Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Родоразрешение женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности с учетом параметров воспалительного ответа

На правах рукописи

П ... /7

.."/; л и ¿и

Дмнтриенко Ксения Владимировна

РОДОРАЗРЕШЕНИЕ ЖЕНЩИН С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ ИЗЛИТИЕМ ОКОЛОПЛОДНЫХ ВОД ПРИ ДОНОШЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ С УЧЕТОМ ПАРАМЕТРОВ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

. -) „ о - г

■■'-о ¿и¡5

005559059

Кемерово - 2015

005559059

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Игитова Марина Борисовна

Официальные оппоненты:

Агаркова Любовь Аглямовна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии» Сибирского отделения РАМН, директор

Новикова Оксана Николаевна - доктор медицинских наук, доцент, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « »_2015 г. в _часов на

заседании диссертационного совета Д 208.035.01 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России (600029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, www.kemsma.ru

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор

Косыгина Елена Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Несмотря на позитивные тенденции рождаемости на современном этапе развития России, удельный вес физиологических родов составляет не более 37% [Радзинекий В.Е., 2011; Савельева Г.М. и соавт., 2011]. Одним из наиболее распространенных осложнений при беременности и родов является преждевременное (дородовое) излитое околоплодных вод (ПИОВ), частота которого составляет 7,819,6% и не имеет тенденции к снижению [Болотских В.М, 2011; Радзинский В.Е., 2011]. Преждевременное излитие околоплодных вод занимает ведущее место среди осложнений родов у первобеременных (18,5-483%), часто сочетается с аномалиями родовой деятельности (24,3%) и травмами мягких тканей родового канала (32,6%) [Албугова МЛ., Казамбаева JIB., 2006; Амирова Ж.С., 2006; Глухова Т.Н. и соавт., 2011]. К осложнениям со стороны плода относятся интранатальная гипоксия и асфиксия новорожденного. При нарастании длительности безводного периода нередко применяется медикаментозное родовозбуждение, в связи с чем дальнейшее ведение родов становится «агрессивным». Следствием этого является повышение частоты родоразрешения путем операции кесарево сечение, достигающее при активной тактике ведения родов 26,4% [Савельева Г.М. и соавт., 2011]. Устранение акушерской агрессии при родоразрешении пациенток с ПИОВ является ключевым моментом снижения уровня постгипоксической заболеваемости новорожденных. Однако нарастание безводного периода увеличивает риск развития инфекционно-воспалительных осложнений, что определяет необходимость разработки критериев, указывающих на риск их развития, для выбора оптимальной тактики родоразрешения. Такими показателями могут служить ранние маркеры воспалительного ответа (высокочувствительный С-реактивпый белок, TNF). Так, по данным исследований MJ. Loukovaaia и соавт. (2003), уровень высокочувствительного С-реакшвного белка повышается у пациенток с преждевременным излитием околоплодных вод при увеличении безводного периода и можег отражать наличие субклинического воспаления; при этом концентрация стандартных маркеров воспаления сохраняется на физиологическом уровне. При нормальном уровне маркеров воспалительного ответа возможно применение выжидательной тактики на фоне ПИОВ для развитая спонтанной родовой деятельности или достижения оптимальной биологической готовности к родам перед родовозбуждением. Это позволит снизить количество возможных осложнений в родах со стороны матери и плода, а также частоту родоразрешения путем операции кесарево сечение. Однако критерии,

характеризующие наличие субклинического воспаления на фоне преждевременного излития околоплодных вод, до настоящего времени не разработаны.

Цель исследования: улучшить исход родов для матерей и новорожденных у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности посредством разработки алгоритма тактики родоразрешения с учетом параметров воспалительного ответа и определить значение генетических факторов в формировании риска данного осложнения.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-анамнестические факторы риска преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности и определить риск данного осложнения при носительстве протромбогенных мутаций и полиморфизмов.

2. Проанализировать акушерские и перинатальные исходы срочных родов, осложненных преждевременным излитием околоплодных вод, в зависимости от тактики родоразрешения.

3. Исследовать доклинические показатели воспалительного ответа (концентрации высокочувствительного С-реактивного белка, прокальцитонина и абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов) и установить наиболее значимые прогностические маркеры воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношешюй беременности.

4. Определить показания для активной тактики родоразрешения женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности и условия для консерватавно-выжидательной тактики с учетом параметров воспалительного ответа.

5. Разработать, внедрить алгоритм дифференцированной тактики родоразрешения женщин с преждевременным излитием околоплодных вод с учетом параметров воспалительного ответа и оценить его эффективность.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведена оценка факторов риска преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности с позиций доказательной медицины и установлено, что женщины с данным осложнением представляют собой неоднородную группу пациенток, имеющих факторы риска инфекционно-воспалитеяьного характера, факторы риска, обусловленные соматическими заболеваниями с нарушением структуры соединительной ткани и факторы, связанные с патологическим течением ранних сроков беременности.

Впервые рассмотрены параметры воспалительного ответа (концентрация высокочувствительного С-реактивного белка, прокальщггонипа и абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови) у беременных с преждевременным излитием околоплодных вод в качестве доклинических маркеров воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках. Установлена взаимосвязь повышения их концентраций с морфологическими особенностями воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках.

Обоснована тактика родоразрешения женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности с учетом параметров воспалительного ответа. Доказано, что дифференцированный подход к родоразрешению оказывает позитивное влияние на течение и исход родов для матерей и новорожденных, уменьшает количество случаев родоразрешения путем операции кесарево сечение и улучшает перинатальные исходы за счет снижения частоты гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных.

Практическая значимость

Определены информативные лабораторные маркеры воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках на фоне преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности для выбора активной, активно-выжидательной или консервативно-выжидательной тактики родоразрешения.

Разработан алгоритм родоразрешения пациенток с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности с учетом параметров воспалительного ответа с целью снижения частоты осложнений в родах и послеродовом периоде у матерей и их новорожденных. Оптимизация подходов к родоразрешению позволила снизить частоту применения угеротонических препаратов в 2 раза, частоту оперативного родоразрешения - в 2,6 раза и неонатальную заболеваемость посггапоксического генеза - в 2,4 раза.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели проведено ретроспективное исследование «случай-контроль» по определению факторов риска преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности с позиций доказательной медицины. Полученные результаты послужили основой для формирования группы риска пациенток с предполагаемым инфекционно-воспалительным генезом преждевременного излитая околоплодных вод. Оценены маркеры воспалительного ответа (концентрация высокочувствительного С-реактивного белка, прокальцитонина и абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови) у

пациенток с наличием или отсутствием факторов риска ПИОВ инфекционно-воспалительного характера, различной длительностью безводного периода, а также с наличием инфекционно-воспалитепьных изменений в плаценте и околоплодных оболочках.

На основании полученных данных сформирован алгоритм родоразрешения пациенток с преждевременным излитаем околоплодных вод при доношенной беременности с учетом факторов риска и параметров воспалительного ответа и проведена оценка его эффективности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности являются инфекционно-воспалительные заболевания (бактериальные вагиниты во время настоящей беременности и хронические инфекционно-воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей) и патологические состояния неинфекционного характера: недифференцированная дисплазия соединительной ткани, носительство мутаций и полиморфизмов генов РА1-1 и МТНЖ, мультигенных ассоциаций протромбогенных детерминант и их сочетание с синдромом дисплазии соединительной ткани.

2. Наиболее значимым лабораторно-диагносгическим маркером воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках является концентрация высокочувствительного С-реактивного белка. Повышение его концентрации ассоциировано со степенью выраженности инфекционно-воспалитеяьного поражения последа.

3. Дифференцированный подход к ведению родов у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности, предполагающий индукцию родовой деятельности при наличии факторов риска инфекционно-воспалительного характера и концентрации С-реактивного белка более 7,2 мг/л и выжидательную тактику при отсутствии факторов риска инфекционно-воспалительного характера и концентрации С-реактивного белка ниже 7,2 мг/л, позволяет улучшить исход родов для матери и плода относительно исходов родоразрешения женщин, ведение которых осуществлялось в соответствии со стандартными лечебно-диагностическими протоколами.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования и вытекающие из них рекомендации внедрены и используются в практике КГБУЗ ГКБ №11 г. Барнаула (акт внедрения от 24.12.2014).

Материалы исследования использованы в учебных программах кафедр акушерства й гинекологии №1,2 ГБОУ ВПО АГМУ (акт внедрения от 29.12.2014).

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на краевой научно-практической конференции «Внутриутробные инфекции у новорожденных. Клиника. Лечение и профилактика» (Барнаул, 2013), на «Ш и IV Итоговых конференциях Научного общества молодых ученых и студентов АГМУ» (Барнаул, 2013-2014 гг., награждена дипломом I степени), на научно-практической конференции, посвященной 60-летнему юбилею Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, ноябрь 2014), на научно-практической конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ФПК и ППС ГБОУ ВПО АГМУ (Барнаул, ноябрь 2014).

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в 10 печатных работах, из них 4 статьи - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 161 источник, из них 62 -отечественных и 99 - зарубежных. Работа содержит 32 таблицы и 10 рисунков.

Личный вклад: разработка дизайна исследования, анализ литературных данных по теме, сбор, обработка данных, статистический анализ материала и написание диссертации выполнено лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и дизайн исследования. Исследование утверждено локальным этическим комитетом ГЮУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, проводилось в КГБУЗ «Городская клиническая больница №11» г. Барнаула в период с 2008 г. по 2014 год. Исследование проводилось в 3 этапа (рисунок 1).

На первом этапе работы проведен ретроспективный анализ (2008 - 2012 годы) течения беременности и исхода родов у 157 пациенток с преждевременным излитием

околоплодных вод (I группа) и 314 женщин со своевременным излитием околоплодных вод (П группа), выполнена оценка факторов риска преждевременного излитая околоплодных вод, особенностей течения беременности, состояния

фетоплацентарной системы, течения и исхода родов для матерей и новорожденных.

Рисунок 1 - Этапы исследования

Критерии включения в I группу: доношенная одноплодная беременность, излитое околоплодных вод до начала родовой деятельности. Критерии исключения из I группы: многоплодная беременность, преждевременные роды, плановое (запланированное) кесарево сечение, программированные роды, тяжелые осложнения беременности и декомпенсированные соматические заболевания.

Критерии включения во П группу: доношенная одноплодная беременность, излитие околоплодных вод в родах при раскрытии маточного зева на 6 см и более. Критерии исключения из П группы: многоплодная беременность, преждевременные роды, раннее излитие околоплодных вод или ранняя амниотомия, плановое (запланированное) кесарево сечение, программированные роды, тяжелые осложнения беременности и декомпенсированные соматические заболевания.

На втором этапе работы было выполнено исследование параметров воспалительного ответа у 81 женщины с преждевременным излитием

околоплодных вод при доношенной беременности без родовой деятельности (Ш группа) и у 73 рожениц в латентную фазу первого периода родов (при открытии маточного зева не более 4 см), у которых в дальнейшем воды излились самостоятельно при открытии шейки матки на 6 см и более или была произведена своевременная амниотомия (IV группа).

Критерии включения в Ш группу: доношенная одноплодная беременность, излитие околоплодных вод до начала родовой деятельности, добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из 1П группы: многоплодная беременность, преждевременные роды, наличие на момент обследования острых (и обострения хронических) инфекционно-воспалительных заболеваний, плановое (запланированное) кесарево сечение, программированные роды, тяжелые осложнения беременности и декомпенсированные соматические заболевания, отказ от участия в исследовании.

Критерии включения в IV группу: доношенная одноплодная беременность, излитие околоплодных вод в родах при раскрытии маточного зева на 6 см и более, добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из IV группы: многоплодная беременность, преждевременные роды, раннее излитие околоплодных вод или ранняя амниотомия, наличие на момент обследования острых (и обострения хронических) инфекционно-воспалительных заболеваний, плановое (запланированное) кесарево сечение, программированные роды, тяжелые осложнения беременности и декомпенсированные соматические заболевания, отказ от участия в исследовании.

На третьем этапе был разработан алгоритм дифференцированной тактики родоразрешения женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности с учетом факторов риска и параметров воспалительного ответа. Для оценю! эффективности разработанного алгоритма проведено внутриболыпгшое, нерандомизированное, интервенционное, контролируемое исследование с участием 200 женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности. Родоразрешение 100 пациенток (V группа) выполнено в соответствии с факторами риска и показателями воспалительного ответа. В VI группу были включены 100 женщин, ведение которых осуществлялось в соответствии со стандартными лечебно-диагностическими протоколами (клинические рекомендации «Преждевременный разрыв плодных оболочек (преждевременное излитие вод)») [Баев О.Р. и соавт., 2013].

Критерии включения в V группу: доношенная одноплодная беременность, излитие околоплодных вод до начала родовой деятельности, добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из V группы: многоплодная беременность, преждевременные роды, раннее излитие околоплодных вод или ранняя амниотомия, наличие на момент обследования острых (и обострения хронических) инфекдионно-воспалительных заболеваний, плановое кесарево сечение, программированные роды, тяжелые осложнения беременности и декомпенсированные соматические заболевания, отказ от участия в исследовании.

Критерии включения в VI группу: доношенная одноплодная беременность, излитие околоплодных вод до начала родовой деятельности, информированное согласие пациентки. Критерии исключения из VI группы: многоплодная беременность, преждевременные роды, раннее излитие околоплодных вод или ранняя амниотомия, плановое кесарево сечение, программированные роды, тяжелые осложнения беременности и декомпенсированные соматические заболевания.

По результатам родоразрешения женщин V и VI групп оценили характер осложнений и пособий в родах и послеродовом периоде, частоту оперативных вмешательств, а также состояние здоровья новорожденных, после чего были сделаны окончательные выводы.

Методы исследования. Проведен сбор информации методом выкопировки результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований из первичной медицинской документации: обменной карты беременной и роженицы УФ № 111/У, истории родов (УФ № 096/У) и истории развития новорожденного (УФ № 097/У). При обследовании беременных и рожениц проводилось антропометрическое, общеклиническое и специальное акушерское исследование. Состояние новорожденных оценивалось по шкале V. Apgar (1952). Течение послеродового (послеоперационного) периода оценивали по наличию и частоте осложнений, продолжительности пребывания женщины в стационаре после родоразрешения. Ультразвуковое исследование и допплерометрия сосудов фетоплацентарного комплекса выполнялись на аппаратах экспертного класса Voluson Е8, Tochiba Aplio XG, а также «Sonoline-Elegra (Simens)» и «ALOKA - SSD-2000». Измеряли фетометрические параметры и проводили оценку функционального состояния плода и фетоплацентарного комплекса. При анализе показателей использовали номограммы. Кардиотокография проводилась на аппаратах «FETALGARD 3000», «FETALGARD LITE» (Япония) непрямым способом. Полученные данные интерпретировались по шкале W. Fischer (1976).

Определение сывороточной концентрации С-реактивного белка (hsCRP)

проводилось методом высокочувствительного твердофазного хемилюмиписцентного иммуноферментного анализа на аппарате IMMULITE-2000 с набором стандартных тест-систем производства фирмы Siemens (Германия). Исследования у женщин Ш и IV группы выполнены однократно, у пациенток V группы исследования проведены первоначально на фоне преждевременного излитая околоплодных вод и повторно - в динамике, в случае отсутствия спонтанной родовой деятельности в течение 6 часов. Результаты исследования выражали в мг/л, чувствительность теста составляет 0,1 мг/л. Исследования выполнены в иммунологической лаборатории КГБУЗ ГКБ №11 города Барнаула (главный врач - д.м.н., профессор Коломиец А. А.).

Определение концентрации прокальцитонина в сыворотке крови выполнено при помощи иммунохроматографического экспресс-теста для полуколичественного определения концентрации прокальцитонина с использованием стандартных тест-систем фирмы «BRAHMS» (Германия). Исследования выполнены в клинической лаборатории КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический)» Алтайского края (главный врач - Ершова ET.).

Расчет абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови производили по формуле [Любина А.Я. и соавт., 1984]: Абсолютное число нейтрофильных лейкоцитов = (ni+гь) х 17100,

где: n 1 — количество сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов в %, п2-количество палочкоядерных нейтрофильных лейкоцитов в %, L - абсолютное число лейкоцитов.

Морфологическое исследование плаценты и околоплодных оболочек. В процессе микроскопического исследования выявляли наличие воспалительных изменений (Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002, 2006). Степень инфицирования последа оценивали в соответствии с уровнем поражения с учетом вовлечения в патологический процесс оболочек и плаценты. Исследование проводилось в патологоанатомическом отделении КГБУЗ «Алтайская краевая детская клиническая больница» (главный врач - Зайцев И.Ф.).

Статистическая обработка результатов производилась с использованием компьютерных программ Sigma Plot 11,0 для Windows. Оценка достоверности различий количественных показателей производилась по критерию t таблиц Сгьюдента. Нормальность распределения количественных признаков проводилась по критерию Колмогорова - Смирнова, в случае ненормального распределения количественных признаков или неравенстве дисперсий применялся (/-критерий

Манна - Уитни. Для получения коэффициентов корреляции факторов использовался непараметрический метод корреляции г Spearman. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали <0,05. Неоднозначность факторов риска преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности потребовала эпидемиологического подхода к их определению [Тихона Г.П., 2008]. С этой целью производился расчет показателей относительного риска, чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия (ОП), диагностического порога. Оценку клинической информативности диагностических тестов проводили посредствам ROC-анализа (receiver operating characteristic analysis) с использованием программы MedCalc 9.1.0.1 для Windows [Stephan S., 2003; Florkowski СМ., 2008].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Факторы риска преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности были разделены на факторы инфекционно-воспалительного и неинфекционного характера (таблица 1).

Таблица 1 - Факторы риска ПИОВ при доношенной беременности

Факторы риска ОР 95% ДИ Р

Факторы инфекционно-воспалительного характера

Хронические воспалительные заболевания мочевыводящих путей 1,39 1,03-1,88 0,0309

Неспецифический вагинит во время беременности 1,36 1,04-1,79 0,0261

Факторы неинфекционного характера

Возраст старше 35 лет 1,62 1,05-2,48 0,0286

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани 137 1,03-1,82 0,0291

Миопия 1,51 1,05-2,18 0,0272

Низкая плацентация 2,51 1,98-3,18 <0,0001

Синдром задержки роста плода 1,68 1,14-2,45 0,0093

Примечание: ОР - относительный риск; 95% ДИ - доверительный интервал.

Среди факторов инфекционно-воспалительного характера наиболее значимыми являются хронические воспалительные заболевания мочевыводящих путей и неспецифические вагиниты во время беременности. К факторам риска неинфекционного характера относятся нозологические формы, связанные с нарушением строения коллагеновой ткани (недифференцированная дисплазия

соединительной ткани). Вероятность ГТИОВ оказалась в значительной степени сопряжена с наличием низкой плацентации во П триместре и задержкой роста плода.

В рамках настоящего исследования 162 женщины (в том числе 42 беременные с преждевременным излитием околоплодных вод и 120 женщин со своевременным излитием околоплодных вод) были обследованы на наличие протромбогенных мутаций и полиморфизмов: РА1-1, РП, МТШ-К и Р/. Факт выявления гетерозиготных детерминант генетических тромбофилий оказывал умеренное влияние на величину риска (ОР=1,24; 95% ДИ 1,02-1,50, р=0,0275), но наличие у пациентки генетических полиморфизмов РА1-1 и МТНЖ увеличивало риск максимально: в 2,9 (ОР=2,91; 95% ДИ 1,576-5369, р=0,0006) и 1,9 (ОР=1,86; 95% ДИ 1,13-3,06, р=0,0153) раза соответственно. Наличие мультигенных ассоциаций протромбогенных детерминант также увеличивало риск преждевременного излитая околоплодных вод более чем в 2 раза (ОР=2,24; 95% ДИ 1,36-3,68, р=0,014). Сочетание симптомов дисплазии соединительной ткани с наличием протромбогенных мутаций способствовало повышению риска ПИОВ в 1,7 раза (ОР=1,69; 95% ДИ 1,02-2,81, р=0,0425).

Анализ течения родов представлен в таблице 2.

Таблица 2 - Удельный вес осложнений и пособий в родах и послеродовом _периоде у женщин I и П групп_

Осложнения и пособия в родах Группы женщин

I(п=157) П (п=314) Р

Абс. % Абс. %

Слабость родовой деятельности 25 15,9 66 21,0 0,231

Чрезмерно бурная родовая деятельность 29 18,5 32 10,2 0,017

Дискоординированная родовая деятельность 11 7,0 14 4,5 0345

Интранатальный дистресс плода 14 8,9 8 2,5 0,004

Суб инволюция матки 15 9,6 17 5,4 0,136

Родостимуляция 19 12,1 47 15,0 0,481

Применение утеротонических препаратов, всего 48 30,6 47 15,0 <0,001

Кесарево сечение 32 20,4 23 7,3 <0,001

Вакуум-аспирация послеродовой матки 14 8,9 16 5,0 0,161

У беременных с ПИОВ достоверно чаще наблюдалась чрезмерно бурная родовая деятельность (18,5% и 10,2%, р=0,017), применялись угеротонические препараты (30,6% и 15,0%, р<0,001) и в 3 раза чаше регистрировался интранатальный дистресс плода (8,9% и 2,5%, р=0,004). Увеличение удельного веса осложненных родов у женщин I группы привело к значительному возрастанию частоты родоразрешения путем операции кесарево сечете (20,4% и 73%, р<0,001).

Средняя масса тела детей I группы была достоверно ниже и составила 3374,1+37,4 г (П группы - 3484,5+24,2 г, р=0,011). Различные заболевания в раннем неонатальном периоде значительно чаще наблюдались у детей, рожденных матерями с ПИОВ: у 67 детей I труппы (42,7%) и у 73 новорожденных (23,2%) П группы (р<0,001). У новорожденных I группы достоверно чаще наблюдалось пшоксически-ишемическое поражение ЦНС (25,5% и 16,2%, р=0,023).

Дифференцированный анализ течения и исхода родов у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод в зависимости от тактики родоразрешения (активной - родовозбуждение окситоцином, п=35 или консервативно-выжидательной - спонтанная родовая деятельность, п=107) проведен с исключением случаев кесарева сечения, выполненных по сочетанным показаниям до начала родовой деятельности. В подгруппе женщин с активной тактикой ведения в 4,6 раза чаще возникала дискоординированная родовая деятельность (17,1% и 3,7%, р=0,021). У новорожденных при активной тактике родоразрешения их матерей значительно чаще наблюдалось гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (31,4% и 13,1%, р=0,027). Использование медикаментозного родовозбуждения достоверно увеличивало риск гапоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных (ОР=2,15; 95% ДИ 1,22-3,79; р=0,0085).

Таким образом, женщины с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности представляют собой неоднородную группу пациенток, имеющих факторы риска инфекционно-воспапительного характера, факторы риска, обусловленные соматическими заболеваниями с нарушением структуры соединительной ткани и факторы, связанные с патологическим течением ранних сроков беременности. В родах у них наиболее часто регистрируется гипертоническая дисфункция матки, возникающая преимущественно при использовании активной тактики родоразрешения. Среди заболеваний новорожденных у пациенток с ПИОВ доминирует гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Проведенный анализ позволяет сделать заключение о целесообразности дифференцированного подхода к родоразрешению женщин с преждевременным излитием околоплодных вод с учетом необходимости использования активной тактики ведения родов только при наличии высокого риска инфекционно-воспалительных осложнений.

Параметры воспалительного ответа у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод. В рамках стандартного клинико-лабораторного обследования у 42 женщин на фоне преждевременного излития околоплодных вод и

35 пациенток IV группы в латентную фазу родов было произведено исследование общего количества лейкоцитов в периферической крови. В Ш группе беременных показатели общего количества лейкоцитов варьировали от 4,1x10% до 19,9x10%, в IV группе - от 8,5хЮ9 до 18,6х109/л. У женщин Ш группы среднее значение абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов составило 7,45+0,51x10%, у беременных IV группы - 8,14±0,35хЮ% (р=0Д31). Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (ЬяСКР) у женщин Ш группы варьировал от 0,4 мг/л до 26,3 мг/л, у рожениц IV группы - от 0,26 мг/л до 24Д мг/л. Среднее значение показателя ЬяСЯР в группе женщин с ПИОВ составило 6,04±0,55 мг/л, в группе со своевременным излигием околоплодных вод - 7,42±0,80 мг/л (р=0,796).

При наличии факторов риска инфекционно-воспалительного характера у женщин Ш группы (п=69) показатель составил 6,50±0,68 мг/л, у пациенток IV группы (п=62) - 6,40+0,73 мг/л (р=0,850). Среди обследованных женщин 12 пациенток Ш группы и 11 рожениц IV группы не имели хронических инфекционно-воспалительных заболеваний и инфекционных осложнений гесгации, среднее значение ЬбСИР у них составило 3,05+0,71 мг/л и 4,36±0,89 мг/л соответственно (р=0,259). В то же время при сравнении показателей ЬвСКР в группе пациенток с ПИОВ были установлены существенные различия в зависимости от наличия или отсутствия хронических инфекционно-воспашгтельных заболеваний и инфекционных осложнений гестации (6Д)±0,68 мг/л и 3,05+0,71 мг/л, р=0,05) при отсутствии подобных закономерностей у женщин IV группы (6,40+0,73 мг/л и 4,36±0,89 мг/л, р=0,250).

Оценка показателей ЬзСИР в Ш группе беременных в зависимости от длительности безводного периода на момент исследования позволила установить, что средний показатель у пациенток с безводным периодом до 6 часов (п=69) составил 6,32+0,65 мг/л, от 6 до 12 часов и более (п=12) - 4,27±1,10 мг/л (р=0,207). В рамках нашего исследования бьши обследованы две пациентки с отсутствием факторов риска инфекционно-воспалительного характера и длительностью безвод-ного периода более 24 часов, показатели ЬйСКР составили 3,50 мг/л и 6,17 мг/л.

Результаты гистологического исследования последа выявили воспалительные изменения в плаценте и околоплодных оболочках (париетальный и базальный децидуит, ачнионит, хориоамнионит, хориодецидуит, виллизу1гг и иятервиллизуит) у женщин обеих групп. Воспалительные изменения были выявлены у 25 рожениц Ш группы (30,9%) и у 28 женщин IV группы (38,4%, р=0,419). Поражение одного слоя околоплодных оболочек имело место у 15 пациенток Ш группы (18,5%) и у 13

женщин IV группы (17,8%, р=0,921), поражение двух и более слоев - у 10 женщин Ш группы (12,4%) и у 15 пациенток IV группы (20,6%, р=0,246).

При наличии воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках показатели абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов у женщин Ш группы существенно не отличались от параметров пациенток IV группы (10,03±0,93х109/л и 8,15+0,55x10%, р=0,860). При анализе показателей ЬбСИР (таблица 3) у пациенток с воспалительными изменениями в последе были установлены существенные различия: среднее значение ЬвСЗУ? у женщин Ш группы составило 831 ±1,02 мг/л, IV группы - 5,20±0,78 мг/л (р=0,025), по мере увеличения распространенности воспалительного процесса в околоплодных оболочках концентрация ИвСКР возрастала.

Таблица 3 - Концентрация hsCRP в сыворотке крови беременных Ш и IV групп в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках, мг/л (М±ш)

Воспалительные изменения в последе Группы беременных

Щ(п=81) IV (п=73) Р

п М+т п М±ш

Отсутствуют 56 4,54±0,60 45 5,99±0,76 0,137

Имеются, всего 25 831+1,02 28 5,20±0,78 0,025

Поражение одного слоя оболочек 15 5,86+0,75 18 4,90±1,90 0,681

Поражение двух и более слоев 10 12,05+1,55 10 8,67+1,30 0,122

При базальтом или париетальном децидуите среднее значение ЬэСКР у пациенток с ГТИОВ составило 5,8б±0,75 мг/л, тогда как при поражении двух и более слоев оболочек концентрация ЬбСЯР у пациенток Ш группы составила 12,05±1,55 мг/л и существенно превысила показатель при наличии воспалительных изменений в одном слое околоплодных оболочек (р<0,001). Таким образом, в рамках нашего исследования у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод установлена взаимосвязь между концентрацией высокочувствительного С-реактивного белка и наличием (и степенью выраженности) воспалительных изменений в последе.

Показатели абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов достоверно возрастали у женщин с ПИОВ только при поражении двух и более слоев околоплодных оболочек (13,60+1,53x10%, в IV группе - 7,80+0,74x10%, р=0,002), тогда как при воспалительных изменениях в одном слое околоплодных оболочек

существенных различий не установлено (7,56±0,64х109/л и 7,28±0,83х109/л, р=0,796).

В процессе корреляционного анализа между концентрацией высокочувствительного С-реактивного белка и общим количеством лейкоцитов периферической крови зависимости найдено не было (р=0,209, р=0,117), тогда как между концентрацией ЬбСИР и абсолютным количеством нейтрофильных лейкоцитов была установлена прямая зависимость (п=0,291, р=0,0309). Проведенное исследование позволяет предположить, что показатели ЬбСКР и/или абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов могут служить маркерами для оценки вероятности развития инфекционно-воспалительного процесса в организме матери. Произведен расчет диагностического порога концентрации ЬбСЫР посредством ШЭС-анализа, показатель составил 7,2 мг/л (чувствительность теста - 51,3%, специфичность - 94,4%). Диагностический порог абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов, согласно данным Я ОС-анализа, составил 7,48х 109/л (чувствительность теста - 57,5%, специфичность - 75,0%).

Для более точной диагностики наличия или отсутствия системного воспалительного ответа у 20 пациенток (в том числе у 10 беременных Ш группы и у 10 женщин IV группы) с показателями ЬвСМ* выше диагностического порога (7,2 мг/л) было выполнено исследование уровня прокалыдитонина (РСТ) в сыворотке крови. У всех пациенток уровень маркера был менее 0,5 пг/мл.

Представленные результаты свидетельствуют, что уровень ЬяСЯР и показатели абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов имеют приемлемые для практического использования характеристики клинической информативности (таблица 4).

Таблица 4 - Клиническая информативность лабораторных тестов оценки воспа-лителыюго ответа у беременных с преждевременным излитием околоплодных вод

Показатель Диагностический порог Чувствительность (%) Специфичность (%) +ОП -ОП

(«СИР >7,2 мг/л 51,3 (34,8-67,6) 94,4(72,7-99,9) 631 0,52

Абсолютное количество нейтрофильных лейкоцитов >7,48х109/л 57,5 (42,2-71,7) 75,0(34,9-96,8) 2,30 0,57

Примечания: +ОП - положительное отношение правдоподобия;

-ОП - отрицательное отношение правдоподобия; в скобках-95% доверительный интервал.

Сочеганное использование данных показателей не увеличивает их диагностической ценности (чувствительность теста - 45,0%, специфичность -73,0%).

Алгоритм дифференцированного подхода к ведению беременных с преждевременным излигием околоплодных вод представлен на рисунке 2. Для оценки эффективности разработанного алгоритма проведено внутрибольничное, нерандомизированное, интервенционное, контролируемое исследование с участием 200 женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности. Родоразрешение 100 пациенток выполнено в соответствии с факторами риска ГТИОВ и показателями воспалительного ответа (V группа). Из 100 женщин V группы консервативно-выжидательная тактика родоразрешения была предпринята у 30 беременных, активно-выжидательная — у 37 пациенток и активная тактика — у 33 женщин. В VI группу были включены 100 женщин, ведение которых осуществлялось в соответствии со стандартными лечебно-диагностическими протоколами.

Осложнения и пособия в родах представлены в таблице 5.

Таблица 5- Сравнительная оценка биологической готовности к родам, осложнений и пособий в родах и послеродовом периоде у женщин V и VI групп

Группы женщин

Признак =100) VI (п=100)

Абс. % Абс. % Р

Степень Незрелая 3 3,0 3 3,0 0,678

зрелости Недостаточно зрелая 53 53,0 54 54,0 0,887

шейки матки Зрелая 44 44,0 43 43,0 1,0

Спонтанная родовая деятельность 96 96,0 84 78,0 0,010

Индукция родов антигестагенами 26 26,0 9 9,0 0,003

Родовозбуждение оксигоцином 4 4,0 13 13,0 0,043

Слабость родовой деятельности И 11,0 16 16,0 0,408

Чрезмерно бурная родовая деятельность 11 11,0 18 18,0 0,252

Дискоординированная родовая деятельность 3 3,0 6 6,0 0,495

Интранальный дистресс плода 9 9,0 13 13,0 0,498

Родосшмуляция 8 8,0 10 10,0 0,805

Применение утеротонических препаратов (всего) 11 11,0 23 23,0 0,038

Кесарево сечение 8 8,0 21 21,0 0,016

Субинволюция матки 4 4,0 5 5,0 0,920

СТБ<7,2 мг/л или

Абсолютное кол-ьо не ¡1троф ильных лейкоцитов <7,45чЮр/л

Инфекционные факторы риска _ ДИОВ_

I ДА/НЕТ

СРБ>7,2 мг/л или Абсолют« кол-во шгйтрофилыш.ч / леГ(коцнгов>7,48*10^л

СРБ<7,2 мг/л или Абсолютной кол-во нсДтрофлльиых жйштгкя <7.48*10"/л

Кесарево сечение

Рисупок 2 - Алгоритм дифференцированной тактики родоразрешения жешцип с

преждевременным излитием околоплодных вод

При ведении пациенток с преждевременным излитием околоплодных вод согласно предложенному алгоритму у 85,0% женщин спонтанная родовая деятельность развилась в течение 6 часов после излитая вод, у 11,0% пациенток - в течение 12 часов, и только у 4,0% женщин было предпринято медикаментозное родовозбуждение.

У пациенток VI группы значительно чаще применялось медикаментозное родовозбуждение (13,0% и 4,0%, р=0,043). В целом, утеротонические препараты использовались у женщин VI группы в 2 раза чаще (23,0% и 11,0%, р=0,038). Кроме того, в данной группе рожениц отмечена высокая частота кесарева сечения (21,0% и 8,0%, р=0,016). Удельный вес инфекционно-воспалительных осложнений в послеродовом периоде не имел статистически значимых различий (4,0% и 5,0%, р=1,0).

Анализ состояния новорожденных и течения у них раннего неонатального периода выявил достоверно более высокую частоту гипоксически-ишемического поражения ЦНС у детей VI группы (10,0% и 24,0%, р=0,014).

Таким образом, дифференцированный подход к родоразрешению женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности способствовал уменьшению медикаментозной нагрузки на роженицу в 2 раза и снижению частоты оперативного родоразрешения в 2,6 раза без увеличения удельного веса инфекционно-воспалительных заболеваний в послеродовом периоде. Кроме того, было достигнуто улучшение здоровья новорожденных за счет снижения частоты неонатальных постшпоксических осложнений в 2,4 раза.

ВЫВОДЫ

1. Основными факторами риска преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности являются: бактериальные вагиниты во время беременности (ОР=1,36 [1,04-1,79]), хронические инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей (ОР=1,39 [1,03-1,88]), недифференцированная дисплазия соединительной ткани (ОР=1,35 [1,011,79]), низкая плацентация во П триместре (ОР=2,52 [1,99-3,20]).

2. Риск преждевременного излитая околоплодных вод увеличивается при наличии генетических полиморфизмов РАМ (ОР=2,91 [1,57-5,37]), МТНИ1 (ОР=1,86 [1,13-3,06]) и мультигенных ассоциаций протромбогенных детерминант (ОР=2,24 [1,36-3,68]). Сочетание синдрома дисплазии

соединительной ткани с наличием протромбогенных мутаций способствует повышению риска в 1,7 раза (ОР=1,69 [1,02-2,81]).

3. Роды у беременных с преждевременным излитием околоплодных вод чаще сопровождаются чрезмерно бурной родовой деятельностью (18,5% и 10,2%), интранатальным дистрессом плода (8,9% и 2,5%), применением утеротонических препаратов (30,6% и 15,0%) и выбором оперативного родоразрешения (20,4% и 7,3%). У детей, рожденных этими женщинами, чаще регистрируются задержка роста по гипотрофическому типу (20,4% и 10,8%) и гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (25,5% и 16,2%), относительный риск данного осложнения повышается при использовании медикаментозного родовозбуждения (ОР=2,15 [1,22-3,79]).

4. Доклиническими маркерами воспалительного ответа, ассоциированными с наличием инфекционно-воспалительного поражения плаценты и околоплодных оболочек, являются показатели концентрации высокочувствительного С-реактивного белка более 7,2 мг/л (чувствительность теста - 51,3%, специфичность - 94,4%) и абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов более 7,48х109/л (чувствительность теста - 57,5%, специфичность - 75,0%).

5. Разработанный алгоритм ведения родов женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности, основанный на оценке факторов риска инфекционно-воспалительного характера и определении параметров воспалительного ответа (высокочувствительного С-реактивного белка и абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов), позволяет выделить группы женщин для выжидательной, активно-выжидательной и активной тактики ведения.

6. Использование дифференцированного подхода к родоразрешению пациенток с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности с учетом параметров воспалительного ответа способствует развитию спонтанной родовой деятельности в 96% случаев, в 2 раза снижает частоту применения утеротонических препаратов, в 2,6 раза уменьшает количество случаев родоразрешения путем операции кесарево сечение и улучшает перинатальные исходы за счет снижения частоты гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных (в 2,4 раза).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности следует проводить оценку факторов риска данного осложнения для выделения группы пациенток с наличием факторов риска инфекционно-воспалительного характера.

2. По результатам стандартного клинико-лабораторного обследования следует производить расчет абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови, в программу обследования целесообразно включить определение сывороточной концентрации С-реактивного белка методом высокочувствительного анализа. Ведение родов пациенток может осуществляться в соответствии с предложенным алгоритмом (рисунок 3).

3. При повышении концентрации маркеров воспалительного ответа выше диагностического порога следует использовать активную тактику родоразрешения. При «незрелой» шейке мапси и уровне hsCRP >7,2 мг/л целесообразно родоразрешение путем операции кесарево сечение.

4. При отсутствии факторов риска инфекционно-воспалительного характера, уровне hsCRP ниже 7,2 мг/л и/или абсолютном количестве нейтрофильных лейкоцитов менее 7,48х109/л целесообразна выжидательная тактика до 12 часов для развития спонтанной родовой деятельности.

5. При наличии факторов риска инфекционно-воспалительного характера в сочетании с показателями hsCRP ниже 7,2 мг/л и/или абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов менее 7,48x10% целесообразна выжидательная тактика до 12 часов при наличии «зрелой» шейки матки и проведение индукции родовой деятельности антигестагенами через 6 часов после излитая околоплодных вод при отсутствии биологической готовности к родам.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в журиалах, рекомендованных ВАК

1. Дмитриенко, К.В. Перинатальный риск при преждевременном излитии околоплодных вод с позиций доказательной медицины [Текст] / К.В. Дмитриенко, М. Б. Ипггова// Мать и Дитя в Кузбассе. - 2012. -№ 2. - С. 78-80.

2. Дмитриенко, К.В. Современные представления об этиолопш преждевременного излитая околоплодных вод [Текст] / КБ. Дмитриенко, МБ. Ипггова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - № 4. - С. 1016.

3. Дмитриенко, К. В. Клиническое обоснование подходов к родоразрешению беременных с преждевременным излитием околоплодных вод [Текст] / К. В.

Дмитриенко, М. Б. Игитова, Е. Г. Шаляпина // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2014. -№ 2. - С. 86-89.

4. Дмитриенко, КВ. Клинико-диагностическое значение показателей воспалительного ответа у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенной беременности [Текст] / К.В. Дмитриенко, М.Б. Игитова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. -№5.-С. 27-32.

Публикации в рецензируемых журналах

1. Тишкова, К.В. Рациональность использования антибактериальной терапии при оперативном родоразрешении в условиях обсервационного родильного дома [Текст] / КВ. Тишкова // Педиатрия Алтая на рубеже тысячелетия: материалы науч.-пракг. конф. с междунар. участием, посвящ. 45-летию педиатрического факультета АГМУ. - Барнаул, 2011. - С. 244-247.

2. Иммунологические изменения и С-реактивный белок как предикторы системного воспалительного ответа при беременности [Текст] / Г.В. Сердюк, А. П. Момот, М.Б. Игитова, E.H. Воробьева, К.В. Дмтриенко // Гемостазиология. - 2012. - № 2. - С. 25-32.

Материалы конференций

1. Наследственные факторы риска преждевременного излитая околоплодных вод [Текст] / МБ. Игитова, М. Г. Николаева, Е.Ф. Котовщикова, К.В. Дмитриенко, A.B. Афанасьева // Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья: сб. тез. V Всерос. конгр. - М., 2013. - С. 32-33.

2. Дмитриенко, КВ. Факторы риска преждевременного излитая околоплодных вод при доношенной беременности с позиций доказательной медицины [Текст] / КВ. Дмтриенко II Мать и дитя : материалы XIV Всерос. науч. форума, V съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2013. - С. 52-54.

3. Игитова, М.Б. Диагностическое значение С-реакпгеного белка в акушерстве [Текст] / М.Б. Игитова, КВ. Дмитриенко // Современные диагностические и лечебные технологии в амбулаторной практике. - Барнаул, 2013. - С. 295-300.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПИОВ - преждевременное (дородовое) излитие околоплодных вод

ЦНС - центральная нервная система

УЗИ - ультразвуковое исследование

FII - П фактор (протромбин), (FH - 20210 G/A)

FV - фактор V (Leiden), (FV Leiden - Arg506Gln)

hsCRP - высокочувствительный анализ определения концентрации С-реактивного белка

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR - Ala222Val) PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1 -675 5G/4G) РСТ - прокальциотонин TNF - фактор некроза опухолей

Подписано в печать 20.01.2015 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 пл. Заказ № 101 Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40