Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Применение антагонистов цистеиновых лейкотриеновыхрецепторов в комплексной патогенетической терапииаспириновой бронхиальной астмы

На правах рукописи

РГБ од

1 5 ИЮЛ 2002

Сухова Наталия Ивановна

Применение антагонистов цистенновых лейкотрненовых рецепторов в комплексной патогенетической терапии аспириновой бронхиальной астмы.

14.(10.36- аллегологня и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена на кафедре клииической иммупожним и аллер!оло| ми Ф1ПК) Медицинской Академии им.Н.М.Сеченова

Московской

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ.

доктор медицинских наук, профессор Караулов Л.В.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Несвижский Ю.В.

доктор медицинских наук Лашшева Т В.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Российский Государственный Медицинский Университет

Зашита состоится «_»_2002г. в_ч. на часедапии Дпссершпношкно

Совета (Д.208.040.08) при ММА нм.И.М. Сеченова но адресу: 117126. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2-6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА нм.11.М.Сеченова

Автореферат разослан «_»_2002 г ода

УченыП секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Миронов А.К).

ул я -¿г?, г>

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ:

АЛ АК

АЦЛР

БА

ДС

Кча

КБ

ЛО

ЛТ

НПВП ОФВ1 PEF

ФВД ФЛ

хл

ЦИК

цо

аспириновая астма арахпдсжовая кислота

антагонисты иистеиновых лейкотрненовых

рецепторов

бронхиальная астма

десенситизация аспирином

коэффициент чувствительности к аспирину

коэффициент бронхоконстрикции

липооксигеиаза

лейкотриены

нестероидные противовоспалительные препараты объем форсированного выдоха за первую секунду peak expiratory flow,

максимальная скорость потока на выдохе

функция внешнего дыхания

фосфолипаза

хемилюминесценция

циркулирующие иммунные комплексы

циююоксигеназа

Актуальность работы.

Аспириновая асгма (А А) является особым клшшко-патогенетическим вариантом БА, который характеризуется развитием бронхоспастического синдрома после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). По данным различных авторов, удельный вес АА среди других форм БА составляет от 10 до 40% (Szczeklik, 1990; Kowalski, 1995; Трескунов и соавт.; 1990). В отличие от других клинико-патогенетических вариантов БА, АА характеризуется более тяжелым течением, приводящим к ранней инвалидизации больных и глюкокортикостероидной зависимости.

Несмотря на то, что конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами циклооксигеназы (ЦО), происходит "переключение" метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липооксигеназный путь с образованием мощных медиаторов аллергии и воспаления - лейкотриенов.

Учитывая ключевую роль лейкотриенов в патогенезе аспириновой астмы, наиболее перспективным и патогенетически обоснованным направлением в лечении данной патологии являются антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов (Ann J.Р., Lee Т.Н., 1993). Однако на сегодняшний момент недостаточно изучены показания и клиническая эффективность применения препаратов данной группы.

Цель исследования: определить место антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов в терапии н профилактике аспириновой астмы.

Задачи исследования: 1. Оценить клиническую эффективность и степень влияния на показатели гуморального, клеточного звеньев иммунитета и состояние трахеобронхиальной реактивности антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов у больных АА.

2. Разработать тест in vivo для прогнозирования клинической эффективности антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов и отбора больных для длительной терапии данными препаратами.

3. Изучить продукцию лейкотриенов С4, Е4, В4 лейкоцитами периферической крови больных аспириновой бронхиальной астмой при их инкубации с аспирином после однократного приема антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов н при курсовом лечении.

4. Оценить эффективность аспириновой десенситнзации, проводимой на фоне приема антагонистов цистеиновых лейкотриеновых. рецепторов.

5. Изучить отдаленные результаты аспириновой десенситизации.

Научная новизна ч практическая значимость работы.

Разработан метод прогнозирования эффективности антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов у больных аспириновой астмой. Исследовано влияние антагонистов лейкотриеновых рецепторов на иммунный статус больных аспириновой астмой.

Получены данные о снижении трахеобронхиалыюй реактивности у больных аспириновой астмой на фоне приема антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов. Разработана методика ускоренной десенситизации больных аспириновой астмой.

Методом хроматографического анализа изучен обмен лейкотриенов у больных АА в лейкоцитах периферической крови после инкубации с аспизолом. В результате проведенных исследований получены данные о гиперпродукции лейкотриенов лейкоцитами периферической крови больных аспириновой астмой под воздействием аспирина.

Получены данные о блокирующем влиянии антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов на продукцию лейкотриенов лейкоцитами периферической крови при аспириновом удушье. Обнаружено, что прием антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов при аспириновом удушье блокирует выброс не только серосодержащих J1T. но и J1T В4.

Разработаны методические рекомендации по применению блокаторов лейкотриеновых рецепторов для использования в лечении и профилактике АА, а также рекомендации по применению хроматографического теста в исследовании продукции лейкотриенов лейкоцитами надосадочной жидкости у больных АА.

Внедрение результатов.

Результаты исследований внедрены в работу Городской Клинической Больницы № 7. Полученные данные используются в лекционном курсе на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ММА им.И.М.Сеченова.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры клинической иммунологии и аллергологии ММА им.И.М.Сеченова и Лаборатории клинической иммунологии НИИ Физико-Химической Медицины МЗ РФ 27.09.200) года.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 2-ом Национальном Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов, Москва, сентябрь 1997года: на VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, сентябрь 1998 года: на Конгрессе пульмонологов, Санкт-Петербург, октябрь-ноябрь 2000 года.

По теме диссертации опубликовано 9 работ в отечественной и зарубежной литературе.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав — обзор литературы, материалы и методы исследования, результата собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 33 таблицами и 11 рисунками, 4 клиническими примерами. Список литературы содержит 171 источника — 47 на русском и 124 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Обследовано 118 пациентов с диагнозом бронхиальная астма, имеющих анамнестические указания на непереносимость НПВП. Для подтверждения диагноза А А всем больным проводили пероральный провокационный тест с аспирином. Провокационный тест был положительный у 99 (83,8%) больных, отрицательный у 15 (12,7%) больных (несмотря на анамнестические данные), а у 4 (3,4%) пациентов отмечена парадоксальная реакция в виде бронходилатации.

Исследование функции внешнего дыхания.

Для исследования функции внешнего дыхания нами использовался пневмотахометр «Flowscreen Pro» с системой провокации аэрозолем (APS), фирма JAEGER, в двух тестах — определение общей ЖЕЛ при спокойном дыхании и показателей форсированного выдоха с анализом кривой "поток-объем" с определением следующих показателей: объем жизненной емкости легких (ЖЕЛ), объем форсированно выдохнутой ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1), соотношение ОФВ1 и ЖЕЛ в Уо (индекс Тиффно)-(ОФВ1 % ЖЕЛ), пиковая скорость выдоха (PEF), токазатель максимальной объемной скорости в середине выдоха (МОС 25-75), зелнчина максимального потока при объеме, равном 50% ФЖЕЛ, величина максимального потока при объеме, равном 25% ФЖЕЛ.

Аллергологическое обследование.

Всем обследованным ставились скарификационные пробы со стандартным (абором готовых аллергенов. Использовались экстракты аллергенов, :одержащне в 1 мл 10000 PNU (1 ед. PNU = 0, 00001 мг белкового азота). Степень выраженности аллергопроб определялась по общепринятым критериям | зависимости от размеров папулы и по количеству аллергенов, к которым ыявлена сенсибилизация (0 - нулевая, I - низкая, II - умеренная, III - высокая, V - очень высокая).

Провокационный тест с аспирином in vivo, проба с аспирином и премедикацией антагонистом цистеи новых лейкотриеновых рецепторов проводились по методике, подробно описанной в пособии для врачей "Патогенетическая терапия аспириновой астмы: десенситизация аспирином и антагонисты лейкотриеновых рецепторов", Москва 2001г.

Функциональное состояние бронхорецепторного аппарата изучалось при помощи ингаляционных проб с' гистамином согласно методическим рекомендациям: "Диагностика латентной бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита", 1982г., Минздрав РСФСР.

Изучение клеточного иммунитета проводилось с помощью стандартного набора моноклональных антител (МКА) серии ИКО в периферической крови (CD5+, CD4+, CD8+, CD16+, CD72+, CDllb, HLA-DR), а определение гуморального иммунитета - методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (ígA, IgM, IgG). Спектр и количество ЛТ определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, при градиентном делении на колонках Ultrasphere ODS С18 (Peters с соавт. 1983 г.).

Диагноз аспириновой астмы ставился на основании положительного теста с аспирином in vivo. В дальнейшем всем больным АА проводился тест с аспирином и премедикацией препаратом зафирлукаст (Аколат). Части больным в дальнейшем проводилась десенситизация аспирином на фоне приема зафирлукаста.

Методы статистического анализа.

Статистическая обработка результатов производилась с помошью Microsoft Exel, интегральный пакет, "StatGraphics" v.2.1. Описательная статистика для количественных показателей представлена средним значением, стандартным отклонением, медианой, минимальным и максимальным значениями, числом наблюдений; для качественных (дискретных) показателей - частотами и процентами.

Для определения уровня статистичекой значимости (р) изменения от исходного значения использовался t-тест Стыодента. различия считались достоверными при р< 0,05.

Основные результаты исследования н их обсуждение.

В исследование были включены 99 больных АА, • из них 17 (17,2%) мужчин и 82 (82,8%) женщин в возрасте от 18 до 63 лет, средний возраст больных составил 44,7±5,3 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 10,4±3.2 лет (от 3 до 20 лет). 27 больных составили группу длительного наблюдения (с 1989 г). Диагноз всем больным подтверждался положительным результатом перорального теста с аспирином (по методике, описанной в пособие для врачей «Патогенетическая терапия аспириповой астмы: десенситнзаиия аспирином и антагонисты ленкотриеновых рецепторов», Москва 2001г.) и отрицательной плаиебо-пробой. с положительным тестом на аспирин.

При определении формы, стадии, тяжести заболевания за основу была принята международная классификация бронхиальной астмы (Global Initiative For Astma. 1995). По тяжести заболевания пациенты распределились следующим образом: у 6 (6.06%) - БА легкого течения, у 52 (52,52%) -среднетяжелого течения, у 41 (41,41%)-тяжелого течения.

Анализ частоты и клинических проявлений непереносимости различных НПВП у больных АА показал, что все больные (99 человек) не переносили аспирин, 87 (87,87%) пациентов также отмечали непереносимость анальгина, 72 (72,72%) - и нндометацина. Непереносимость НПВП проявлялась развитием бронхоспазма на прием аспирина у всех 99 больных, у 74 больных после приема анальгина и у 63 больных после приема нндометацина; риноконъюктивальными симптомами (заложенность носа, риноррея, покраснение глаз, слезотечение) после приема аспирина у 78 больных, после приема анальгина - у 9 больных, и у 7 больных после приема нндометацина; проявления крапивницы чаще наблюдались после према анальгина - 4 человека; а у 1-го больного отмечена анафилактоидная реакция.

При анализе факторов, непосредственно предшествовавших возникновению астмы, наиболее распространенными являются острая инфекция дыхательных путей и обострение хронических процессов. Многие больные отмечали, что болезнь развивалась после острых вирусных заболеваний, полипэктомии, беременности, климакса, психологических стрессов или без видимых причин.

66 больных (66,6%) имели асматическую триаду (БА. полипозный риносинусит, непереносимость НПВП). У !3 больных (16.45%) из этой группы при обследовании выявлен множественный полипоз: у 7 больных - полипы толстой кишки, у одной больной при цистоскопии диагностирован полип уретры, у 5 женшин - полипоз матки и шейки матки выявлен при обследовании гинекологом. У 32 больных (32,32%) выявлено сочетание АА с атонической : у 13 - бытовая сенсибилизация, у 9 - бытовая + эпидермальная, у 10 - бытовая + эпидермальная + пыльцевая. У этих больных выявлен повышенный уровень сывороточного общего ^Е, положительные кожные скарификацнонные пробы с аллергенами.

Всем больным проводилась проба с премеднкациеи препаратом зафирлукаст (Аколат, фирма Астра-Зенека) 20 мг за 1 час до приема аспирина. У 78 (78,78 %) больных после премедикашш Кча значительно снизился: у 21 пациента в 2-5 раз, у 12 - в 6-20 раз, у 9 - более чем в 20 раз, а у 36 пациентов стал равен 0. У 21 (21,21%) больных АА не было отмечено профилактического действия зафирлукаста, значения Кча в тесте с аспирином без премедикашш и с премедикацией зафирлукастом существенно не отличались. 15 больным АА тест проводили также с препаратом монтелукаст (Сингуляр, фирма Мерк Шарп). Результаты пробы, а также клиническая эффективность были идентичны результатам, полученным в тесте с зафирлукастом. поэтому в дальнейшем, для описания эффективности антилейкотриеновой терапии нами используется препарат Аколат.

Всем больным АА в дополнение к ранее назначенной базисной терапии был назначен препарат зафирлукаст (Аколат) в дозе 20 мг 2 раза в сутки в

течение 6 недель. Терапия астмы не изменялась в ходе исследования, кроме как в случаях обострения астмы. Больные ежедневно проводили субъективную оценку дневных симптомов астмы в баллах по 4-х балльной шкале.

Эффективность зафирлукаста оценивалась на основании изменений в симптомах астмы, динамики ФВД и частоты применения Р2-агонистов.

В результате проводимой терапии зафирлукастом, в целом отмечена положительная динамика основных симптомов БА; однако более подробный анализ полученных данных выявил корреляцию между выраженностью клинического эффекта 6-ти недельной терапии зафирлукастом и результатами теста с премедикацией препаратом, которые представлены в таблице № 1.

Таким образом, анализируя клинические симптомы БА и показатели ФВД в ходе 6-ти недельной терапии зафирлукастом, можно заметить, что в целом у всех больных имеет место положительная динамика, однако более выраженный статистически значимый эффект от приема препарата наблюдается у тех пациентов, V которых антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов блокируют аспириновый бронхоспазм в тесте in vivo

Поэтому на основании корреляции результатов клинической эффективности и пробы с премедикацией зафирлукастом больные АА были разделены на 2 группы: 1 группа - 78 человек, из них I i мужчин и 67 женщин в возрасте от 18 до 62 лет, у которых зафирлукаст блокировал проявления аспиринового бронхоспазма, по тяжести заболевания больные распределялись следующим образом: 4 пациента с АА легкого течения, 41 пациентов с АА среднетяжелого течения. 33 пациент с АА тяжелого течения. 2 группа состояла из 21 пациента, из них 6 мужчин и 15 женщин в возрасте от 22 до 63 лет, у которых зафирлукаст в провокационном тесте был неэффективен и не блокировал проявления аспиринового бронхоспазма, по тяжести заболевания больные распределялись следующим образом: 2 пациента с АА легкого течения, 11 пациентов с АА среднетяжелого течения, 8 пациентов с АА тяжелого течения.

Таблица № \ . Динамика основных симптомов БА <)о и после 6 недель приема зафирлукаста (М - среднее значение, т -стандартное отклонение).

Симптомы БА Все больные АА (п = 99) Больные с профилактическим действием зафирлукаста в пробе с аспирином (п=78) Больные без профилактическою действия зафирлукаста в пробе с аспирином (п=21)

исходно после исходно после исходно , после

м т М т М т М т М III : М т

Дневные симптомы БА 16.0 2.4 9.7 3.5 15.5 2.6 6.4* 3.2 16.3 2.2 1 11.1 2.9

Симптомы БА при утреннем пробуждении 4.9 2.5 3.2 2.9 5.1 2.0 2.5* 2.6 4.8 3.3 3.6 1 1 2.8

Ночные пробуждения из-за приступов БА 6.9 4.2 4.3 3.1 6.8 3.5 2.7 2.6 7.2 4.6 4.8 3.5

Потребность в ингаляции Р2-агонистав 31.9 16.8 19.7 8.2 30.7 15.2 14.9* 9.7 32.9 17.3 23.9 5.8

Показатели ОФВ1 (л) 1.8 0.7 2.0 0.9 1.9 0.5 2.24 0.5 1.8 0.5 1.9 0.5

Показатели утреннего РЕИ (л/мин) 263 78 301 82 265 76 324 88 260 79 288 87

* - достоверность изменений (р<0,05) по сравнению с исходными показателями

Изменение КЧа в пробах без и с премеднкацией зафнрлукастом у больных двух групп

Назначая антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов по поводу АА, мы параллельно оценивали их эффективность на выраженность 3-х основных симптомов полипозной риносинусопатин (заложенность носа, выделения из носа, зуд в носу) по 4-х балльной шкале: 0 - симптом отсутствует, ) - слабо выражен, 2 - выражен умеренно, 3 - выраженность симптомов максимальная.

В 1-ой группе у 54 (69,2%) больных диагностирована аспириновая триада (сочетание АА и полипозной ринопатии); из них зуд в носу до лечения отмечался у 12 (22,2%) в т.ч.: максимальная выраженность была у 3 больных, средняя степень выраженности- у 3 и легкая - у 6. Через 6 недель лечения зафнрлукастом у 7 больных данный симптом отсутствовал, у 4 больных сохранялась минимальная выраженность зуда, в ) случае симптом оценивался как средней тяжести. Зуд носа до лечения отмечался у 4 (19%) больных АА с полипозной ринопатией 2- ой группы: максимальная выраженность была у 1 больного, средняя степень тяжести - у 2 больных и легкая - у 1 больного. Через 6 недель лечения зафирлукастом у всех больных отмечена прежняя степень выраженности симптоматики.

У 40 больных аспириновой триадой I группы на момент начала исследования были слизистые выделения из носа. Максимальная выраженность ринорреи была у 7 (!7,5%) больных, средняя степень тяжести - у 14 (35%) и легкая - у 19 (47,5%). Через 6 недель лечения зафирлукастом у 15 (37.5%) больных риноррея прекратилась, у 20 (50%) больных сохранялась минимальная выраженность ринорреи, в 5 (12,5%) случаях симптом оценивался как средней тяжести. Во 2 группе у 18 (85,7%) больных с аспириновой триадой была отмечена риноррея слизистого характера. Максимальная выраженность была у

4 (22,2%) больных, средняя степень тяжести - у 8 (44,4%) и легкая - у 6 (33,3%). Через 6 недель лечения зафирлукастом у 1 (5,5%) больного данный симптом отсутствовал, у 7 (38,8%) больных сохранялась минимальная выраженность ринорреи, у 7 (38,8%) больных - средней тяжести, у 3 (16.6%) больных осталась максимальная выраженность симптомов.

51 (94,4%) больной аспириновой триадой из 1-ой группы отмечали затруднение носового дыхания; из них у 21 пациентов (41,2%) заложенность носа была максимальной, у 19 (37,3%) - средней тяжести, 11 (21.5%) больных оценивали данный симптом как минимальный. Через 6 недель после приема зафирлукаста носовое дыхание полностью восстановилось у 5 (9.8%) больных, минимальные симптомы наблюдались у 15 (29,4%) больных, у 22 (43.1%) больных выраженность симптомов была средней тяжести, и у 9 (17,6%) -сохранялись выраженные симптомы. Все 18 больных аспириновой триадой из 2-ой группы (100%) отмечали затруднение носового дыхания; из них у 7 (38,8%) - значительное затруднение, у 9 (50%) - средней тяжести, 2 (11,2%) больных оценивали данный симптом как минимальный. Через 6 недель после приема зафирлукаста минимальные симптомы наблюдались у 4 (22,2%) больных, у 9 (50%) больных выраженность симптомов была средней тяжести, у

5 (27,7%) - сохранялись выраженные симптомы.

Таким образом, у больных 1 группы к концу 6-ой недели лечения зафирлукастом (на фоне постоянного приема топических глюкокортикостероидов) отмечена достоверная регрессия симптомов.

Особенно значимо уменьшилась выраженность таких симптомов, как риноррея и зуд в носу. Во 2-ой группе к концу 6-ой недели лечения зафирлукастом (на фоне постоянного приема топических глюкокортикостероидов) не отмечено достоверной регрессии симптомов.

Оценка функционального состояния рецепторпого аппарата трахеобронхналыюго дерева на фоне терапии антагоннстамн анстенновых лейкотриеновых рецепторов.

Состояние трахеобронхиальной реактивности оценивалось исходно, и далее через 3 и 6 недель после дополнительного подключения к терапии зафирлукаста по 20 мг 2 раза в день.

1 группу составили 12 больных АА (3 мужчины и 9 женщин, средний возраст 45,3±3,7 лет), которые имели отрицательный результат теста с аспирином на фоне премедикации зафирлукастом. 2 группу 1 составили 8 больных А А (2 мужчин и 6 женщин, средний возраст 43,6±4,8 лет), у которых не отмечено профилактического действия зафирлукаста в тесте с аспирином на фоне премедикации. 3 группу контроля составили 6 больных АА (6 женщин, средний возраст 40,1±6,3 лет), получающих базисную терапию без дополнительного назначения зафирлукаста. Результаты представлены в таблице №2.

Таблица № 2. Влияние терапии зафирлукастом на состояние трахеобронхиальной реактивности больных АА.

Пороговая концентрация гистамина (ПКГ), мг/мл

Исходное значение (М±т) Через 3 недели (М±т) Через 6 недель (М±т)

Группа I (п=!2) 1,97±0,45 3,65± 0,68 3,91± 0,37*

Группа 2(п=8) 2,34±0,64 2,40± 0,79 2,40±0,58

Группа 3 (п=6) 3,54±0,49 3,49± 0,32 3,59±0,65

* - достоверность изменений (р<0.05) по сравнению с исходными показателями

Таким образом, у больных АА, у которых отмечается профилактическое действие зафирлукаста в провокационном тесте с аспирином (1 группа), на фоне курсового приема препарата отмечается снижение ТБР почти в 2 раза; а у больных 2 группы (у которых зафирлукаст не предотвращает аспириновый бронхоспазм в тесте in vivo) курсовой прием зафирлукаста не влияет на ТБР (что сопоставимо с группой контроля 3).

Оценка показателем иммунного статуса на фоне терапии антагонистами цистеиновых лейкотриеновых рецепторов.

При первичном исследовании показателей гуморального иммунитета у больных АА обеих групп можно отметить, что в среднем, содержание иммуноглобулинов А, М, G было в пределах нормы, и лишь у 5 больных из I-ой группы и у 3 больных из 2-ой группы выявлено повышение уровней lgA и IgM. Уровень IgE был повышен (случаи сочетания атопии и непереносимости НПВП) у 9 больных из 1-ой группы и 4 больных из 2-ой группы, у большинства больных 1-ой и 2-ой групп выявлено достоверное увеличение содержания ЦИК.

Через 4 недели от начала лечения зафирлукастом содержание иммуноглобулинов в целом по группе изменялось недостоверно, однако у лиц с исходно повышенными уровнями lgA и IgM они снижались до нормальных и в 1-ой и во 2-ой группе. Также наблюдалась тенденция к снижению уровня IgE. Обращает на себя внимание достоверное уменьшение до нормы содержание ЦИК у большинства больных 1-ой группы (см.табл.К» 3)

При обследовании больных из 1-ой группы через 4 недели после лечения зафирлукастом обнаружено, что уровень Т-хелперов (CD4+) у них достоверно повысился, у большинства лиц с исходно измененным содержанием общих Т-лимфоцитов (CD3+) и В-лимфоцитов (CD72+) оно нормализовалось, также отмечалось достоверное увеличение (нормализация) отношения CD4+/ CD8+. У пациентов с исходно повышенными уровнями натуральных киллеров (CDI6+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+) через 4 недели терапии зафирлукастом эти показатели нормализовались.

У больных из 2-ой группы также отмечена тенденция к повышению уровня Т-хелперов (СЭ4+) (достоверно незначимая), в связи с этим отмечена тенденция к нормализации иммунорегуляторного индекса (отношения СЭ4+/ С08+). Остальные субпопуляции Т-лимфоцитов остались без существенных изменений. (см.табл.№ 4)

Таблица №.3. Содержание иммуноглобулинов классов А. М, (7. Е и циркулирующих иммунных комтексов (ЦИК) в динамике до и на фоне лечения зафирлукастом у больных АА.

Показатель (мг%) ^М (мг%) (мг%) 1§Е (МЕ/мл) ЦИК (у.е.)

норма 100-250 80-200 900-2000 0-150 45-85

Здоровые добровольцы (п=20) 153,3 ±5,4 112,6 ±4,3 1450,2 ±32,1 42,5 ± 12,3 65,4±2,9

) группа (п—25) до лечения 184,6±12,8 176,2 ±16,3 1224,7± 78,8 216,5±80,1* 114,8±8,7*

1 группа (п=25) через 4 нед лечения 145,4±20,3 126,8±15,6 1286,2± 54,7 164,6±55,8 72,1±5,6**

2 группа (п=9) до лечения 178,7±9,6 181,3 ±10,6 1115,4± 67,8 234,9±71,3* 125,4±9,9*

2 группа (п=9) через 4 нед лечения 163,7±3,3 132,9±14,1 1378,3± 59,7 196,8±77,5 98,7±12,5

* - достоверность изменений (р<0,05) по сравнению с группой здоровых добровольцев

** - достоверность изменений (р<0,05) по сравнению с исходными показателями

Таблица №4. Содержание (%) субпопуляций лимфоцитов у больных АА в динамике до и на фоне лечения зафирлукастом у больных аспириновой астмой.

Показатель СОЗ+ % С04+ % СЭ8+ % С04+/ С08+ С072+ % СО 16+ % ОЯ+ % СШ1Ь^ %

норма 74-88 40-50 24-34 1.4-2,0 3-10 8-14 8-14 11-22

Здоровые добровольц ы (п=20) 72.8 ±1.3 42.6 ±1.1 22.4 ±0,8 1.9±0.07 б.2±0.4 13.1 ±0.6 14.5 ±0.9 12.7 ±1.2

I группа до лечения (п=25) 69.3 ±1.1 35,0 ±13* 27.8 ±1.4 1,26 ±0,1* 3,6 ±0,9* 13.7 ±0.8 9.0 ±1.2 16.0 ±1.3

I группа через 4 иед лечения (п=25) 71.6 ±0.9 41,4 ±1,0 ** 23.6± 1.2 1,75 ±0,09 ** 5.2 ±1.1 11.6 ±1.3 10.3 ±2.3 13.4 ±2.1

2 группа до лечения (п=9) 70.5 ±0.8 31,9 ±1,4* 25.9 ±1,1 1,20 ±0,3* 4,2 ±0,7* 10.7 ±0.9 10.2 ±1.4 18.9 ±1.7

2 группа через 4 нед лечения (п=9) 72.8 ±1.2 37.5 ±0.9 23.1 ±1.6 1.5 ±0.7 4.9 ±1.2 11.3 ±1.2 9.1 ±1.3 17.6 ±1.4

* - достоверность изменений (р<0,05) по сравнению с группой здоровых добровольцев

** - достоверность изменений (р<0,05) по сравнению с исходными показателями

Влияние 4-х недельной терапии зафнрлукастом на продукцию ЛТ лейкоцитами периферической крови.

В результате проведенных исследований, было доказано, что на фоне приема зафирлукаста резко снижалась продукция ЛТ лейкоцитами периферической крови. Это касалось не только цистеиновых ЛТ, но и ЛТВ4. Полученные данные представлены в таблице №5.

Как видно из приведенной выше таблицы № 5, длительное применение зафирлукаста существенно влияет на выход всех трех исследуемых ЛТ. Причем, через месяц лечения препаратом Аколат продукция ЛТВ4 и ЛТЕ4 упала до нуля, а продукция ЛТС4 упала до нуля у 16 из 18 обследованных пациентов, и лишь у двух больных АА наблюдалась продукция ЛТС4 (1,7 и 1,3 нг/10 лейкоцитов), в то время как исходный средний уровень ЛТС4 был равен 6,006 нг/10 лейкоцитов.

Таблица №5. Динамика продукции ЬТ лейкоцитами больных АА на фоне терапии зафирлукастом.

Лейкотриены Среднее Стандартное отклонение Стандартная ошибка

ЬТС4 исходно 6.01 4.22 1.01

Через 1 неделю 3.70 1.44 0.46 !

Через 2 недели 3.21 0.92 0.71 1

Через 3 недели 1.74 1.13 0.87

Через 4 недели Выход ЛТ только у двух больных (1.7 и 1.3нг/10 лейкоцитов соотв.)

ЪТВ4 исходно 10.01 1.88 0.35

Через 1 неделю 0 Выход только у 2 больных (5.2 и 3.7) - -

Через 2 недели 0

Через 3 недели 0

Через 4 недели 0

1/ГЕ4 исходно 6.71 2.23 0.47

Через 1 неделю 1.72 0.67 0.21

Через 2 недели 0.73

Через 3 недели 1.21

Через 4 недели 0 (следы)

Ускоренная десенснтнзацня аспирином на фоне приема антагонистов цистенновых ленкотрненовых рецепторов.

Была изучена возможность проведения ускоренной десенситизаиии на фоне приема препарата зафирлукаст по 20 мг 2 раза в день.

18 больным (2 мужчин и 16 женщин, средний возраст 42±5,7лет) из 1-ой группы (пациенты, у которых отмечалось профилактическое действие зафирлукаста на аспнриновый бронхоспазм в тесте с премедикацией и положительный клинический эффект после 6-ти недельного приема препарата) была проведена десенситизация на фоне приема зафирлукаста по 20 мг 2 раза в день. Следует отметить, что 6 больным из этой группы ранее (за 1-3 года до исследования) пробовали провести десенситизацию аспирином, но достичь десенситизируюшей дозы не удавалось из-за обострения АА (максимальная доза аспирина составляла 125 мг).

Всем 18 больным удалось провести десенситизацию возрастающими дозами аспирина, до достижения 300-500 мг/сут в течение 3-4 дней. После этого зафирлукаст отменяли, а больные продолжали принимать поддерживающую дозу аспирина 300-500 мг/сут ежедневно. Обострения АА не отмечалось даже у 6 больных, которым ранее не удавалось провести десенситизацию, показатели пнкфлоуметрии были стабильные. 7 больным (1 мужчина и 6 женщин, средний возраст 40,2±3,7 лет), у которых отмечалось профилактическое действие зафирлукаста на аспнриновый бронхоспазм, была проведена десенситизация аспирином на фоне приема зафирлукаста по 20 мг 2 раза в день, но без предварительного 6-ти недельного курса лечения препаратом. 2 больным из этой группы ранее не удавалось провести десенситизацию из-за обострения АА.1 больной пришлось отменить десенситизацию из-за возникновения осложнений. 6 больным удалось провести десенситизацию, однако сроки достижения поддерживающей дозы 300-500 мг/сут составили 7-10 дней, так как в первые дни проведения десенситизаиии

отмечались колебания показателей пикфлоуметрии и дозу аспирина приходилось увеличивать постепенно.

Таким образом, после предварительной 6 недельной терапии зафирлукастом, удается закончить десенситизацию больным АА с высокой чувствительностью к аспирину, начальный этап достижения больным десенситизирующей дозы аспирина проходит в короткие сроки, без обострения АА. Прием зафирлукаста только во время проведения десенснтизации, без предварительной 6-ти недельной терапии препаратом, так же позволяет закончить десенситизацию, однако сроки достижения десенситизирующей дозы увеличиваются более, чем в 2 раза.

Оценка отдаленных результатов десенснтизации.

Под нашим наблюдением находятся 12 ранее десенситизнрованных больных, которые принимали аспирин от 1 года до 5 лет и прекратили прием аспирина в период с 1992 по 1997 гг. по рекомендации врача или самостоятельно. У всех больных отмечено улучшение общего клинического состояния - приступы удушья стали менее интенсивными, они легко снимаются бронхолитическими средствами, потребность в этих средствах снизилась. Улучшились показатели внешнего дыхания. Обострения бронхиальной астмы стали значительно реже, случаи госпитализации предпринимаются в основном с целью проведения полипэктомий. Из 5 гормонозависимых больных, 3 удалось полностью отменить кортикостероиды, а остальным (2 человека)- вдвое сократить дозу преднизолона. 3 больных через 3 года после окончания десенснтизации принимают периодически реопирин, аспирин (по поводу сопутствующих заболеваний) без обострения БА.

Алгоритм проведения ускоренной десенснтнзаинн аспирином на фоне приема препарата зафнрлукаст:

Выводы:

1. Антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов являются средством выбора не только для лечения, но и для профилактики аспириновой астмы.

2. Аспириновый тест, проводимый с премедикацией антагонистами цистеиновых лейкотриеновых рецепторов, дает возможность прогнозировать эффективность антилейкотриеновой терапии при длительном лечении и профилактике аспириновой астмы.

3. Антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов в 2 раза снижают уровень трахеобронхиальной реактивности у больных аспириновой астмой.

4. Обнаружен высокий уровень продукции ЛТ В4, С4, Е4 лейкоцитами периферической крови больных аспириновой астмой после инкубации с аспизолом, как в период стабильного течения заболевания, так и в период аспиринового бронхоспазма. При однократном приеме, антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов снижают выход ЛТС4 в 2 раза и полностью блокируют выработку ЛТВ4 и ЛТЕ4 при контакте с аспизолом; а при длительном применении полностью блокируют выход всех трех ЛТ (В4, С4,Е4).

5. Антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов повышают эффективность аспириновой десенситизации и в 3 раза сокращают время достижения полной толерантности к аспирину.

6. Длительная десенситизация аспирином позволяет уменьшить частоту рецидивов БА, объем поддерживающей противоастматической терапии, а также улучшить показатели функции внешнего дыхания.

Практические рекомендации. I. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть рекомендованы, как 1репараты выбора для базисной терапии АА у больных, имеющих ггрицательный результат теста с аспирином на фоне премедикации трепаратами данной группы.

>. У больных АА с высоким коэффициентом чувствительности к аспирину, >екомендуется проводить десенситнзацию на фоне приема антагонистов 1ейкотриеновых рецепторов.

I. Для подтверждения диагноза АА и контроля за эффективностью терапии токазано определение продукции J1T лейкоцитами периферической крови юсле инкубации с аспизолом in vitro.

Список работ, опубликованных по теме диссертация: I. Трескунов В.К., Сухова Н.И., Дидковский Н.А., Караулов А.В., Захаржевская Т.В. //Оценка эффективности препарата Аколат у больных аспириновой бронхиальной астмой. 2-й Национальный конгресс Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ), Москва, 21-24 сентября 1998 г„ стр.495. !. A.Karaulov, N.Didkovski, V.Treskunov, N.Suchova// «Estimation of efficiency of anti-leukotrienes preparation in patients with aspirin-induced asthma», Proceeding E.R.S. Annual Congress, Geneva, 19-23 September 1998. I. Трескунов В.К., Сухова Н.И., Дидковский Н.А., «Применение Аколата позволяет провести ускоренную десенситизацию аспиририном,

INTERASMA - 98, 8 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 20-24 октября, 1998, стр. 48 I. A.Karaulov, N.Didkovski, V.Treskunov, N.Suchova // «Antagonists leukotrienes receptors in complex therapy patients with aspirin-induced asthma», Proceeding E.R.S. Annual Congress, Madrid, 9-13 October 1999. i. Караулов А.В., Н.А.Дидковский, В.К.Трескунов, Н.И.Сухова «Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов в комплексной терапии

аспириновой бронхиальной астмы», Вторая международная ассамблея Новые медицинские технологии - Аптека 2000, Москва 2000. стр. 63-64

6. В.К.Трескунов, Н.И.Сухова, «Опыт применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов при проведении специфической гипосенсибилизации у больных аспириновой астмой», "Практикующий врач", № 12 (№ 1, 1998г.) стр.44

7. Н.А.Дидковский, В.К.Трескунов, Н.И.Сухова, А.М.Вахнин, О.Б.Святкина, «AKOJ1AT снижает продукцию лейкотрленов при аспириновой астме». " Пульмонология № 2, 1998 г., стр. 87-88

8. А.В.Караулов, Н.А.Дидковский, В.К.Трескунов, Н.И.Сухова, "Аспириновая бронхиальная астма", Сброник "Успехи клинической иммунологии и аллергологии" под ред. A.B.Караулова, том 1,стр. 140-150, 2000г.

9. Н.А.Дидковский, A.B.Караулов, И.В.Сидоренко, В.К.Трескунов. Н.И.Сухова. А.М.Вахнин, "Патогенетическая терапия аспириновой астмы: десенситизаиия аспирином и антагонисты лейкотриеновых рецепторов", пособие для врачей -пульмонологов и аллергологов, Москва 2001г.