ДЛ ДЛ ПЛ ПЛ

Уровень депрессии по Беку, баллы 26.2±8.7 28.1±10.2 13.9±6.7** 14.8+7.3**

Уровень реактивной тревоги по Спилбергеру, баллы 49.8± 10.6 47.3±9.9 35.5+9.2* 34.1±9.6*

Уровень личностной тревоги по Спилбергеру, баллы 53.2±12.2 49.8+11.5 38.3±10.1* 36.8+10.6*

Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп больных ТН-1 и ТН-2 до и после лечения - *р<0.01, **р<0.003. Достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 после лечения нет (р>0.1). ДЛ- до лечения, ГШ - после лечения.

При регистрации экстероцептивной супрессии в обеих подгруппах больных после лечения наблюдалось достоверное уменьшение величины ЛП и увеличение длительности периода ЭС2 (табл.7).

Таблица 7. Динамика параметров поздней экстероцептивной супрессии ЭС2 в подгруппах ТН-1 и ТН-2 до и после проведенной терапии (М±о).

ПОКАЗАТЕЛИ ТН-1 (п=24) да ТН-2 (п=27) да ТН-1 (п=23) ПЛ ТН-2 (п=25) ПЛ

Стимуляция и регистрация со стороны боли

m. tempoialis Латентный период, мс 79.9+14.8 82.3+15.9 61.6112.9* 63.4+13.2*

Длительность, мс 20.5+4.7 19.8+4.9 31.2+5.7** 30.315.3**

т. masseter Латентный период, мс 80.8114.9 81.7115.3 62.3+13.6* 60.9112.7*

Длительность, мс 19.9±3.9 18.814.1 30.915.5** 29.915.7**

Стимуляция и регистрация с интактной стороны

т. temporalis Латентный период, мс 72.7±13.9 76.2114.5 56.2111.5* 59.8112.1*

Длительность, мс 22.8±4.6 20.315.2 30.915.4* 28.216.1*

т. masseter Латентный период, мс 74.2±15.3 78.4114.7 59.6112.3* 63.4+12.8*

Длительность, мс 23.2±4.5 21.414.3 32.1+6.7* 31.316.3*

Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп ТН-1 и ТН-2 до и после лечения:* - р<0.03, ** - р<0.02; статистически достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 после лечения не обнаружено (р>0.1). ДЛ - до лечения, ГШ - после лечения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ В целом больные ТН хорошо переносили курс лечения. Лишь двое больных из подгруппы пациентов, принимавших венлафаксин в сочетании с карбамазепином, выбыли из исследования в связи с появлением выраженных побочных эффектов венлафаксина, проявляющихся в виде возникновения галлюцинаций и аллергической реакции. У остальных пациентов побочные эффекты носили не выраженный характер и не приводили к отказу от назначенной терапии (табл. 8).

Таблица 8. Характер и частота встречаемости побочных эффектов в подгруппах больных ТН-1 и ТН-2

Побочные эффекты ТН-1 (п=23) ТН-2 (п=25)

Головокружения, чел. (%) 14 (61%) 16(64%)

Сонливость, чел. (%) 6 (26%) 5 (20%)

Неустойчивость при ходьбе, чел. (%) 5 (22%) 7 (28%)

Тошнота, чел. (%) 10(43.5%) 12(48%)

Снижение либидо, чел. (%) 0 (0%)** 6 (24%)

Яркие, красочные сновидения неприятного характера, чел. (%) 0 (0%)* 5 (20%)

Примечание: достоверность различий между ТН-1 и ТН-2 - *р<0.04, **р<0.03.

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более хорошим профилем безопасности, учше переносится пациентами с ТН и вызывает меньше побочных эффектов.

Предикторы эффективности терапии ТН.

С целью определения предикторов эффективности лечения мы сравнили ациентов с отличным ответом на терапию (полное купирование болевого синдрома) с больными, у которых наблюдалось уменьшение интенсивности боли на > 50% от исходного значения. Пациенты с отличным ответом на терапию характеризовались: 1) длительностью заболевания менее 3 лет; 2) длительностью приступов менее 4 секунд и частотой приступов менее 5-ти в сутки; 3) интенсивностью боли не более 7 баллов ВАШ; 4) представленностью МФБСЛ менее 41%; 5) уровнем депрессии менее

26 баллов по опроснику Бека; 6) уровнем ЛТ менее 47 баллов по Спилбергеру; 7) ЛП ЭС2 < 67 мс; 8) длительностью ЭС2 > 24.5 мс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе проведено комплексное клинико-психо-нейрофизиологическое сравнительное исследование пациентов с хронической перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) формами нейропатической боли до и после проведения курса терапии антидепрессантами разных фармакологических групп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в комбинации с карбамазепином, с целью определения эффективности и безопасности данных препаратов, а также для выявления влияния психологических и нейрофизиологических факторов на течение тригеминальной невралгии и диабетической полинейропатии и оценки состояния антиноцицептивных систем при этих заболеваниях.

Проведенное исследование позволило получить ряд новых результатов, которые уточняют клинико-психологического и нейрофизиологического особенности пациентов с ТН и ДПН.

У больных ДПН обнаружены выраженные вегетативные нарушения, а также высокий уровень тревоги и умеренно-сильная степень депрессии, которые с одной стороны можно расценивать как функциональные, а с другой - как проявление диабетической энцефалопатии. Показана ведущая роль сенсорных расстройств в формировании болевого синдрома при ДПН, при меньшем (но существенном) значении психологических факторов (по данным болевого опросника Мак-Гилла), и нейропатический характер боли (согласно данным опросника БЫ4).

При исследовании НФР у пациентов с ДПН выявлено значительное снижение Пб, Пр, и Пб/Пр по сравнению с ЗИ, свидетельствующее о том, что при хронической НБ, в случае отсутствия отчетливого ноцицептивного фактора, АНС работают исходно недостаточно, ниже адекватного уровня, необходимого для болевого контроля в норме. Снижение показателя (Пб/Пр) указывает на несоответствие между субъективной оценкой боли и активностью супраспинальных антиноцицептивных механизмов, отражающих значительную роль психологических факторов (высокого уровня тревоги и депрессии) в формировании болевого ощущения.

Выявлена достоверная обратная корреляция между рядом клинико-психологических показателей (интенсивность боли, показатели болевого опросника Мак-Гилла, высокие уровни депрессии и тревоги, длительность заболевания СД и ДПН) и параметрами НФР. Таким образом, чувствительность метода НФР можно признать достаточно высокой для того, чтобы определить состояние АНС мозга и дифференцировать пациентов с различной интенсивностью болевого синдрома, степенью тревожно-депрессивных расстройств и длительностью заболевания СД и ДПН.

Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения пипофезина и венлафаксина в комплексном лечении больных ДПН. В соответствие с этим, пациенты были разделены на две подгруппы: принимавшие пипофезин + карбамазепин (Д11Н-1) и венлафаксин + карбамазепин (ДПН-2). Показано, что после курса проведенного лечения подгруппы пациентов ДПН-1 и ДПН-2 достоверно не различались между собой по степени уменьшения выраженности болевого синдрома, вегетативных, тревожных и депрессивных расстройств, усиления активности АНС (увеличение Пб, Пр, Пб/Пр), на основании чего можно сделать вывод о сравнимой эффективности пипофезина и венлафаксина в комплексной терапии больных ДПН. При этом пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более благоприятным профилем безопасности (лучше переносится пациентами и вызывает меньше побочных эффектов).

Обнаружены предикторы эффективности лечения хронической НБ у пациентов с ДПН, которыми являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86.

Особенностями неврологического статуса больных ТН являлись: пароксизмальный тип боли, нейропатический ее характер, наличие феномен гиперэкплексии, присоединение МФБСЛ, что указывает на ослабление нисходящих ингибиторных влияний коры на структуры ствола мозга.

У больных ТН обнаруживались выраженные эмоционально-личностные расстройства: высокий уровень тревоги и умеренно-сильная степень депрессии; а также умеренно выраженные вегетативные нарушения.

По данным исследования параметров ЭС установлено, что у пациентов с ТН наблюдалось значительное увеличение ЛП и уменьшение длительности ЭС2 по сравнению с ЗИ. Указанные изменения ЭС могут быть обусловлены увеличением времени активации тормозных интернейронов вследствие дефицита афферентации в тонких миелинизированных (А5) и немиелинизированных (С) волокнах п. trigeminus, а уменьшение длительности периода ЭС2 - проявлением перманентной дисфункции тормозных стволовых интернейронов, вследствие нарушения нисходящих влияний АНС. Это подтверждается и наличием такого клинического феномена как гиперэкплексия, широко представленным у больных ТН.

Было показано, что увеличение ЛП и уменьшение длительности ЭС2 коррелировало с более высокой интенсивностью боли по ВАШ, большими значениями показателей опросника Мак-Гилла, большей частотой и длительностью пароксизмов боли, более высокими уровнями тревоги и депрессии, большей длительностью заболевания и обострений. На основании этого сделано заключение о том, что чувствительность метода ЭС является достаточно высокой для того, чтобы определить состояние АНС ствола мозга и дифференцировать пациентов с различной интенсивностью болевого синдрома, различной частотой и длительностью пароксизмов, степенью тревожно-депрессивных расстройств, длительностью заболевания и длительностью обострений.

Кроме того, нами выявлена прямая корреляция интенсивности боли с уровнями тревожности и депрессии, выраженностью вегетативных нарушений, длительностью ТН и суточной частотой пароксизмов. Полученные нами результаты совпадают с данными литературы о том, что у пациентов с ТН могут часто развиваться тревога, депрессия, как следствие наличия болевого синдрома [Tolle Т. et. al., 2006].

Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения пипофезина и венлафаксина в комплексном лечении больных ТН. В соответствие с этим, пациенты были разделены на две подгруппы: принимавшие пипофезин + карбамазепин (ТН-1) и венлафаксин + карбамазепин (ТН-2). Показано, что после курса проведенного лечения подгруппы пациентов ТН-1 и ТН-2 достоверно не различались между собой по степени уменьшения интенсивности болевого синдрома, депрессивных, тревожных и вегетативных расстройств, усиления активности АНС (увеличение

длительности ЭС2), на основании чего можно сделать вывод об одинаковой ффективности терапии больных ТН антидепрессантами разных фармакологических рупп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в сочетании с арбамазепином. При этом пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более лагоприятным профилем безопасности.

Выявлены предикторы эффективности комплексной терапии хронической ациентов с ТН, которыми являются: длительность заболевания менее 3 лет, лительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, нтенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, ровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 7 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс,

Таким образом, выявленные нами клинико-психологические особенности ольных с ТН и ДПН (выраженные вегетативные и тревожно-депрессивные асстройства) создают условия для формирования и прогрессирования хронической Б, что обусловливается тесной функциональной интеграцией (на уровне ейромедиаторных систем мозга) механизмов контроля ноцицептивной ^ферентации и психоэмоционального статуса. Нисходящие системы лимбико-гтикулярного комплекса, входящего в АНС, регулируют уровень чувствительности элевых рецепторов в соответствие с актуальным эмоционально-мотивационным эведением человека, что обеспечивает оптимальную модуляцию перцепции элевой информации, защищая от боли и поддерживая болевые пороги на тределенном уровне. У пациентов с ДПН и ТН наблюдается дисбаланс ноци- и ггиноцицептивной систем, возникающий, главным образом, вследствие дефицита исходящих антиноцицептивных влияний (проявляющихся снижением порогов НФР, ютношения Пб/Пр, увеличением ЛП и уменьшением длительности ЭС2), что шяется основным патогенетическим звеном формирования хронического гйропатического болевого синдрома. Кроме того, у этих больных, вероятнее всего, неется определенный нейромедиаторный дефект в системах нисходящего щогенного контроля боли, что поддерживает болевые пороги на низком уровне, гагодаря чему стимул минимальной интенсивности воспринимается ЦНС как щицептивный.

Проведенное исследование продемонстрировало высокую

эффективность венлафаксина и пипофезина в комплексном лечении как хронической нейропатической боли перманентного (ДПН) и пароксизмального (ТН) характера, так и в терапии сопутствующих психовегетативных расстройств (вегетативной дисфункции, тревожно-депрессивного синдрома). Эффективность этих препаратов обусловлена, главным образом, стимуляцией нисходящих серотонинергических и норадренергических систем, участвующих в механизмах развития, как хронической боли, так и тревожно-депрессивных расстройств. Венлафаксин и пипофезин в сопоставимых дозировках обладают практически равной эффективностью, однако пипофезин, по сравнению с венлафаксином, имеет более хороший профиль безопасности.

Выводы

1., Особенностью клинических проявлений ДПН является: хронический перманентный характер боли с интенсивностью от 4 до 7 баллов ВАШ; ТН -хронический пароксизмальный характер боли с интенсивностью от 6 до 10 баллов ВАШ, гиперэкплексия в 45% случаев. Для обоих типов боли характерно наличие нейропатического компонента и сочетание болевого синдрома с вегетативными и тревожно-депрессивными расстройствами.

2. Изменение параметров НФР при ДПН (достоверное снижение порога рефлекса до 5.5 мА и соотношения Пб/Пр до 0.8); параметров ЭС2 при ТН (достоверное увеличение ЛП ЭС2 до 82 мс и уменьшение длительности ЭС2 до 19 мс) -указывает на недостаточность антиноцицептивных систем головного мозга.

3. Факторами хронификации болевого синдрома у пациентов с ДПН и ТН являются усиление степени нарушения нисходящего антиноцицептивного контроля (снижение порога НФР, соотношения Пб/Пр, укорочение длительности ЭС2) и увеличение выраженности депрессивных расстройств.

4. Комплексная терапия (сочетание антидепрессанта с антиконвульсантом) показала большую эффективность при пароксизмальном типе боли (у больных ТН полный регресс боли в конце курса лечения отмечен у 46% больных, уменьшение интенсивности боли £ 50% от исходного значения у 54%), тогда как у больных ДПН полный регресс боли отмечен у 11% больных, уменьшение

интенсивности боли ^ 50% у 74.5%). Динамика коморбидных расстройств была положительной и достоверно не различалась по группам. Клинико-психо-нейрофизиологический анализ результатов исследования до и после проведенной терапии не показал достоверных различий эффективности антидепрессантов различных фармакологических групп (СИОЗСН венлафаксин и ТЦА пипофезин) в комплексном лечении перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) типов нейропатической боли, при лучшем профиле переносимости пипофезина.

Предикторами эффективности терапии хронической нейропатической боли при ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс.

Оптимальной схемой комплексного лечения пароксизмальной (ТН) и перманентной (ДПН) форм хронической нейропатической боли, сопровождающейся выраженными тревожно-депрессивными и вегетативными расстройствами, является применение ТЦА пипофезина (суточная доза 75 мг в три приема) или СИОЗСН венлафаксина (суточная доза 75 мг в два приема) в сочетании с антиконвульсантом карбамазепином (суточная доза 600-800 мг в четыре приема) в течение 8-ми недель.

Практические рекомендации

1. Для повышения надежности диагностики нейропатического компонента боли и оценки его отдельных составляющих при ДПН и ТН целесообразно использовать опросник БЖ и болевой опросник Мак-Гилла.

2. Учитывая, что одним из главных факторов патогенеза хронического болевого синдрома (равно как и тревожно-депрессивных расстройств) является недостаточность серотонин- и норадреналинергических систем мозга, в

комплексном лечении ДПН и ТН целесообразно применение препаратов, стимулирующих нисходящие АНС мозга и корригирующих эмоционально-личностные нарушения, таких как антидепрессанты.

3. В качестве оптимальной схемы комплексной терапии как пароксизмальной (ТН), так и перманентной (ДПН) форм хронической нейропатической боли, может быть признано сочетание антиконвульсантов и антидепрессантов в средних терапевтических дозах.

4. Нейрофизиологические методики НФР и ЭС могут быть использованы для объективной оценки функционального состояния АНС у пациентов с ДПН и ТН, для выявления предрасположенности к хронификации болевого нейропатического синдрома, а также для объективной оценки эффективности проводимого лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Комплексное лечение невралгии тройничного нерва у пожилых больных // С.А. Гордеев, A.A. Зусьман, A.B. Турбин /Клиническая геронтология -2009г - т. 15, №8-9, с. 59

2. Психовегетативные расстройства у пациентов с диабетической полинейропатией // Л.Г Турбина, С.А. Гордеев, A.A. Зусьман / Сборник Тезисов научно-практической конференции и специализированной выставки «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней - 2009» 2-3 ноября 2009 г., Москва, С. 65-70

3. Тригеминальная невралгия. Эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // Л.Г Турбина, С.А. Гордеев, A.A. Зусьман / Сборник трудов московской областной ассоциации неврологов «Всемирный день инсульта в Подмосковье» 29 октября 2009г., Москва, С. 66-67

4. Клиника диагностика и лечение диабетической полинейропатии // Л.Г Турбина, О.М. Штанг, A.A. Зусьман / Научно - практический медицинский журнал Доктор.ру №4 (47) - 2009 г., С. 17-19.

5. Сравнительная эффективность некоторых противоэпилептических препаратов в комплексном лечении нейропатической боли // C.B. Котов, Л.Г Турбина, A.A. Зусьман / Практическая неврология и нейрореабилитация №3 - 2009г.- С. 30-33

Заказ №371. Объем 1 пл. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru