Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родов

На правах рукописи

□□3166868

Плеханова Екатерина Робертовна

Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родов

14 00 01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003168868

Диссертация выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Шалина Раиса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Доброхотова Ю Э (Российский государственный медицинский университет)

доктор медицинских наук, профессор

Петрухин В А

(Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии)

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Московский медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 26 » мая 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208 072 Ш- при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, Д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, д 1 Автореферат разослан « 23 » апреля 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А 3 Хашукоева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема терапии преждевременных родов постоянно находится в центре внимания акушеров-гинекологов и педиатров Это обусловлено тем, что в структуре перинатальной смертности и заболеваемости недоношенные новорожденные составляют 85 %, а в структуре неонатальной смертности -более 55 % (Сидельникова В М , 2006, Berco Р et al, 2006) Несмотря на появление в последнее время на фармацевтическом рынке большого количества медикаментозных препаратов, применяемых при угрозе преждевременных родов, их частота в разных странах в течение последних 30 лет остается стабильной и составляет от 5 до 12 % (Барашнев Ю И , 2001, Martin J А , et al, 2003, Montiquin J M 2003, Goldenberg R L 2008) В связи с этим целесообразность назначения некоторых лекарств является неопределенной

Из всех аспектов проблемы преждевременных родов наиболее дискуссионным является применение медикаментозных препаратов, направленных на сохранение беременности, профилактику и лечение инфекционных осложнений у матери и плода при преждевременном излитии околоплодных вод (ПИОВ) С одной стороны с целью улучшения перинатальных исходов появляется необходимость пролонгировать беременность, используя токолитики, с другой - выжидательная тактика значительно повышает риск инфекционных заболеваний как у матери, так и у плода

Несмотря на то, что в последнее десятилетие преимущество отдается выжидательной тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, ее сторонники не отрицают, что пролонгирование беременности в условиях длительного безводного промежутка увеличивает риск развития гнойно-септических осложнений у матери и у плода (Чернуха Е А, 2003, Gante Т J , 2001, Pasquier J С , 2007, Pristauz G, 2007, Alvarez JR, 2007) По мнению Graham E M et al, 2004, именно внутриутробная инфекция, является

ведущей причиной развития тяжелых поражений головного мозга у недоношенных детей и встречается у 52-73% младенцев, рожденных у матерей с гистологически подтвержденным хориоамнионитом

В связи с этим недостаточно изученными остаются вопросы о необходимости применения, времени и длительности оптимального курса антибактериальной терапии, а также сроках гестации и условиях для ее наиболее оправданного назначения при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ Edwards R К et al (2000) рекомендовали проведение профилактического антибактериального курса всем беременным с ПИОВ, утверждая, что назначение антибиотиков позволяет существенно снизить инфекционные осложнения у матерей Кроме того, назначение антибактериальной терапии при преждевременном излитии околоплодных вод по мнению Mercer В М et al, 1997, Mehdi А et al, 2000, способствовало более длительному пролонгированию беременности, а, следовательно, увеличению срока гестации и массы тела новорожденного, что важно для перинатальных исходов Однако, следует обратить внимание на то, что такие пациентки и их дети зачастую требуют проведения антибактериальной терапии и после родов, а ее агрессивное назначение во время беременности осложняет эту задачу, в связи с формированием антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов

Не менее важным является вопрос о возможности оперативного родоразрешения в условиях длительного безводного промежутка вследствие высокого риска развития генерализованных гнойно-воспалительных осложнений у матери

Выше изложенное, предопределило цель данного исследования оптимизировать ведение недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, с учетом перинатальных исходов.

Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи - Выявить факторы риска угрозы преждевременных родов при преждевременном излитии околоплодных вод

- С учетом сроков гестации провести сравнительную оценку перинатальных исходов при активной и выжидательной тактике ведения недоношенной беременности, осложнившейся ПИОВ

- Оценить значимость антибактериальной терапии в профилактике и лечении инфекционных осложнений у матери и плода при выжидательной тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ

- Определить влияние профилактического назначения антибактериальной терапии с учетом чувствительности к микроорганизмам

- Выявить значимость эмпирического назначения антибактериальной терапии на фоне развившегося хориоамнионита с учетом внутриутробного инфицирования плода и гнойно-воспалительных заболеваний у матери

- Оценить риск осложнений при выполнении кесарева сечения у пациенток с ПИОВ и длительным безводным промежутком

Научная новизна исследования

- в ходе исследования отмечено, что у беременных с угрозой преждевременных родов, изменение биоценоза влагалища связано с персистенцией Е coli, Streptococcus agalactiae В, Enterococcus faecalis, Candida albicans, Staphylococcus aureus, что может быть как причиной, так и следствием ПИОВ и развития инфекционного процесса в организме матери и плода

- при ПИОВ эффективной является антибактериальная терапия, назначенная с профилактической целью, до развития клинических проявлений инфекционно-воспалительных осложнений в организме матери Применение антибиотиков с лечебной целью при имеющихся клинических проявлениях хориоамнионита является малоэффективным и не снижает риск развития внутриутробной инфекции

- у недоношенных детей, родившихся в следствие ПИОВ, СДР тяжелой степени, ВЖК Ш-1У степени, связаны как с незрелостью тканей дыхательной и нервной систем, так и с развитием внутриутробной инфекции

Практическая значимость работы

- Установлено, что до 34 недель гестации обосновано преимущество выжидательной тактики ведения преждевременных родов, инициированных ПИОВ, над активной, что связано со снижением вероятности развития ВЖК Ш-1У степени и тяжелого СДР у недоношенных новорожденных

- С учетом перинатальных исходов определена тактика ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, и принципы назначения антибактериальной терапии в зависимости от сроков гестации и наличия хориоамнионита

- Выявлены показания к оперативному родоразрешению при длительном безводном промежутке и недоношенной беременности

Положения, выносимые на защиту:

1 Выжидательная тактика ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ до 34 недель гестаци, по сравнению с активной, способствует снижению у новорожденных частоты асфиксии, синдрома дыхательных расстройств и ВЖК ПНУ степеней

2 Хориоамнионит, развившийся в результате длительного безводного промежутка у пациенток с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ, ухудшает перинатальные исходы, приводя к внутриутробному инфицированию и увеличению частоты синдрома дыхательных расстройств (СДР) тяжелой степени, внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) Ш-1У степени

3 Профилактическая антибактериальная терапия с учетом ее чувствительности к микроорганизмам у пациенток с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ, способствует длительному пролонгированию беременности и профилактике инфекционно-

воспалительных заболеваний у матери и плода бактериального генеза Использование антибиотиков на фоне клинической симптоматики хориоамнионита является малоэффективным и не улучшает перинатальные исходы

Внедрение результатов работы

Результаты проведенной работы внедрены в практику Центра планирования семьи и репродукции, Перинатального Медицинского Центра, родильного дома № 10 г Москвы, родильного дома № 3 г Москвы, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и занятиях для студентов, ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им М В Ломоносова

Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 научных работ в центральной печати

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), межвузовской конференции «Современные технологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2006), объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии фундаментальной медицины МГУ им М В Ломоносова, ПНИЛ охраны здоровья матери и ребенка РГМУ, академической группы академика РАМН Г М Савельевой, врачей Центра планирования семьи и репродукции Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 175 страницах, иллюстрированы 40 таблицами и 9 рисунками Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, приложения указателя литературы, включающего 71 отечественных и 226 зарубежных источников

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Пациенты и методы исследования

Работа проводилась в 2 этапа I этап - посвящался сравнительной оценке активной и выжидательной тактик ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, II этап - целесообразности и эффективности антибактериальной терапии в антенатальном периоде при ПИОВ и недоношенной беременности

Критериями выбора пациенток на этих двух этапах являлись сроки гестации 24 - 36 недель, одноплодная беременность, преждевременное излитие околоплодных вод Все пациентки, вошедшие в исследование, были госпитализированы в стационар в первые часы с момента излитая околоплодных вод

В общей сложности было обследовано 203 пациентки с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ Одновременно был проведен анализ состояния их 203 детей в первые минуты жизни и раннем неонатальном периоде В зависимости от тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, принципов назначения антибактериальной терапии при длительном безводном промежутке, пациентки были разделены на соответствующие группы (таблица 1)

Таблица 1

Этапы работы и количество наблюдений

Этапы работы Группы исследования Количество наблюдений Итого

I этап Активная тактика ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ 42 93

Выжидательная тактика ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ 51

II этап Отсутствие антибактериальной терапии при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ (I группа) 55 110

Профилактическая антибактериальная терапии при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ (И группа) 32

Антибактериальной терапии на фоне развившегося хориоачнионита при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ (III группа) 23

С целью уточнения влияния социальных и медицинских факторов на развитие преждевременных родов был проведен анализ анамнестических данных обследованных пациенток оценивались возраст, паритет, характер экстрагенитальной и гинекологической патологий Особое внимание уделялось специальным методам исследования, позволяющим выявить этиологические факторы преждевременного разрыва плодных оболочек бактериологическому и бактериоскопическому исследованию мазков из влагалища и цервикального канала, а также УЗИ с оценкой состояния шейки матки

Для подтверждения диагноза ПИОВ проводилось определение протеина-1, связывающего инсулиноподобного фактора роста (ПСИФР-1) в цервикальном канале или заднем своде влагалища с помощью экспресс-теста Асйш™Ргогп финской фирмы МесЬх ВюсЬетюа (ЯМапеп, 2ООО)

Для оценки внутриутробного состояния плода выполнялись ультразвуковая фето- и допплерометрия, кардиомониторное наблюдение

Состояние новорожденного оценивали по общепринятой методике (Барашнев ЮИ, 2001) Исследование новорожденных детей включало определение кислотно-основного состояния пуповинной крови, нейросонографию (таблица 2)

Таблица 2

Методы исследования_

Методы исследования Количество наблюдений

УЗИ 203

Допплерометрия 203

Кардиотокография 203

Бактериоскопичкское исследование мазков из цервикального канала, заднего свода влагалища, уретры 203

Бактериологическое исследование мазков из цервикального канала с учетом чувствительности к антибиотикам 203

Гистологическое исследование последа 203

Методы исследования новорожденных

Определение кислотно-основного состояния пуповинной крови 180

Нейросонография 203

Обсуждение полученных результатов

При сравнительном анализе возраста, паритета, характера экстрагенитальной и гинекологической патологий беременных, вошедших в ретроспективный и проспективный этапы исследования, не было выявлено достоверных различий В связи с этим дана общая характеристика всех пациенток

В нашем исследовании количество наблюдаемых в возрасте старше 30 лет при ПИОВ составило 51,3 % Эти данные подтверждали результаты исследования В М Сидельниковой (2006), Серова В М (2001), Zeitlin J А (2001), Robmson JN (2001), показавших в своих работах, что возраст беременных старше 30 лет является одним из факторов риска угрозы преждевременных родов из-за возможного увеличения частоты хронических заболеваний

Среди соматических патологий у данного контингента беременных особое место занимали хронические заболевания инфекционного генеза частота хронических воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы, была в 1,32,3 раза выше общепопуляционных значений

В структуре гинекологической патологии ведущее место занимали эктопия шейки матки и хронические воспалительные заболевания придатков матки, которые также способствуют персистенции условно-патогенной микрофлоры в биоценозе влагалища Данные заболевания в общей сложности были диагностированы у 80,9 % пациенток с ПИОВ

Steer Р J (2006), Romero R (2006), считали, что наличие в анамнезе преждевременного прерывания беременности, значительно повышало риск наступления преждевременных родов в данную беременность У обследованных нами пациенток с угрозой преждевременных родов, осложненной ПИОВ, присутствие в анамнезе самопроизвольных выкидышей было выявлено у 17,7 %, а преждевременных родов - у 6,9 % Эти показатели находились в пределах общепопуляционных данных, что ставит под сомнение взаимосвязь преждевременных родов, инициированных

преждевременным разрывом плодных оболочек в данную беременность, и паритет пациенток

В ходе проводимой работы был выполнен анализ течения беременности Выявлено, что лишь у 23 из 203 (11,3 %) пациенток с угрозой преждевременных родов имело место относительно не осложненное течение беременности до момента поступления в стационар У 180 (88,7 %) данная беременность протекала с той или иной патологией В структуре осложнений преобладали токсикоз, выявленный у 18,2 %, диагностированная ранее, как в I, так и во II половинах беременности, угроза ее прерывания - у 82,0 %, истмико-цервикальная недостаточность - у 12 % Данные показатели были соответственно в 1,7, в 5,5 и в 2,0 раза выше общепопуляционных значений

ПИОВ имеет многофакторную этиологию Тем не менее, особо обращает на себя внимание влияние восходящей инфекции Наличие бактериального вагиноза и кольпита у беременных в настоящее время рассматривается как фактор высокого риска преждевременных родов (В А Анохин, 2001, В Е Радзиский, 2004, Gratacos Е et al, 1998, Wing DA, 1998)

Проведенное нами исследование является подтверждением того, что наличие инфекции генитального тракта является одной из основных причин ПИОВ В результате бактериоскопического исследования цервикального отделяемого наличие 10 и более лейкоцитов в поле зрения в мазке по Граму в сочетании со смешанной кокко-бациллярной микрофлорой отмечено у 125 из 203 (61,6 %) беременных с ПИОВ

При анализе данных бактериологического исследования был выявлен выраженный рост условно-патогенных микроорганизмов у 86,7 % из них в монокультуре у 18,2 %, в ассоциации - у 68,5 % И лишь у 17,2 % пациенток с ПИОВ при недоношенной беременности в посеве из цервикального канала преобладала нормальная микрофлора - Lactobacillus spp

Анализ микробного пейзажа содержимого цервикального канала у пациенток с ПИОВ выявил преобладание следующих условно-патогенных микроорганизмов Streptococcus agalactiae В - у 40,1 %, E.coli - у 40,1 %,

Enterococcus faecalis - у 32,7 % Candida albicans - у 26,4 %, Staphylococcus aureus - у 20,0 % Следует отметить, что наиболее часто эти патогенные микроорганизмы выявлялись у беременных с развившимся в последствии хориоамнионитом При этом у данного контингента пациенток в биоценозе влагалища отсутствовали Lactobacillus spp Остальные микроорганизмы (Staphylococcus epidermidis, Gardnerella vaginalis, Peptostreptococcus, Bacteroides) были определены менее чем у 10 % пациенток, вошедших в исследование (табл 3)

Таблица 3

Микробный пейзаж посева из цервикального канала у пациенток с угрозой

преждевременных родов, осложненных ПИОВ

Гоуппы исследова! Микроорганизмы "— ия Пациентки с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ п=203

Streptococcus agalactiae В 81 (40,1 %)

Е coli 81 (40,1 %)

Enterococcus faecalis 66 (32,7 %)

Candida albicans 54 (26,4 %)

Staphylococcus aureus 41 (20,0 %)

Staphylococcus epidermidis 34 (16,7 %)

Gardnerella vaginalis 18(8,9%)

Peptostreptococcus 17(8,4%)

Lactobacillus spp 35(17,2%)

Кроме условно патогенной микрофлоры, у 29 % в анамнезе

присутствовали заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП) хламидиоз - у 10,8 %, уреоплазмоз - у 4,4 %, трихомониаз - у 6,4 %, герпес II типа - у 3 % 2 % наблюдаемых ранее состояли на учете в кожно-венерологическом диспансере по поводу сифилиса, однако на момент родов были сняты с учета Сочетание ЗППП, выявленных во время данной беременности, с условно патогенной микрофлорой установлено у 16,7 % беременных

Таким образом, можно предположить, что восходящая инфекция играет решающую роль в развитии ПИОВ Наличие в посеве из влагалища таких условно-патогенных микроорганизмов как Candida albicans, Streptococcus agalactiae В, E coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, a также их сочетание с ЗППП, повышает риск преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности

Одним из наиболее спорных вопросов в акушерстве является тактика ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ А МеЬё1 (2000), Б Агпоп (2001) пришли к выводу, что консервативная тактика при ПИОВ ведет к улучшению перинатальных исходов и снижению показателей летальности недоношенных детей По данным Яепго, 2006,

пролонгирование беременности на 1 день в сроки гестации 22 - 28 недель увеличивает выживаемость новорожденных на 3 %

В процессе работы, учитывая активную или выжидательную тактику ведения беременности и родов с ПИОВ, было выделено 2 группы

1-я группа - 42 (45,2 %) беременных с активной тактикой ведения родов при преждевременном излитии околоплодных вод У пациенток с ПИОВ при поступлении в стационар применялось родовозбуждение внутривенно вводились окситоцин или энзапрост Данную группу преимущественно составили пациентки, госпитализированные в 1996 -1999 гг, когда в ЦПСиР была распространена активная тактика ведения

2-я группа - 51 (54,8 %) беременных с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ, у которых осуществлялась выжидательная тактика ведения родов, заключающаяся в максимально возможном пролонгировании беременности до начала спонтанной регулярной родовой деятельности Данную группу составили пациентки, поступившие с 2000 г, когда в ЦПСиР начала внедряться выжидательная тактика при преждевременных родах Длительность безводного промежутка у этой группы наблюдаемых варьировала от 12 ч ЗОмин до 5,5 суток

Сроки гестации к моменту родов колебались от 26 до 36 недель (табл 5)

Таблица 5

Сроки гестации у пациенток с активной и выжидательной тактикой ведения _недоношенной беременностн, осложненной ПИОВ_

——^"Тактика ведения Активная тактика Выжидательная тактика

Сроки ---^^ п=42 п=51

гестации (недели) —

26-28 0 5 (9,8 %)

29-30 0 3 (5,9 %)

31-32 6 (14,2%) 12(23,5 %)

33-34 18 (42 9%) 16(31,4%)

35-36 18 (42,9%) 15(29,4%)

При активной тактике временной промежуток между ПИОВ и началом родовозбуждения варьировал от 4 часов до 7 часов 30 минут Вне зависимости от сроков гестации у всех пациенток через 30 - 60 минут от начала родовозбуждения начиналась регулярная родовая деятельность

При выжидательной тактике начало регулярной родовой деятельности после преждевременного разрыва плодных оболочек в течение первых двух суток наблюдалось у 86,3 % пациенток, у 13,7 5 - в течение 3-5,5 суток При этом выявлена зависимость длительности безводного промежутка от сроков гестации на момент разрыва плодных оболочек чем меньше срок гестации, тем больше длительность безводного промежутка до начала спонтанной регулярной родовой деятельности В сроки гестации 26-29 недель длительность безводного промежутка в среднем составила 48 часов 50 минут ±4 часа 32 мин, в 30-33 недели - 37 часов 40 минут ±4 часа 11 мин, в 34-35 недель - 23 часа 45 минут ±3 час 42мин

В литературе широко обсуждается вопрос о влиянии метода родоразрешения на исход преждевременных родов (Baud О et al, 2000, Foix L et al, 2000, Grant A et al, 2000) По данным Robilio PA, (2007), Выхристюк ЮВ (2005), HolmegrenPA (2001), целесообразно проведение оперативного родоразрешения при недоношенном плоде По данным этих авторов кесарево сечение повышает выживаемость недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела

В нашем исследовании через естественные родовые пути в группах с активной и выжидательной тактикой ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, роды были проведены у большинства пациенток у 90,5% при активной тактике и у 64,7 % - при выжидательной

По мнению Е А Чернухи (2005), В М Сидельниковой (2006), наиболее частыми осложнениями интранатального периода при недоношенной беременности являются быстрые и стремительные роды В нашей работе данные осложнения также занимали лидирующее место, однако, их частота была сопоставима при активной и выжидательной

тактиках и составляла 21 % и 24,3 % соответственно Наряду с быстрыми родами, в обеих группах была отмечена и слабость родовой деятельности, которая чаще встречалась вследствие проведения родовозбуждения и составляла 15,8 % При выжидательной тактике данный показатель был несколько меньше - 12,1 %

Осложнения в последовом и раннем послеродовом периодах встречались чаще при выжидательной тактике ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ (21 % при активной тактике и 30,1 % - при выжидательной) и заключались в дефекте плаценты, полном плотном прикреплении плаценты и гипотоническом кровотечении в раннем послеродовом периоде Возможно, это связано с изменениями в структуре плаценты и плацентарной площадке в матке в результате хориоамнионита, который был подтвержден гистологически у 10,5 % родильниц из группы с активной тактикой и у 19,6 % - из группы с выжидательной тактикой Частота хориоамнионита была соответственно в 13,8 и 19,6 раз выше общепопуляционных данных

Частота кесарева сечения в проведенном нами ретроспективном исследовании при активной тактике составила 9,5 % При выжидательной тактике частота оперативного родоразрешения была в 3,7 раза больше и составила 35,3 % Преобладание количества кесаревых сечений в группе с выжидательной тактикой было связано с тем, что 38,9 % плодов на момент операции имели массу тела менее 2000 г т е оперативное родоразрешение выполнялось по показаниям со стороны плода с целью улучшения постнатальных исходов

Кесарево сечение у всех пациенток, как из группы с выжидательной, так и из группы с активной тактикой ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ, проводилось по экстренным показаниям со стороны матери и плода При активной тактике кесарево сечение у всех пациенток выполнялось в связи с упорной слабостью родовой деятельности и отсутствием эффекта от родоактивации окситоцином и энзапростом При выжидательной тактике наиболее частыми показаниями к оперативному

родоразрешению, также как и в популяции, являлись тазовое предлежание недоношенного плода (у 33,3 %), несостоятельный рубец на матке (у 22,2 %), срок гестации менее 32 недель и начало регулярной родовой деятельности (16,7 %)

Главной мотивацией акушеров (Paterok ЕМ et al, 1990, American College of Obstetricians and Gynecologists, 1998, Wolfensberger A et al, 2006) в отказе от выжидательной тактики ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ, являлось развитие воспалительных заболеваний В связи с этим был выполнен анализ инфекционно-септических осложнений у матерей и их новорожденных

У пациенток с преждевременными родами, осложненными ПИОВ, обращает на себя внимание наличие воспалительных процессов Инфекционно-воспалительные заболевания при активной тактике ведения проявлялись в виде гистологически подтвержденного хориоамнионита у 10,5 % В группе с выжидательной тактикой количество пациенток с развившимся хориоамнионитом было почти в 2 раза выше (19,6 %), чем при активной тактике ведения Его наличие зависело от длительности безводного промежутка так в течение 1 суток после ПИОВ гистологически подтвержденный хориоамнионит диагностирован у 6,5 % пациенток, в течение 2-х суток - у 23,1 %, 3-х суток - у 66,7 %, 4-х и более суток - у 100 % (рисунок 1 )

Альмухамедова О Н (1997), Чернуха Е А (2003), Paterok Е М et al, (1990), American College of Obstetricians and Gynecologists (1998), Wolfensberger A et al (2006) считали, что пролонгирование беременности в условиях длительного безводного промежутка увеличивает риск инфицирования в большей степени плода, чем матери Анализ инфекционных заболеваний у детей показал, что в группе с активной тактикой гнойно-септические осложнения у детей, несмотря на наличие хориоамнионита у 10,5 % матерей, отсутствовали При выжидательной тактике ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ, внутриутробное инфицирование было диагностировано у трети (у 14 из 51

(27,5 %)) новорожденных Развитие внутриутробного инфицирования у 10 из 14 новорожденных сочеталось с хориоамнионитом В то же время у пациенток с хориоамнионитом внутриутробное инфицирование новорожденных встречалось в 2,5 раз чаще, чем при отсутствии его клинических проявлений

В структуре внутриутробного инфицирования ведущее место занимала внутриутробная пневмония, которая была диагностирована у 9 из 14 (17,6 %) новорожденных Другие инфекционные заболевания, такие как двухсторонний гнойный конъюктивит и омфалит выявлены в общей сложности у 4 детей (7,8 %) У 1 новорожденного развился инфекционно-токсический шок, при этом длительность безводного промежутка составила 48 часов, во время которого не проводилась антибиотикотерапия

Следовательно, пролонгирование беременности при ПИОВ повышает риск развития инфекционных осложнений как у матери, так и, в большей степени, у плода

Главным критерием эффективности той или иной тактики ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ, является улучшение перинатальных исходов Сравнительный анализ перинатальных исходов в зависимости от сроков гестации, активной и выжидательной тактики проведен в 31-32, 33-34 и 35- 36 недель гестации Оценивались следующие параметры патология ЦНС, наличие и степень тяжести СДР, необходимость в применении дополнительной оксигенации, летальность в раннем неонатальном периоде

Сравнительный анализ показал, что преимущества выжидательной тактики, над активной в 31-32 недели гестации на момент рождения, заключались в отсутствии у детей ВЖК IV степени и СДР тяжелой степени В эти же сроки гестации активная тактика привела к развитию ВЖК IV степени у 2 из 6 новорожденных, и СДР тяжелой степени - у 4 из 6 (рис 1) У всех детей из группы с активной тактикой, требовалось проведение ИВЛ, в то время как при выжидательной тактике, вследствие появления возможности выполнить полный курс профилактики СДР путем двукратного

введения дексаметазона, - ИВЛ проводилась только трети новорожденным, а 1 из 12 не нуждался в дополнительных методах оксигенации.

Анализ летальности в эти сроки гестации также выявил преимущества выжидательной тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, над активной. Так, при активной тактике 2 из б новорожденных погибли в результате ВЖК IV степени, в то время как при выжидательной тактике, ни один ребенок, рожденный в 31-32 недели, не умер.

Рисунок 1.

Поражение ЦНС, синдром дыхательных расстройств и методы оксигенации у новорожденных в 31-32 , 33-34 и 35-36 недель г естации при активной и выжидательной тактиках ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ

31-32 недели

33-34 недели

СДР ИВЛ летальность

35-36 недель

■ активная тактика □ выжидательная тактика

ВЖК 1-11 степени тяжелый СДР СДРпегкой и ИВЛ

средней степени тяжести

В 33-34 недели гестации, у новрожденных из групп, как с активной, так и с выжидательной тактиками, ВЖК IV степени отсутствовали. При активной тактике ВЖК II степени диагностировано у 2 из 18 (¡1,1 %) детей, в то время как при выжидательной тактике, это поражение ЦНС у новорожденных в 33-34 недели не выявлено (рис.2). В связи с отсутствием возможности проведения полного курса профилактики СДР плода дексаметазоном, при активной тактике СДР тяжелой степени был диагностирован у 3 из 18 (16,8 %) детей, при выжидательной - у 1 из 16 (6,3 %), что потребовало менее активного применения дополнительных методов оксигенации.

Один из 18 новорожденный из группы с активной тактикой умер в результате множественных пороков развития

В сроки гестации 35-36 недель, независимо от тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, достоверных отличий в формировании патологии ЦНС, легочной ткани и летальности отмечено не было Тем не менее, индивидуальный анализ показал, что при активной тактике ВЖК II степени было диагностировано у 2-х из 18 (11,1 %) детей, а тяжелый СДР - у 1 из 18 (5,6 %), в то время как при выжидательной тактике, данные патологии у новорожденных отсутствовали (рис 2)

Проведенное нами исследование показало, что выжидательная тактика ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, является наиболее оправданной до 34 недель гестации, способствуя снижению СДР и ВЖК IV степени у недоношенных детей После 34 недель, по мнению К1:а51^§1 ТУ (2004), Ьштап (2005), риск инфицирования матери и плода превышает пользу от выжидательной тактики Тем не менее, наши исследования показали, что «агрессивное» введение препаратов, стимулирующих родовую деятельность, даже в сроки гестации, приближенные к доношенным, повышает риск повреждения ЦНС плода В данные сроки гестации, по нашему мнению, целесообразно ограничить введение токолитиков и дождаться спонтанного наступления родов

Наличие инфекционных осложнений при ПИОВ требует решения вопроса о необходимости проведения антибактериальной терапии Для выявления влияния антибиотиков при ПИОВ на длительность безводного промежутка, развитие инфекционных осложнений, течение родов, послеродового периода и состояние новорожденных, был выполнен II этап исследования

Сроки беременности на момент ПИОВ у пациенток, вошедших в данный этап исследования, представлены в таблице 6

Таблица 6

Сроки гестации у пациенток с выжидательной тактикой ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ_

^^^ Группы ^^ исследова Сроки ^^ гестации 1 группа применения антибиотиков) п=55 2 группа (профилактическая антибиотикотерапия) п=32 3 группа (антибиотикотерапия на фоне хориоамнионита) п=23

24-26 1 (1,8%) 6(18,75%) 0

27-28 3 (5,5 %) 2 (6,25 %) 3(13,0%)

29-30 2 (3,6 %) 5(15,6%) 4(17,4%)

31-32 6(10,9%) 6(18,75%) 7 (30,4 %)

33-34 20 (36,4 %) 9(28,15%) 4(17,4%)

35-36 23 (41,8%) 4(12,5%) 5(21,8%)

В качестве антибактериальной терапии применялись преимущественно полусинтетические антибиотики пенициллинового ряда

В ходе проведенного нами исследования было выявлено, что у 43 из 55 (78,2 %) пациенток, не принимавших антибиотики, беременность удалось пролонгировать не более чем на 3 суток

На фоне проведения профилактической антибактериальной терапии отмечено более длительное пролонгирование беременности Так, при назначении антибиотиков, лишь у 9,3 % наблюдаемых роды начались в течение первых 48 часов после ПИОВ, у 53,2 % антибиотикотерапия позволила продлить беременность на 3 - 9 суток, а у 37,5 % на 10 суток и более Это особенно является важным для детей в сроки гестации 24-34 недели гестации, так как, во-первых, длительный безводный промежуток позволяет провести адекватную профилактику СДР плода, а во-вторых, пролонгировать беременность до сроков, гарантирующих рождение жизнеспособных детей и снизить частоту осложнений, связанных как с СДР, так и с ВЖК

В ходе исследования было отмечено, что эмпирическое назначение антибиотиков на фоне уже развившегося хориоамнионита не способствовало пролонгированию беременности У 19 из 23 (82,6 %) регулярная родовая деятельность развилась в течение первых трех суток после начала проведения антибактериальной терапии

Следовательно, профилактическое назначение антибиотиков у пациенток с ПИОВ и риском рождения детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела может способствовать пролонгированию беременности на длительный срок, что улучшает перинатальные исходы Назначение антибиотиков на фоне уже имеющихся клинических проявлений хориоамнионита является неэффективным и не способствует пролонгированию беременности

При проведении анализа родовой деятельности отмечено, что профилактическое назначение антибиотиков способствовало снижению количества быстрых родов Так, чрезмерно сильная родовая деятельность была выявлена только у 8 из 32 (25 %) рожениц, что в 2,4 раза меньше, чем при отсутствии профилактической антибактериальной терапии Проведение антибиотикотерапии на фоне уже развившегося хориоамнионита не оказывало влияние на частоту развития быстрых и стремительных родов, которые наблюдались более чем у половины рожениц - у 12 из 23 (52,8 %) -и не зависели от длительности безводного промежутка

При анализе родов обращает на себя внимание, что профилактическое назначение антибиотиков не влияло на снижение количества осложнений в III периоде родов в виде дефекта последа, который отмечался в равной степени, как при его проведении, так и при отсутствии назначения антибиотиков у 7 из 32 (22,2 %) и у 12 из 55 (21,7 %) соответственно, что в 28 раз выше общепопуляционных данных Несмотря на назначение антибиотиков при развитии клинической картины хориоамнионита, дефект последа у данной группы пациенток встречался в 1,7 раз чаще (у 8 из 23 -36,8 %) по сравнению с наблюдаемыми из других групп

При гистологическом исследовании последа у пациенток с отсутствием антибактериальной терапии, хориоамнионит был выявлен у 8 из 55 (14,5 %) Профилактическое назначение антибиотиков позволило снизить частоту гистологически подтвержденного хориоамнионита в 2,3 раза, который был определен лишь у 3 из 32 (6,5 %) наблюдаемых из этой группы Наибольшее количество последов с гистологически подтвержденным диагнозом

«хориоамнионит» было выявлено у пациенток с клинической картиной хориоамнионита у 21 из 23 (91,3 %)

Инфицирование при ПИОВ имеет особое значение при проведении оперативного родоразрешения в связи с повышенным риском развития генерализованного гнойно-воспалительного процесса у матери Несмотря на это, операция кесарева сечения была выполнена у 23 из 110 (20,9 %) наблюдаемых, вошедших во II этап исследования у 10 из 55 (18,2 %) при отсутствии антибактериальной терапии, у 9 из 32 (28,1 %) при профилактическом назначении антибиотиков, у 4 из 23 (17,4 %) при назначении антибиотиков на фоне уже развившегося хориоамнионита Оперативное родоразрешение в равной степени проводилось по экстренным показаниям, как со стороны матери, так и плода Наиболее частыми показаниями к кесареву сечению у 23 пациенток, не зависимо от тактики назначения антибактериальной терапии, были хроническая гипоксия плода -у 5 (22 %), тазовое предлежание плода - у 4 (17 %), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - у 4 (17 %), несостоятельный рубец на матке - у 4 (17 %), возраст пациентки старше 30 лет в сочетании с длительным бесплодием в анамнезе - у 4 (17 %)

У всех наблюдаемых, родоразрешенных путем кесарева сечения, из групп с отсутствием антибактериальной терапии и при профилактическом назначении антибиотиков, послеоперационный период протекал без осложнений У 1 из 4 родильниц с длительным безводным промежутком из группы с клиническими проявлениями хориоамнионита, которым было проведено кесарево сечение, несмотря на назначение антибиотиков, развился перитонит Оперативное родоразрешение у данной пациентки было выполнено в связи с несостоятельным рубцом на матке и развитием регулярной родовой деятельности, при этом длительность безводного промежутка составила 14 суток

Следовательно, вопрос о выполнении кесарева сечения при длительном безводном промежутке должен решаться индивидуально с учетом

возможности развития тяжелых инфекционно-воспалительных осложнений у родильницы.

В ходе исследования был выполнен анализ влияния антибактериальной терапии на заболеваемость новорожденных. Наши данные согласуются с утверждением Low (2002), Weinberger В. (2000) о влиянии хориоамнионита на степень тяжести асфиксии у новорожденных: наибольшее количество детей, рожденных в асфиксии различной степени тяжести, было выявлено в группе пациенток с хориоамнионитом - у 16 из 23 (69,6 %). Пролонгирование беременности в условиях длительного безводного промежутка не являлось абсолютно безразличным для новорожденных: частота асфиксии, диагностированной на 1 минуте жизни встречалась в 1,5 раза чаще у детей из группы с профилактической антибиотикотерапией по сравнению с группой, в которой беременные не получали антибиотики после ПИОВ и имели менее длительный безводный промежуток. Однако, на 5-й минуте жизни оценки состояния новорожденных по шкале Апгар в этих двух группах были сопоставимы. Возможно, этот феномен был обусловлен снижением адаптационных возможностей плода в первую минуту жизни в связи с пролонгированием беременности в условиях длительного безводного промежутка (рис. 2).

Рисунок 2.

Асфиксия новорожденных и назначение антибактериальной терапии у пациенток с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ

Оценка по шкале

Апгар на 1 минуте

12,5 13 13

L6'3 Р

о.

асфиксия легкой асфиксия асфиксия

степени средней степени тяжелой степени

jj Бет антибиотиков ц Профилактическая ^ Антибиотики на фоне

антибиотикотерапия хориоамеионита

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте

легкой средней тяжелой

Анализ исходов беременности показал, что антибактериальная терапия оказывала наиболее значительное влияние на частоту и тяжесть СДР детей, рожденных до 32 недель гестации: СДР тяжелой степени достоверно чаще встречался у новорожденных, матери которых не получали антибиотики (у 9 из 12) и был связан не только с незрелостью легочной ткани у новорожденных в эти сроки гестации, но и с развитием у 5 из 9 внутриутробной пневмонии. У новорожденных при назначении антибиотиков профилактически и даже на фоне уже развившегося хориоамнионита, СДР тяжелой степени встречался реже, и преимущественно был связан с незрелостью легочной ткани (рис. 3).

После 32 недель гестации назначение антибиотиков на фоне имеющихся симптомов хориоамнионита являлось неэффективным: СДР тяжелой степени был выявлен у 40 % новорожденных из этой группы.

После 34 недель гестации в связи с относительной зрелостью легочной ткани СДР тяжелой степени у всех новорожденных отсутствовал. Тем не менее, СДР средней степени тяжести встречался в 10 раз чаще, по сравнению с другими группами исследования, у новорожденных с назначением антибиотиков на фоне клинических проявлений хориоамнионита.

Рисунок 3.

СДР тяжелой степени, сроки гестации и принципы проведения антибактериальной терапии

75

□ И

недели гестации

Без антибиотиков

Профилактическая антибиотикотерапия Антибиотики на фоне хориоамнионита

Рисунок 4. Частота ИВЛ, сроки гестации и назначение антибактериальной терапии у пациенток с ПИОВ

100-, 90-

29-32 33-34 недели гестации

Следовательно, назначение антибактериальной терапии оказывает наибольшее влияние на снижение частоты развития и степень тяжести СДР до 32 недель гестации и может быть рекомендовано для рутинного применения после постановки диагноза ПИОВ

В нашем исследовании было отмечено, что необходимость в ИВЛ недоношенным детям, рожденным в следствие ПИОВ, была связана не только со сроками гестации, но и с условиями назначения антибактериальной терапии (рис 4) Наибольшее количество детей, требующих проведения ИВЛ, относились к группе с применением антибиотиков на фоне уже имеющихся симптомов хориоамнионита

В ходе проведенной работы выявлено, что в общей сложности внутриутробное инфицирование было диагностировано у 21 из 110 (19,1 %) недоношенных детей, рожденных в следствие ПИОВ При этом конъюктивит был отмечен у 7 (6,4 %) новорожденных, омфалит - у 2 (1,8 %), везикулопустулез - у 1 (0,9 %) В структуре внутриутробной инфекции ведущее место занимала внутриутробная пневмония, которая была диагностирована у 14 из 21 инфицированного новорожденного у 7 из 8 инфицированных детей при отсутствии антибиотикотерапиии, у 5 из 10 - при назначении антибиотиков на фоне хориоамнионита В посеве из цервикального канала у наблюдаемых с внутриутробной пневмонией у детей преобладали Strept agalactiae В и Enterococcus faecalis Следует отметить, что назначение антибиотиков беременным даже с уже имеющимися клиническими симптомами хориоамнионита, позволило избежать генерализованных проявлений гнойно-септических заболеваний у недоношенных новорожденных, таких как сепсис, который по данным Neerhof MG (1999), Lewis DF (2005) составляет 2,5-3 % среди детей, рожденных преждевременно вследствие ПИОВ

Анализируя тяжесть перинатальных поражений ЦНС по данным нейросонографии, проведенной на 3-7 сутки жизни, выявлено, что та или иная патология ЦНС была диагностирована у большинства недоношенных детей - у 74 из 110 (67,3 %), рожденных у матерей с выжидательной тактикой

ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ Наиболее часто во всех группах встречались структурная незрелость головного мозга, гипоксически- ишемические поражения ЦНС и кисты сосудистых сплетений, выявленные у 67 из 74 (91 %) новорожденных с патологией ЦНС

Таблица 7

ВЖК, диагностированные при проведении нейросонографии у недоношенных детей, рожденных при выжидательной тактике ведения преждевременных родов,

осложненных ПИОВ

Группы Патологияисследования головного мозга Без применения антибиотиков п=55 Профилактическая антибиотикотерапия п=32 Антибиотикотерапия на фоне хориоамнионнта п=23

ВЖК I степени 1 - в 36 недель 1 - в 30 недель 1 в 32 недели

ВЖК II степени 1 - в 27 недель 2- в 26 и 35 нед 1-в 35 недель

ВЖК IV степени 1 - в 29 недель 0 2-в 33-34 недели

Всего 3 (5,5 %) 3(9,4 %) 4(17,4%)

В процессе исследования мы выявили, что внутрижелудочковые кровоизлияния различной степени тяжести развились у 9,1 % новорожденных Небольшое количество новорожденных с ВЖК не позволяет достоверно судить о влиянии антибактериальной терапии на развитие данной патологии Тем не менее, отмечалась тенденция к увеличению риска этого тяжелого поражения головного мозга в группе с хориоамнионитом (табл 7) Следует отметить, что кроме поражения ЦНС, у детей из этой группы была также диагностирована внутриутробная пневмония

Вследствие небольшого количества умерших детей и плодов, рожденных у пациенток с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ (5 из 110 - 4,5 %), не представлялось возможным оценить влияние антибиотиков на перинатальную смертность Причинами смерти стали ВЖК IV степени тяжести у 1 новорожденного в 26 недель гестации, асфиксия - у 2, пороки развития, несовместимые с жизнью - у 2

Проведенное нами исследование подтверждает, что преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности представляет большую проблему Вопрос о пролонгировании беременности должен решаться индивидуально в зависимости от сроков гестации, состояния матери и плода на момент разрыва плодных оболочек, наличия или

отсутствия клинических проявлений хориоамнмионита, который ухудшает перинатальные исходы Профилактическое назначение антибиотиков может быть рекомендовано в связи с уменьшением частоты гнойно-воспалительных заболеваний у матери и плода, а также со снижением степени тяжести СДР и выраженностью поражения ЦНС

Таким образом, лечение и своевременная диагностика угрозы преждевременных родов, осложненных ПИОВ, до сих пор является актуальной проблемой в современном акушерстве Зачастую врач имеет дело с уже совершившимся фактом, требующим принятия немедленного решения о выборе терапии Совершенствование методов диагностики и медикаментозного лечения угрозы преждевременных родов с учетом значения факторов риска может снизить частоту осложнений, характерную для этой патологии

Выводы

1 Патогенетически обоснованная медикаментозная терапия угрозы преждевременных родов способствует пролонгированию беременности у 75 % и снижению перинатальной смертности и заболеваемости в 2,5 раза

2 Персистенция в микрофлоре влагалища Streptococcus agalactiae В - у 40,1 %, E.coli - у 40,1 %, Enterococcus faecalis - у 32,7 % Candida albicans - у 26,4 %, Staphylococcus aureus - у 20,0 %, или их сочетание с ЗППП, является фактором риска преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности

3 У беременных при ПИОВ до 34 недель гестации оправдана выжидательная тактика ведения, при которой, по сравнению с активной - у новорожденных снижается частота ВЖК IV степени в 2, СДР тяжелой степени в 7, необходимость проведения ИВЛ - в 1,5 раза

4 Длительность безводного промежутка у пациенток с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ, при отсутствии хориоамнионита,

определяется сроком гестации Чем меньше срок гестации, тем позднее начинается регулярная родовая деятельность

5 У пациенток с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ, целесообразно проведение профилактической антибактериальной терапии, которая способствует пролонгированию беременности на 3-9 суток - у 53,2 %, на 10 суток и более - у 37,5 %, снижению частоты хориоамнионита в 2,3, внутриутробного инфицирования - в 2,0, поражений ЦНС новорожденных - в 3,0, тяжелых проявлений СДР в 2,3 раза

6 Хориоамнионит сопровождается развитием спонтанной родовой деятельности в течение первых трех суток у 82,6 %, послеродовым эндометритом - у 4 %, внутриутробным инфицированием у 43,5 %, СДР тяжелой степени - у 30 %, асфиксией средней и тяжелой степени - у 26 % новорожденных Антибактериальная терапия, проводимая на фоне клинических проявлений хориоамнионита, является малоэффективной

Практические рекомендации

1 При преждевременном излитии околоплодных вод и недоношенной беременности целесообразно придерживаться выжидательной тактики ведения до 34 недель гестации При отсутствии осложнений со стороны матери и плода, после 34 недель гестации следует отказаться от введения токолитиков и утеротоников и дождаться самопроизвольного наступления регулярной родовой деятельности

2 При выжидательной тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, до 34 недель гестации, целесообразно назначать профилактическую антибактериальную терапию с первого дня разрыва плодных оболочек После 34 недель гестации, профилактическая антибактериальная терапия проводится при наличии роста количества лейкоцитов крови в динамике или при выявлении персистенции патогенной микрофлоры влагалища, диагностированной бактериоскопическим и бактериологическим методами исследования

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Шалина Р И , Курцер М А, Плеханова Е.Р., Караганова Е Я , Лукашина М В Несвоевременное излитие околоплодных вод активная и выжидательная тактика ведения преждевременных родов Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2006,том 5, №1, с 27-32

2 Плеханова Е.Р. Утрожестан и антиоксиданты в комплексной терапии угрозы преждевременных родов Материалы межвузовской конференции «Современные технологии в акушерстве и гинекологии», Москва, 2006, Вестник РГМУ, том 6, № 1, с 456-457

3 Шалина Р И Плеханова Е.Р. Утрожестан в комплексной терапии угрозы преждевременных родов Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2006, с 328

4 Шалина Р И , Плеханова Е.Р., Лукашина М В , Магнитская Н А Тест Actim PARTUS в диагностике угрозы преждевременных родов Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007,том 6, №2, с 14-18

5 Шалина Р И, Плеханова Е.Р. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007,том 6, №1, с 33-41

6 Шалина Р И , Курцер М А , Плеханова Е.Р., Караганова Е Я , Лукашина М В Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности Необходима ли антибактериальная терапия'' Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007,том 6, №4, с 14-18

7 Плеханова Е.Р. Антиоксиданты в комплексной терапии угрозы преждевременных родов Гинекология Журнал практикующих врачей 2007, том 9,№ 1, с 1-8

Заказ № 238/04/08 Подписано в печать 23 04 2008 Тираж 70 экз Уел п л 1,75

' j ^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cfr ru, e-mail info@cfr rit