Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-функциональная и лабораторная эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов при лечении бронхиальной астмы различной тяжести

На правах рукописи

НОВИКОВА Наталья Дмитриевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ РАЗЛИЧНОЙ ТЯЖЕСТИ

14.00.43 - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и медицинском объединении «Новая больница» (г. Екатеринбург)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Лещенко Игорь Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Астафьева Наталья Григорьевна; доктор медицинских наук, профессор Лебедева Майя Николаевна.

Ведущая организация: Государственный институт усовершенствования врачей Министерства Обороны Российской Федерации (г. Москва)

Защита состоится ¿-^^2^-2004 г. в_часов

на заседании диссертационного Совета К.208.094.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовском государственном медицинском университете» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 410012, г. Саратов, Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

44» там^их, 2004

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Бородулин В. Б.

¿00 g-ч

45W

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

БА одно из наиболее распространенных заболеваний всего человечества [Чучалина А. Г., 1997; Лещенко И. В., 1999; GINA, 2002]. Астма является серьезной мировой проблемой здоровья, которая характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей. В настоящее время распространенность и тяжесть течения БА во всем мире постоянно возрастают, несмотря на разработку новых лечебных подходов и внедрение новых препаратов [Чучалин А, Г. 1997; Княжеская Н.П. 2002; Perna G,, 1997; Mitchel E,A, 1998; Brown R,, 2001; GINA 2002], В этой связи особую актуальность представляет лекарственная терапия, предназначенная, прежде всего, обеспечить контролируемое течение БА, Среди противовоспалительных средств, иГКС являются препаратами выбора для больных с переистирующей БА любой степени тяжести. Когда контроль астмы недостаточен, другие препараты, такие как длительного действия и АЛП могут быть добавлены к иГКС [Greening А.Р. 1994; Pauwels R.A 1997;

Одно из значительных мест в воспалении дыхательных путей при БА принадлежит лейкотриенам [Barnes N., 1997]. Рандомизированные контролируемые испытания доказали эффективность АЛЛ, как лекарственного средства «второй» линии, добавляемые к иГКС у больных с переистирующей БА [Wilson A.M. 2001]. Установлено, что иГКС обладают выраженным противовоспалительным действием на слизистую дыхательных путей, но имеют небольшое воздействие на цистеиниловые лейкотриены. Поэтому, можно найти частичное объяснение постоянному воспалению дыхательных путей во время лечения иГКС и невозможность достигнуть адекватного контроля астмы у многих пациентов [Riddick СА, 1997; Vaquerizo M.J., 2003],

Эксперты National Heart, Lung and Blood Institute, National Institute Health 1997г. рекомендуют использовать АЛП, наряду с иГКС, в качестве базисных средств при лечении астмы легкого течения [Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma, 1997]. Стероидосберегаю-щая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикостероидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического

LofdabIC.G. 1999].

усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перо-рального приема 1-2 раза в сутки, хорошая переносимость и отсутствие серьезных нежелтельных эффектов. В России применение АЛП для лечения больных БА еще не стало практикой. Между тем, некоторые исследователи рассматривают АЛП в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций [Но1§а1е Б.Т., 1996].

Несмотря на имеющиеся в литературе сведения об использовании АЛП для лечения БА, требуется дальнейшего уточнения показаний к монотерапии или комбинированного применения препаратов у больных с различной тяжестью БА, что позволить существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования - оценка клинико-функционалыюй и лабораторной эффективности антагонистов лей-котриеновых рецепторов при длительном применении у больных БА различной тяжести.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов при лечении легкой персистирующей БА с контролируемым и не контролируемым течением.

2. Сравнить клинико-функциональные и лабораторные показатели у больных средней персистирующей БА при применении ингаляционных кортикосгероидов в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов и ингаляционными Дг-агонистами длительного действия.

3. Оценить динамику клинико-функциональных и лабораторных показателей у больных с тяжелой аспириновой БА при комбинированном применении ингаляционных и системных глюко-кортикостероидов в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в работе:

♦ доказано, что при контролируемом течении легкой БА, назначение в течение 6 мес, монтелукаста обеспечивает, достигнутое ранее, дальнейшее благоприятное, течение заболевания;

♦ установлено, что применение в течение 6 мес, у больных БА средней степени тяжести монтелукаста в сочетании с иГКС вызывает более выраженный противовоспалительный эффект в бронхиальном дереве по сравнению с лечением ингаляционными длительного действия в сочетании с иГКС;

♦ обосновано применение у больных с БА средней степени тяжести антагонистов лейкотриеновых рецепторов в сочетании с иГКС и у пациентов с тяжелой аспириновой БА их использование в комбинации с ингаляционными и системными глюкокор-тикостероидами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Применение в течение 6 мес. антагонистов лейкотриеновых рецепторов позволяет сохранить контролируемое течение легкой БА. Назначение монтелукаста больным с легкой персистирующей БА вызывает регресс клинических симптомов БА через 2-3 месяца и уменьшение эозинофильного воспаления в бронхах спустя 5 месяцев, но не обеспечивает достаточного контроля над течением заболевания по сравнению с терапией иГКС. Использование у больных БА средней степени тяжести комбинации ингибитора лейкотриеновых рецепторов и иГКС достоверно снижает интенсивность эозинофильного воспаления в бронхиальном дереве через. 2 мес, лечения. Установлено, что комбинированное применение монтелукаста и иГКС в течение 6 мес, может быть использовано, как альтернативная схема, для лечения больных БА средней степени тяжести. Применение у пациентов с тяжелой аспириновой БА сочетанной противовоспалительной терапии в течение 6 мес., включающей ингибитор лейкотриеновых рецепторов, иГКС и СКС, приводит к контролируемому течению болезни.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НАЗАЩИТУ:

1. Показанием для монотерапии антагонистов лейкотриеновых рецепторов является их применение при достигнутом ранее контролируемом течении легкой БА.

2. У больных БА средней степени тяжести комбинированное применение монтелукаста и иГКС может быть использовано, как альтернативное лечение сочетанного применения ингаляционного длительного действия и иГКС.

3. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов в сочетании с ингаляционными и системными глюкокортикостерои-дами у пациентов е тяжелым течением аспириновой формы БА обеспечивает контролируемое течение болезни.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены: на совместном заседании проблемной комиссии по пульмонологии УГМА (Екатеринбург, 2004г.); на областном общество терапевтов (Екатеринбург, 20р4г.); на Международном конгрессе Интерастма (Москва 1998); на 8-м, 12-14-х Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва 1998, 2002-2004гг.),

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты исследования по оценке клинико-функциональной. и лабораторной эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов для длительного применения у больных Б А различной тяжести внедрены в лечебную работу городского центра хронических неспецифических заболеваний легких МО «Новая больница», пульмонологических отделений городских клинических больниц №№ 7, 33, г. Екатеринбурга, в учебный процесс на кафедре фтизиопульмонологии факультета усовершенствования врачей и последипломной подготовки Уральской государственной медицинской академии.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликованы 8 работ в отечественной и зарубежной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы» и собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка опубликованной по теме диссертации литературы и иллюстрировано 16 таблицами и 7 рисунками. Список основной использованной литературы включает 186 источников, в том числе 23 отечественных и 163 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В открытом проспективном сравнительном исследовании участвовало 450 больных БА различной степени тяжести в возрасте от 18 до 55 лет, которое состояло го нескольких этапов: прескринингового, скринингового и основного. На этапе прескрининга у больных оценивались анамнестические данные, свидетельствующие о наличии БА в анамнезе, клинические симптомы БА и противоастматическая медикаментозная терапия. После окончания прескринингового периода осуществлялось обследование и лечение больных БА во время вводного и основного этапов наблюдения в течение 25 недель. Вводный этап (скрининговый) продолжался в течение одной недели, основной этап (лечебный) длился в течение 24 недель. Для каждого этапа исследования с учетом поставленной цели были разработаны критерии включения.

Вводный период (1-я неделя исследования) использовался для определения соответствия пациентов для данного исследования. В течение вводного периода проводился отбор больных и обследование по разработанной программе, объем ранее назначенного лечения ГКС у наблюдаемых больных не менялся. В качестве средства доставки иГКС пациенты применяли дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером.

Критериям включения в основной период соответствовало 210 больных или (46,7%) всех обследованных.

1-я группа (БА легкая персистирующая, контролируемое течение):

прием иГКС в суточной дозе 200-500 мкг не менее 6 мес; симптомы болезни днем реже одного раза в неделю, ночью не чаще двух раз в месяц;

показатели от должных значений;

суточная вариабельность ПС выд < 20%, я группа (БА легкая, персистирующая, неконтролируемое течение):

симптомы болезни чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день, ночные симптомы чаще 2 раз в месяц;

применение ингаляционных короткого действия по по-

требности в соответствии с частотой симптомов болезни; показатели от должных значений;

суточная вариабельность ПС выд 20%-30%, -я группа (БА средней тяжести, неконтролируемое течение):

прием иГКС в суточной дозе 500-1000 мкг не менее 6 мес., ежедневные симптомы болезни, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю;

показатели ОФВ1 60-80% от должных значений; суточная вариабельность ПС выд > 30%. 4-я группа (БА тяжелая, аспириновая форма):

прием иГКС в суточной дозе более 1000 мкг в сочетании с СКС не менее 6 мес.,

ежедневные симптомы и регулярные ночные симптомы болезни; показатель ОФВ1 < 60% от должных значений, суточная вариабельность ПС выд > 30%.

Критерии исключения из основного периода:

отсутствие положительной динамики клинических симптомов в первый месяц лечения (пробный период); развитие обострения БА,

Для определения эффективности терапии монтелукастом у больных БА проведена сравнительная оценка клинико-функциональных и лабораторных показателей больных 1-й, 2-й и 3-й

групп. Для этой цели методом случайной выборки каждая группа разделена на основную и контрольную подгруппы (табл. 1). У пациентов 4-й группы оценивалась динамика изучаемых показателей во время комплексного лечения монтелукастом, иГКС и СКС.

Пациентам основных подгрупп 1-й, 2-й, 3-й групп и всем больным 4-й группы во время лечебного периода исследования назначался «монтелукаст» (сингуляр фирмы Merck Sharp & Dohme Idea, Inc.) в оптимальной дозе 10 мг 1 раз в сутки на ночь с учетом фармакокине-тики и фармакодинамики препарата [Bronsky ЕД, 1997; Nooman M.J., 1998].

Обследование больных проводилось по разработанной программе: ежедневное ведение дневников самонаблюдения, где отмечались суточная потребность в ингаляционных короткого действия и выраженность дневных и ночных симптомов БА по 4-бальной шкале (ЕАд и БАн), Рассчитывали дневной и ночной клинические индексы, характеризующие частоту симптомов БА в сутки (соответственно КИд/ сут и КИн/ сут). Дополнительно в дневниках самонаблюдения пациенты отмечали результаты мониторинга ПС выд в утренние (ПС выд. утро) и вечерние часы (ПС выд. веч.). На основании утренних и вечерних значений ПС выд. анализировали суточную вариабельность бронхиальной проходимости (Л ПС выд/суг, %) [Britton. J., 1997; Gannon P.F., 1997].

Таблица 1

Общая характеристика групп больных включенных в основной период (n=210), М±т

Показатель 1 грухша, п=51 2 группа, п=65 Згруппа п=77 4группа п=17

1 2 3 4 5 6 7 8

основная контрольная основная контрольная основная контрольная

Пол, Ж, п (%) М, п (%) 18 (66,7) 9 (33,3) 17 (70,8) 7 (29,2) 24 (68,6) 11 (31,3) 21 (70) 9(30) 30(75) 10 (25) 29 (78,4) 8 (21,6) 12 (70,6) 5 (29,4)

Возраст (годы) 33,6±1,54 34,1±1,62 33,0±1,98 32,4±2,12 41,9±1,91 42,5±1,86 46,7±2,6

Продолжите льн ость заболевания (годы) 12,6±0,8 11,8±0,9 10,4±1,12 11,1±1,18 13,4±1,24 12,7±1,20 10,8±1,1

Продолжительн ость приема иГКС (годы) 3,56±0,20 3,47±0,18 - - 3,84±0,22 3,93±0,24 5,6±0,8

Средняя доза иГКС, мкг/сутки 382±13,8 370±13,4 - - 974±18,6 986±18,8 1328,6±41,9

Длительность приема СКС (годы) - - - - — * - 6,9±0,8

Доза СКС мг/сутки - - - - - - 7,1±1,1

В таблице 2 представлены лечебные программы, используемые в исследовании.

Таблица 2

Лечебные программы, используемые в исследовании в группах больных

Группы больны Подгрупп ы больных Сроки и объем лечения

X 1-й месяц 2-й месяц 6-й месяц

1-я Основная иГКС монтеяукас т монтелукаст

группа Контрольная нГКС - -

2-я Основная Монтелука ст Монтеяукас т монтелукаст

группа Контрольная иГКС иГКС иГКС

3-я группа Основная иГКС+ монтелукас т ИГКС+ монтеяукас т иГКС+ монтелукаст

Контрольная иГКС+р2А Гд ИГКС+р2А Гд иГКС+р2АГд

4-я группа иГКС+СКС +монтелука ст иГКС+СКС +монтелука ст ИГКС+СКС+ монтелукаст

Кроме того, всем пациентам проводилось исследование функции внешнего дыхания с бронхолитическим тестом, исследовался морфологический состав индуцированной мокроты. Для оценки клинической эффективности проводимой терапии анализировались дневники самонаблюдений. Отмечалась потребность в Вг-АГк в сутки (й2-АГк/суг) и выраженность дневных и ночных симптомов БА по 4-бальной шкале [Barnes N.C., 1996].

Рассчитывали дневной и ночной клинический индекс, характеризующие средние значения симптомов БА. Индексы определялись по формуле:

КИ д/сут - £БАд в неделю/7;

КИ н/суг = £ БАн в недепю/7.

Дополнительно в дневниках пациенты отмечали результаты мониторинга ПС выд в утренние и вечерние часы.

Повторные обследования наблюдаемых лиц проводились через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 месяцев лечения. Ежедневно пациенты вели дневники самонаблюдения, измеряли суточную пикфлоуметрию. Во время очередного визита осуществлялось клиника-функциональное и лабораторное обследование. При ухудшении состояния (увеличение потребности в Вг-АГк, снижение показателей ПС выд) пациенты предупреждались о необходимости информировать врача, проводящего исследование. Анализировались суточные дозы ИГК, СКС, Вг-АГк, клинические, лабораторные и функциональные данные. Больные исключались из основного периода в связи с отсутствием эффекта от терапии, в первый месяц лечения монтелукастом и в случае развития обострения БА.

Лабораторная и функциональная диагностика

Для изучения клеточных маркеров воспаления, оценки интенсивности воспалительного процесса в бронхах у больных БА определяли клеточный состав в индуцированной мокроте по метод, предложенный Pin в модификаций Popov [цит, по С,Н, Авдееву, 1998], Всем пациентам, начиная с вводного периода, и на каждом очередном визите в основном периоде проводился забор мокроты.

Суточную вариабельность бронхиальной проводимости изучали методом пикфлоуметрии, определяя ПС выд. Измерение ПС выд осуществлялось при помощи стандартного портативного пикфдо-уметра Mini-Wright Peak Flow Meter фирмы Clement Clark International Ltd (Великобритания).

Исследования ФВД у больных проводили в те же сроки, что и клинические. Респираторную функцию изучали у всех пациентов в течение 6 месяцев методом компьютерной флоуметрии (пневмотахо-метрии) на спироанализаторе «Flowscreen» фирмы «Erich Jaeger» (Германия). Оценивались ОФВ] и ФЖЕЛ. Обратимость бронхиальной обструкции изучали по изменениям показателя ОФВ] в ответ на ингаляцию 400 мкг сальбутамола [Стандартизация лёгочных функциональных тестов, 1993].

Исследование осуществлялось согласно стандартам, изданным совместно Европейским Респираторным Обществом и Европейским

Сообществом Стали и Угля и рекомендациям международного соглашения GINA [Стандартизация лёгочных функциональных тестов. Официальный отчет Европейского Респираторного общества, 1993].

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью прикладных программ фирмы «Microsoft» и «Complex 2».

При статистической обработке материала использовали следующие методы математической статистики: расчёт средних величин, среднеквадратичное отклонение. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t - критерию Стьюдента, различия считали достоверными для

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На рисунках 1 и 2 представлена сравнительная характеристика динамики суточной потребности в ингаляционных содержа-

ния зозинофилов в индуцированной мокроте, результаты бронхоли-тического теста (АОФВ] %) и суточной вариабельности ПС выд, у больных основной и контрольной подгрупп с легкой персистирую-щей БА контролируемым течением иГКС (1-я группа),

Клинико-функциональные показатели у больных 1-й группы через 6 месяцев лечения монтелукастом соответствовали интермитти-рующей БА и подтверждали контролируемое течение заболевания.

Учитывая некоторые данные литературы о невозможности замены антилейкотриеновыми препаратами иГКС без риска потери контроля БА [Laviolette M. ,1999; Синопальников А.И.1999], можно высказать предположение, что рост числа эозинофилов в анализах мокроты, может свидетельствовать о недостаточном противовоспалительном эффекте этих препаратов, и возможной потере контроля БА у пациентов 1-й группы. Для уточнения этого предположения целесообразно дальнейшее наблюдение за больными с легкой переисти-рующей астмой, длительно принимающих антилейкотриеновые препараты после отмены иГКС («ступенчатая» базисная противоастма-тическая терапия) [Синопадьников А.И., 1999].

При сравнении основных клинических и лабораторных показателей у больных основной и контрольной подгрупп 1-й группы установлено, что изучаемые показатели только с 4-го месяца исследования у пациентов основной подгруппы достоверно отличались от аналогичных параметров у больных контрольной подгруппы.

между основной и контрольной группами Рисунок 1. Сравнение основных клинических симптомов и лабораторных показателей у больных основной и контрольной подгрупп 1-й группы.

Нами не установлено достоверных различий показателей ФВД у пациентов принимающих монтелукаст и не получающих противовоспалительных препаратов (рисунок 2). Полученные результаты свидетельствовали, что у больных с интермиттируюгцей БА суточная потребность в ингаляционных и уровень эозинофилов в индуцированной мокроте являются более чувствительными маркерами контролируемого течения заболевания, по сравнению с показателями ФВД.

%

2520-

15-

10-

5-

0

исх. 3 мес. 6 мес.

♦ Д ОФВ1 осн. ОФВ1 контр.

А А ПС осн. ^^ Д ПС контр.

Рисунок 2. Сравнение величины ДОФВ1 % и суточной, вариабельности ПС выд. у больных основной и контрольных подгрупп 1-й группы.

На рисунках 3 и 4 отражена сравнительная характеристика динамики суточной потребности в ингаляционных РгАГк, содержания эозинофилов в индуцированной мокроте, результаты бронхолитиче-ского теста и суточной вариабельности ПС выд. у боль-

ных основной и контрольной подгрупп легкой персистирующей БА с неконтролируемым течением заболевания (2-я группа).

Несмотря на улучшение клинических проявлений болезни, уменьшение воспалительных изменений в бронхах, в результате 6-месячной монотерапии монтелукасгом, у больных 2-й группы сохранялись клинические симптомы и суточная потребность в РяАГк, соответствующие по частоте легкой персистирующей астме.

При сравнении изучаемых показателей у больных основной и контрольной подгрупп 2-й группы установлено, что у пациентов контрольной подгруппы изучаемые показатели с 4-го месяца исследова-

ДПС выд 20 %

10,7

ДОФВ„ %

ния достоверно отличались от аналогичных, параметров у больных основной подгруппы.

Так, у пациентов, принимавших монтелукаст, суточная потребность в ргАГк, количество эозинофилов в индуцированной мокроте и суточная вариабельность ПС выд. свидетельствовали о неконтролируемом течении БА. Полученные данные корреспондировали с данными литературы о более выраженном лечебном эффекте иГКС по сравнению с антилейкотриеновыми препаратами. [Cochrane Review, 2004].

В тоже время существуют исследования, результаты которых отличаются от полученных в нашей работе. При сравнении эффективности низких доз иГКС и антилейкотриеновых препаратов получен сравнимый противовоспалительный эффект. [Baumgartner R.A., 2003; Riccioni G, 2003].

баллы Э, %

исх 4 мае 6 мес

■ 2 оси. р2 агои/сут, баллы □ 2 контр. ¡¡2 агои/сут, баллы □ 2 осн. Э инд. м., % В 2 контр. Э инд. м., %

между основной и контрольной группами Рисунок 3. Динамика клинических симптомов и лабораторных показателей больных основной и контрольной подгрупп 2-й группы.

ДОФВ], % ^ ^___.

13,2 42,8

15 5 АПС выд, 20 % =^4,8

5'

исх. 4 мес. 6 мес.

• А ОФВ1 оси. ""О" А ОФВ1 контр.

* А ПС осн. "О— д ПС контр.

• р < 0,05 между основной и контрольной группами

Рисунок 4. Динамика функциональных показателей больных основной и контрольных подгрупп 2-й группы.

Динамика суточной потребности в ингаляционных Рг^Гк, содержания эозинофилов в индуцированной мокроте, результаты брон-холитического теста (ДОФВ* %) и суточной вариабельности ПС выд. у больных средней персистирующей БА представлена на рисунках 5 и 6 (3-я группа).

При сравнении изучаемых показателей у больных основной и контрольной подгрупп 3-й группы установлено, что суточная потребность в РгАГк, число эозинофилов в индуцированной мокроте и суточная вариабельности ПС выд. у больных основной и контрольной подгрупп уже через 2 месяца исследования достоверно различались. У больных, получавших терапию иГКС в сочетании о сальметеролом (контрольная подгруппа) значительно уменьшились суточная потребность в РгАГк и суточная вариабельности ПС выд. За этот же период достоверного изменения аналогичных параметров у больных, получающих иГКС в сочетании с монтелукастом (основная подгруппа) не произошло. Через 6 месяцев лечения эта тенденция сохранялась, коме того величина у больных контрольной подгруппы досто-

верно превосходила величину ДОФВ1% больных основной подгруппы. Полученные данные свидетельствуют о быстром и более выраженном клиническом и функциональном эффекте комбинированного применения сальметерола и иГКС по сравнению с комбинированным использованием монтелукаста и иГКС у пациентов со среднетяжелым течением БА.

исх 2 мес 6 мес

■ 3 осн. р2 агон/сут, баллы О 3 контр. 02 агон/сут, баллы □ 3 осн. Э, % 0 3 контр. Э, %

между основной и контрольной группами Рисунок 5, Динамика клинических симптомов и лабораторных показателей больных основной и контрольной подгрупп 3-й группы.

Вместе с тем, сравнивая клеточный состав мокроты пациентов основной и контрольной подгрупп, обращает внимание достоверно высокая разница уровня эозинофилов мокроты у больных основной и контрольной подгрупп со 2-го месяца лечения. Установлено, что через 2 месяца лечения число эозинофилов в анализе индуцированной мокроты у пациентов основной подгруппы становилось достоверно ниже данного показателя в контрольной подгруппе. Уровень эозино-

филов в индуцированной мокроте больных основной подгруппы оставался достоверно ниже весь период исследования. Снижение уровня эозинофилов указывало на дополнительно оказываемый противовоспалительный эффект монтелукастом на слизистую оболочку бронхов у больных со средней тяжестью БА. В контрольной подгруппе сохраняющийся высокий уровень эозинофильного воспаления мокроты менее выраженный противовоспалительного эффект соче-танного применения иГКС и ингаляционного (ЗгАГд, Значительному уменьшению уровня эозинофилов в индуцированной мокроте у больных основной подгруппы не соответствует умеренное улучшение клинических и функциональных показателей.

между основной и контрольной группами Рисунок 6. Динамика функциональных показателей больных основной и контрольных подгрупп 3-й группы.

Полученные нами результаты корреспондируют с данными нескольких рандомизированных клинических исследований [Fish J.E, 2001; Ringdal N, 2003;] В этих исследования продемонстрирован выраженный клинический и функциональный эффект комбинации иГКС и сальметерола значительно превосходящий комбинацию иГКС и монтелукаста, в то же время обе схемы лечения улучшали клинические симптомы и показатели ФВД.

Для определения эффективности, применяемого в данной работе антилейкотриенового препарата монтелукаста у больных 4-й группы с тяжелой персистирующей ЕА неконтролируемым иГКС и СКС течением заболевания и непереносимостью аспирина, проведена оценка клинических, функциональных и лабораторных показателей. Динамика клинических симптомов, лабораторных и функциональных показателей представлена на рисунке 7.

%

г 50 40

30

20

10

0-1---1- 0

исх 3 мес 6 мес

• (52 агон/сут, баллы И Э, % -Л -А ОФВ1,% -О -А ПС,%

* р < 0,05 между основной и. контрольной группами Рисунок 7. Динамика клинических симптомов, лабораторных и функциональных показателей больных 4-й группы.

Через месяц лечения монтелукастом из исследования было исключено 4 пациента в связи с отсутствием чувствительности этих больных к антилейкотриеновому препарату и развитием обострения БА Оставшиеся больные 4-й группы с первого месяца лечения показали улучшение анализируемых показателей.

Через три месяца комбинированной терапии все изучаемые показатели имели достоверную положительную динамику. В результате дальнейшей сочетанной терапии последующие три месяца изучаемые показатели оставались стабильными. После 6-месячной сочетанной терапии антилейкотриенового препарата, иГКС и СКС у больных 4-й группы клинические симптомы болезни и показатели ФВД соответствовали среднетяжелой персистирующей БА. ОФВ1 стабильно фиксировался более 60%от должной величины. Прирост этого показателя за период лечения составил 16,9%. Полученные данные корреспондируют с результатами клинического исследования, в котором после добавления к терапии мантелукаста ОФВ1 увеличился на 12% [ТопеШ М.,2003].

Результаты нашего исследования свидетельствовали об обеспечении сочетанной терапии ингибитором лейкотрисновых рецепторов, иГКС и СКС контролируемого течения болезни у больных с исходно неконтролируемой тяжелой персистирующей БА (аспириновая).

Анализируя полученные результаты лечения больных с тяжелым течением аспириновой БА неконтролируемой приемом СКС и иГКС можно видеть, что выявление пациентов чувствительных к ан-тилейкотриеновым препаратам очень важно, так как позволяет значительно улучшить течение заболевания. Результаты, полученные в нашем исследовании, сопоставимы с данными других исследований [Ра§апт Б,2д03].

Сравнивал клеточный состав индуцированной мокроты пациентов 4-й группы до начала лечения монтелукастом, через 3 месяца и через 6-ть месяцев, обращает внимание исходно высокий уровень эо-зинофююв, несмотря на получаемую пациентами комбинированную ГКС терапию. Через 3 месяца лечения выявлено достоверное снижение уровня эозинофилов индуцированной мокроты. Уменьшение воспалительных изменений в анализах мокроты по времени совпадает с улучшением клинических, симптомов и функциональных показателей. Эта тенденция сохраняется в последующие месяцы. Полученные нами результаты совпадают сданными литературь^РЕДсЫт Е, 1999]. Некоторые данные литературы отличаются от полученных

нами результатов. В одном исследовании не выявлено уменьшения эозинофильного воспаления в мокроте после добавления к терапии ГКС монтелукаста[О'Suffivan S., 2003].

ВЫВОДЫ

1. Обосновано, что при контролируемом течении легкой БА, назначение в течение 6 мес. монтелукаста обеспечивает, достигнутое ранее, дальнейшее благоприятное течение заболевания. При неконтролируемом течении легкой БА стартовая терапия монте-лукастом не приводит к достаточному контролю над течением заболевания.

2. Доказано, что у больных БА средней степени тяжести клинико-функциональная эффективность комбинации монтелукаста и иГКС менее выражена по сравнению с комбинированным применением сальметерола и иГКС. Установлено что применение в течение 6 мес, у этой категории больных монтелукаста в сочетании с иГКС вызывает более выраженный противовоспалительный эффект бронхиального дерева по сравнению с комбинированным лечением ингаляционным р^АТ длительного действия и ингаляционным глюкокортикостероидом.

3. Назначение в течение 6 мес, монтелукаста в сочетании с ингаляционным и системным глюкокортикостероидом у больных с тяжелой БА вызывает достоверное улучшение клинико-функциональных и лабораторных показателей и приводит к контролируемому течению болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При достижении контролируемого течения легкой БА, в результате длительного приема иГКС, возможна замена иГКС на прием антагонистов лейкотриеновых рецепторов,

2. При БА средней тяжести комбинированное применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов и иГКС в течение 6 мес. может бьпь использовано, как альтернативная схема назначения ингаляционных длительного действия и иГКС.

3. У пациентов с тяжелой аспириновой БА для достижения, положительной динамики течения заболевания рекомендуется использование сочетанной противовоспалительной терапии в те-

чение 6 мес., включающей ингибитор лейкотриеновых рецепторов, иГКС и СКС.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Novikova N.D. A study in salmeterol use in branchial asthma patients / N.D. Novikova, I.V. Leshchenko // International Journal of Immunorehabilitation. - 1997, - № 7. - P. 113,

2. Новикова Н.Д. Оценка эффективности системных глюкокортико-стероидов у больных с обострением бронхиальной астмы / Н.Д. Новикова, И,В, Лещенко // Международный конгресс Интерастма-98: Сборник резюме, - М., 1998. -№ II, 142.

3. Новикова Н.Д. Эффективность применения моителукаста при 6-месячной терапии больных легкой бронхиальной астмой / Н.Д. Новикова, И.В, Лещенко // Здравоохранение Урала - 2002, - № 2. - С, 35-38.

4. Новикова Н.Д, Применение ингибиторов лейкотриенов у больных бронхиальной астмой / Н,Д. Новикова, И.В, Лещенко // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12-й: Сборник резюме, - М., 2002. - VII 84.

5. Новикова Н.Д. Место ингибиторов лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы / Н.Д. Новикова, И.В. Лещенко // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й; Сборник резюме. -М.; 2003. - VII, 85.

6. Новикова Н.Д. Эффективность монтелукаста при 6-месячной терапии больных бронхиальной астмой / ИД. Новикова, И,В. Лещенко // Атмосфера. Пульмонология и аллергология - 2003. -№4(11),-С.54-56.

Novikova N.D. Application Montelukast at patients with a mild persistent bronchial asthma / N.D. Novikova, I.V. Leshchenko // Pulmonol-ogy-20Q4.-Suppl.777.

Novikova N.D. Application Montelukast at patients with moderate persistent bronchial asthma / N.D. Novikova, I.V. Leshchenko // Pul-monology - 2004. - Suppl. 778.

7.

8.

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В АВТОРЕФЕРАТЕ

АЛП - антилейкотриеновые препараты

БА - бронхиальная астма

ГКС - тюкокортикостероиды

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

КИ д - клинический индекс дневной

КИ Н - клинический индекс ночной

ЛТ - лейкотриены

ОФВ) - объем форсированного выдоха за 1 сек, л

ПС выд - пиковая объёмная скорость выдоха

СКС - системные кортикостероиды

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ форсированная жизненная ёмкость лёгких

02-АГ - В 2-агописта

агонисты короткого действия ингаляционные агонисты длительного действия ингаляционные QINA - Global Initiative for Asthma А ПС выд/сут, % - суточная вариабельность ПС выд

Подписано к печати 30.06.04. Формат 60x84 1/16

Объем 1,0 печ. л. Бумага «Гознак». Тираж 100 экз. Заказ №168

Отпечатано в типографии ООО «ИРА УТК» 620219, г. Екатеринбург, ул. К. Либкнехта, 42

#200^6

f

РНБ Русский фонд,

2005-4 15728 ;

v.

БА одно из наиболее распространенных заболеваний всего человечества [8, 9, 12, 78]. Астма является серьезной мировой проблемой здоровья, которая характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей. В настоящее время распространенность и тяжесть течения БА во всем мире постоянно возрастают, несмотря на разработку новых лечебных подходов и внедрение новых препаратов [8, 9, 11, 29, 40, 123]. В этой связи особую актуальность представляет лекарственная терапия, предназначенная, прежде всего, обеспечить контролируемое течение БА. Среди противовоспалительных средств, иГКС являются препаратами выбора для больных с персистирующей БА любой степени тяжести. Когда контроль астмы недостаточен, другие препараты, такие как В2-АГ длительного действия и АЛЛ могут быть добавлены к иГКС [66, 79, 146].

Одно из значительных мест в воспалении дыхательных путей при БА принадлежит лейкотриенам [30]. Рандомизированные контролируемые испытания доказали эффективность АЛЛ, как лекарственного средства «второй» линии, добавляемые к иГКС у больных с персистирующей БА [156]. Установлено, что иГКС обладают выраженным противовоспалительным действием на слизистую дыхательных путей, но имеют небольшое воздействие на цистеиниловые лейкотриены. Поэтому, можно найти частичное объяснение постоянному воспалению дыхательных путей во время лечения иГКС и невозможность достигнуть адекватного контроля астмы у многих'пациентов [176].

Эксперты National Heart, Lung and Blood Institute, National Institute Health 1997г. рекомендуют использовать АЛЛ, наряду с иГКС, в качестве базисных средств при лечении астмы легкого течения [Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma, 1997] [83]. Стероидосберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикостероидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриено-вых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. В России применение АЛЛ для лечения больных БА еще не стало практикой. Между тем, некоторые исследователи рассматривают АЛЛ в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций [84, 104].

Несмотря на имеющиеся в литературе сведения об использовании АЛЛ для лечения БА, требуется дальнейшего уточнения показаний к монотерапии или комбинированного применения препаратов у больных с различной тяжестью БА, что позволить существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования — оценка клинико-функциональной и лабораторной эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов при длительном применении у больных Б А различной тяжести.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов при лечении легкой персистирующей БА с контролируемым и не контролируемым течением.

2. Сравнить клинико-функциональные и лабораторные показатели у больных средней персистирующей БА при применении ингаляционных кор-тикостероидов в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов и ингаляционными В2-агонистами длительного действия.

3. Оценить динамику клинико-функциональных и лабораторных показателей у больных с тяжелой аспириновой БА при комбинированном применении ингаляционных и системных глюкокортикостероидов в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в работе:

• доказано, что при контролируемом течении легкой БА, назначение в течение 6 мес. монтелукаста обеспечивает, достигнутое ранее, дальнейшее благоприятное течение заболевания;

• установлено, что применение в течение 6 мес. у больных БА средней степени тяжести монтелукаста в сочетании с иГКС вызывает более выраженный противовоспалительный эффект в бронхиальном дереве по сравнению с лечением ингаляционными (32АГ длительного действия в сочетании с иГКС;

• обосновано применение у больных с БА средней "степени тяжести антагонистов лейкотриеновых рецепторов в сочетании с иГКС и у пациентов с тяжелой аспириновой БА их использование в комбинации с ингаляционными и системными глюкокортикостероидами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Применение в течение 6 мес. антагонистов лейкотриеновых рецепторов позволяет сохранить контролируемое течение легкой БА. Назначение монтелукаста больным с легкой персистирующей Б А вызывает регресс клинических симптомов БА через 2-3 месяца и уменьшение эозинофильного воспаления в бронхах спустя 5 месяцев, но не обеспечивает достаточного контроля над течением заболевания по сравнению с терапией иГКС. Использование у больных БА средней степени тяжести комбинации ингибитора лейкотриеновых рецепторов и иГКС достоверно снижает интенсивность эозинофильного воспаления в бронхиальном дереве через 2 мес. лечения. Установлено, что комбинированное применение монтелукаста и иГКС в течение 6 мес. может быть использовано, как альтернативная схема, для лечения больных БА средней степени тяжести. Применение у пациентов с тяжелой аспириновой БА сочетанной противовоспалительной терапии в течение 6 мес., включающей ингибитор лейкотриеновых рецепторов, иГКС и СКС, приводит к контролируемому течению болезни.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Показанием для монотерапии антагонистов лейкотриеновых рецепторов является их применение при достигнутом ранее контролируемом течении легкой БА.

2. У больных Б А средней степени тяжести комбинированное применение монтелукаста и иГКС может быть использовано, как альтернативное лечение сочетанного применения ингаляционного р2АГ длительного действия и иГКС.

3. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов в сочетании с ингаляционными и системными глюкокортикостероидами у пациентов с тяжелым течением аспириновой формы БА обеспечивает контролируемое течение болезни.

ВЫВОДЫ

1. Обосновано, что при контролируемом течении легкой БА, назначение в течение 6 мес. монтелукаста обеспечивает, достигнутое ранее, дальнейшее благоприятное течение заболевания. При неконтролируемом течении легкой БА стартовая терапия монтелукастом не приводит к достаточному контролю над течением заболевания.

2. Доказано, что у больных БА средней степени тяжести клинико-функциональная эффективность комбинации монтелукаста и иГКС менее выражена по сравнению с комбинированным применением сальметерола и иГКС. Установлено что применение в течение 6 мес. у этой категории больных монтелукаста в сочетании с иГКС вызывает более выраженный противовоспалительный эффект в бронхиальном дереве по сравнению с комбинированным лечением ингаляционным (32АГ длительного действия и ингаляционным глюкокортикостероидом.

3. Назначение в течение 6 мес. монтелукаста в сочетании с ингаляционным и системным глюкокортикостероидом у больных с тяжелой БА вызывает достоверное улучшение клинико-функциональных и лабораторных показателей и приводит к контролируемому течению болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При достижении контролируемого течения легкой БА, в результате длительного приема иГКС, возможна замена иГКС на прием антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

2. При Б А средней тяжести комбинированное применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов и иГКС в течение 6 мес. может быть использовано, как альтернативная схема назначения ингаляционных РгАГ длительного действия и иГКС.

3. У пациентов с тяжелой аспириновой Б А для достижения положительной динамики течения заболевания рекомендуется использование сочетанной противовоспалительной терапии в течение 6 мес., включающей ингибитор лейкотриеновых рецепторов, иГКС и СКС.