Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Преждевременное старение женского организма при дефиците половых стероидов - патогенез, терапия и профилактика

На правах рукописи

ЗВЫЧАИНЫИ Максим Александрович

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА ПРИ ДЕФИЦИТЕ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ - ПАТОГЕНЕЗ, ТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск,2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства Здравоохранения России на кафедрах акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета и патологической физиологии

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор

Коновалов Вячеслав Иосифович

член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Ястребов Анатолий Петрович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Серов Владимир Николаевич Медведев Борис Иванович Макеев Олег Германович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Российский Университет дружбы народов, г.Москва

Зашита диссертации состоите

и?

на заседании

Диссертационного совета Д 208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской федерации» по адресу 454092, г.Челябинск, ул.Воровского,64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии (г.Челябинск, ул.Воровского, 64)

Автореферат разослан

«¿¿У ^¿¿а?

2004г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В. Ф.Долгушина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Борьба за долголетие всегда была одной из актуальных научных проблем. Замедлить старость и продлить творческую жизнь пытались уже древнегреческие ученые.

Однако, несмотря на успехи, достигнутые в изучении старения, до настоящего времени нет общепринятого представления о сущности тех биологических процессов в женском организме, которые обуславливают инволюционные изменения в репродуктивной системе в норме, а тем более при развитии ее патологии. Данные изменения, оказались намного сложнее, чем предполагали ранее. Возможно, только предположить, что изучение механизмов старения неотделимо от изучения механизмов «увядания» репродуктивной системы.

Климактерический период, хотя и является закономерным этапом онтогенеза, он не всегда протекает физиологически. Так, по данным современных авторов [Репина М.А.,1996; Сметник В.П.,2003; Judd Н.,1990 и др.], различные по степени тяжести проявления патологического климактерия встречаются у 40-70% женщин, причем 10-15% пациенток страдают тяжелыми формами заболевания. Это проявляется утратой трудоспособности, снижением социальной активности женщин переходного возраста, а в ряде случаев, является причиной преждевременной смерти [Крымская М.А., 1989; Кириченко

A.А., 1997 и др.]. Более того, частота и тяжесть климактерических расстройств неуклонно нарастает [Савельева Г.М., 1996; Балан В.Е., 1998; Brenner P. F., 1992 и др.].

В связи с неблагоприятными социально-экономическими и экологическими условиями отмечается рост гинекологических заболеваний и не снижается частота оперативных вмешательств на органах половой сферы [Кулаков

B.И., 1996; Кира В.Ф., 1997; Punnonen R. Et al, 1984 и др.]. Удаление яичников в любом возрасте сопровождается, помимо частичной или полной утраты менструальной и генеративной функций, сложными реакциями регулирующих систем, влекущими за собой изменения деятельности всего организма и характеризующими процесс дезадаптации женского организма в новых условиях - развитием постовариоэктомического синдрома, резко ухудшающего общее состояние и качество жизни, а нередко приводящего к инвалидизации женщин в молодом возрасте [Мануйлова И.А., 1972; Кангельдиева А.А., 1989; Сметник В.П., Юренева СВ., 1998; Lindsay R. et al., 1984; Gambacciani M., Spenetti A., 1993 и др.].

Известно, что половые гормоны оказывают регулирующее влияние на различные органы и ткани женского организма, связываясь со специфическими рецепторами, которые согласно данным последних исследований [Сметник В.П.,1998-2003; Репина М.А.,1998; Скрипникова И.А.,1998; Val Hall E.V., 1995; Barlow D.H. et al., 1997 и др.], кроме половой сферы локализуются так же в клетках мозга, сердца и ш молочных желез, костной ткани и пр. Э

стройств, развивающихся в результате дефицита половых стероидов при климактерическом синдроме и постовариоэктомическом синдроме [Крымская М.Л., 1989; Сметник В.П., 1998-2003; Баекшап в, 1995 и др.]. К числу наиболее значимых клинических проявлений и последствий дефицита половых стероидов, негативно влияющих на общее состояние и на качество жизни пациенток, относятся: симптомокомплексы нейро-вегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, урогенитальные расстройства, отклонения в состоянии молочных желез и инволюционно-дегенеративные изменения опорно-двигательного аппарата [Сметник В.П., Балан В.Е., Юренева СВ., 1998-2003; Т.ёеОее,1995; Ишйеп и., 1995 и др.].

Вот почему, научные и практические исследования, заключающиеся в дальнейшем изучении влияния старения организма на репродуктивную систему и влияния темпов инволюции репродуктивной системы на интенсивность старения как отдельных систем (эндокринной, сердечно-сосудистой, нервной, мочевыделительной, опорно-двигательного аппарата и др.), так и всего женского организма, являются перспективными и имеют важное социальное значение для непосредственной охраны здоровья, повышения работоспособности и улучшения качества жизни женского населения, а также в борьбе за долголетие.

С появлением на фармацевтическом рынке новых гормональных препаратов открылась возможность более физиологического вмешательства при дефиците половых стероидов. Хотя на сегодня и проведено достаточно детальное изучение клинического профиля препаратов, предназначенных для заместительной гормональной терапии, возникает необходимость оценить не только клинический эффект, но и их влияние, особенно при длительном применении, на состояние отдельных органов и систем (урогенитального тракта, молочных желез, костной ткани) и организма в целом у женщин с дефицитом половых стероидов, что важно для более дифференцированного подхода к назначению современных средств гормоно-заместительной терапии [Сметник

В.П., Балан В.Е., Юренева СВ., 1990-1998; Т.ёевее, 1995; И^еп И, 1995 и др.].

Таким образом, проблемы дальнейшего изучения патогенетических механизмов, адекватной коррекции и профилактики преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов приобретают сегодня все большую актуальность и нуждаются в проведении детальных научных исследований.

Цель работы. Выяснить патогенетические механизмы преждевременного старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов для разработки основополагающих принципов его терапии и профилактики

Задачи исследования. 1. Охарактеризовать инволюционные изменения репродуктивной системы у

женщин с дефицитом половых стероидов

2. Изучить особенности состояния урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата у женщин с дефицитом половых стероидов

3. Провести комплексную оценку общего состояния и качества жизни женщин с дефицитом половых стероидов

4. Исследовать активность свободно-радикального окисления липидов организма у женщин с дефицитом половых стероидов

5. Определить выраженность процессов старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов

6. Оценить возможности дифференцированной терапии и профилактики, проводимой у женщин с дефицитом половых стероидов, по влиянию: на выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы, на состояние урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, на общее состояние и качество жизни, на активность свободно-радикального окисления липидов и на выраженность процессов старения организма в целом.

Научная новизна работы. В результате выполнения данной научно-исследовательской работы впервые сформулировано единое геронто-гинекологическое представление о патогенетических механизмах преждевременного старения женского организма в целом и ранней и (или) ускоренной инволюции его отдельных систем (урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата) при различных вариантах дефицита половых стероидов с учетом регулирующей роли репродуктивной системы.

При проведении исследования установлено, что выявленные особенности состояния урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, отражающие выраженность их инволюционных изменений, у женщин, не зависимо от варианта дефицита половых стероидов, тесно взаимосвязаны с выраженностью инволюционных отклонений в репродуктивной системе (и в первую очередь, с нарушениями гормонального гомеостаза).

В работе продемонстрировано, что и полиморфизм клинической картины дефицита половых стероидов, и тяжесть общего состояния больных, и качество их жизни предопределяются, прежде всего, выраженностью инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе. Так же наглядно показано, что основные клинические проявления дефицита половых стероидов тесно взаимосвязаны с отклонениями в клинико-функциональном состоянии органов-мишеней для половых гормонов, и, что в свою очередь, выраженность инволюционно-дегенеративных изменений в урогенитальном тракте, в молочных железах и в опорно-двигательном аппарате, наряду с нейро-вегетативным, обменно-эндокринным и психо-эмоциональным симптомо-комплексами, обуславливает как тяжесть общего состояния, так и качество жизни женщин при дефиците половых стероидов.

В ходе исследования обнаружено, что с одной стороны - активация процессов перекисного окисления липидов неблагоприятно воздействует на кли-нико-функциональное состояние репродуктивной системы, а с другой - эст-

рогены оказывают ингибирующее действие на процессы свободно-радикального окисления липидов. В работе впервые выяснено, что активация процессов свободно-радикального окисления липидов в организме у женщин при дефиците половых стероидов имеет генерализованный характер, и, кроме репродуктивной системы, распространяется на ряд органов и систем, наиболее тесно с ней связанных, способствуя возникновению и прогрессированию в них инволюционно-дегенеративных изменений. Помимо того, установлено, что активность свободно-радикального окисления липидов в организме, свидетельствующая о выраженности расстройств на субклеточном уровне, тесно взаимосвязана с тяжестью общего состояния и качеством жизни женщин при дефиците половых стероидов, и, более того, что между силой оксидативного стресса и тяжестью дефицита половых стероидов можно констатировать наличие синдрома взаимного отягощения: активация процессов перекисного окисления липидов при нарастающем дефиците факторов антноксидантной защиты организма, обнаруженные нами при климактерическом синдроме и постовариоэктомическом синдроме, обуславливают прогрессирование уже имеющихся, а также появление новых клинических проявлений дефицита половых стероидов, утяжеление общего состояния больных и ухудшение качества их жизни.

Впервые доказано, что выраженность инволюционных изменений в репродуктивной системе при дефиците половых стероидов непосредственно регулирует выраженность процессов старения женского организма в целом, а кроме того, выявленная тесная взаимосвязь уровня эстрадиола и значения биологического возраста является еще одним подтверждением предположения об эстрогенах, как о веществах, обладающих геропрофилактическим эффектом. Так же показано, что инволюционно-дегенеративные отклонения в состоянии органов-мишеней для половых гормонов, с одной стороны - отрицательно влияют на показатели биологического возраста женщин, а с другой - являются проявлением общих инволюционных изменений, возникающих в женском организме при дефиците половых стероидов. Помимо этого продемонстрировано, что возникновение основных клинических проявлений дефицита половых стероидов и дальнейшее их прогрессирование не только ухудшают общее состояние и качество жизни больных, но и негативно отражаются на процессах старения организма. И, более того, обнаружено, что по мере активации перекисного окисления липидов и истощения антиоксидантной защиты, выраженность преждевременного старения организма у больных нарастает.

В данной работе впервые научно обоснованы основополагающие принципы патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов.

Практическая значимость работы. Впервые на обширном клиническом материале исследованы и проанализированы возможности пятилетнего применения у женщин при дефиците половых стероидов большинства из препаратов заместительной гормональной терапии (Овестин, Эстрофем, Кли-

мара, Климонорм, Климен, Трисеквснс, Клиогест, Ливиал), наиболее распространенных на современном отечественном фармацевтическом рынке.

На основании полученных результатов разработаны: алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, с учетом их возможностей по влиянию: на выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы, на состояние урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, на общее состояние и качество жизни, на активность свободно-радикального окисления ли-пидов и на процессы старения организма в целом; методические рекомендации по основным этапам индивидуального консультирования и лечения женщин с дефицитом половых стероидов для клиницистов различных специальностей (гинекологов, эндокринологов, урологов, онкомаммологов, неврологов, травматологов, терапевтов и других).

Разработанный и апробированный алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, дает возможность найти индивидуальный и рациональный подход в каждой конкретной клинической ситуации, достичь оптимальных результатов и избежать побочных эффектов и осложнений, а также медикаментозной и немедикаментозной полипрагмазии, что позволяет рекомендовать его для практического здравоохранения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Физиологически протекающий климактерий, не имея каких-либо клинических проявлений (за исключением угасания менструальной функции), существенно не отражается на самочувствии женщин и на критериях качества их жизни и, более того, при физиологическом климактерии обследуемые и внешне, и по показателям биологического возраста оказываются моложе своих сверстниц в популяции, что является подтверждением закономерного и физиологического характера процессов старения в женском организме и инволютивных изменений в репродуктивной системе.

2. Выраженность нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных (в том числе, со стороны урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата) проявлений при климактерическом синдроме обуславливает тяжесть общего состояния больных и значительное ухудшение качества их жизни, а так же нарастание выраженности преждевременного старения организма (и по внешнему виду пациенток, и по индивидуальным показателям биологического возраста), которые предопределяют дальнейшее прогрессирование ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, замыкая, тем самым, порочный круг патогенеза.

3. У пациенток репродуктивного возраста с постовариоэктомическим синдромом, основные клинические симпточокомплексы, имея более агрессивный характер, приобретают резкую выраженность, что с одной стороны - крайне негативно сказывается на общем самочувствии женщин и на большинстве из критериев качества их жизни, обуславливая высокую степень социальной фрустрированности данного контингента больных; а с другой - приводит к возникновению синдрома преждевременного старения женского организма, проявляющегося появлением внешних признаков раннего старения, а также определяющего интенсивность дальнейшего прогрессирования инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, и, следовательно, замыкающего порочный круг патогенеза.

4. Разработанный нами алгоритм, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов, позволяет достичь оптимальных результатов в терапии и профилактике преждевременного старения организма: поддержание гормонального гомеостаза на возрастном уровне и профилактика ранней и (или) ускоренной инволюции репродуктивной системы; коррекция состояния органов-мишеней (урогени-тального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата); купирование нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, улучшение общего состояния и повышение качества жизни пациенток; регуляция процессов свободно-радикального окисления липидов и предупреждение развития оксидативного стресса; нормализация процессов старения организма в целом и профилактика возникновения синдрома преждевременного старения.

Внедрение результатов работы. Для проведения комплексного обследования и консультирования женщин с дефицитом половых стероидов с 1 сентября 1996 года на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА и МУ ГКБ№40 г.Екатеринбурга организована Лаборатория «Клинической геронтогинекологии». С 1 декабря 2001 года по приказу ГУЗО г.Екатеринбурга на базе Городского эндокринологического центра осуществляется специализированный консультативный прием жительниц г.Екатеринбурга и Свердловской области по проблемам дефицита половых стероидов. Разработанный алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов внедрен в практику гинекологических клиник МУ ГКБ№40, ГКБ№6 И ГКБ№24 г.Екатеринбурга, гинекологических отделений МУЗ ЦГБ г.Полевской и ЦГБ г.Березовска Свердловской области, а также Городского эндокринологического центра г.Екатеринбурга. Результаты исследований используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА, на кафедре патологической физиологии УГМА и на кафедре травматологии, ортопедии и экстремальной медицины УГМА.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены более чем на 30 конференциях, съездах, конгрессах и симпозиумах различного уровня, в том числе на: конференции врачей Екатеринбурга и области «Женщина после пятидесяти - новое качество жизни» (г.Екатеринбург, октябрь 1995г.), Втором Российском симпозиуме по остеопорозу (г.Екатеринбург, сентябрь 1997г.), Втором съезде Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов (г.Москва, октябрь 1997г.), Первой Украинской научно-практической конференции «Менопауза и здоровье женщины» (г.Киев, февраль 1998г.), научно-практической конференции «Физика в биологии и медицине» (г.Екатеринбург, март 1999г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродукции» (г.Тюмень, октябрь 1998г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г.Челябинск, ноябрь 1999г.), конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (г.Москва, февраль 2000г.), Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы заместительной гормональной терапии в профилактике преждевременного старения организма» (г.Екатеринбург, июнь 2000г.), Российской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов и научного общества урологов «Современные проблемы урогинекологии» (г. Санкт-Петербург, октябрь 2000г.), 17-ой областной научно-практической конференции онкологов (г.Екатеринбург, ноябрь 2000г.), Первом Российском конгрессе по менопаузе (г.Москва, сентябрь 2001г.), Международном симпозиуме «Приоритетные направления противораковой борьбы в России» (г.Екатеринбург, ноябрь 2001г.), научно-практической конференции, посвященной 25-летию Городского эндокринологического центра (г.Екатеринбург, ноябрь 2001г.), Городском обществе эндокринологов (г.Екатеринбург, февраль 2002г.), трех научно-практических конференциях «Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина» (г.Екатеринбург, 2000-2002г.г.), научно-практической конференции «Новые аспекты охраны репродуктивного здоровья и лечения гинекологической патологии» (г.Екатеринбург,, ноябрь 2002г.), Второй Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии» (г.Москва, февраль 2003 г.), Российском конгрессе по Остеопорозу (г.Москва, октябрь 2003 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 23 -в центральной печати (в том числе - 6 статей). Изданы: методическиое пособие «Ливиал в коррекции и профилактике дефицита половых стероидов у женщин» и методические рекомендации «Консультирование и лечение женщин с дефицитом половых стероидов».

Объем и структура диссертации. Работа написана на русском языке, изложена на 371 странице текста, набранного на компьютере в текстовом редакторе Mikrosoft Word, и состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (включает 460 источников, из которых 268 - отечественных и 192 - зарубежных).

Диссертация иллюстрирована 95 рисунками, 4 схемами и содержит приложение, включающее 90 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На протяжении 5 лет нами проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование и наблюдение 421 жительницы г.Екатеринбурга и Свердловской области.

В контрольную группу вошли 30 практически здоровых (Ib группа по ВОЗ) женщин репродуктивного возраста (25-35 лет), у которых были исключены: дефицит половых стероидов (ДПС) (по содержанию яичниковых стероидов и гонадотропных гормонов в сыворотке крови), выраженные острые и (или) хронические гинекологические и экстрагенитальные заболевания.

Остальные обследуемые (391 пациентка) с ДПС (установленным при гормональном обследовании), у которых отсутствовали воспалительные и опухолевые гинекологические заболевания, дисфункциональные маточные кровотечения и острая соматическая патология, в зависимости от варианта развития дефицита половых стероидов были распределены в следующие группы: I группа - 22 женщины в возрасте 45-60 лет (в пре- и постменопаузе) с физиологически протекающим климактерием (отсутствие в анамнезе и в период обследования клинических проявлений патологического климактерия); II группа - 230 женщин в возрасте 45-60 лет (из них: 179 - в пре- или постменопаузе и 51 - с хирургической менопаузой, перенесших гистерэктомию в связи с осложненным течением фибромиомы), имеющих клинические проявления типичной формы (по Е.М.Вихляевой, 1966г.) климактерического синдрома (КС); длительность периода от момента появления клинических симптомов до начала нашего наблюдения в среднем составила 4,3 года; III группа - 139 женщин репродуктивного возраста (26-34 года), перенесших двухстороннюю оварио- или аднексэктомию (по поводу гнойно-воспалительных заболеваний придатков, внематочной беременности и/или доброкачественных опухолей - простые серозные цистаденомы, мелкокистоз-ная дегенерация яичников, фиброма яичника) с гистерэктомией или без нее; время от операции до первичного осмотра оказалось 4,8±2,36 года.

По виду индивидуально подобранной нами заместительной гормональной терапии (ЗГТ) пациентки II и III групп подразделились следующим образом: 16 женщин - применяли Овестин вагинально (влагалищный крем или свечи, содержащие по 0,5 мг эстриола; Organon, Нидерланды); 21 - Овестин перорально (30 таблеток по 1 или 2 мг эстриола; Organon, Нидерланды); 24 -Овестин сочетано (одновременный прием таблетированной и вагинальной форм эстриола; Organon, Нидерланды); 17 - Эстрофем (28 драже с 2 мг 17р-эстрадиола; NovoNordisk, Дания); 44 - Климара (трансдермальная терапевтическая матричная система - 4 пластыря площадью 12,5 см2 , содержащие по 3,9 мг 17р-эстрадиола; Schcring, Германия); 36 - Климонорм (9 драже с 2 мг

эстрадиола валериата и 12 драже с 2 мг эстрадиола валсриата и 0,15 мг лево-норгсстрсла; Jenapharm, подразделение Schering, Германия); 35 - Климен (11 драже с 2 мг эстрадиола валериата и 10 драже с 2 мг эстрадиола валсриата и 1 мг ципротерона ацетата; Schering, Германия); 51 - Трисеквенс (12 драже с 2 мг 17ß-эстрадиола, 10 драже с 2 мг 17ß-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата и 6 драже с 1 мг 17ß-эстрадиола; NovoNordisk, Дания); 34 - Клиогест (28 драже с 2 мг 17ß-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата; NovoNordisk, .Дания); 40 - Ливиал (28 драже с 2,5 мг тиболона; Organon, Нидерланды). У всех пациенток перед назначением ЗГТ было получено письменное информированное согласие на прием гормональных препаратов и наблюдение в течение 5 лет. У 51 больной лечения не проводилось в связи с их отрицательным отношением к гормонотерапии, и они составили группу сравнения. Ни одна из женщин до начала исследования не получала каких-либо препаратов ЗГТ. Во время нашего наблюдения исключался систематический прием других лекарственных средств.

Таким образом, наше исследование характеризовалось как клиническое, открытое, нерандомизированное, контролируемое и долгосрочное.

Всем пациенткам было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, включавшее общепринятые и специальные методы исследования.

Обследование начиналось со сбора анамнестических данных, которые регистрировались в статистической карте, разработанной для компьютерной обработки полученной информации.

Общеклиническое обследование состояло в изучении объективного и детализированного генитального статуса. Гинекологический осмотр дополнялся тестами функциональной диагностики: феномен "зрачка" по О.А.Голубевой, феномен "тягучести" шеечной слизи Клифта и кариопикнотический индекс (КПИ). Индивидуальные значения КПИ подразделялись следующим образом: КПИ свыше 80% - гиперэстрогения, КПИ от 80% до 60% - достаточная эстро-генная насыщенность организма, КПИ от 60% до 40% - недостаточность эстрогенов легкой степени, КПИ от 40% до 20% - умеренная гипоэстрогения и КПИ менее 20% - выраженный дефицит эстрогенов. Содержание гонадотроп-ных гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, ПрЛ) и яичниковых стероидов (Е2, П, Т) в сыворотке крови определялось методом радиоиммунного анализа с использованием коммерческих диагностических наборов «Амерлайт» на анализаторе «Амерлайт» (АмерКард, Россия). Для окончательного выяснения состояния генитального аппарата проводились инструментальные методы исследования внутренних половых органов: УЗИ органов малого таза с обязательным измерением толщины эндометрия, раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала (при необходимости), расширенная кольпоскопия с прицельной биопсии (по показаниям), а также гистероскопия (при наличии показаний) с изучением аспирата и (или) биоптата эндометрия.

При изучении состояния урогенитального тракта оценивали характер урогенитальных расстройств (УТР) по 3-х балльной шкале из 9 качественных показателей: жжение (и) или зуд в области вульвы, сухость влагалища, дис-пареуния, выделения из половых путей, стресс-недержание мочи, болезненность мочеиспускания, учащенное мочеиспускание, цисталгия и снижение либидо, обусловленное урогенитальной симптоматикой. Выраженность вагинальной атрофии выясняли на основании определения индекса вагинального здоровья, учитывающего характер эластичности влагалищной стенки и влагалищного транссудата, уровень рН, эпителиальную целостность и влажность слизистых влагалища, и имеющего балльную оценку: 1 балл - высшая степень атрофии, 2 балла - выраженная атрофия, 3 балла - умеренная атрофия, 4 балла - незначительная атрофия, 5 баллов - норма. Исходя из того, что традиционные цитологические и бактериологические исследования представляют собой только качественные анализы и часто не позволяют комплексно оценить состояние наружных и внутренних половых органов, а наилучший результат достигается при патоморфологическом исследовании, учитывающим кроме характеристик микроциноза, еще и состояния эпителиальных клеток, уровень поражения и взаимодействия микробной флоры с лейкоцитами, наличие вагинального ответа, нами применялся метод трехпараметрической проточной цитофлюорометрии (цитометр "ГОИ-92", г. Санкт-Петербург), значительно повышающий достоверность исследования, так как при данном методе одновременно обрабатывается большой клеточный материал (около 5 000 клеток) и с помощью компьютерной программы проводится количественная динамическая оценка состояния клеток.

Для выяснения состояния молочных желез (МЖ) осуществлялись их осмотр, пальпация МЖ и регионарных лимфатических узлов, маммография и (или) УЗИ МЖ. В случае необходимости применялись: пункционная биопсия под контролем УЗИ, цитологическое и морфологическое исследование выделений из сосков, дуктография и компьютерная томография черепа (прицельно «турецкое седло»).

Для оценки состояния опорно-двигательного аппарата изучались комплексная характеристика болевого синдрома в позвоночнике и периферических костях скелета и особенности вертебрологического статуса. Методом электрометрической регистрации кожного потенциала по А.А. Герасимову (а.с.№1456089) объективно диагностировался болевой синдром в проекции лучезапястных и локтевых суставов, по паравертебральным линиям на уровне шейного (надплечья), грудного (Ш-У позвонков), поясничного (верхних задних остей подвздошных костей таза) и крестцового (нижних задних остей подвздошных костей таза) отделов позвоночника, над передней верхней остью подвздошной кости, вертелом бедренной кости, а также в точках максимальной болезненности опорно-двигательного аппарата; для всех областей вычислялся коэффициент асимметрии (в баллах), в зависимости от которого определялась интенсивность боли, а далее для каждой пациентки рассчитывался средний индекс асимметрии (в баллах): менее 1,2 балла - здоровые ли-

ца, 1,2 - 2,0 балла - умеренная интенсивность боли, 2,1 - 4,0 балла - средняя интенсивность боли, более 4,0 баллов - сильная боль. По рентгенограммам позвоночника в боковой проекции выявлялись рентгенологические признаки остеохондроза (ОХ). Степень выраженности остеопороза (ОП) определялась при рентгенографии поясничного отдела позвоночника в боковой проекции по Kruse: отсутствие ОП - отсутствие рентгенологических изменений; пограничные изменения - повышение прозрачности костной ткани, уменьшение трабекул; легкая степень - отчетливое истончение поперечных трабекул, утолщение вертикальных трабекул (грубая вертикальная исчерченность), подчеркнутость замыкательных пластинок, дальнейшее повышение прозрачности костной ткани; умеренная выраженность - снижение высоты тел позвонков, двояковогнутость позвонков, клиновидная деформация 1-2 позвонков, дальнейшая убыль костной плотности; тяжелая степень - множественные «рыбьи» или клиновидные позвонки, резко выраженная деминерализация -«стеклянные» позвонки. ОП позвоночника также диагностировался при рент-геноморфометрическом исследовании грудного и поясничного (Th4-L4) отделов в боковой проекции на основании изучения глубины и распространенности трех рентгенологических симптомов ОП - соответствующей деформации тел позвонков с учетом ее распространенности, характера и глубины; повышения прозрачности теней тел позвонков; кифоза грудного отдела позвоночника. Проводился полуколичественный учет в баллах (максимальная оценка могла составить 12 баллов) по следующим критериям: степень кифоза, прозрачность, деформация, распространенность. В итоге, по сумме баллов составлялось заключение: 1-6 балл - возрастная остеопения, 7-8 баллов - вероятный ОП, 9-10 баллов - умеренный ОП и 10-12 баллов - выраженный ОП. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) выяснялась при проведении денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального

отдела бедренной кости на двухэнергетическом рентгеновском костном денситометре "Lunar" (США).

Выраженность основных клинических проявлений ДПС (нейро-вегетативных нарушений, обменно-эндокринных расстройств и психоэмоциональной симптоматики) и тяжесть общего состояния оценивались по менопаузальному индексу (ММИ) Kupperman'a в модификации Е.В.Уваровой (в баллах). Для комплексной оценки качества жизни обследуемых использовался опросник «Уровень социальной фрустрированности», разработанный СПбНИПНИ им. В. М.Бехтерева и основанный на самооценке каждой женщиной степени удовлетворенности различными сферами свой жизни (семейным положением, родителями, детьми, родственниками, друзьями, коллегами по работе, администрацией, работой в целом, половой жизнью, материальным положением, жилищно-бытовыми условиями, своими физическим и душевным состояниями - всего 13 критериев) по 5-балльной шкале (1 балл - не удовлетворена, 2 балла - скорее не удовлетворена, 3 балла - трудно сказать, 4 балла - скорее удовлетворена, 5 баллов - удовлетворена полностью).

Исследования базового уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови методом спонтанной биохемилкшинесценции (БХЛ) с лю-минолом (С=0,001 моль/л) и индуцированной перекисью водорода БХЛ сыворотки крови, как показателя соотношения ПОЛ и антиоксидантной активности (АОА) организма, по Я.И.Серкиз, Е.Е.Чеботареву, В.А.Барабай и др., проводились на люминометре 1420.2 (производство МП "Конструктор", г.Нижний Новгород), запись сигнала через интерфейс регистрировалась на IBM-486 в программе DIAGNOST, результаты БХЛ оценивались по площади светосуммы . Антиоксидантная способность ферментативных

систем организма изучалась путем определения общей АОА плазмы крови (по методу Е.Б.Спектор, А.А.Ананенко и Л.Н.Политовой).

Выраженность процессов старения организма в целом оценивалась по индивидуальным показателям биологического возраста (БВ), определяемым методом А.В.Токарь, В.П.Войтенко, А.М.Полюхова и соавт., основанным на множественной линейной регрессии и ориентированным на качественную оценку состояния здоровья через количественную оценку степени постарения организма («возрастного износа»). В данной методики использовались наиболее важные показатели деятельности основных систем организма, имеющие высокую достоверную корреляцию с возрастом, доступность, безопасность и простоту определения.

Статистическая обработка материала производилась по параметрическим критериям на IBM-586 с помощью лицензионной программной системы Microsoft Exel 5.0/95. Вычислялись основные статистические показатели - М±т (где М - средняя величина, am- стандартная ошибка средней величины). Достоверность полученных результатов определялась по парному критерию Стьюдента. Статистически достоверным считался коэффициент, уровень значимости которого был меньше 0,05, что считается достаточным для медицинских исследований. Для выяснения характера взаимосвязей между основными показателями, используемыми в работе проводился корреляционный анализ и вычислялись коэффициенты парной линейной корреляции: менее 0,3 - слабая связь, 0,3-0,6 - связь умеренной силы, более 0,6 - сильная связь.

Результаты исследований и их обсуждение

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНВОЛЮЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ. Для клинико-функциональной характеристики инволюционных изменений репродуктивной системы у всех женщин нами проводились: ретроспективный анализ состояния репродуктивной системы, клиническая характеристика состояния репродуктивной системы, оценка менструальной функции и изучение гормональной функции.

На основании проведенного ретроспективного анализа можно выделить следующие особенности состояния репродуктивной системы у обследуемых с ДПС по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста: для женщин с физиологически протекающим климактерием характерно относи-

тельное "благополучие" в состоянии репродуктивной системы на всем протяжении репродуктивного периода; больным с КС свойственно наличие отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза с момента становления менструальной функции вплоть до вступления в климактерий; у пациенток, перенесших двухстороннюю овариоэктомию в репродуктивном возрасте, не смотря на непродолжительный (из-за оперативного вмешательства на органах малого таза) акушерско-гинекологический анамнез, обращает на себя внимание обилие неблагоприятных факторов, отягощающих состояние репродуктивной системы и разлаживающих стройность ее регуляторных механизмов.

Для клинической характеристики состояния репродуктивной системы нами изучались: особенности детализированного генитального статуса и результаты УЗИ органов малого таза.

Отличительными особенностями генитального статуса обследованных с ДПС в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста были следующие: женщинам с физиологическим климактерием характерны самые начальные возрастные инволютивные изменения генитального аппарата и отсутствие объективных проявлений дефицита половых гормонов; при патологическом течении климактерия больным свойственны выраженные и преждевременные для данной возрастной группы инволюционно-дегенертивные изменения в состоянии как внутренних, так и наружных половых органов на фоне объективных признаков существенной гормональной недостаточности, и прежде всего, гипоэстрогении; у пациенток репродуктивного возраста с ПОЭС (постовариоэктомическим синдромом) обращает на себя внимание наличие резкой и ранней инволюции органов половой сферы вплоть до их атрофии при объективных проявлениях абсолютного дефицита всех трех яичниковых стероидов (и эстрогенов, и гестагенов, и андрогенов).

Особенностями ультразвуковой картины состояния органов малого таза у обследованных с ДПС в отличие от здоровых женщин репродуктивного возраста являлись следующие: у женщин с физиологически протекающими климактерием характерно наличие начальных, незначительных проявлений возрастной инволюции шейки матки, тела матки (эндо- и миометрия) и яичников при отсутствии их патологии; для больных при климактерии, имеющем патологическое течение, свойственны с одной стороны - существенные инволю-тивно-дегенеративные отклонения в состоянии органов малого таза, а с другой - гиперпластические их изменения (очевидно ранее уже существовавшие); пациенткам репродуктивного возраста, перенесшим двухстороннюю овариоэктомию, типично развитие резко выраженной атрофии неудаленных органов малого таза при их относительном "благополучии" в плане развития гиперпластических процессов.

Оценка менструальной функции проводилась нами при изучении основных характеристик менструального цикла: продолжительности и объема менструального кровотечения, а так же длительности межменструального интервала.

В сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста у об-

следованных с ДПС, состояние менструальной функции имело следующие особенности: при физиологическом климактерии для женщин возрастной группы 45-51 лет характерно наличие сохранной менструальной функции; у больных с патологически протекающим климактерием в возрасте от 41 до 58 лет свойственно преждевременное угасание менструальной функции вплоть до менопаузы; для пациенток с ПОЭС отличительным является одномоментное выключение менструальной функции в репродуктивном возрасте.

Изучение гормональной функции нами проводилось при исследовании содержания гонадотропных и половых гормонов в сыворотке крови и степени эстрогенной насыщенности организма по результатам кольпоцитологии.

В отличие от здоровых женщин репродуктивного возраста, гормональный статус обследованных с ДПС имеет следующие особенности: женщинам с физиологическим течением климактерия характерны повышенная секреция гонадотропных гормонов гипофиза и практически сохранная продукция ПрЛ при умеренно сниженной выработке яичниковых стероидов (за исключением Т); для больных с патологически протекающим климактерием свойственны значительное увеличение ФСГ и ЛГ, тенденция к понижению уровня ПрЛ на фоне выраженного дефицита Е2 и П при относительной гиперандрогении; у пациенток репродуктивного возраста после двухсторонней овариоэктомии обращают на себя внимание резкая активация гонадотропной функции гипофиза и уменьшение выработки ПрЛ - с одной стороны и практически полное отсутствие в периферической крови всех яичниковых стероидов (и Ег, и П, и Т) - с другой.

У обследованных с ДПС степень эстрогенной насыщенности организма по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста отличается следующим: при физиологически протекающем климактерии у женщин характерна достаточная насыщенность организма эстрогенами или ее незначительный недостаток; больным, имеющим патологический климактерий, свойственна гипоэстрогения различной степени (от легкой до выраженной); для пациенток репродуктивного возраста, перенесших двухстороннюю ова-риоэктомию, типичен резко выраженный дефицит эстрогенов.

ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ НЕКОТОРЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ОРГАНИЗМА У ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ. Для изучения особенностей состояния некоторых органов и систем организма при ДПС у всех женщин нами проводилось обследование урогени-тального тракта, МЖ и опорно-двигательного аппарата.

При проведении обследования урогенитального тракта нами у всех женщин оценивались: характер УТР, выраженность вагинальной атрофии и цер-вико-вагинальные смывы.

Особенностями характера УТР у обследованных с ДПС, в отличие от здоровых женщин репродуктивного возраста, явились: для женщин, имеющих физиологическое течение климактерия, характерно отсутствие какой-либо как урологической, так и вульво-вагинальной симптоматики, а значит, и их отрицательного влияния на половое влечение; у больных с патологиче-

ским климактерием обращало на себя внимание наличие всех проявлений синдрома урогенитальной недостаточности эстрогенов, имеющих различные сочетания и степень выраженности; пациенткам с ПОЭС свойственно развитие и вульво-вагинальной симптоматики, и урологических нарушений, что предопределяет резкую выраженность (вплоть до тяжелой) синдрома уроге-нитальной недостаточности эстрогенов и крайне негативно отражается на сексуальной сфере молодых женщин.

Для женщин с ДПС, по сравнению со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, особенностями выраженности вагинальной атрофии были: женщинам с физиологическим климактерием свойственно либо отсутствие проявлений вагинальной атрофии, либо начальные, незначительные атрофические изменения, которые практически не сказываются на индексе вагинального здоровья; для больных с патологически протекающим климактерием характерно развитие умеренных или выраженных атрофических изменений влагалищной стенки, обусловливающих значительное снижение индекса вагинального здоровья; у пациенток репродуктивного возраста после овариоэктомии обращает на себя внимание наличие резкой влагалищной атрофии (вплоть до "высшей степени"), предопределяющей крайне низкое значение индекса вагинального здоровья.

У обследованных с ДПС цервико-вагинальные смывы, в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, имели следующие особенности: у женщин с физиологическим течением климактерия обращало на себя внимание отсутствие каких-либо отклонений или преобладание несущественных изменений клеточного и микробного состава, расцениваемых как "условная норма"; больным с патологическим климактерием типичны церви-ко-вагинальные смывы, свидетельствующие или о бактериальном вагинозе, или об атрофическом вагините; для пациенток, перенесших оперативное удаление яичников, характерно наличие выраженных патологических нарушений микробиоциноза влагалища (отсутствие какой-либо микрофлоры, преобладание базальных и парабазальных клеток плоского эпителия слизистой) вплоть до развития резкого атрофического вагинита.

Во время проведения обследования МЖ у всех женщин нами изучались: маммологический статус, данные инструментальных методов и результаты цитологического исследования пунктата из очаговых образований МЖ.

По сравнению со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, у женщин с ДПС особенностями маммологического статуса были следующие: для женщин с физиологически протекающим климактерием характерно отсутствие каких-либо как субъективных, так и объективных отклонений в состоянии МЖ; больным при патологическом течении климактерия типичны инволюционные изменения МЖ, обнаруживаемые и при выяснении жалоб, и при проведении осмотра с пальпацией; у пациенток, имеющих ПОЭС, обращают на себя внимание, с одной стороны - наличие инволютивных отклонений в состоянии МЖ, не свойственных репродуктивному возрасту, что свидетельствует об их преждевременном характере, а с другой - склонность к по-

1 8

явлению очаговых образований МЖ.

1 У обследованных с ДПС особенностями данных инструментальных методов, в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, явились: женщинам с физиологическим климактерием типично нормальное состояние МЖ или начальные проявления их возрастной инволюции; у больных с климактерием, протекающим патологически, обращает на себя внимание наличие инволютивно-дегенеративных изменений МЖ с преобладанием фиб-розно-кистозной трансформации; для пациенток репродуктивного возраста после двухсторонней овариоэктомии характерны преждевременные инволю-тивно-дегенеративные отклонения в МЖ с доминированием резкой, неравномерной трансформации железистой ткани в жировую со склонностью к возникновению очаговых образований.

Результаты цитологического исследования пунктата из очаговых образований МЖ у женщин с ДПС, в отличие от здоровых обследованных репродуктивного возраста, имели следующие особенности: у женщин, имеющих физиологическое течение климактерия, обращало на себя внимание отсутствие показаний для проведения пункционной биопсии МЖ; для больных с патологически протекающим климактерием характерным явилось наличие в пунктате низкой пролиферативной активности с незначительной дисплазией (либо они отсутствовали); пациенткам репродуктивного возраста с ПОЭС типичными оказались процессы пролиферации и диспластические изменения различной степени выраженности (вплоть до дисплазии П степени).

Для проведения обследования опорно-двигательного аппарата у всех женщин нами определялись: наличие факторов риска развития ОП, комплексная характеристика болевого синдрома в позвоночнике и в периферических костях скелета, вертебрологический статус, объективная выраженность болевого синдрома, рентгенологические признаки ОХ, выраженность рентгенологических признаков ОП в грудном и в поясничном отделах позвоночника, рентгенологическая степень тяжести ОП в поясничном отделе позвоночника, а так же МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедренной кости.

При анкетировании и женщин контрольной группы, и обследованных с различными вариантами ДПС, этиологических факторов развития вторичного ОП выявлено не было или они не имели существенного самостоятельного значения.

В сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, у обследованных с ДПС установлены следующие особенности комплексной характеристики болевого синдрома: для женщин при физиологическом течении климактерия было характерно либо отсутствие болевых ощущений как в позвоночнике, так и в периферических костях скелета, либо их минимальная интенсивность, локализованный характер, обязательная связь со значимыми провоцирующими факторами, несущественные давность и частота возникновения, что не отражалось ни на общем состоянии обследованных, ни на их работоспособности; больным с патологическим климактерием оказалось

свойственно наличие выраженного болевого синдрома и в различных отделах позвоночника, и в периферических костях скелета, чаще, имеющего существенную длительность, постоянного или с высокой частотой обострений, возникающего под действием самых незначительных провоцирующих факторов либо даже спонтанно, при их отсутствии, негативно влияющего на самочувствие женщин, ограничивающего их трудоспособность и нередко, обуславливающего госпитализацию и пребывание на больничном листе; у пациенток репродуктивного возраста, подвергнутых хирургическому выключению яичников, болевой синдром в позвоночнике и в периферических костях скелета, хотя еще и не имел резко выраженного характера, но обращала на себя внимание тенденция к его генерализации, к нарастанию интенсивности и частоты возникновения, к негативному влиянию на общее состояние и трудоспособность больных, являющиеся нетипичными для женщин в молодом возрасте.

Особенностями вертебрологического статуса женщин с ДПС, по сравнению со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, явились: женщинам, имеющим физиологически протекающий климактерий, свойственно отсутствие грубых нарушений вертебрологического статуса или незначительные отклонения, не сопровождающиеся объективной болевой реакцией и неврологической симптоматикой и не отражающиеся ни на положении, ни на походке, ни на осанке; у больных при патологическом течении климактерия обращали на себя внимание изменения вертебрологического статуса различной степени выраженности вплоть до тяжелых, распространяющихся на все отделы позвоночника, осложняющихся интенсивными болевыми синдромами, существенными неврологической симптоматикой и вегето-дистрофическими расстройствами, приводящих к нарушениям походки, осанки и положения, ограничивающих двигательную активность в позвоночнике, в поясе верхних и в поясе нижних конечностей; для пациенток с ПОЭС характерно наличие не типичных данному возрасту отклонений в вертеброло-гическом статусе, отражающих негативное клинико-функционалъное состояние всегс опорно-двигательного аппарата.

В отличие от здоровых женщин репродуктивного возраста, объективная выраженность болевого синдрома у обследованных с ДПС имела следующие особенности: у женщин с физиологическим климактерием обращало на себя внимание практически полное отсутствие объективных болевых ощущений как в позвоночнике, так и в периферических костях скелета; для больных с климактерием, протекающим патологически, было характерно наличие объективно подтвержденного болевого синдрома, преимущественно, сильной или средней интенсивности, локализующегося во всех отделах позвоночника, с распространением на пояс и верхних, и нижних конечностей; пациенткам репродуктивного возраста, подвергнутым хирургическому удалению яичников, типичным явился объективный болевой синдром, имеющий тенденции как к нарастанию интенсивности (вплоть до сильной боли), так и к генерализации (вовлечение костей периферического скелета).

Особенностями рентгенологических признаков ОХ у женщин с ДПС, в сравнении со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, явились: женщинам с климактерием, протекающим физиологически, типично полное отсутствие каких-либо костно-деструктивных изменений или самые начальные проявления ОХ того или иного отдела позвоночника; у больных при патологическом климактерии обращало на себя внимание наличие рентгенологически подтвержденного ОХ, как правило, генерализованного и имеющего чаще значительную выраженность; для пациенток репродуктивного возраста после двухсторонней овариоэктомии характерно появление преждевременных для данной возрастной группы рентгенологических признаков ОХ, вплоть до выраженных костно-деструктивных изменений позвоночника.

Обследованные с ДПС, по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, имели следующие особенности выраженности рентгенологических признаков ОП в грудном и в поясничном отделах позвоночника: для женщин при физиологическом течении климактерия было характерно состояние костной ткани без каких-либо рентгенологических изменений, свидетельствующих об отклонении от нормы; больным с климактерием, имеющим патологическое течение, типичными явились те или иные изменения структуры и формы тел позвонков различной выраженности, являющиеся рентгенологическими признаками остеопении или ОП; у пациенток с ПОЭС обращала на себя внимание рентгенологическая картина с наличием грубых отклонений в состоянии позвонков как поясничного, так и грудного отделов позвоночника (вплоть до выраженного ОП).

Особенностями рентгенологической степени тяжести ОП в поясничном отделе позвоночника у женщин с ДПС, в сравнении со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, были: у обследованных с физиологическим климактерием обращало на себя внимание отсутствие не только ОП и остеопении, но и даже пограничных изменений костной ткани; для больных при патологически протекающем климактерии характерны рентгенологически регистрируемые отклонения в состоянии костной ткани поясничного отдела позвоночника, имеющие различную выраженность (от пограничных изменений до тяжелой степени ОП); пациенткам, перенесшим оперативное выключение яичников, свойственно наличие резкого снижения рентгенологической плотности костной ткани (вплоть до тяжелого ОП), абсолютно нетипичного для женщин репродуктивного возраста.

Особенностями МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедренной кости, в отличие от здоровых обследованных репродуктивного возраста, у женщин с ДПС являлись следующие: для женщин с климактерием, протекающим физиологически, характерно отсутствие отклонений МПКТ в изучаемых областях не только от средневозрастных, но и от нормативных показателей; больным при патологическом климактерии типично наличие дефицита МПКТ, в первую очередь, в поясничном отделе позвоночника, имеющего различную степень выраженности; у пациенток репродуктивного возраста с ПОЭС обращало на себя внимание резкое снижение

МПКТ безусловно выходящее за рамки и среднепопуляционных, и индивидуальных нормативных показателей, имеющее агрессивный характер (вплоть до тяжелого ОП) и склонность к генерализации (распространение на проксимальные отделы бедренной кости).

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ОБЩЕГО СОСТОЯНИЯ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ. Комплексная оценка общего состояния и качества жизни у всех обследованных женщин нами осуществлялась при определении выраженности основных клинических проявлений ДПС, тяжести общего состояния и качества жизни.

У женщин при ДПС, в отличие от обследованных контрольной группы, выраженность основных клинических проявлений ДПС имела следующие особенности: для женщин с физиологическим климактерием явилось характерным полное отсутствие основных симптомокомплексов, определяющих клиническую картину ДПС - и- нейро-вегетативного, и обменно-эндокринного, и психо-эмоционального; у больных при патологически протекающем климактерии обращало на себя внимание наличие всех трех групп основных клинических симптомов ДПС - нейро-вегетативных нарушений, обменно-эндокринных расстройств и психо-эмоциональной симптоматики, выраженность которых варьировала от легкой до тяжелой, но преобладало легкое течение или средняя степень; пациенткам репродуктивного возраста, перенесшим одномоментное хирургическое выключение яичников, было типично сочетание нейро-вегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных проявлений ДПС, имеющих преимущественно среднюю либо тяжелую выраженность.

Для обследованных с ДПС, по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, особенностями общего состояния явились: женщинам при климактерии, протекающем физиологически, характерно наличие удовлетворительного общего самочувствия; для больных с патологическим климактерием свойственно значительное ухудшение общего состояния, чаще имеющего легкую или среднюю степень тяжести; у пациенток репродуктивного возраста после двухсторонней овариоэктомии обращает на себя внимание выраженное неудовлетворительное самочувствие, в результате преимущественно тяжелого или средней степени тяжести общего состояния.

В сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, у обследованных с ДПС особенностями качества жизни были: у женщин, имеющих физиологический климактерий, обращало на себя внимание наличие удовлетворенности всеми основными сферами жизни, что определяло достаточно высокую оценку качества жизни и свидетельствовало о не нарушенной адаптации; больным с патологически протекающим климактерием оказалась свойственна негативная самооценка большинства из критериев, определяющих качество жизни (особенно состояния здоровья, физического и духовного комфорта), обуславливающая высокую степень социальной фрустрированно-сти; для пациенток репродуктивного возраста, подвергнутых оперативному удалению яичников, типичной являлась неудовлетворенность практически

всеми сферами своей жизни, которая предопределяла крайне низкую оценку ее качества и отражала выраженную физическую, психическую, психофизиологическую и социальную дезадаптацию.

АКТИВНОСТЬ СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИ-ДОВ ОРГАНИЗМА У ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ. Для адекватности исследования активности СРО-липидов организма у всех обследованных женщин нами изучались: базовый уровень ПОЛ, общая АОА и соотношение ПОЛ с АОА.

Особенностями базового уровня ПОЛ у женщин с ДПС, в отличие от здоровых обследованных репродуктивного возраста, явились: для женщин с климактерием, протекающим физиологически, характерна тенденция к незначительному увеличению истинного уровня ПОЛ, но не выходящему за рамки возрастной нормы; у больных, имеющих патологический климактерий, обращало на себя внимание существенное усиление интенсивности процессов ПОЛ; пациенткам репродуктивного возраста после двухсторонней овариоэк-томии оказалось свойственно резкое повышение базового уровня ПОЛ.

По сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, у обследованных с ДПС общая АОА имела следующие особенности: женщинам с физиологическим климактерием была характерна нормальная для данной возрастной группы общая АОА, что свидетельствовало о сохранной антиокислительной обеспеченности организма; для больных с патологическим климактерием типичным оказалось значительное истощение антиоксидант-ных ферментативных систем плазмы крови и снижение их антиокислительной способности; у пациенток репродуктивного возраста, перенесших хирургическое удаление яичников, обращало на себя внимание резкое падение общей АОА в результате дефицита факторов антиоксидантной защиты организма.

У женщин при ДПС, в сравнении со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, особенностями соотношения ПОЛ с АОА были: среди женщин, имеющих физиологическое течение климактерия, обращало на себя внимание отсутствие существенных отклонений во взаимоотношениях между ПОЛ и АОА; больным при патологическом климактерии свойственным оказалось значительное повышение соотношения ПОЛ с АОА, что отражало и увеличение базового уровня ПОЛ, и снижение АОА; для пациенток репродуктивного возраста с ПОЭС характерными явились высокие значения отношения ПОЛ/АОА, говорящие о резкой активации процессов СРО-липидов в организме.

ВЫРАЖЕННОСТЬ ПРОЦЕССОВ СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА У ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ. Для определения выраженности процессов старения организма у всех женщин нами выяснялись: характер внешних возрастных изменений и объективная выраженность старения организма в целом.

В отличие от здоровых женщин репродуктивного возраста, характер внешних возрастных изменений у обследованных с ДПС имел следующие особенности: для женщин с физиологическим течением климактерия типичным явилось отсутствие как объективных проявлений недостаточности половых гормонов, так и каких-либо "старческих" изменений внешнего облика; у больных при патологическом климактерии обращали на себя внимание наличие внешних проявлений дефицита женских половых гормонов на фоне относительной гиперандрогении и появление общих признаков старения; пациенткам репродуктивного возраста после хирургического удаления яичников было свойственно сочетание объективных проявлений выраженной гормональной недостаточности со "старческими" изменениями во внешнем облике, безусловно носящими преждевременный характер.

Особенностями объективной выраженности старения организма у женщин с ДПС, в сравнении со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, являлись: женщинам, имеющим физиологическое течение климактерия, было характерно объективное замедление процессов старения организма; для больных с патологическим течением климактерия оказалось типично наличие существенных отклонений индивидуальных показателей БВ от популяционного стандарта в сторону преждевременного старения; у пациенток репродуктивного возраста, перенесших двухстороннюю овариоэкто-мию, обращало на себя внимание резкое нарастание объективной выраженности старения вплоть до развития синдрома преждевременного старения организма.

В свете полученных в нашей работе данных, результатов корреляционного анализа и исследований других авторов можно сформулировать следующее ЕДИНОЕ ГЕРОНТО-ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА В ЦЕЛОМ И РАННЕЙ И/ИЛИ УСКОРЕННОЙ ИНВОЛЮЦИИ ЕГО ОТДЕЛЬНЫХ СИСТЕМ (УРОГЕНИТАЛЬ-НОГО ТРАКТА, МЖ И ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА) ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ДПС С УЧЕТОМ РЕГУЛИРУЮЩЕЙ РОЛИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ:

Аспекты физиологического старения женского организма и возрастной инволюции его отдельных систем (урогенитального тракта, МЖ и опорно-двигательного аппарата) при физиологическом климактерии [см.Схему 1].

У женщин при физиологическом течении климактерия инволютивные изменения, возникающие в репродуктивной системе, имеют закономерный возрастной характер и заключаются в плавной трансформации ее как центральных, так и периферических звеньев, что проявляется, с одной стороны - постепенным угасанием менструальной функции и наступлением своевременной менопаузы, а с другой - медленно нарастающим ДПС в результате снижения гормональной активности яичников на фоне повышения гонадотропной функции гипофиза (универсальная реакция на уменьшение продукции яичниковых стероидов).

Схема 1

АСПЕКТЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО СТАРЕНИЯ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА И ВОЗРАСТНОЙ ИНВОЛЮЦИИ ЕГО ОТДЕЛЬНЫХ СИСТЕМ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ КЛИМАКТЕРИИ

Благодаря тому, что данные изменения в репродуктивной системе плавные и незначительные, защитно-адаптационные механизмы организма, хотя и испытывают определенное напряжение, но способны к ним приспособиться. В следствии этого: во-первых, у обследованных с физиологически протекающим климактерием в органах и тканях, являющихся мишенями для половых гормонов, имеют место лишь начальные проявления закономерной возрастной инволюции: в урогенитальном тракте - отсутствие УТР (у 100%), «условный нормоциноз» (у 53,3%) и «начальная вульво-вагинальная атрофия» (у 45,5%); в МЖ - нормальное состояние (у 45,5%) или жировая инволюция (у 45,5%); в опорно-двигательном аппарате - начальные проявления локального ОХ (у 40,9%) и отсутствие снижения МПКТ (у 100%); во-вторых, при физиологическом климактерии отклонения как в ЦНС, так и в ВНС носят функциональный, а главное, проходящий характер и не сопровождаются какими-либо клиническими проявлениями; в-третьих, у женщин, имеющих физиологическое течение климактерия, активность СРО-липидов находится в пределах возрастной нормы, поскольку процессы ПОЛ и антиоксидантная обеспеченность организма уравновешены между собой.

И как результат вышеперечисленного, физиологически протекающий климактерий, не имея каких-либо клинических проявлений (за исключением своевременного угасания менструальной функции), существенно не отражается на самочувствии женщин и на критериях качества их жизни и, более того, при физиологическом климактерии обследуемые и внешне, и по показателям БВ оказываются моложе своих сверстниц в популяции, что является подтверждением закономерного и физиологического характера процессов старения в женском организме и инволютивных изменений в репродуктивной системе.

Некоторые патогенетические механизмы преждевременного старения женского организма и ускоренной инволюции его отдельных систем (уроге-нитального тракта, МЖ и опорно-двигательного аппарата) при КС [см. Схему 2].

Неблагоприятный преморбидный фон (генетические предпосылки, осложнения в течение репродуктивного периода, перенесенные заболевания, стрессовые ситуации, профессиональные вредности, социальные условия и так далее) на разных этапах онтогенеза, воздействуя на женский организм, прямо или опосредовано разлаживает стройность регуляторных механизмов репродуктивной системы, истощает ее адаптационные возможности (согласно адагггационно-регуляторной теории Фролькиса В.В.) и в климактерии обуславливает срыв защитно-приспособительных механизмов и развитие ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, приобретающих достаточную выраженность и характеризующихся рассогласованностью в деятельности центральных и периферических ее звеньев.

неблагопривтный преморбидный фон

ускоренные инволюционно-дегенеративные изменении репродуктивнск системы

ивной еисте»

напряжение н истощение защитно-адаптацнокных механизмов

рассогласованность центральных и периферических звеньев репродуктивной системы

пременопауза

<ен(

рани«« менопауза постменопауза

повышение гонадотропной функции пшофиза

быстро прогрессирующий ДПС

синдром

преждевременного старения женского организма

-4-

нарастание выраженности процессов старения

л веточение БВ

М А

Щ1С

о

о

о В 3 вис

5 е

в °

3 г

£ ° •§ 1 УГТ

г §

о я

7 я

* ?

= Ь Е ™ л ^ мж

х я

г» и

» X ОДА

Е

А

специфические цитозолъкые рецепторы к'или мембранные структуры

окендативный * ГАОА

стресс кПОЛ

ю сл

Схема 2

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕНОГО СТАРЕНИЯ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА И УСКОРЕННОЙ ИНВОЛЮЦИИ ЕГО ОТДЕЛЬНЫХ СИСТЕМ ПРИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Следствием чего являются: как правило, преждевременное угасание менструальной функции вплоть до ее прекращения и наступления ранней менопаузы, а также быстро прогрессирующее снижение стероидной функции яичников при синхронном повышении гонадотропной функции гипоталямо-гипофизарной системы, что проявляется: во-первых, развитием у больных при патологическом климактерии ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений: в урогенитальном тракте - УТР (у 76,1%), бактериальный вагиноз или атрофический вагинит (у 57,1% и у 29,1% соответственно), «умеренная» либо «незначительная вульво-вагинальная атрофия» (соответственно у 51,7% и у 35,2%); в МЖ - преобладание диффузной фиброз-но-кистозной мастопатии с фиброзом (у 39,6%) или кист МЖ (у 26,1%), или очагового фиброза (у 15,2%); в опорно-двигательном аппарате - генерализованный болевой синдром в позвоночнике и в периферических костях скелета (у 99,1%), клинически выраженный (у 99,1%) и рентгенологически подтвержденный (у 100%) распространенный ОХ, остеопения или ОП (у 93,0%); во-вторых, функциональной неполноценностью высших регулирующих центров, возникающей на фоне снижения функции половых желез; этим объясняется тот факт, что при КС наряду со специфическими проявлениями дефицита половых гормонов отмечается большое количество симптомов, свидетельствующих о вовлечении в патологических процесс многих систем организма и, прежде всего, центральной и вегетативной нервной системы; в-третьих, учитывая антиоксидантные свойства эстрогенов (показанные в работах П.В. Сергеева и других, и подтвержденные в наших исследованиях), гипоэстрогения, как напрямую, так и опосредовано, через процессы окисления НАД-зависимых субстратов и дыхательную цепь митохондрий, приводит к истощению антиоксидантной защиты организма и, следовательно, к активации процессов ПОЛ; воздействуя на ЦНС, ВНС, урогенитальный тракт, МЖ и опорно-двигательный аппарат, продукты СРО-липидов усугубляют имеющиеся в них отклонения.

В свою очередь, выраженность нейро-вегетативных, психо-эмоциональ-ных и обменно-эндокринных (в том числе, со стороны урогенитального тракта, МЖ и опорно-двигательного аппарата) проявлений обуславливает тяжесть общего состояния больных и значительное ухудшение качества их жизни, а так же нарастание выраженности процессов преждевременного старения (и по внешнему виду пациенток, и по индивидуальным показателям БВ), которые предопределяют дальнейшее прогрессирование ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, замыкая, тем самым, порочный круг патогенеза.

Некоторые патогенетические механизмы преждевременного старения женского организма и ранней и/или ускоренной инволюции его отдельных систем (урогенитального тракта, МЖ и опорно-двигательного аппарата) при ПОЭС [см. Схему 3].

Схема 3

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА РАННЕЙ И/ИЛИ УСКОРЕННОЙ ИНВОЛЮЦИИ ЕГО ОТДЕЛЬНЫХ СИСТЕМ ПРИ ПОСТОВАРИОЭКТОМИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Двухсторонняя овариоэктомия, произведенная у женщин в репродуктивном возрасте, в результате полного выключения одного из ведущих звеньев регуляции репродуктивной системы, не просто истощает защитно-адаптационные возможности регуляторных механизмов репродуктивной системы, а обуславливает их срыв. В связи с чем, инволюционно-дегенеративные изменения у женщин репродуктивного возраста, перенесших хирургическое удаление яичников, нося не только ускоренный, но и преждевременный характер, достигают резкой выраженности: внезапная искусственная менопауза, остро возникающий и абсолютный дефицит всех половых стероидов (и эстрогенов, и прогестерона, и андрогенов) в результате полного выключения гормональной функции яичников, быстрое компенсаторное повышение гонадо-тропной функции гипофиза.

Вышеописанные патогенетические механизмы предопределяют то, что у пациенток репродуктивного возраста, перенесших одномоментное выключение яичников: во-первых, в состоянии органов-мишеней, регистрируются грубые инволюционно-дегенеративные отклонения, отличающиеся, безусловно, ранним для данной возрастной группы характером и ускоренным течением: в урогенитальном тракте (у 88,5%) - вплоть до тяжелого синдрома урогенитальной недостаточности эстрогенов с «высшей степенью вульво-вагинальной атрофии» (у 25,2%); в МЖ (у 100%) - с неравномерной трансформацией железистой ткани в жировую, склонной к возникновению очаговых образований (у 60,4%) в виде очагового фиброаденоматоза или диффузной фиброзно-кистозной мастопатии с преобладанием железистой ткани и наличием пролиферативно-диспластических изменений в пунктате (у 25,2%) до дисплазии II степени; в опорно-двигательном аппарате (у 97,1%) - с деструктивными нарушениями, затрагивающими как соедишггально-тканные структуры (у 54,7%) вплоть до выраженного ОХ (у 10,1%), так и костную ткань (у 97,1%) - до тяжелого ОП (у 23,7%); во-вторых, функциональные сдвиги со стороны ЦНС и ВНС, достаточно быстро прогрессируя, становятся глубокими и органическими, то есть, необратимыми; в-третьих, неизбежно возникает оксидативный стресс, заключающийся в прогрессирующем увеличении интенсивности процессов ПОЛ на фоне нарастающего дефицита факторов антиоксидантной защиты, являющийся общим неспецифическим механизмом повреждения и ускоряющий процессы как инволюции отдельных органов и систем (ЦНС, ВНС, урогенитального тракта, МЖ и опорно-двигательного аппарата), так и старения всего женского организма.Вот почему, у пациенток репродуктивного возраста с ПОЭС, основные клинические симптомокомплексы, имея более агрессивный характер, приобретают резкую выраженность, что с одной стороны - крайне негативно сказывается на общем самочувствии женщин и на большинстве из критериев качества их жизни, обуславливая высокую степень социальной фрустрированности данного контингента больных; а с другой - приводит к возникновению синдрома преждевременного старения женского организма, проявляющегося появлением внешних признаков раннего старения, а также определяющего интенсивность

дальнейшего прогрессирования инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, и, следовательно, замыкающего порочный круг патогенеза.

Исходя из вышеизложенных патогенетических механизмов - с одной стороны и выявленных в ходе работы возможностей дифференцированного применения современных препаратов ЗГТ - с другой, нами был разработан алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при ДПС, основанный на дифференцированном применении современных препаратов ЗГТ [см. Схему 4], и были сформулированы ОСНОВОПОЛАГАЮЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА У ЖЕНЩИН ПРИ ДПС.

При индивидуальном подходе и дифференцированном подборе, гарантируя отсутствие осложнений и минимальную частоту побочных действий, терапия и профилактика преждевременного старения организма у женщин при ДПС должна:

1. Восстанавливать и поддерживать на возрастном уровне гормональный гомеостаз, нормализовыватъ клинико-функциональное состояние репродуктивной системы и оказывать полноценную профилактику ее ранней и/или ускоренной инволюции, при этом обязательно предупреждая как прогрессирование, так и возникновение гиперпластических процессов яичников, эндо- и миометрия.

2. Предупреждать развитие ранних и/или ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в органах и системах женского организма, особенно, являющихся мишенями для половых стероидов (урогениталь-ный тракт, МЖ и опорно-двигательный аппарат) и, по возможности, корригировать уже имеющиеся отклонения в их состоянии.

3. Быстро и эффективно купировать нейро-вегетативные, обменно-эндокринные и психо-эмоциональные проявления ДПС, нормализовывать общее состояние и восстанавливать качество жизни пациенток.

4. Проявлять антиоксидантное действие, регулируя процессы СРО-липидов в организме и оказывая профилактику развития оксидативного стресса (гипоэстрогенного генеза).

5. Обладать геропрофилактическим эффектом, стабилизируя процессы старения и предупреждая возникновение синдрома преждевременного старения женского организма.

Назначенная без учета вышеуказанных принципов терапия и профилактика преждевременного старения организма у женщин при ДПС не может в полной мере считаться патогенетически обоснованной, поскольку такой подход не учитывает основного физиологического закона - гетерохромности и гетеротропности процессов старения, а поэтому может приводить к различным осложнениям.

Схема4

АЛГОРИТМ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА У ЖЕНЩИН ПРИ ДПС, ОСНОВАННЫЙ НА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОМ ПРИМЕНЕНИИ СОВРЕМЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ЗГТ

ВЫВОДЫ

1. Выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы у женщин при дефиците половых стероидов определяется вариантом его развития: так, если при физиологическом климактерии инволютивные изменения репродуктивной системы, имеют закономерный возрастной характер и незначительны; то при патологическом течении климактерического периода, они являются ускоренными, приобретая достаточную выраженность; а у женщин репродуктивного возраста, перенесших хирургическое удаление яичников, носят не только ускоренный, но и преждевременный характер, достигая резкой интенсивности.

2. Особенности изменений в состоянии органов и тканей, являющихся мишенями для половых гормонов, у женщин с дефицитом половых стероидов однонаправлены и обусловлены, в первую очередь, вариантом его развития: у обследованных с физиологически протекающим климактерием имеют место начальные проявления закономерной возрастной инволюции; у больных при патологическом климактерии в органах-мишенях наблюдаются ускоренные инволюционно-дегенеративные процессы; у пациенток репродуктивного возраста с постовариоэктомическим синдромом в состоянии органов-мишеней, регистрируются грубые инволюционно-дегенеративные отклонения, отличающиеся ранним для данной возрастной группы характером и ускоренным течением.

3. Различные варианты дефицита половых стероидов оказывают неравноценное влияние и на общее состояние, и на качество жизни женщин: физиологически протекающий климактерий, не имея каких-либо клинических проявлений, существенно не отражается на самочувствии женщин и на критериях качества их жизни; выраженность нейро-вегетативных (25,4+10,50 балла), психо-эмоциональных (10,9 балла в среднем) и об-менно-эндокринных (среднее значение ММИ - 9,8 балла) проявлений патологического климактерия обуславливает тяжесть общего состояния больных и значительное ухудшение качества их жизни; а у пациенток репродуктивного возраста, перенесших одномоментное выключение яичников, основные клинические симптомокомплексы, имея более агрессивный характер, приобретают резкую выраженность, что крайне негативно сказывается на общем самочувствии женщин (тяжелое состояние и средняя степень тяжести - соответственно у 41,0% и у 44,6%) и на большинстве из критериев качества жизни (отсутствие удовлетворенности - до 100%), предопределяя высокую степень социальной фрустрированности данного контингента больных.

4. Активность свободно-радикального окисления липидов организма у женщин при дефиците половых стероидов в значительной степени зависит от варианта его развития: у обследуемых, имеющих физиологическое течение климактерия, активность свободно-радикального окисления ли-

пидов находится в пределах возрастной нормы, благодаря тому, что процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантная обеспеченность организма уравновешены между собой; при патологическом климактерии у больных наблюдается значительная активация процессов свободно-радикального окисления липидов (в среднем, на 43089,6 ус-ловн.ед.2 по сравнению с контрольной группой, р<0,05), являющаяся результатом с одной стороны - повышения истинного уровня перекисного окисления липидов, а с другой - снижения общей антиоксидантной активности; после двухсторонней овариоэктомии у пациенток репродуктивного возраста возникает оксидативный стресс, заключающийся в прогрессирующем увеличении интенсивности процессов перекисного окисления липидов (на 15035,0 условн.ед.2, в отличие от здоровых женщин репродуктивного возраста, р<0,05) на фоне нарастающего дефицита факторов антиоксидантной защиты организма (на 33,2% в сравнении со здоровыми обследованными, р<0,05).

5. Вариант развития дефицита половых стероидов во многом предопределяет выраженность процессов старения женского организма в целом: если при физиологическом климактерии обследуемые и внешне, и по показателям биологического возраста (на 9,8± 1,06 лет) моложе своих сверстниц в популяции; то больные с патологическим течением климактерия и субъективно, и объективно (отклонение биологического возраста от должного, в среднем, почти на 7 лет) «старше своих лет»; а у молодых пациенток после хирургического удаления яичников развивается синдром преждевременного старения организма, проявляющийся нарастанием выраженности процессов старения (на 49,8% по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, р<0,05) и появлением внешних признаков раннего старения.

6. При индивидуальном подходе и дифференцированном подборе (с обязательным учетом особенностей клинического профиля препарата) пятилетнее применение любого из изученных нами препаратов заместительной гормональной терапии (Овестин, Эстрофем, Климара, Климонорм, Климен, Трисеквенс, Клиогест и Ливиал) у женщин с дефицитом половых стероидов, при отсутствии осложнений и минимальной частоте побочных действий, позволяет достичь позитивных результатов.

7. Дифференцированное применение современных препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов обеспечивает восстановление и поддержание на возрастном уровне гормонального гомеостаза, нормализацию клинико-функционального состояния репродуктивной системы и полноценную профилактику ее ранней и/или ускоренной инволюции (у 100% больных), при отсутствии как прогрессирования, так и возникновения гиперпластических процессов яичников, эндо- и миомстрня (у всех женщин).

библиотека |

8. Проведение дифференцированной заместительной гормональной терапии . современными препаратами у женщин с дефицитом половых стероидов

предупреждает развитие ранних и/или ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в органах и системах женского организма, особенно, являющихся мишенями для половых стероидов (урогениталь-ный тракт, молочные железы и опорно-двигательный аппарат) и способствует коррекции уже имеющихся отклонений в их состоянии - синдрома

. урогенитальной недостаточности эстрогенов (в среднем, с 10,0 балла до 0,2 балла), атрофического вагинита и бактериального вагиноза (более, чем у 30%); диффузной фиброзно-кистозной мастопатии с преобладанием жировой ткани или фиброза (соответственно у 53,8% и у 45,0%), очагового фиброаденоматоза (у 43,4%), очагового фиброза (у 39,4%) и кист молочных желез (у 68,3%); болевого синдрома в позвоночнике и костях периферического скелета (в среднем, от 21,1 балла до 1,5 балла), остео-пении, остеопороза и тяжелого остеопороза (у 44,9%).

9. При дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов быстро и эффективно купируются нейро-вегетативные (в среднем, от 26,6 балла до 2,7 балла), обменно-эндокринные (в среднем, от 10,3 балла до 0,7 балла) и психо-эмоциональные (в среднем, от 9,8 балла до 1,0 балла) проявления дефицита половых стероидов, нормализуется общего состояния (у 98,7%) и улучшается качество жизни пациенток (с 2,9 балла до 4,1 балла).

10. Современные препараты заместительной гормональной терапии при дифференцированном использовании у женщин с дефицитом половых стероидов, проявляя антиоксидантное действие, регулируют процессы

.. свободно-радикального окисления липидов в организме и, тем самым, обеспечивают профилактику развития оксидативного стресса гипоэстро-генного генеза (у 100% больных).

11. У женщин с дефицитом половых стероидов при индивидуальном подходе и дифференцированном подборе современные препараты заместительной гормональной терапии обладают геропрофилактическим эффектом, поскольку, стабилизируют процессы старения и предупреждают возникновение синдрома преждевременного старения женского организма (абсолютно у всех пациенток).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Неизбежность как дальнейшего развития проявлений дефицита половых стероидов, так и возникновения его осложнений настоятельно требует решения вопроса о применении заместительной гормональной терапии у всех больных, имеющих климактерический синдром и у всех пациенток репродуктивного возраста, перенесших двухстороннюю овариоэктомию, при отсутствии у них противопоказаний к назначению гормональных

препаратов и соблюдении принципов максимальной онкологической настороженности с полной информированностью врача о состоянии гормон-чувствительных органов-мишеней (прежде всего, эндометрия и молочных желез).

2. Заместительная гормональная терапия при дефиците половых стероидов является единственным патогенетически обоснованным методом коррекции и профилактики преждевременного старения женского организма, так как восстанавливая возрастной гормональный гомеостаз, улучшает состояние репродуктивной системы и других органов и систем организма, деятельность которых тесно с ней связана.

3. Назначение и проведение заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов должно осуществляться только квалифицированным специалистом, ориентирующемся в вопросах гинекологической эндокринологии и возрастной физиологии; поскольку необходимы: правильный подбор пациенток для гормональной коррекции, исключение противопоказаний, соответствующее обследование и наблюдение, адекватное разъяснение цели лечения и возможных побочных эффектов каждой женщине.

4. Доза, режим и способ введения препаратов заместительной гормональной терапии должны подбираться строго индивидуально и предусматривать выбор наиболее низкой, но обязательно адекватной дозы действующих компонентов. Учитывая возрастные особенности гормонального гомео-стаза, при выборе препарата заместительной гормональной терапии для оперированных женщин репродуктивного возраста следует отдавать предпочтение двух- или трехфазным (более оптимально) препаратам.

5. Разработанный и апробированный нами алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, дает возможность найти индивидуальный и рациональный подход в каждой конкретной клинической ситуации, достичь оптимальных результатов и избежать побочных эффектов и осложнений, а также медикаментозной и немедикаментозной полипрагмазии, что позволяет рекомендовать его для практического здравоохранения.

6. Для повышения качества, эффективности и доступности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у женщин с дефицитом половых стероидов необходимо: во-первых, организация специализированных центров или кабинетов с привлечением необходимых специалистов (гинекологов-эндокринологов, урологов, онкологов и маммологов, терапевтов, эндокринологов, неврологов, травматологов и др.); а во-вторых, создание государственных программ, обеспечивающих проведение дорогостоящих методов обследования, лечения и профилактики больных с дефицитом половых стероидов (особенно, среди малоимущего контингента населения).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бенедиктов И.И. Состояние менструальной функции как показатель темпов инволюции женского организма в климактерии/ И.И.Бенедиктов, М.А.Звычайный, А.Б.Тарасюк, А.В.Воронцова //Вестник Российской ассоциации акушеров-гинскологов.-1999.-№1.-С.96-99.

2. Бенедиктов И.И. Основные особенности возникновения и развития каст-рационной болезни у женщин репродуктивного возраста/И.И.Бенедиктов, А.В.Воронцова, М.А.Звычайный//Всстник УГМА.-2001.-№8.-С.67-68.

3. Герасимов А.А. О целесообразности применения метода электрометрической регистрации кожного потенциала для ранней диагностики остеопо-роза у женщин, перенесших хирургическую овариэкто-мию/А.А.Герасимов, В.И.Коновалов, А.В.Воронцова, М.А.Звычайный, Р.А.Судницын, М.Б.Грацинская//Тезисы докладов на научной конференции с международным участием "Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии".-Москва,2000.-С.59-60.

4. Коновалов В.И. Влияние современных препаратов заместительной гормональной терапии на интенсивность костно-болевого синдрома при ос-теопорозе у пациенток с патологическим климактерием/В.И.Коновалов, А.А.Герасимов, М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, М.Б.Грацинская, Р.А.Судницын//Тезисы докладов на научной конференции с международным участием "Проблема остеопороза в травматологии и ортопе-дии".-Москва,2000.-С.191-193.

5. Звычайный М.А. Возможности современной заместительной гормональной терапии по коррекции синдрома урогенитальной недостаточности эстрогенов у женщин при патологическом течении климакте-рия/М.А.Звычайный, В.И.Коновалов, А.В.Воронцова, А.В.Горленко, С.Ю.Пристоленко, Л.Н.Пристоленко//Журнал Акушерства и Женских болезней.-2000.-том.ХЫХ.-С45.

6. Коновалов В.И. Проточная цитофлуорометрия цервико-вагинальных смывов как объективный метод диагностики орогенитальных расстройств у женщин, перенесших двухстороннюю овариэктомию/В.И.Коновалов, М.А.Звычайный, А. В. Воронцова, А.В.Горленко, М.К.Киселева, С.Ю.Пристоленко//Журнал Акушерства и Женских болезней.-2000.-TOM.XLIX.-C.47.

7. Берзин С.А. Диагностический алгоритм выяснения состояния молочных желез у женщин в климактерии/С.А.Берзин, В.И.Коновалов, Г.Х.Ханафиев, АВ.Воронцова, М.А.Звычайный, А.Е.Мазур //Уральское медицинское обозрение.-2000.-№ 3-4(30-31).-С58.

8. Звычайный М.А Оценка состояния молочных желез у женщин с патологическим течением климактерия при проведении заместительной гормональной терапии препаратом "Климара"/М.АЗвычайный, Г.Х.Ханафиев, С.А.Берзин, В.И.Коновалов, А.В.Воронцова, А.Е.Мазур,

О.Ю.Породнова//Уральское медицинское обозрение.-2000.-№3-4(30-31).-С.84-85.

9. Коновалов В.И. Возможности ЗГТ кастрационной болезни у женщин репродуктивного возраста препаратом Климек/В.И.Коновалов, МАЗвычаный, А.В.Воронцова, О.Ю.Породнова //Вестник УГМА.-2001.-№9.-С.61-64.

10. Звычайный М.А. Геропротекторный эффект долгосрочной заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стерои-дов/М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, В.И.Коновалов, М.Б.Грацинская //Климактерий. -2001.-№3.-С.70.

11. Воронцова А.В. Влияние долгосрочной заместительной гормональной терапии на состояние молочных желез у женщин с дефицитом половых стероидов/А.В.Воронцова, МАЗвычайный, Г.Х.Ханафиев, А.Е.Мазур //Климактерий. -2001.-№3.-С.70.

12. Звычайный М.А. Состояние молочных желез у женщин с дефицитом половых стероидов при долгосрочной заместительной гормональной тера-пии/М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, Г.Х.Ханафиев., А.Е.Мазур //Материалы Международного симпозиума "Приоритетные направления противораковой борьбы в России".-Екатеринбург,2001.-С.95-96.

13. Герасимов А.А. Сравнительный анализ изменениям минеральной плотности костной ткани у женщин с патологическим климактерием и после двухсторонней овариэктомии в репродуктивном возрасте/А.А.Герасимов, М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, Р.А.Судницын, М.Б.Грацинская //Гений ортопедии.-2002.-№1.-С. 160.

14. Звычайный М.А.Влияние долгосрочной заместительной гормональной терапии на плотность костной ткани у женщин с дефицитом половых стероидов/М.А.Звычайный, А.А.Герасимов, А.В.Воронцова, М.Б.Грацинская, Р.А.Судницьш//Гений ортопедии.-2002.-№1.-С. 162.

15. Звычайный М.А.Эффективность и безопасность заместительной гормональной терапии препаратом Фемостон у женщин с дефицитом половых стероидов /М.А.Звычайный, А. В. Воронцова, Е.Ю.Орлов, А.Е.Мазур//Здравоохранение Урала.-2002.-№6(12).-С. 13-15.

16. Воронцова А.В. Профилактика синдрома преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов/А.В.Воронцова, М.Б.Грацинская, М.А.Звычайный, Е.Ю.Орлов//Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Сборник тезисов.-Москва,2002.-С26.

17. Воронцова А.В. Комплексная оценка влияния системной гормонозаме-стительной терапии на женский организм при дефиците половых стероидов/А.В.Воронцова, МАЗвычайный, А.Е.Мазур, Е.Ю.Орлов//Новые горизонты гинекологической эндокринологии.Сборник тезисов. -Москва,2002.-С26.

18. Герасимов А.А. Минеральная плотность костной ткани у пациенток при различных вариантах дефицита половых стероидов/ААГерасимов, М.А.Звычайный, А. В. Воронцова, РАСудницын, М.Б.Грацинская

//Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: Сб.тезисов и докл. II конференции с международным участием.-Москва,2003.-С.60-61.

19. Звычайный М.А. Влияние комбинации препаратов Кальций-ДЗ-никомед и Ливиал на минеральную плотность костной ткани у женщин с дефицитом половых стероидов/М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, А.АХерасимов, М.Б.Грацинская, Р.А.Судницын//Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: Сб.тезисов и докл. П конференции с международным участием. -Москва,2003.-С.95-96.

20. Звычайный М.А. Пятилетний опыт применения препарата Ливиал у женщин репродуктивного возраста с хирургической менопау-зой/М.А.Звычайный,АВ.Воронцова//Гинекология.-2002.-№4.-С. 181-182.

21. Звычайный М.А. Влияние заместительной гормональной терапии препаратом Фемостон на клинико-функциональное состояние репродуктивной системы и органов-мишеней у женщин с дефицитом половых стероидов/М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, А.Е.Мазур, Е.Ю.Орлов//Акушерство и гинекология.-2003.-№1.-С.71-72.

22. Звычайный М.А. Результаты пятилетней заместительной гормональной терапии препаратом Ливиал при дефиците половых стероидов у женщин/ М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, В.И.Коновалов, М.Ц.Антропова, П.А.Сарапульцев //Материалы Международного конгресса "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний".-М.,2003.-С.45.

23. Звычайный М.А. Анализ причин масталгии у женщин с дефицитом половых стероидов на фоне заместительной гормональной терапии/ М.А.Звычайный, Г.ХХанафиев, А.В.Воронцова, В.И.Коновалов, А.Е.Мазур, Д.В.Полянин//Материалы Международного конгресса "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний".-М.,2003.-С45.

24. Звычайный М.А Фармако-экономические аспекты использования замес-тигельной гормональной терапии у женщин с- дефицитом половых сте-роидов/М.А.Звычайный, П.А.Сарапульцев, А.В.Воронцова, А.П.Сарапульцев, Д.О.Мазуров//Материалы Международного конгресса "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний".-М.,2003.-С46.

25. Герасимов А.А. К вопросу генеза вертеброгенного синдрома у женщин при дефиците половых стероидов/ А.А.Герасимов, Р.А.Судницын, МА.Звычайный, А.В.Воронцова, П.А.Сарапульцев, Д.О.Мазуров //Российский конгресс по остеопорозу. Научная программа и тезисы.-Ярославль:Литера,2003.-С.79-80.

26. Звычайный М.А. Результаты пятилетней коррекции состояния опорно-двигательного аппарата у женщин с дефицитом половых стероидов/ М.А.Звычайный, АВ.Воронцова, А.А.Герасимов, Р.А.Судницын, П.А.Сарапульцев//Российский конгресс по остеопорозу. Научная программа и тезисы. -Ярославль: Литера, 2003.-С. 108-109.

27. Звычайный М.А. Использование геля "Прожестожель" для повышения приемлемости заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов/М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, Г.Х.Ханафиев., А.Е.Мазур, Д.В.Полянин//Здравоохранение Урала.-2003.-№9.-С.12-17.

28. Звычайный М.А. Опыт пятилетней коррекции состояния опорно-двигательного аппарата у женщин с дефицитом половых стероидов современными препаратами заместительной гормональной терапии /М.А.Звычайный А.В.Воронцова, А.А.Герасимов, Р.А.Судницын//Лечащий врач.-2003.-№10.гС.78-79.

29. Мазур А.Е. Опыт применения геля Прожестожель у женщин с различными формами мастопатии/А.Е.Мазур, С.М.Демидов, С.А.Лан, М.А.3вычайный//Проблемы репродукции.-2003.-№5.-С.69-71.

30. Звычайный М.А. Состояние отдельных органов, систем женского организма при различных вариантах дефицита половых стерои-дов/М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, В.И.Коновалов, М.Ц.Антропова, Е.Ю.Орлов, А.Е.Мазур, Р.А.Судницын//Вестник УГМА.-2003.-№12.-С.90-93.

31. Звычайный М.А. Перспективы использования прожестожеля для повышения приемлемости заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов/М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, Г.Х.Ханафиев., А.Е.Мазур, Д.В.Полянин //Российский Вестник акушера-гинеколога. -2004.-№2.-С. 58-62.

32. Звычайный М.А. Ливиал в коррекции и профилактике дефицита половых стероидов:Методическое пособие/М.АЗвычайный.-Екатеринбург,2004.-30с.

33. Звычайный М.А. Консультирование и лечение женщин с дефицитом половых стероидов: Методические рекомендации/М .А. Звычайный. -Екатеринбург,2004. -13 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА -антиоксидантная активность

БВ -биологический возраст

БХЛ -биохемилюминесценция

ДПС -дефицит половых стероидов

'. -эстрадиол

ЗГТ -заместительная гормональная терапия

КПИ -кариопикнотический индекс

КС -климактерический синдром

ЛГ -лютеонизирующий гормон

МЖ -молочные железы

ММИ -менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е В Уваровой

МПКТ -минеральная плотность костной ткани

ОП -остеопороз

ОХ -остеохондроз

П -прогестерон

ПОЛ -перекисное окисление липидов

ПОЭС -постовариоэктомический синдром

ПрЛ -пролактин

СРО-липидов -свободно-радикальное окисление липидов

Т -тестостерон

УТР -урогенитальные расстройства

ФСГ -фолликулостимулирующий гормон

ЛР №020452 от 04.03.1997г. (продлена) Министерства РФ по печати

Подписано в печать 11.05.2004г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 2,5. Тираж 150 экз. Заказ № _126_. Отпечатано в типографии УГМА, ул. Репина, 3. Тел/факс 231-42-64

На правах рукописи

ЗВЫЧАЙНЫЙ

Максим Александрович

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМА ПРИ ДЕФИЦИТЕ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ - ПАТОГЕНЕЗ, ТЕРАПИЯ И

ПРОФИЛАКТИКА

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск, 2004

ИМ 086 1

Борьба за долголетие всегда была одной из актуальных научных проблем. Замедлить старость и продлить творческую жизнь пытались уже древнегреческие ученые.

И хотя старение является естественным процессом, присущим всему живому, еще классиками отечественной геронтологии (И.И.Мечниковым, А.А.Богомольцем, А.В.Нагорным) было указано на возможность развития как физиологического старения организма, так и преждевременного, когда происходит ускорение инволюционных темпов, приводящее к опережению индивидуумом средней скорости постарения той группы, к которой он принадлежит [41,69,121,159]. При всей трудности выделения синдрома преждевременного старения, необходимость изучения последнего настоятельно диктуется клинической практикой.

Климактерический период, хотя и является закономерным этапом онтогенеза, он не всегда протекает физиологически. Так, по данным современных авторов [126,147,148,194,197,203,224,296,367,446], различные по степени тяжести проявления патологического климактерия встречаются у 40-70% женщин, причем 10-15% пациенток страдают тяжелыми формами заболевания. Это проявляется утратой трудоспособности, снижением социальной активности женщин переходного возраста, а в ряде случаев, является причиной преждевременной смерти

32,59,112,126,141,201,231,367,372]. Более того, частота и тяжесть климактерических расстройств неуклонно нарастает

148,163,178,194,224,296,425].

В связи с неблагоприятными социально-экономическими и экологическими условиями отмечается рост гинекологических заболеваний и не снижается частота оперативных вмешательств на органах половой сферы [111,118,140,202,257,258]. Удаление яичников в любом возрасте сопровождается, помимо частичной или полной утраты менструальной и генеративной функций, сложными реакциями регулирующих систем, влекущими за собой изменения деятельности всего организма и характеризующими процесс дезадаптации женского организма в новых условиях - развитием постовариоэктомического синдрома, резко ухудшающего общее состояние и качество жизни, а нередко приводящего к инвалидизации женщин в молодом возрасте [3537,103,104,108,143,144,271,279,334].

В научных исследованиях, проведенных в последние десятилетия, продемонстрировано, что старение в женском организме начинается с репродуктивной системы [120,126,132,138,187,231,254,282,291,361,421 ]. Поэтому, становится очевидным, что дефицит половых стероидов, наблюдающийся у больных при патологическом климактерии и при постовариоэктомическом синдроме может дестабилизировать гомеостатический контроль и привести к ранней и (или) ускоренной инволюции не только половых желез, где это проявится особенно ярко, но и отдельных тканей, органов и систем (урогенитальный тракт, молочные железы, опорно-двигательный аппарат и др.), деятельность которых неразрывно связана с состоянием репродуктивной системы, а следовательно, и к преждевременному старению женского организма в целом. Вот почему, изучение механизмов старения неотделимо от изучения механизмов «увядания» репродуктивной системы.

Однако, несмотря на успехи, достигнутые в изучении старения, до настоящего времени нет общепринятого! представления о сущности тех биологических процессов в женском организме, которые обуславливают инволюционные изменения в репродуктивной системе в норме, а тем более при развитии ее патологии. Данные изменения, оказались намного сложнее, чем предполагали ранее.

Известно, что половые гормоны оказывают регулирующее влияние на различные органы и ткани женского организма, связываясь со специфическими рецепторами, которые согласно данным многочисленных исследований [8,19,22,84,105,112,124,169,175,189,191,193,198,216,218,220, 280, 288,289,300,305,316,409], кроме половой сферы локализуются так же в клетках мозга, сердца и артерий, урогенитального тракта и молочных желез, костной ткани и пр. Этим и объясняется многообразие расстройств, развивающихся в результате дефицита половых стероидов при патологическом климактерии и постовариоэктомическом синдроме [8,37,103,104,128,144,147,179,203,224, 231,367]. К числу наиболее значимых клинических проявлений и последствий дефицита половых стероидов, негативно влияющих на общее состояние и на качество жизни пациенток, относятся: симптомокомплексы нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, урогенитальные расстройства, отклонения в состоянии молочных желез и инволюционно-дегенеративные изменения опорно-двигательного аппарата [22,62,124,131,175,178, 181,192,199,212,216,218,220,221,227,230,270, 280,289,357,369,396,401,440].

К сожалению, роль репродуктивной системы в патогенезе упомянутых выше системных изменений не всегда учитывается в должной степени врачами различного профиля, соприкасающимися с проблемами геронтологии (гинекологами, эндокринологами, урологами, онкомаммологами, травматологами, неврологами, терапевтами и др.). Более того, отсутствует единый патогенетический подход к рассматриваемым проблемам и сотрудничество клиницистов различных специальностей, что отражается на эффективности проводимых лечебных и профилактических мероприятий.

Вот почему, научные и практические исследования, заключающиеся в дальнейшем изучении влияния старения организма на репродуктивную систему и влияния темпов инволюции репродуктивной системы на интенсивность старения как отдельных систем (эндокринной, сердечнососудистой, нервной, мочевыделительной, опорно-двигательного аппарата и др.), так и всего женского организма, являются перспективными и имеют важное социальное значение для непосредственной охраны здоровья, повышения работоспособности и улучшения качества жизни женского населения, а также в борьбе за долголетие.

В 1957 году Нагшап'ом предложена свободно-радикальная теория старения, которая объясняет процессы старения действием свободных радикалов, вызывающих инактивацию биомолекул, а так же другие повреждения, обусловленные их высокой реакционной способностью. И сегодня данная теория находит все более широкое распространение [48,60,61,67,77,78,135,150,177,278,333,356,359,379,403]. С другой стороны, в серии работ, выполненных в лаборатории П.В.Сергеева (1989 г.) на разных модельных системах, было доказано, что половые стероиды, в молекуле которых имеется ароматическое кольцо с гидроксильной группой в С-3-положении, являются сильными ингибиторами процессов перекисного окисления липидов, то есть выступают в роли эндогенных антиоксидантов женского организма [25,76,102,126,207]. Поэтому, возможно предположить, что гормональный гомеостаз влияет на активность свободно-радикального окисления липидов.

Однако, исследования непосредственной роли процессов перекисного окисления липидов в патогенезе преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов в доступной нам литературе отсутствуют.

С появлением на фармацевтическом рынке новых гормональных препаратов открылась возможность более физиологического вмешательства при дефиците половых стероидов. Хотя на сегодня и проведено [13,18,29,38,70,73,96-98,114,125,178,185,194,210,226,250,273,292,293,306,313, 323,328,329,337,338,343-345,355,370,371,413,417,420,424,451] достаточно детальное изучение клинического профиля препаратов, предназначенных для заместительной гормональной терапии, возникает необходимость оценить не только клинический эффект, но и их влияние, особенно при длительном применении, на состояние отдельных органов и систем (урогенитального тракта, молочных желез, костной ткани) и организма в целом у женщин с дефицитом половых стероидов, что важно для более дифференцированного подхода к назначению современных средств гормоно-заместительной терапии.

Необходимо отметить, что только 1-3% женщин в России, имеющих дефицит половых стероидов, связанный с патологическим климактерием или овариоэктомией, обращаются за помощью к гинекологу. Но даже и тогда, они не получают оптимально подобранного и патогенетически обоснованного лечения. При этом, никто не подвергает сомнению необходимость приема L-тироксина при гипотиреозе, инсулина при диабете. В то же время патологические состояния, развивающиеся при дефиците половых стероидов, не менее тяжелы и опасны, чем другие эндокринопатии. Кроме того, следует принимать во внимание, что на пациенток большое влияние оказывает популярная литература и точка зрения некомпетентного врача с акцентом на возможные отрицательные эффекты заместительной гормонотерапии [43,165,184,222,226,228,398,418,455].

Поэтому, на сегодняшний день сложилась феноменальная ситуация: дефицит половых стероидов является единственным гормонодефицитным состоянием, при котором необходимость назначения заместительной гормональной терапии препаратами женских половых гормонов все еще дискутируется, несмотря на все очевидные преимущества [28,63,71,98,165,190,208,210,248,249,286,336,434,438,447].

В настоящее время все большее значение приобретает такая сторона практической геронтологии, как поиск эффективных средств, влияющих на темпы старения организма - геропротекторов. Однако, необходимо не только увеличивать число проживаемых лет, но и обеспечивать лучшее качество жизни. Другими словами, необходимо «добавить больше жизни к годам, а не больше лет к жизни», как звучит девиз Американской ассоциации геронтологов. При применении геропрофилактических средств следует стремиться к триединству эффектов: замедлению темпов старения организма,

1L отдалению сроков возникновения возрастной патологии и улучшению качества жизни пациенток.

Под понятием «качество жизни» согласно определению Всемирной организации здравоохранения, следует понимать «оптимальное состояние организма, при котором физические, эмоциональные и социальные аспекты жизни человека не подвержены влиянию какого-либо заболевания или его лечения». Поэтому, объективная оценка изменения качества жизни должна быть обязательной составной частью любых исследований воздействия на организм не только самой патологии, но и применяемого медицинского вмешательства.

Хотя в литературе и представлены многочисленные сведения о возможном геропротекторном эффекте ряда терапевтических мероприятий [69,121,151,159,254,276,277], тем не менее, до настоящего времени не определены оптимальные методы терапии и профилактики преждевременного старения женского организма, развивающегося при дефиците половых стероидов, отсутствуют диагностические тесты оценки реактивности организма в ответ на применяемые виды лечения, нет достаточно четких рекомендаций в отношении последовательности и длительности применения различных методов, показаний и противопоказаний к их использованию. Однако, назначенная без учета индивидуального темпа старения заместительная гормональная терапия не может в полной мере считаться патогенетически обоснованной, и такой подход не учитывает основного физиологического закона - гетерохромности и гетеротопности процессов инволюции, а поэтому, может приводить к различным осложнениям.

Достижения современной медицинской науки представляют в распоряжение специалистов все больше информации о новых эффективных методах лечения различных заболеваний. В то же время, в результате бурного развития фармацевтической промышленности постоянно увеличивается количество как оригинальных, так и генерических лекарственных препаратов, а также повышается разнообразие их наименований и форм. Следовательно, при возрастающем объеме информации об этиопатогенезе, клинике и современных методах лечения заболеваний врачи сталкиваются с объективными трудностями в отношении систематизации огромного информационного материала, касающегося как уже существующих, так и постоянно поступающих на рынок новых лекарственных препаратов. Это, в свою очередь, снижает качество и эффективность медицинской помощи, предлагаемой населению. Становится очевидным, что решение проблемы рационального использования лекарственных средств у женщин с дефицитом половых стероидов является актуальной задачей здравоохранения.

Таким образом, проблемы дальнейшего изучения патогенетических механизмов, адекватной коррекции и профилактики преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов приобретают сегодня все большую актуальность и нуждаются в проведении детальных научных исследований.

Цель работы

Выяснить патогенетические механизмы преждевременного старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов для разработки основополагающих принципов его терапии и профилактики

Задачи исследования

1. Охарактеризовать инволюционные изменения репродуктивной системы у женщин с дефицитом половых стероидов

2. Изучить особенности состояния урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата у женщин с дефицитом половых стероидов

3. Провести комплексную оценку общего состояния и качества жизни женщин с дефицитом половых стероидов

4. Исследовать активность свободно-радикального окисления липидов организма у женщин с дефицитом половых стероидов

5. Определить выраженность процессов старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов

6. Оценить возможности дифференцированной терапии и профилактики, проводимой у женщин с дефицитом половых стероидов, по влиянию: на выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы, на состояние урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, на общее состояние и качество жизни, на активность свободно-радикального окисления липидов и на выраженность процессов старения организма в целом.

Научная новизна работы

В результате выполнения данной научно-исследовательской работы впервые сформулировано единое геронто-гинекологическое представление о патогенетических механизмах преждевременного старения женского организма в целом и ранней и (или) ускоренной инволюции его отдельных систем (урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата) при различных вариантах дефицита половых стероидов с учетом регулирующей роли репродуктивной системы.

При проведении исследования установлено, что выявленные особенности состояния урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, отражающие выраженность их инволюционных изменений, у женщин, не зависимо от варианта дефицита половых стероидов, тесно взаимосвязаны с выраженностью инволюционных отклонений в репродуктивной системе (и в первую очередь, с нарушениями гормонального гомеостаза).

В работе продемонстрировано, что и полиморфизм клинической картины дефицита половых стероидов, и тяжесть общего состояния больных, и качество их жизни предопределяются, прежде всего, выраженностью инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе. Так же наглядно показано, что основные клинические проявления дефицита половых стероидов тесно взаимосвязаны с отклонениями в клинико-функциональном состоянии органов-мишеней для половых гормонов, и, что в свою очередь, выраженность инволюционно-дегенеративных изменений в урогенитальном тракте, в молочных железах и в опорно-двигательном аппарате, наряду с нейро-вегетативным, обменно-эндокринным и психоэмоциональным симптомокомплексами, обуславливает как тяжесть общего состояния, так и качество жизни женщин при дефиците половых стероидов.

В ходе исследования обнаружено, что с одной стороны - активация процессов перекисного окисления липидов неблагоприятно воздействует на клинико-функциональное состояние репродуктивной системы, а с другой -эстрогены оказывают ингибирующее действие на процессы свободно-радикального окисления липидов. В работе впервые выяснено, что активация процессов свободно-радикального окисления липидов в организме у женщин при дефиците половых стероидов имеет генерализованный характер, и, кроме репродуктивной системы, распространяется на ряд органов и систем, наиболее тесно с ней связанных, способствуя возникновению и прогрессированию в них инволюционно-дегенеративных изменений. Помимо того, установлено, что активность свободно-радикального окисления липидов в организме, свидетельствующая о выраженности расстройств на субклеточном уровне, тесно взаимосвязана с тяжестью общего состояния и качеством жизни женщин при дефиците половых стероидов, и, более того, что между силой оксидативного стресса и тяжестью дефицита половых стероидов можно констатировать наличие синдрома взаимного отягощения: активация процессов перекисного окисления липидов при нарастающем дефиците факторов антиоксидантной защиты организма, обнаруженные нами при климактерическом синдроме и постовариоэктомическом синдроме, обуславливают прогрессирование уже имеющихся, а также появление новых клинических проявлений дефицита половых стероидов, утяжеление общего состояния больных и ухудшение качества их жизни.

Впервые доказано, что выраженность инволюционных изменений в репродуктивной системе при дефиците половых стероидов непосредственно регулирует выраженность процессов старения женского организма в целом, а кроме того, выявленная тесная взаимосвязь уровня эстрадиола и значения биологического возраста является еще одним подтверждением предположения об эстрогенах, как о веществах, обладающих геропрофилактическим эффектом. Так же показано, что инволюционно-дегенеративные отклонения в состоянии органов-мишеней для половых гормонов, с одной стороны — отрицательно влияют на показатели биологического возраста женщин, а с другой - являются проявлением общих инволюционных изменений, возникающих в женском организме при дефиците половых стероидов. Помимо этого продемонстрировано, что возникновение основных клинических проявлений дефицита половых стероидов и дальнейшее их прогрессирование не только ухудшают общее состояние и качество жизни больных, но и негативно отражаются на процессах старения организма. И, более того, обнаружено, что по мере активации перекисного окисления липидов и истощения антиоксидантной защиты, выраженность преждевременного старения организма у больных нарастает.

В данной работе впервые научно обоснованы основополагающие принципы патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов.

Практическая значимость работы

Впервые на обширном клиническом материале исследованы и проанализированы возможности пятилетнего применения у женщин при дефиците половых стероидов большинства из препаратов заместительной гормональной терапии (Овестин, Эстрофем, Климара, Климонорм, Климен, Трисеквенс, Клиогест, Ливиал), наиболее распространенных на современном отечественном фармацевтическом рынке.

На основании полученных нами результатов разработаны: алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, с учетом их возможностей по влиянию: на выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы, на состояние урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, на общее состояние и качество жизни, на активность свободно-радикального окисления липидов и на процессы старения организма в целом; методические рекомендации по основным этапам индивидуального консультирования и лечения женщин с дефицитом половых стероидов при решении вопроса о назначении заместительной гормональной терапии для клиницистов различных специальностей (гинекологов, эндокринологов, урологов, онкомаммологов, неврологов, травматологов, терапевтов и других).

Разработанный и апробированный нами алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, дает возможность найти индивидуальный и рациональный подход в каждой конкретной клинической ситуации, достичь оптимальных результатов и избежать побочных эффектов и осложнений, а также медикаментозной и немедикаментозной полипрагмазии, что позволяет рекомендовать его для практического здравоохранения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Физиологически протекающий климактерий, не имея каких-либо клинических проявлений (за исключением угасания менструальной функции), существенно не отражается на самочувствии женщин и на критериях качества их жизни и, более того, при физиологическом климактерии обследуемые и внешне, и по показателям биологического возраста оказываются моложе своих сверстниц в популяции, что является подтверждением закономерного и физиологического характера процессов старения в женском организме и инволютивных изменений в репродуктивной системе.

2. Выраженность нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных (в том числе, со стороны урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата) проявлений при климактерическом синдроме обуславливает тяжесть общего состояния больных и значительное ухудшение качества их жизни, а так же нарастание выраженности преждевременного старения организма (и по внешнему виду пациенток, и по индивидуальным показателям биологического возраста), которые предопределяют дальнейшее прогрессирование ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, замыкая, тем самым, порочный круг патогенеза.

3. У пациенток репродуктивного возраста с постовариоэктомическим синдромом, основные клинические симптомокомплексы, имея более агрессивный характер, приобретают резкую выраженность, что с одной стороны - крайне негативно сказывается на общем самочувствии женщин и на большинстве из критериев качества их жизни, обуславливая высокую степень социальной фрустрированности данного контингента больных; а с другой — приводит к возникновению синдрома преждевременного старения женского организма, проявляющегося появлением внешних признаков раннего старения, а также определяющего интенсивность дальнейшего прогрессирования инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, и, следовательно, замыкающего порочный круг патогенеза.

4. Разработанный нами алгоритм, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов, позволяет достичь оптимальных результатов в терапии и профилактике преждевременного старения организма: поддержание гормонального гомеостаза на возрастном уровне и профилактика ранней и (или) ускоренной инволюции репродуктивной системы; коррекция состояния органов-мишеней (урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата); купирование нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, улучшение общего состояния и повышение качества жизни пациенток; регуляция процессов свободно-радикального окисления липидов и предупреждение развития оксидативного стресса; нормализация процессов старения организма в целом и профилактика возникновения синдрома преждевременного старения.

Внедрение результатов работы

Для проведения комплексного обследования и консультирования женщин с дефицитом половых стероидов с 1 сентября 1996 года на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА и МУ ГКБ№40 г.Екатеринбурга организована Лаборатория «Клинической геронтогинекологии».

С 1 декабря 2001 года по приказу ГУЗО г.Екатеринбурга на базе Городского эндокринологического центра осуществляется специализированный консультативный прием жительниц г.Екатеринбурга и Свердловской области по проблемам дефицита половых стероидов.

Разработанный алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов внедрен в практику гинекологических клиник МУ ГКБ№40, ГКБ№6 и ГКБ№24 г.Екатеринбурга, гинекологических отделений МУЗ ЦГБ г.Полевской и ЦГБ г.Березовска Свердловской области, а так же Городского эндокринологического центра г.Екатеринбурга.

Результаты исследований используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА, на кафедре патологической физиологии УГМА и на кафедре травматологии, ортопедии и экстремальной медицины УГМА.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены более чем на 30 конференциях, съездах, конгрессах и симпозиумах различного уровня,- в том числе на: конференции врачей Екатеринбурга и области «Женщина после пятидесяти -новое качество жизни» (г.Екатеринбург, октябрь 1995г.), Втором Российском симпозиуме по остеопорозу (г.Екатеринбург, сентябрь 1997г.), Втором съезде Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов (г.Москва, октябрь 1997г.), Первой Украинской научно-практической конференции «Менопауза и здоровье женщины» (г.Киев, февраль 1998г.), научно-практической конференции «Физика в биологии и медицине» (г.Екатеринбург, март 1999г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродукции» (г.Тюмень, октябрь 1998г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г.Челябинск, ноябрь 1999г.), конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (г.Москва, февраль 2000г.), Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы заместительной гормональной терапии в профилактике преждевременного старения организма» (г.Екатеринбург, июнь 2000г.), Российской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов и научного общества урологов «Современные проблемы урогинекологии» (г.Санкт-Петербург, октябрь 2000г.), 17-ой областной научно-практической конференции онкологов (г.Екатеринбург, ноябрь 2000г.), Первом Российском конгрессе по менопаузе (г.Москва, сентябрь 2001г.), Международном симпозиуме «Приоритетные направления противораковой борьбы в России» г.Екатеринбург, ноябрь 2001г.), научно-практической конференции, посвященной 25-летию Городского эндокринологического центра (г.Екатеринбург, ноябрь 2001г.), Городском обществе эндокринологов (г.Екатеринбург, февраль 2002г.), трех научно-практических конференциях «Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина» (г.Екатеринбург, 2000-2002г.г.), научно-практической конференции «Новые аспекты охраны репродуктивного здоровья и лечения гинекологической патологии» (г.Екатеринбург, ноябрь 2002г.), Второй Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии» (г.Москва, февраль 2003г.), Российском конгрессе по Остеопорозу (г.Москва, октябрь 2003 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 23 - в центральной печати (в том числе - 6 статей). Изданы: методическое пособие «Ливиал в коррекции и профилактике дефицита половых стероидов у женщин» и методические рекомендации «Консультирование и лечение женщин с дефицитом половых стероидов».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа написана на русском языке, изложена на 371 странице текста, набранного на компьютере в текстовом редакторе Mikrosoft Word и состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (включает 460 источников, из которых 268 - отечественных и 192 - зарубежных). Диссертация иллюстрирована 95 рисунками, 4 схемами и содержит приложение, включающее 90 таблиц.

ВЫВОДЫ

1. Выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы у женщин при дефиците половых стероидов определяется вариантом его развития: так, если при физиологическом климактерии инволютивные изменения репродуктивной системы, имеют закономерный возрастной характер и незначительны; то при патологическом течении климактерического периода, они являются ускоренными, приобретая достаточную выраженность; а у женщин репродуктивного возраста, перенесших хирургическое удаление яичников, носят не только ускоренный, но и преждевременный характер, достигая резкой интенсивности.

2. Особенности изменений в состоянии органов и тканей, являющихся мишенями для половых гормонов, у женщин с дефицитом половых стероидов однонаправлены и обусловлены, в первую очередь, вариантом его развития: у обследованных с физиологически протекающим климактерием имеют место начальные проявления закономерной возрастной инволюции; у больных при патологическом климактерии в органах-мишенях наблюдаются ускоренные инволюционно-дегенеративные процессы; у пациенток репродуктивного возраста с постовариоэктомическим синдромом в состоянии органов-мишеней, регистрируются грубые инволюционно-дегенеративные отклонения, отличающиеся ранним для данной возрастной группы характером и ускоренным течением.

3. Различные варианты дефицита половых стероидов оказывают неравноценное влияние и на общее состояние, и на качество жизни женщин: физиологически протекающий климактерий, не имея каких-либо клинических проявлений, существенно не отражается на самочувствии женщин и на критериях качества их жизни; выраженность нейро-вегетативных (25,4±10,50 балла), психо-эмоциональных (10,9 балла в среднем) и обменно-эндокринных (среднее значение ММИ - 9,8 балла) проявлений патологического климактерия обуславливает тяжесть общего состояния больных и значительное ухудшение качества их жизни; а у пациенток репродуктивного возраста, перенесших одномоментное выключение яичников, основные клинические симптомокомплексы, имея более агрессивный характер, приобретают резкую выраженность, что крайне негативно сказывается на общем самочувствии женщин (тяжелое состояние и средняя степень тяжести - соответственно у 41,0% и у 44,6%) и на большинстве из критериев качества жизни (отсутствие удовлетворенности - до 100%), предопределяя высокую степень социальной фрустрированности данного контингента больных.

4. Активность свободно-радикального окисления липидов организма у женщин при дефиците половых стероидов в значительной степени зависит от варианта его развития: у обследуемых, имеющих физиологическое течение климактерия, активность свободно-радикального окисления липидов находится в пределах возрастной нормы, благодаря тому, что процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантная обеспеченность организма уравновешены между собой; при патологическом климактерии у больных наблюдается значительная активация процессов свободно-радикального окисления липидов (в среднем, на 43089,6 условн.ед. по сравнению с контрольной группой, р<0,05), являющаяся результатом с одной стороны - повышения истинного уровня перекисного окисления липидов, а с другой - снижения общей антиокислительной активности; после двухсторонней овариоэктомии у пациенток репродуктивного возраста возникает оксидативный стресс, заключающийся в прогрессирующем увеличении интенсивности процессов перекисного окисления липидов (на 15035,0 условн.ед.2, в отличие от здоровых женщин репродуктивного возраста, р<0,05) на фоне нарастающего дефицита факторов антиоксидантной защиты организма (на 33,2% в сравнении со здоровыми обследованными, р<0,05).

5. Вариант развития дефицита половых стероидов во многом предопределяет выраженность процессов старения женского организма в целом: если при физиологическом климактерии обследуемые и внешне, и по показателям биологического возраста (на 9,8±1,06 лет) моложе своих сверстниц в популяции; то больные с патологическим течением климактерия и субъективно, и объективно (отклонение биологического возраста от должного, в среднем, почти на 7 лет) «старше своих лет»; а у молодых пациенток после хирургического удаления яичников развивается синдром преждевременного старения организма, проявляющийся нарастанием выраженности процессов старения (на 49,8% по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, р<0,05) и появлением внешних признаков раннего старения.

6. При индивидуальном подходе и дифференцированном подборе (с обязательным учетом особенностей клинического профиля препарата) пятилетнее применение любого из изученных нами препаратов заместительной гормональной терапии (Овестин, Эстрофем, Климара, Климонорм, Климен, Трисеквенс, Клиогест и Ливиал) у женщин с дефицитом половых стероидов, при отсутствии осложнений и минимальной частоте побочных действий, позволяет достичь позитивных результатов.

7. Дифференцированное применение современных препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов обеспечивает восстановление и поддержание на возрастном уровне гормонального гомеостаза, нормализацию клинико-функционального состояния репродуктивной системы и полноценную профилактику ее ранней и/или ускоренной инволюции (у 100% больных) при отсутствии как прогрессирования, так и возникновения гиперпластических процессов яичников, эндо- и миометрия (у всех женщин).

8. Проведение дифференцированной заместительной гормональной терапии современными препаратами у женщин с дефицитом половых стероидов предупреждает развитие ранних и/или ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в органах и системах женского организма, особенно, являющихся мишенями для половых стероидов (урогенитальный тракт, молочные железы и опорно-двигательный аппарат) и способствует коррекции уже имеющихся отклонений в их состоянии - синдрома урогенитальной недостаточности эстрогенов (в среднем, с 10,0 балла до 0,2 балла), атрофического вагинита и бактериального вагиноза (более, чем у 30%); диффузной фиброзно-кистозной мастопатии с преобладанием жировой ткани или фиброза (соответственно у 53,8% и у 45,0%), очагового фиброаденоматоза (у 43,4%), очагового фиброза (у 39,4%) и кист молочных желез (у 68,3%); болевого синдрома в позвоночнике и костях периферического скелета (в среднем, от 21,1 балла до 1,5 балла), остеопении, остеопороза и тяжелого остеопороза (у 44,9%).

9. При дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов быстро и эффективно купируются нейро-вегетативные (в среднем, от 26,6 балла до 2,7 балла), обменно-эндокринные (в среднем, от 10,3 балла до 0,7 балла) и психо-эмоциональные (в среднем, от 9,8 балла до 1,0 балла) проявления дефицита половых стероидов, нормализуется общего состояния (у 98,7%) и улучшается качество жизни пациенток (с 2,9 балла до 4,1 балла).

10. Современные препараты заместительной гормональной терапии при дифференцированном использовании у женщин с дефицитом половых стероидов, проявляя антиоксидантное действие, регулируют процессы свободно-радикального окисления липидов в организме и, тем самым, обеспечивают профилактику развития оксидативного стресса гипоэстрогенного генеза (у 100% больных).

11. У женщин с дефицитом половых стероидов при индивидуальном подходе и дифференцированном подборе современные препараты заместительной гормональной терапии обладают геропрофилактическим эффектом, поскольку, стабилизируют процессы старения и предупреждают возникновение синдрома преждевременного старения женского организма (абсолютно у всех пациенток).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Неизбежность как дальнейшего развития проявлений дефицита половых стероидов, так и возникновения его осложнений настоятельно требует решения вопроса о применении заместительной гормональной терапии у всех больных, имеющих климактерический синдром и у всех пациенток репродуктивного возраста, перенесших двухстороннюю овариоэктомию, при отсутствии у них противопоказаний к назначению гормональных препаратов и соблюдении принципов максимальной онкологической настороженностид с полной информированностью врача о состоянии гормон-чувствительных органов-мишеней (прежде всего, эндометрия и молочных желез).

2. Заместительная гормональная терапия при дефиците половых стероидов является единственным патогенетически обоснованным методом коррекции и профилактики преждевременного старения женского организма, так как восстанавливая возрастной гормональный гомеостаз, улучшает состояние репродуктивной системы и других органов и систем организма, деятельность которых тесно с ней связана.

3. Назначение и проведение заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов должно осуществляться только квалифицированным специалистом, ориентирующемся в вопросах гинекологической эндокринологии и возрастной физиологии; поскольку необходимы: правильный подбор пациенток для гормональной коррекции, исключение противопоказаний, соответствующее обследование и наблюдение, адекватное разъяснение цели лечения и возможных побочных эффектов каждой женщине.

4. Доза, режим и способ введения препаратов заместительной гормональной терапии должны подбираться строго индивидуально и предусматривать выбор наиболее низкой, но обязательно адекватной дозы действующих компонентов. Учитывая возрастные особенности гормонального гомеостаза, при выборе препарата заместительной гормональной терапии для оперированных женщин репродуктивного возраста следует отдавать предпочтение двух- или трехфазным (более оптимально) препаратам.

5. Разработанный и апробированный нами алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, дает возможность найти индивидуальный и рациональный подход в каждой конкретной клинической ситуации, достичь оптимальных результатов и избежать побочных эффектов и осложнений, а также медикаментозной и немедикаментозной полипрагмазии, что позволяет рекомендовать его для практического здравоохранения.

6. Для повышения качества, эффективности и доступности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у женщин с дефицитом половых стероидов необходимо: во-первых, организация специализированных центров или кабинетов с привлечением необходимых специалистов (гинекологов-эндокринологов, урологов, онкологов и маммологов, терапевтов, эндокринологов, неврологов, травматологов и др.); а во-вторых, создание государственных программ, обеспечивающих проведение дорогостоящих методов обследования, лечения и профилактики больных с дефицитом половых стероидов (особенно, среди малоимущего контингента населения).