Предоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы

Кочатков, Александр Владимирович

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Предоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кочатков, Александр Владимирович Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Предоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы

На правахрукописи

КОЧАТКОВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ СТАДИРОВАНИЕ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 - Хирургия 14.00.14 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГУ Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, лауреат Государственной Премии РФ, Кубышкин Валерий Алексеевич

кандидат биологических наук Зборовская Ирина Борисовна

доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственных премий СССР и РФ Гальперин Эдуард Изральевич

доктор биологических наук, профессор Лазаревич Наталия Леонидовна.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «_»

2005 года в 14 00 часов

на заседании диссертационного совета Д 001.019.01. при Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН

по адресу: 115093, г. Москва, ул. Б. Серпуховская, д. 27

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института хирургии им. А.В.

Вишневского РАМН

Автореферат разослан «_»_;

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

2005 г.

Шульгина Н.М.

Актуальность проблемы: Рак поджелудочной железы является тяжелой болезнью с крайне плохим прогнозом. Средняя продолжительность жизни после оперативного лечения составляет в среднем 14 - 18 месяцев (Артемьева Н.Н., 1999; Yeo C.J., Cameron J.L. et al, 1995; Trede M. et al., 1998).

В последние годы отмечен значительный рост возможностей инструментальных методов обследования, позволяющих не только с большой надежностью выявить опухоль поджелудочной железы, но оценить стадию заболевания. Определение информативности инструментальных методов обследования в предоперационном стадировании рака поджелудочной железы важно как для выбора адекватного метода лечения пациентов, так и для прогнозирования течения заболевания. С другой стороны, коренным образом изменились представления о молекулярно-генетических основах развития рака поджелудочной железы. Это может иметь практический интерес в разработке новых методов ранней диагностики заболевания и в определении более точных критериев прогноза течения заболевания на основании оценки злокачественного потенциала опухолевых клеток.

Выбор метода лечения и прогнозирование течения рака поджелудочной железы должны строиться на основе комплексной оценки ряда факторов в едином протоколе. Такими факторами и являются предоперационное стадирование, интраоперационные данные о распространенности опухолевого процесса, подтвержденные гистологическим исследованием, возможность выполнения радикального оперативного вмешательства, послеоперационной лучевой и химиотерапии. Необходимой составляющей является изучение биологических особенностей развития опухоли у конкретного пациента (Зборовская И.Б., 2001; Yeo C.J., Cameron J.L., 1998; Xiong H.Q. et al., 2003).

В Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН накоплен большой опыт в обследовании и лечении больных раком поджелудочной железы. Представляется важным и своевременным анализ этого опыта с точки зрения современных представлений о возможности диагностики и механизмов развития заболевания.

Цель исследования: Усовершенствование системы предоперационного стадирования и определения прогноза течения заболевания в выборе объема оперативного вмешательства с целью улучшения результатов лечения больных раком поджелудочной железы.

Задачи исследования:

1 Оценить информативность основных инструментальных методов предоперационного стадирования при ретроспективном анализе данных обследования оперированных больных раком поджелудочной железы.

2 Выделить значимые факторы распространенности рака поджелудочной железы, определяемые при инструментальном обследовании, в оценке резектабельности опухоли и решении вопроса о тактике лечения больных раком поджелудочной железы.

3 Выявить молекулярно-генетические нарушения в опухолевых клетках при раке поджелудочной железы и определить их корреляцию с клиническими и морфологическими характеристиками опухолевого процесса.

4 Изучить отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы в группах больных после радикальных и паллиативных оперативных вмешательств.

5 Провести оценку значимости факторов стадирования рака поджелудочной железы, предоперационного определения распространенности опухолевого процесса и молекулярно-генетических нарушений в определении прогноза течения заболевания.

Научная новизна:

В настоящее время имеется небольшое число научно-исследовательских работ зарубежных авторов, посвященных комплексному изучению рака поджелудочной железы. Имеющиеся данные немногочисленны и противоречивы. В отечественной практике подобных работ не велось.

и/или отдаленными метастазами). Проведен скрининг наиболее значимых молекулярно-генетических факторов в развитии рака поджелудочной железы с целью определения их значимости в прогнозировании течения заболевания. Выявлено значение различных клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических факторов в прогнозировании течения рака поджелудочной железы.

Практическая значимость:

В рамках данной работы проведен сравнительный анализ клинических, морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухолевого процесса и сопоставление их с отдаленными результатами лечения больных раком поджелудочной железы.

На большом объеме наблюдений оценена диагностическая информативность компьютерной томографии и комплексного ультразвукового исследования, как основных методик инструментального обследования больных раком поджелудочной железы. Определены критерии оценки выполнимости радикальной операции.

Охарактеризованы отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы. Уточнены факторы, влияющие на послеоперационную выживаемость больных. Установлена частота мутаций протоонкогена K-ras, опухолевого супрессора р53, потери гетерозиготности локусов расположения генов р16 /р15 и БРС-4, нарушения экстрессии белков р53, Е-кадхерина, ММР-2 и К1-67, выявление анеуплоидии опухолевых клеток при раке поджелудочной железы.

Определена значимость выявленных нарушений в оценке злокачественного потенциала опухолевых клеток, что в комплексе с факторами стадирования опухолевого процесса могут быть положены в основу выбора тактики лечения рака поджелудочной железы.

Реализация результатов работы:

Разработанные усовершенствования применяются при лечении больных раком поджелудочной железы в отделе абдоминальной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

контакта опухоли со стенкой сосуда (по протяженности и окружности сосуда), изменение характеристик кровотока по сосудам.

2 В генезе рака поджелудочной железы большую роль играют онкогены и гены - супрессоры опухолевого роста. Мутации онкогена K-ras являются ранним событием; структурные и/или функциональные нарушения в р53, 16INK4a, DPC-4, Ki-67, ММР-2, Е-кадхерине характерны для поздних стадий рака поджелудочной железы.

3 В определении прогноза течения заболевания необходима оценка комплекса различных характеристик опухолевого процесса, который включает стадию заболевания, морфологические характеристики опухоли, уточненные при иммуногистохимическом исследовании и молекулярно-генетические нарушения в опухолевых клетках.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на «16th European Congress of Radiology» (Vienna, Austria, 2004) «European Society Gastrointestinal and Abdominal Radiology» (Geneva, Switzerland, 2004). На объединенной научной конференции отдела абдоминальной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского (Москва, 2004). Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии по абдоминальной хирургии Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН.

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 32 таблицы, иллюстрирована 15 рисунками. В указатели литературы приведено 279 источников (46 на русском и 233 на иностранных языках).

Общая характеристика больных и методов обследования пациентов

В работе представлен анализ данных обследования и лечения 96 больных гистологически верифицированным раком (протоковой аденокарциномой) головки поджелудочной железы, госпитализированных в Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН за период с 1993 по 2002 год включительно. В зависимости от вида проведенного оперативного вмешательства выделены две группы больных: 62 человека (65%) - которым выполнена панкреатодуоденальная резекция и 34 человека (35%) - которым выполнены различные виды паллиативных хирургических вмешательств. Пациенты, включенные в исследование, были преимущественно среднего и пожилого возраста (58,6 ± 10,8 лет) и имели ряд сопутствующих

заболеваний. Различия в распределении больных по полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям в этих двух группах статистически недостоверны (р > 0,05).

Стадирование опухолей поджелудочной железы проводили по классификации TNM (UICC) 1997 года. Окончательный диагноз формировался на основании данных комплексного клинического обследования (предоперационного и интраоперационного стадирования) и результатов патоморфологического исследования.

В предоперационном периоде всем больным проведено комплексное инструментальное и лабораторное обследование, которое включало ультразвуковое исследование в В-режиме выполнялось на приборе "Siemens" (Германия). Дуплексное сканирование (ДС) с цветовым доплеровским картированием (ЦЦК) и импульсной доплерографией органов гепатопанкреатодуоденальной зоны выполняли на приборе "Acuson -128 ХР/10М" (США). Компьютерно-томографическое исследования выполняли на спиральном компьютерном томографе 'Tomoskan SR 7000" фирмы Philips. До 1998 года исследования выполняли на компьютерном томографе Somatom DR. Применяли метод болюсного контрастирования с использованием автоматического инъектора. Изображение оценивали в артериальную, паренхиматозную и возвратную венозную фазы исследования. Для оценки резектабельности, прежде всего, определяли состояние верхней брыжеечной артерии и вены, воротной вены, чревного ствола и общей печеночной артерии. Фиброгастродуоденоскопия выполнялась всем больным до операции. Лапароскопическое исследование выполнено у 18 больных.

Морфологическое исследование удаленных препаратов и биопсий проводилось в лаборатории патоморфологии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, перепроверка гистологических препаратов больных проведена двумя независимыми экспертами. Для исследования использовались фиксированные в парафине образцы опухолевой ткани, из которых были получены серийные срезы: один был окрашен гематоксилином и эозином для гистологического анализа, один был окрашен по Фёлгену; 5 срезов использовались для выделения тотальной ДНК после микродиссекции гистологически охарактеризованных участков препаратов, еще на 5 выполнялись иммуногистохимические исследования.

Оценку плоидности ядер опухолевых клеток проводили на телевизионном анализаторе изображения при помощи программы денситоморфометрического анализа препаратов «МЕКОС-Ц1». Полимеразная цепная реакция (ПЦР) проводилась с использованием программируемого аппарата РТС-100 (M.J. Research Inc). Разделение фрагментов ДНК проводилось с использованием 1% - 2% агарозных гелей, приготовленных на однократном буфере ТАЕ, а также в 6% - 10% неденатурирующем

полиакриламидном геле и в денатурирующем полиакриламидном геле с концентрацией акриламида 6%, (соотношение "акриламид-К,К-метиленбисакриламид" составляло 19:1). После электрофореза ДНК из геля переносилась на мембрану Hybond N (Amersham) с помощью капиллярного метода. Для проведения реакции ник-трансляции нами использовался набор реактивов Nick-Translation Kit (Amersham). В качестве радиоактивного предшественника использовался один из нуклеотидтрифосфатов, меченый 32Р в "/-положении (50 мкКи). В качестве зондов для гибридизации с ПЦР-продуктами, иммобилизованными на нейлоновых фильтрах, использовался олигонуклеотид (СА)12 или один из праймеров. При иммуногистохимическом исследовании был использован набор иммуногистохимических маркеров, относящихся к разным группам: антитела к протеинам, регулирующим клеточный цикл (р53, Ki-67); антитела к адгезивным молекулам (Е-кадхерин); антитела к матриксным металлопротеиназам (MMF-2).

Для статистической обработки информации использовали пакет статистических программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc. (USA) Серийный № AXXR112B376705FAN3.

Роль инструментальных методов обследования пациентов в предоперационном стадировании и определении прогноза течения рака поджелудочной железы

При раке поджелудочной железы основными задачами предоперационного обследования является определение стадии заболевания в соответствии с классификацией TNM (UICC, 1997 года) и определение возможности выполнения радикальной операции.

При инструментальной оценке местной распространенности опухоли («Т» -критерий стадии) оценивали комплекс признаков, включающий четкость контура опухоли, наличие между опухолью и стенкой сосуда паренхимы железы или слоя жировой клетчатки, протяженность контакта опухоли по длине и по окружности сосуда (при наличии такового), изменение характера кровотока, характера контрастирования, а так же на величину и равномерность диаметра исследуемых сосудов, и инфильтрацию ретропанкреатической клетчатки.

Ключевой характеристикой первичной опухоли поджелудочной железы, определяющей ее резектабельность, считаем распространение ее на магистральные сосуды. Чувствительность, специфичность, достоверность положительного результата (ДПР), достоверность отрицательного результата (ДОР) и общая точность комплексного УЗИ в определении инвазии опухоли в магистральные сосуды составили

97,8%, 65,8%, 77,2%, 91,7% и 79,7%, соответственно. Для компьютерной томографии эти показатели составили 93,8%, 76,2%, 90%, 84,2% и 88,4%, соответственно. Основные диагностические трудности возникли в группе больных, у которых при УЗИ выявлялся контакт опухоли со стенкой сосуда, однако без вовлечения последнего в структуру опухоли, и повышением линейной скорости кровотока, а также при КТ визуализации контакта опухоли со стенкой сосуда на 2 - 3 сканах, охватывающий около половины полуокружности последнего.

Информативность инструментальных методов предоперационного обследования больных раком поджелудочной железы в верификации лимфогенных метастазов («N» -критерий) представляется достаточно низкой. Чувствительность, специфичность, ДПР, ДОР и общая точность комплексного УЗИ составили 33,8%, 79,1%, 66,7%, 54% и 57,8%, компьютерной томографии - 50% 67,4%, 62,2%, 55,8% и 58,4%, соответственно. Размер визуализированного лимфатического узла более 1 см являлся основным признаком его метастатического поражения. В настоящее время практически не разработаны другие критерии определения лимфогенного метастазирования.

Причинами ложно отрицательных результатов инструментальных методов исследования в определении отдаленного метастазирования («М» - критерий) в нашей группе больных явились мелкие (до 1,5 см) метастазы печени у 7 из 15 пациентов и канцероматоз брюшины у 5 из 15 больных, у двух из этих пациентов выявлены как метастазы печени, так и канцероматоз брюшины.

На основании данных предоперационного обследования всех больных разделили на три группы по вероятности выполнения радикальной операции. Первую группу составили больные, у которых отсутствовали признаки инвазии опухоли в магистральные сосуды и отдаленного метастазирования; второю группу составили больные, у которых инвазия опухоли в магистральные сосуды представлялась сомнительной; третью группу составили больные, у которых выявлены признаки инвазии опухоли в магистральные сосуды и/или отдаленного метастазирования. Данные предоперационного обследования соответствовали истинной распространенности опухолевого процесса у 38 (73,1%) больных в группе I и 16 (94,1%) больных группы III по данным УЗИ и у 33 (70,2%) больных в группе I и 17 (77,3%) больных группы III по данным компьютерной томографии. Чувствительность, специфичность, ДПР, ДОР и общая точность комплексного УЗИ в вероятности выполнения радикального оперативного вмешательства составили 94,1%, 73,1%, 97,4%, 53,3%, 78,3%, а компьютерной томографии - 79,1%, 82%, 91,3%, 62% и 81,1%, соответственно.

Дополнительными методами предоперационного стадирования рака поджелудочной железы наиболее часто являлись фиброгастродуоденоскопия и лапароскопия. Фиброгастродуоденоскопия выполнена всем больным. Прорастание стенки двенадцатиперстной кишки диагностировано у 12 больных. Диагностическая лапароскопия с ультразвуковым исследованием выполнена 18 больным раком головки поджелудочной железы. Показаниями к выполнению лапароскопии явилось необходимость уточнение нозологии и распространенности процесса (выявление лимфогенных и гематогенных метастазов), определение резектабельности опухоли. Признаки нерезектабельности процесса были выявлены у 14 из 18 больных. У 6 из 18 больных раком поджелудочной железы диагностированы мелкие (до 1,5 см. в диаметре) метастазы опухоли по брюшине (канцероматоз брюшины) и в печень, что позволило избежать эксплоративных лапаротомий. Трем из них созданы холецистоэнтероанастомозы.

Молекулярно - генетические нарушения при раке поджелудочной железы

Нами выявлено увеличение размеров ядра по мере уменьшения степени дифференцировки клетки. Среднее значение площади сечения ядра клеток в высокодифференцированных опухолях составило 38,83±14,36 мкм2, в умереннодифференцированных опухолях - 48,74±22,79 мкм2 и в низкодифференцированных опухолях - 51,55±20,11 мкм2 (р = 0,001). При определении плоидности ядер опухолевых клеток диплоидный набор хромосом нами выявлен у 25,8% больных и анеуплоидный - у 74,2% больных. Отмечена тенденция увеличения количества анеуплоидных опухолей по мере уменьшения степени дифференцировки опухолевых клеток. Диплоидными были 37,5% высокодифференцированных, 50% умереннодифференцированных и 12,5% низкодифференцированных опухолей; анеуплоидный набор хромосом был выявлен в 17,4%, 30,4% и 52,2% опухолях, соответственно степени дифференцировки. Опухолевые клетки практически всех низкодифференцированных опухолей (92,3%) содержали анеуплоидный набор хромосом. Средний размер сечения ядра диплоидных и анеуплоидных клеток составил 46,77±16,2 мкм2 и 58,86±22,35 мкм2 соответственно. Анализ зависимости плоидности содержания ДНК в опухолевых клетках от стадии заболевания не выявил достоверных отличий.

Мутация 12 кодона протоонкогена K-ras в ДНК опухолевых клеток диагностирована у 75,8% больных. Мы не выявили статистически достоверной зависимости частоты мутаций K-ras от распространенности опухолевого процесса, степени дифференцировки и плоидности опухолевых клеток. Материал больных также

был исследован на наличие точковых мутаций гена р 53 в 157 и 175 кодонах (5-й экзон), в 245 и 248 кодонах (7-й экзон) и 273, 278 и 282 кодонах (8-й экзон). Мутацийр53 в 175, 245, 248, 278 и 282 кодонах не выявлено нами ни в одном случае. Мутация в 157 кодоне выявлена у одного больного, и в 273 кодоне - у 1/3 больных. Среди больных с мутантнымр53 в 273 кодоне 72,7% опухолей были низкодифференцированными. В то же время, среди всех больных, включенных в исследование, низкодифференцированные опухоли выявлены только у 45,6%, разница в частоте выявления низкодифференцированных опухолей у больных с мутантным р53 и в общей группе больных статистически достоверна (р = 0,046). Помимо оценки структурных изменений гена р53 у 16 больных нами определена экспрессия белка р53 методом иммуногистохимиии. Интенсивность реакции оценивали в процентном отношении позитивных на 100 учтенных опухолевых клеток. У 4 больных все опухолевые клетки оказались р53-негативными; из них опухоли у 3 больных были низкодифференцированными и у одного больного - высокодифференцированной и у всех больных опухоли были анеуплоидными. У 8 больных менее половины (от 12% до 39,6%) опухолевых клеток были р53-позитивными.

Для выявления делеций короткого плеча 9 и длинного плеча 18 хромосом использовались следующие микросателитные маркеры: D9S1748, D9S974 (в зоне локализации интронных зон гена р16ши), D9S1870 (р15тк4Ь), и D18S474, D18S363, D18S46 (DPC-4). Частота потери гетерозиготности в локусе 9р21-22 составила 27,5%. Наиболее часто делеций 9р21-22 отмечались в районе расположения микросателлитных маркеров D9S1748 и D9S1870 (21984 - 22093 КЬр). Частота потери гетерозиготности 18д21 составила 37,5%. Необходимо отметить увеличения частоты делеций длинного плеча хромосомы 18 от маркера D18S474 к маркеру D18S363. Отмечается тенденция в увеличении частоты потери гетерозиготности локусов 9р21-22 и 18д21 на более поздних стадиях (III и IV) рака поджелудочной железы. Потеря гетерозиготности 9р21-22 (расположение при II стадии заболевания выявлена у 2/13

больных (15,38%), а на Ш-]У стадиях у 9/27 больных (33%), разница статистически достоверна (р = 0,039). Для 18д21 (локус расположения DPC-4) различия в выявлении потери гетерозиготности статистически не достоверны (р = 0,138) и наблюдались у 3/13 больных (23%) с II стадией и у 13/27 больных (48%) с III -IV стадией рака поджелудочной железы.

По типу экспрессии Е-кадхерина клетки протоковой аденокарциномы поджелудочной железы гетерогенны. В высокодифференцированных опухолях встречались мембранный и цитоплазматический типы экспрессии. Для

умереннодифференцированных опухолей был характерен цитоплазматический тип экспрессии. В низкодифференцированных аденокарциномах экспрессия Е-кадхерина была цитоплазматической, очаговой, слабой, преимущественно мембранно-редуцированной, мелко- или крупногранулярной или вообще отсутствовала.

Индекс пролиферации опухолевых клеток К1-67 вычислялся как среднее от числа позитивных ядер на 100 учтенных ядер (при учете 500 - 1000 опухолевых клеток). При сопоставлении стадии опухолевого процесса и индекса пролиферации Ю-67 не получено зависимости, который составил при II, Ш и IV стадиях 27,76±12,43%, 23,83±10,2% и 28,8±4,09% соответственно. При оценке индекса пролиферативной активности в зависимости от дифференцировки опухоли самый низкий уровень (24,42±9,2%) был выявлен в клетках высокодифференцированных аденокарцином поджелудочной железы, в клетках умеренно- и низкодифференцированных аденокарцином индекс составил 29,32± 14,31% и 27,82±8,3% соответственно. Достоверные различия выявлены при сравнении уровня экспрессии Ю-67 в анеуплоидных и диплоидных опухолях поджелудочной железы (р = 0,017). Среднее значение индекса для анеуплоидных опухолей составил 27,21 ±7, а для диплоидных -13*2,8.

Отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы: факторы, определяющие прогноз течения заболевания

В ближайшем послеоперационном периоде после ПДР умерло 5 (8%) пациентов, а в группе больных, которым выполнены паллиативные вмешательства, летальных исходов в ближайшем послеоперационном периоде не было. Отдаленные результаты лечения прослежены у 92 больных: 8 пациентов (8,7%) живы; 75 больных (81,5%) умерли в разные сроки после операции от прогрессирования основного процесса; один пациент умер практически сразу после выписки от сопутствующих заболеваний и один больной умер от острого кровотечения при разрыве селезенки через 5 месяцев после операции (на вскрытии признаков рецидива основного заболевания выявлено не было); судьба 7 пациентов (7,6%) была прослежена в течение от 3 до 16 месяцев, после чего связь с ними была утеряна.

Продолжительность послеоперационной жизни в зависимости от вида оперативного лечения составила 14,8±12 мес. после выполнения панкреатодуоденачьной резекции и 5,5±2,8 мес. после выполнения паллиативных оперативных вмешательств. Выполнение радикальной операции является практически единственным шансом для больных раком головки поджелудочной железы на продолжительную жизнь. Рис. 1 иллюстрирует кумулятивную выживаемость больных

раком поджелудочной железы в зависимости от вида оперативного лечения. Различия выживаемости больных статистически достоверны (р < 0,0001).

Рис. 1 Кумулятивная выживаемость больных раком поджелудочной железы в зависимости от вида оперативного лечения.

Послеоперационная продолжительность жизни больных в зависимости от стадии рака поджелудочной железы составила для II стадии - 18,22+14,6 мес, для III стадии — 21,7+12,5 мес, а для IV стадии 7,57±4,9 мес. Различия выживаемости больных со II и IV стадиями рака поджелудочной железы статистически достоверны (х2 = 26,1; р < 0,05). Интересным представляется сравнение отдаленных результатов лечения больных раком головки поджелудочной железы на II и III стадиях опухолевого процесса. В этой группе пациентов достоверных различий в выживаемости не получено (р = 0,345), при этом отмечается тенденция к большей послеоперационной продолжительности жизни в группе больных с III стадией рака. Подобная тенденция прослеживается и в других исследованиях Begeг 1998; М. Yamamoto 1999).

При оценке характеристик первичной опухоли, влияющих на прогноз течения заболевания, наиболее важным представляется вовлечение в опухолевый процесс ретропанкреатической клетчатки и магистральных сосудов. На рис. 2 представлена кумулятивная продолжительность жизни больных в зависимости от вовлечения магистральных сосудов в опухолевый процесс. Различия в выживаемости больных в зависимости от инвазии первичной опухоли статистически достоверны (р = 0,002).

1,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 --------у,

Послеоперационная продолжительность жизни (мес.)

Рис. 2 Кумулятивная выживаемость больных раком поджелудочной железы в зависимости от инвазии опухоли в магистральные сосуды.

Различия в послеоперационной выживаемости больных в зависимости от группы резектабельности, определенной по результатам предоперационного обследования статистически достоверны (х2 = 18,5 и р = 0,001). Для I группы она составила 16+3,6 мес, для II группы - 8,6±4 мес, а для III группы - 5,4+2,9 мес. Кумулятивная выживаемость этих больных представлена на рис. 3.

Послеоперационная продолямтельность жизни (мес)

Рис. 3 Кумулятивная выживаемость больных раком поджелудочной железы по группам резектабельности

Важным моментом прогнозирования послеоперационной продолжительности жизни больных является радикальность оперативного лечения (критерий R). Представляется логичным, что отдаленные результаты R оперативных вмешательств значительно лучше, чем после операций, в ходе которых макроскопически оставлена опухолевая ткань (R2), различия статистически достоверны (р = 0,002). Спорным моментом в хирургическом лечении рака головки поджелудочной железы является онкологическая обоснованность выполнения ПДР с сохранением привратника. По нашим данным, вид ПДР не влияет на послеоперационную продолжительность жизни (Р = О,5).

Независимым прогностическим фактором является степень дифференцировки опухолевых клеток, различия в выживаемости больных в зависимости от дифференцировки опухолевых клеток статистически достоверны (р = 0,02). Средняя продолжительность жизни больных с диплоидными опухолями составила 28,8+16,3 мес, анеуплоидными - 11,6+8,2 мес. Различия между группами статистически достоверны (р = 0,006). Различия же выживаемости больных в зависимости от наличия мутации гена K-ras не достоверны (р = 0,96). Также не выявлено зависимости выживаемости больных от потери гетерозиготности локусов расположения р161т4' / pl5!NK4b (р = 0,84) и DPC-4 (р = 0,08), хотя отмечается тенденция в несколько большей продолжительности жизни больных, в опухолевой ДНК которых нет LOH локуса DPC-4. Различия в послеоперационной продолжительности жизни больных в зависимости от наличия мутации 273 кодона генар53 статистически не достоверны (р = 0,068), однако, также отмечается тенденция к более плохому прогнозу течения заболевания при мутации р53. Статистически достоверных различий в выживаемости пациентов с различными нарушениями экспрессии белков нами не выявлено, возможно, в связи с малой выборкой.

Определение индекса количества молекулярных изменений

Для оценки комплекса молекулярно-генетических нарушений был введен индекс количества молекулярных изменений (КМИ), который рассчитывался по следующей формуле: КМИ = (Количество молекулярных изменений, обнаруженных в образце ткани / общее число информативных маркеров, использованных при его анализе) * 100%. При его расчете мы оценивали плоидность опухолевых клеток, потерю гетерозиготности длинного плеча 18 хромосомы 18q21, локус расположения DPC-4, a также точковые мутации K-ras (12 кодон), р53 (273 код он), нарушений экспрессии Ki-67 и ММР-2. Среднее значение КМИ для включенных в исследование больных

составило 61,4±29%. Нами не отмечено зависимости КМИ от стадии рака поджелудочной железы (р = 0,75) и степени дифференцировки опухоли (р = 0,36). Среднее значение индекса для II стадии составило 63,16% ± 8,2; для III стадии -57,14±10,74% и для IV стадии - 67,25±8,2% (см. рис. 5.16). Значение КМИ составило 54,12±10,12%; 56±8,87% и 70,46±8,16% для высоко- умеренно- и низкодифференцированных опухолей, соответственно.

Наиболее важным представляется сопоставление КМИ с послеоперационной продолжительностью жизни. Представляется целесообразным еще раз упомянуть, что всем больным, которым оценивались молекулярно-генетические нарушения, выполнена ПДР. Среднее значение КМИ для больных, которые не пережили 12 месячный рубеж, составило 77,27±5,56%; для больных, которые не пережили 24 месяца после операции, - 45,75±8,34% и для больных, которые пережили 36 месячный рубеж, - 34,6±9,6% (см. рис. 4). Различия в выживаемости больных в зависимости от КМИ статистически достоверна (р = 0,0061).

100 »о во 70 80

5 50

ь:

40 30 20 10 0

12 24 36

послеоперационная продолжительность жизни (мес)

Рис. 4 Зависимости КМИ от послеоперационной продолжительности жизни больных после выполнения ПДР.

Обсуждение результатов

Прогнозирование течение онкологического заболевания, в том числе и рака поджелудочной железы, является неотъемлемым аспектом при постановке диагноза. С одной стороны, прогноз течения заболевания обуславливает тактику ведения больных и делает возможным сопоставление риска лечения с ожидаемым лечебным эффектом. С

другой стороны, информация о вероятной предстоящей продолжительности жизни является важной и для самих больных. Этим продиктована необходимость проведения исследований, направленных на оценку выживаемости онкологических больных и верификацию факторов, оказывающих на течение заболевания наибольшее влияние.

Прогноз продолжительности жизни для больных раком поджелудочной железы является достаточно пессимистичным (Патютко Ю.И. и соавт., 2000; Janes R.H. et al., 1996; Sperti С. et al., 1997). Средняя продолжительность жизни больных, включенных в наше исследование, составила 12,29+11,1 мес. Аналогичные данные выживаемости больных раком поджелудочной железы получают и многие другие исследователи (Патютко Ю.И. и соавт., 2000; Cooperman A.M., 1981; Lerat J.P. et al., 1984; Jones B.A. et al., 1985; Grace P.A. et al., 1986; Connolly M.M. et al., 1987; Sarr M.G. et al., 1993; Janes R.H. et al., 1996; Sperti C. et al., 1997). Общая тенденция в прогнозировании течения заболевания заключается в том, что больные, у которых заболевание выявлено на более ранних стадиях имеют и лучшие перспективы (Yamamoto M., 1999). Однако отмечается некоторое несоответствие между выживаемостью больных и стадией заболевания. Так, как по данным исследований D. Birk с соавт. (1998), Т. Tsunoda с соавт. (1998) и М. Yamamoto (1999), так и по данным нашего исследования, послеоперационная продолжительность жизни больных со II стадией рака поджелудочной железы меньше, чем с III стадией, 18,22+14,6 мес. и 21 + 12,5 мес, соответственно. Этот феномен объясняется объективными трудностями верификации лимфогенного метастазирования, что и определяет классификацию распространенности рака поджелудочной железы как II или III стадию и подтверждается отсутствием статистически достоверной разницы в выживаемости больных со II и III стадиями рака поджелудочной железы в зависимости от выявления лимфогенного метастазирования, а также в наличии таковой при сравнении результатов лечения в зависимости от «Т» -критерия (р = 0,46 и 0,007 соответственно). Среди факторов, определяющих стадирование по «Т» - критерию, наиболее важным считается инвазия опухоли в магистральные сосуды (Yeo C.J. et al., 1995; Launois B. et al., 1999). Отмечается статистически достоверное влияние этого фактора на прогноз течения заболевания (р = 0,002).

Задачей инструментального обследования при подозрении на рак поджелудочной железы является выявление признаков нерезектабельности опухоли (инвазия опухоли в магистральные сосуды и наличие отдаленных метастазов), которые свидетельствуют о IV стадии заболевания или достоверное определение их отсутствия. Представляется целесообразным разделение больных раком поджелудочной железы на

три группы резектабельности (больные с высокой вероятностью выполнения радикальной операции, с сомнительно резектабельной опухолью, а также заведомо неоперабельные больные). Клиническое значение такого разделения больных заключается не только в определении показаний и противопоказаний к радикальному оперативному лечению, но и в прогнозировании течения заболевания. Различия в послеоперационной продолжительности жизни больных этих групп статистически достоверны (р = 0,001). Только выполнение радикальной операции дает больным шанс на относительно продолжительную жизнь. Различия в выживаемости больных после ПДР и паллиативных вмешательств достоверны (р < 0.05).

По данным нашего исследования, больные, опухолевые клетки которых содержат диплоидный набор хромосом, живут после оперативного лечения достоверно дольше (28,8± 16,3 мес), чем больные с анеуплоидными опухолями (11,6±8,8 мес). К генам, наиболее часто вовлекаемым в процесс канцерогенеза при раке поджелудочной железы, относят онкоген К-гая и опухолевые супрессоры р53, р16,Ж4, ВРС 4.

Выводы

1. Основной задачей диагностического процесса является максимально достоверное стадирование опухолевого процесса. В определении лечебной тактики целесообразно выделение трех категорий больных по вероятности выполнения радикальной операции: 1 - больные, у которых отсутствуют признаки нерезектабельности; 2 - больные, резектабельность опухолей представляется сомнительной; и 3 - больные с нерезектабельной опухолью и/или отдаленными метастазами

2. Для обоснования тактики лечения больных раком поджелудочной железы наиболее важными факторами предоперационного стадирования являются верификация отдаленных метастазов и визуализация распространения опухоли на магистральные сосуды.

3. Комплексное ультразвуковое исследование и компьютерная томография являются высокоинформативными методами в предоперационном стадировании опухолей поджелудочной железы, в том числе в определении распространения на магистральные сосуды; наибольшие трудности предоперационного стадирования вызывает определение лимфогенного метастазирования и верификации мелких (до 1см) метастазов в печень и по брюшине при неинвазивном обследовании.

4. Рак поджелудочной железы характеризуется мутациями протоонкогена К-гая в 12 кодоне, которые являются ранним и частым событием. Напротив, частота выявления мутации генар53 в 273 кодоне и потеря гетерозиготности локусов генов р16 и ВРС-4 (9р21-22 и 18q21) не превышает 40% и увеличивается на более поздних стадиях. При этом не выявляется корреляция стадии заболевания с нарушениями экспрессии белков (р53, Е-кадхерина, Ю-67 и ММР-2), но обнаружена зависимость между нарушениями экспрессии этих белков со степенью дифференцировки опухолевых клеток. До 75% опухолей поджелудочной железы анеуплоидные, что свидетельствует о глобальности молекулярных нарушений, произошедших в процессе развития рака.

5. Прогноз рака поджелудочной железы детерминируется стадией опухоли, (инвазией в магистральные сосуды, ретропанкреатическую клетчатку, наличием лимфогенных и гематогенных метастазов), радикальностью оперативного лечения, степенью дифференцировки опухолевых клеток и их плоидностью, а также наличием мутаций 273 кодона р53, потерей гетерозиготности локуса гена ВРС-4, нарушениями экспрессии Ю-67, Е-кадхерина и ММР-2.

6. Комплексная оценка распространенности опухолевого процесса вида лечения, морфологических характеристик опухоли и молекулярно-генетических нарушений, произошедших в опухолевых клетках, в едином протоколе позволит более точно определять прогноз течения заболевания и тактику лечения больных раком поджелудочной железы.

Практические рекомендации

1. При подозрении на рак поджелудочной железы в протоколах инструментальных методов исследования должна быть отражена стадия опухолевого процесса, а также вероятность выполнения радикального оперативного лечения.

2. В комплекс «рутинного» инструментального предоперационного стадирования больных с подозрением на рак поджелудочной железы должно быть включено СКТ с в/в болюсным контрастированием, УЗ И с дуплексным сканированием сосудов брюшной полости; информативность этих методик в определении оценочных критериев распространенности

опухоли высока и достаточна для адекватного определения тактики хирургического лечения этих больных.

3. Для определения резектабельности опухоли поджелудочной железы и инвазии магистральных сосудов необходима оценка комплекса факторов, включающих четкость контура опухоли, распространение ее на ретропанкреатическую клетчатку, наличие «прослойки» ткани между опухолью и сосудом, при наличии контакта определение его протяженности и степень вовлечения окружности сосуда, а так же наличие нарушения контрастирования сосуда (при СКТ) и гемодинамических характеристик кровотока (при УЗИ с дуплексным сканированием); наличие непротяженного контакта опухоли (до 2 см.) при вовлечении менее 1/2 окружности сосуда при отсутствии нарушения контрастирования / незначительного повышения скорости кровотока, не может однозначно свидетельствовать о прорастании стенки сосуда опухолью.

4. На основании данных инструментального обследования целесообразно разделять больных с подозрением на рак поджелудочной железы на три группы по вероятности выполнения радикальной операции (I - больные, у которых отсутствуют признаки нерезектабельности; II — больные, резектабельность опухолей представляется сомнительной; и III — больные с нерезектабельной опухолью и/или отдаленными метастазами); такая тактика позволяет оптимизировать выбор тактики дальнейшего лечения, а также определить прогноз течения заболевания.

5. При несоответствии клинической картины заболевания (тяжелое состояние больного, большая потеря массы тела, боли в поясничных областях) и данных инструментального обследования (отсутствие признаков местнораспространенной опухоли и отдаленных метастазов), а также у больных второй группы по вероятности выполнения радикальной операции (больные, у которых резектабельность опухолей представляется сомнительной) показано более детализованное обследование больных с использованием 3-х мерной реконструкции КТ и/или УЗИ изображения, лапароскопии с выполнением УЗИ.

являются ранним событием, и определение ее может служить дополнительным критерием злокачественности процесса при дифференциальной диагностике); 2 - в определении прогноза течения заболевания определенное клиническое значение имеет степень дифференцировки и плоидность опухолевых клеток, определение мутаций 273 кодона р53, потери гетерозиготности локуса расположения DPC-4, а также изучение экспрессии Е-кадхерина, Ki-67 и ММР-2 на прогноз течения заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кочатков А.В., Кубышкин В.А., Зборовская И.Б. Молекулярно-генетические факторы при раке поджелудочной железы // Хирургия. -2003.-№4.-С.61-66.

2. Кубышкин В.А., Кармазановский Г.Г., Дзугкоева Ф.А., Кочатков А.В. Рак головки поджелудочной железы: информативность компьютерной томографии в предоперационном стадировании // Вестник МВД.- 2005. № 1.-С. 24-29.

3. Кубышкин В.А., Кочатков А.В., Гуревич Л.Е., Абдулкеримов З.А. «Нефункционирующие» нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы // Хирургия.-2004.-№ З.-С. 4-9.

4. Кубышкин В.А., Кочатков А.В., Щеголев А.И., Зборовская И.Б., Савелов Н.А., Балукова О.В., Вуколов А.В., Гуревич Л.Е., Тинькова И.О. Клиническое значение плоидности ДНК опухолевых клеток при раке поджелудочной железы // Материалы V Российского научного форума "Хирургия 2004": Тез.докл.-М.,-2004.-С. 98.

5. Кубышкин В.А., Щеголев А.И., Балукова О.В., Кочатков А.В. Отдаленные результаты лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы: факторы, влияющие на прогноз течения заболевания // Анналы Хирургической Гепатологии -2004.-№ 1.-С. 129 -135.

6. Karmazanovsky G., Fedorov V., Kubyshkin V., Kotchatkov A. Pancreatic head cancer: accuracy of CT in determination of resectability // Abdominal Imaging.-2004.-Vol. 29.-P.1-12.

7. Karmazanovsky G.G., Kubyshkin V.A., Dzugkoeva F.A., Kotchatkov A.V. Spiral CT in assessment of pancreatic head cancer vascular invasion // European Radiology.-2004.-Vol 14.-Suppl 6.-P 37

8. Karmazanovsky G.G., Kubyshkin V.A., Kotchatkov A.V. Assessment of resectability of pancreatic head cancer with CT imaging // European Radiology.-2004.- Vol 14.-Suppl 2.- P. 356

9. Karmazanovsky G.G., Kubyshkin V.A., Kotchatkov A.V. Tumor recurrence after pancreatoduodenectomy: CT diagnosis // European Radiology.-2004.-Vol 14 Suppl 2, P. 357.

Подписано в печать 27.12.2004 Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman Печать ризография. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ 270

Отпечатано в типографии ЗАО «Печатный двор Ивана Федорова» Москва, ул. Нижняя, д.6, тел.: (095)107-5456

/Ьг-

i r >í

Оглавление диссертации Кочатков, Александр Владимирович :: 2005 :: Москва

Оглавление.

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1 Предоперационное стадирование и молекулярно-генетические факторы прогноза течения рака поджелудочной железы: нерешенные вопросы (обзор литературы).

1.1. Общие сведения о раке поджелудочной железы.

1.2. Системы стадирования рака поджелудочной железы.

1.3. Информативность инструментального обследования в определении стадии рака поджелудочной железы.

1.4. Принципы и отдаленные результаты лечения рака поджелудочной железы.

1.5. Молекулярно-генетические маркеры прогноза течения рака поджелудочной железы: клиническое применение.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Кочатков, Александр Владимирович, автореферат

Рак поджелудочной железы не относится к часто выявляемым заболеваниям - в 1996 году в мире было зарегистрировано около 200 ООО случаев, что составило около 2 % от всех вновь выявленных онкологических заболеваний. Однако это тяжелая болезнь с крайне плохим прогнозом. Именно рак поджелудочной железы находится на четвертом месте среди причин смерти от онкологических заболеваний (Howe G.R., 2001). В течение года число вновь выявленных больных практически совпадает с числом умерших от этого заболевания. Средняя- продолжительность жизни после оперативного лечения составляет в среднем 14—18 месяцев (Артемьева Н.Н., 1999; Yeo C.J., Cameron J.L. et al., 1995; Trede M. et al., 1998).

С другой стороны, коренным образом изменились представления о молекулярно-генетических основах развития рака поджелудочной железы. Это может иметь практический интерес в разработке новых методов ранней диагностики заболевания и в определении более точных критериев прогпоза течения заболевания на основании оценки злокачественного потенциала опухолевых клеток.

Оценка прогноза течения рака поджелудочной железы и выбор метода лечения должны строиться на основе комплексной оценки ряда факторов в едином протоколе. Такими факторами являются предоперационпое стадирование, интраоперационные данные о распространенности опухолевого процесса, подтвержденные гистологическим исследованием, возможность выполнения радикального оперативного вмешательства, а также послеоперационной лучевой и химиотерапии. Необходимой составляющей является изучение биологических особенностей развития опухоли у конкретного пациента (Зборовская И.Б., 2001; Yeo С.J., Cameron J.L., 1998; Xiong H.Q. et al., 2003).

В Институте хирургии им. А.В. Вишневского, РАМН накоплен большой опыт в обследовании и лечении больных раком поджелудочной железы. Представляется важным и своевременным анализ этого опыта с точки зрения современных представлений о возможности диагностики заболевания и механизмов канцерогенеза.

Цель данной работы

Усовершенствование системы предоперационного стадирования и определения прогноза течения заболевания в выборе объема оперативного вмешательства с целью улучшения результатов лечения больных раком поджелудочной железы.

В соответствии с указанной целью поставлены следующие задачи

5 Провести оценку значимости факторов стадирования рака поджелудочной железы, предоперационного определения распространенности опухолевого процесса и молекулярно-генетичсских нарушений в определении прогноза течения заболевания.

Научная новизна

На основании оценки информативности инструментальных методов обследования больных раком поджелудочной железы в верификации распространенности опухолевого процесса разработаны критерии, позволяющие выделять три категории больных в соответствии с вероятностью выполнения резекции опухоли (больные с высокой вероятностью выполнения радиканой операции, пациенты с сомнительно резектабельной опухолью и больные с нерезектабельной опухолью и/или отдаленными метастазами). Проведен скрининг наиболее значимых молекулярно-генетических факторов в развитии рака поджелудочной железы с целью определения их значимости в прогнозировании течения заболевания. Выявлено значение различных клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических факторов в прогнозировании течения рака поджелудочной железы.

Практическая значимость

Охарактеризованы отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы. Уточнены факторы, влияющие на послеоперационную выживаемость больных. Установлена частота мутаций протоонкогена K-ras, опухолевого супрессора р53, потери гетерозиготности локусов расположения генов р1б /р15 и DPC-4, нарушения экстрессии белков р53, Е-кадхерина, ММР-2 и Ki-67, выявление анеуплоидии опухолевых клеток при раке поджелудочной железы.

Реализация результатов работы

Разработанные усовершенствования применяются при лечении больных раком поджелудочной железы в отделе абдоминальной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского, РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Выявляемыми при инструментальном обследовании критериями оценки вовлечения магистральных сосудов в опухолевый процесс при раке поджелудочной железы являются характеристика контура опухоли, распространение опухоли на ретропанкреатическую клетчатку, степень контакта опухоли со стенкой сосуда (по протяженности и окружности сосуда), изменение характеристик кровотока по сосудам.

3 В определении прогноза течения заболевания необходима оценка комплекса различных характеристик опухолевого процесса, который включает стадию заболевания, морфологические характеристики опухоли, уточненные при иммуногистохимическом исследовании, и молекулярно-генетические нарушения в опухолевых клетках.

Считаю необходимым выразить свою искреннюю благодарность: администрации Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН и лично академику РАМН, профессору Владимиру Дмитриевичу Федорову, за предоставленную возможность выполнения работы в стенах высококвалифицированного учреждения; учителю и научному руководителю, Лауреату Государственной премии РФ, члену-корреспонденту РАМН, профессору Валерию Алексеевичу Кубышкину за оказанное доверие и огромную помощь в работе; научному руководителю Ирине Борисовне Зборовской за помощь в формировании дизайна исследования, а также теоретической и практической реализации работы; доктору биологических наук Ларисе Евсеевне Гуревич, доктору медицинских наук, профессору Александру Ивановичу Щеголеву и доктору медицинских наук Илье Михайловичу Буриеву за помощь в проведении исследования; всем сотрудникам Института хирургии им. А.В. Вишневского и отдела абдоминальной хирургии; всем сотрудникам лаборатории регуляции клеточных и вирусных онкогенов РОНЦ им. Н.Н. Блохина, особенно, научному сотруднику Ольге Владимировне Балуковой и младшему научному сотруднику Константину Эдуардовичу Украинцеву.

Отдельную благодарность хотел бы выразить доктору биологических наук, профессору Александру Георгиевичу Татосяну который фактически стоял у истоков этой работы, был генератором многих идей, воплощенных в ней, и, практически до ее завершения, являлся научным руководителем.

Заключение диссертационного исследования на тему "Предоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы"

Выводы

1. Основной задачей диагностического процесса является максимально достоверное стадирование опухолевого процесса. В определении лечебной тактики целесообразно выделение трех категорий больных по вероятности выполнения радикальной операции: 1 - больные, у которых отсутствуют признаки нерезектабельности; 2 - больные, резектабельность опухолей представляется сомнительной; и 3 -больные с нерезектабельной опухолью и/или отдаленными метастазами

4. Рак поджелудочной железы характеризуется мутациями протоонкогена K-ras в 12 кодоне, которые являются ранним и частым событием. Напротив, частота выявления мутации гена р53 в 273 кодоне и потеря гетерозиготности локусов генов р1б и DPC-4 (9р21-22 и 18q21) не превышает 40% и увеличивается на более поздних стадиях. При этом не выявляется корреляция стадии заболевания с нарушениями экспрессии белков (р53, Е-кадхерина, Ki-67 и ММР-2), но обнаружена зависимость между нарушениями экспрессии этих белков со степенью дифференцировки опухолевых клеток. До 75% опухолей поджелудочной железы анеуплоидные. что свидетельствует о глобальности молекулярных нарушений, произошедших в процессе развития рака.

5. Прогноз рака поджелудочной железы детерминируется стадией опухоли, (инвазией в магистральные сосуды, ретропанкреатическую клетчатку, наличием лимфогенных и гематогенных метастазов), радикальностью оперативного лечения, степенью дифференцировки опухолевых клеток и их плоидностью, а также наличием мутаций 273 кодона р53, потерей гетерозиготности локуса гена DPC-4. нарушениями экспрессии Ki-67, Е-кадхерина и ММР-2.

Практические рекомендации

1. При верификации рака поджелудочной железы в протоколах инструментальных методов исследования должна быть отражена стадия опухолевого процесса, а также вероятность выполнения радикального оперативного лечения.

2. В комплекс «рутинного» инструментального предоперационного стадирования больных с подозрением на рак поджелудочной железы должно быть включено СКТ с в/в болюсным контрастированием, УЗИ с дуплексным сканированием сосудов брюшной полости; информативность этих методик в определении оценочных критериев распространенности опухоли высока и достаточна для адекватного определения тактики хирургического лечения этих больных.

3. Для определения резектабельности опухоли поджелудочной железы и инвазии магистральных сосудов необходима оценка комплекса факторов, включающих четкость контура опухоли, распространение ее на ретропанкреатическую клетчатку, наличие «прослойки» ткани между опухолью и сосудом, при наличии контакта определение его протяженности и степень вовлечения окружности сосуда, а так же наличие нарушения контрастирования сосуда (при СКТ) и гемодинамических характеристик кровотока (при УЗИ с дуплексным сканированием); наличие непротяженного контакта опухоли (до 2 см.) при вовлечении менее Уг окружности сосуда при отсутствии нарушения контрастирования / незначительного повышения скорости кровотока, не может однозначно свидетельствовать о прорастании стенки сосуда опухолью.

4. На основании данных инструментального обследования целесообразно разделять больных с подозрением на рак поджелудочной железы на три группы по вероятности выполнения радикальной операции (I - больные, у которых отсутствуют признаки нерезектабельности; II - больные, резектабельность опухолей представляется сомнительной; и III -больные с нерезектабельной опухолью и/или отдаленными метастазами); такая тактика позволяет оптимизировать выбор тактики дальнейшего лечения, а также определить прогноз течения заболевания.

5. При несоответствии клинической картины заболевания (тяжелое состояние больного, большая потеря массы тела, боли в поясничных областях) и данных инструментального обследования (отсутствие признаков местнораспространенпой опухоли и отдаленных метастазов), а также у больных второй группы по вероятности выполнения радикальной операции (больные, у которых резектабельность опухолей представляется сомнительной) показано более детализованное обследование больных с использованием 3-х мерной реконструкции КТ и/или УЗИ изображения, лапароскопии с выполнением УЗИ.

6. Клиническое значение молекулярно-генетических нарушений при раке поджелудочной железы можно разделить на два аспекта: 1 - дополнительные критерии диагностики (мутация 12 кодона K-ras являются ранним событием, и определение ее может служить дополнительным критерием злокачественности процесса при дифференциальной диагностике); 2 - в определении прогноза течения заболевания определенное клиническое значение имеет степень дифференцировки и плоидность опухолевых клеток, определение мутаций 273 кодонар53, потери гетерозиготности локуса расположения DPC-4, а также изучение экспрессии Е-кадхерина, Ki-67 и ММР-2 на прогноз течения заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Кочатков, Александр Владимирович

1. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии М.: Медицина, 1984. -286 с

2. Айрапетян А.Т. Роль комплексной диагностики в выборе лечебной тактики при опухолях поджелудочной железы: Дис.капд.мед.наук. -М., 1999. 164 с.

3. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции // Современная онкология.-2001,- т. 3,- № 4 с.

4. Алиханов Р.Б. Панкреатодуоденальная резекция с сохранением привратника. Показания, особенности техники и ближайшие результаты // Дис. канд.мед.наук. Москва, 2003. - 124 с.

5. Артемьева Н.Н., Игнашов A.M., Кохаренко Н.Ю., Гладина Т.С., Дундуков Н.Н. Результаты хирургического и комплексного лечения рака поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии -1999 -№ 1 С. 34-39.

6. Блохин Н.Н., Итин А.Б., Клименков А. А. Рак поджелудочной железы и внепеченочных желчных путей М.: Медицина, 1982 - 270 с.

7. Буриев И.М., Икрамов Р.З. Проксимальные резекции поджелудочной железы. // Анналы хирургической гепатологии.-1998,- N.1.-С.90-95

8. Власов В.В. Введение в доказательную медицину М.: Медиа Сфера -2001 - 305 с.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: «Практика» - 1999 -460 с.

10. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология Донецк -000 "Лебедь" -2000-413 с.

11. Гуревич Л.Е. Иммуногистохимическое исследование фенотипа и инвазивного потенциала опухолей поджелудочной железы // дисс. . докт. биолог, наук. Москва, 2003. - 218 с.

12. Данилов М.В., Помелов B.C., Вишневский В.А., и соавт. Методика панкреатодуоденальной резекции и тотальной дуоденопанкреатэктомии // Хирургия. 1990. - № 10. - С. 94-100

13. Данилов М.В., Федоров В. Д. Хирургия поджелудочной железы М.: Медицина, 1995. - 510 с.

14. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические исследования онкогенов и генов супрессоров опухолевого роста в клинической практике Канцерогенез. М.,: Научный мир, 2000 - 670 с.

15. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические маркеры при раке толстой кишки. Новое в терапии колоректального рака. М.: Медицина. - 2001 - 112 с.

16. Калинин А.В. Рак поджелудочной железы // Российский журн Гастроэнтерологии Гепатологии, колопрокгологии 1999 - №1- С 46 -52

17. Каприщенко А.И., Антонов В.Г., Битенко А.Б. и др. Онкомаркеры и их диагностическое значение // Санкт-Петербург. Военно-Медицинская Академия 1999 - 45 с.

18. Кармазановский Г.Г., Гузеева Е.Б. КТ с контрастным усилением в диагностике панкреатитов. // Медицинская взуализация. -1999.-N.2-С.41-51.

19. Кармазановский Г.Г., Гузеева Е.Б., Шипулева И.В. Спмральная компьютерная томография при заболеваниях органов гепатопанкреатодуоденальной зоны // Анналы хирургической гепатологии 1998 №2 - С. 15-23.

20. Кармазановский Г.Г., Федоров В.Д. Компьютерная томография поджелудочной железы и органов забрюшинного пространства. М.: "Паганель" 2000. - 280 с.

21. Касумьян С.А., Алибегов Р.А., Бельков А.В. и др. Ближайшие результаты хирургического лечения рака головки поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии 1998. № 2 С. 65-70.

22. Клименков А.А., Итин А.Б., Лабецкий И.И., Джумалиев С.Н. Комплексная диагностика рака поджелудочной железы // Хирурггия. -1987. -№ 9 -С. 101-105.

23. Копнин Б.П. Мишени деействия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Биохимия 2000 - № 1 - С. 62 - 75.

24. Котельников А.Г. Выбор метода лечения больных раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны. // Диссерт. докт.мед. наук РОНЦ им. Н.Н.Блохина.-Москва.-2001.-С.242.

25. Котляров П.М. Лучевые методы в диагностике рака поджелудочной железы // Вопросы онкологгии 1999 - № 2 - С. 43 - 54.26

26. Коханенко Н.Ю. Клиника, диагностика, хирургическое и комплексное лечение рака поджелудочной железы: Автореф. дис. д.*м.н., СПб., 2001

27. Красильников Д.М., Маврин М.И., Маврин В.М. Атлас операций на поджелудочной железе// Казань. Карпол. 1997 44 с.

28. Кубышкин В.А., Вишневскй В. А. Рак поджелудочной железы М.: Медпрактика 2003 - 375 с.

29. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии. Минск, "Кавалер Паблишере" 1999 - 252 с.

30. Кунцевич Г.И., Вишневский В.А., Кокова и др. Комплексная ультрозвуковая оценка изменений портального кровообращения при заболеваниях поджелудочной железы. // Журн. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1995.-N2.-С.45.

31. Кунцевич Г.И., Кокова Н.И., Белалопотко Е.А. Оценка портального кровообращения в группе практически здоровых лиц методом дуплексного сканирования до и после приема пищи. // Журн. Вестник России АМН,- 1994.-N6.-C. 16-19.

32. Курочкина А.И. Методы многомерной статистики, ориентированные на специфику клинико-диагностических данных. Дисс. канд. мед, наук.-1982.-М.-С.165.

33. МакохаН.С. Хирургия панкреатодуоденального рака. Иркутск: "Изд.-во Иркутского ун-та". -1988. -С.48.

34. Нестеренко Ю.А., Приказчиков А.В. Современные тенденции хирургического лечения больных раком поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии 1999 № 2 С. 13-22

35. Панцырев Ю.М., Орлов С.Ю., Федоров Е.Д. с соавт. Эндоскопическая ультросонография в диагностике болезней поджелудочной железы. // Рос.журнал гастроентер., гепатолог., колопроктол. -1999,- № 3,- С.224.37

36. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: "Медиа Сфера" - 2002 305 с.

37. Старков Ю.Г.,Стрекаловский В.П., Кубышкин В.А. // Журн. Эндоск. Хирургия.-1997.-N3.-С. 4-10.

38. Татосян А.Г. Онкогены; Канцерогенез М., Научный мир. М:. 2000 с. 57-74.

39. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: « Медиа Сфера».-1998.

40. Чисов В.И. Алгоритмы объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. 2002. - 912 с.

41. Шабунин А.В., Бедин В.В., Радионов И.А., Павленко В.В. Критерии операбельности опухолей панкреатобилиарнойзоны // Анналы хирургической гепатологии 1999 № 1 С. 40-43.

42. Шалимов А. А. / Болезнии поджелудочной железы и их хирургическое лечение. М., Медицина, 1970, С.-280

43. Шелагуров А. А. Болезни поджелудочной железы. М.: Медицина. 1970-345 с.

44. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическя обработка данных медицинских исследований. Санкт-петербург: «Военно-медицинская академия».-2002.

45. Ahmad N.A., Lewis J.D., Ginsberg G.G., Haller D.G., Morris J.B. Williams N.N., Rosato E.F., Kochman M.L. Long term survival after pancreatic resection for pancreatic adenocarcinoma // Am J Gastroenterol. -2001. Vol. - 96. - N 9. - P. 2609-2615

46. Allison D.C., Bose K.K., Hruban R.H., Pianladosi S., Dooley W.C., Boitnott J.K., Cameron J.L. Pancreatic cancer cell DNA content Correlates with long term survival after pancreatoduodenectomy // Ann Surg.- 1991 .Vol 214, N6 P. 136-152

47. AnkerP., Mulcahy H., Chen X.Q., Stroun M. Detection of circulation tumor DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients // Cancer and Metastasis Reviews.- 1999.- N 18 P. 65-73

48. Applet on G.V., Bathurst N.C., Virjee J., Cooper M.J., Williamson R.C. The value of angiography in the surgical management of pancreatic disease. // Ann R Coll Surg Engl. 1989. - Vol. 71. - N 2. - P. 92-6

49. Aquino N.M., Morlan R., Singh H. Carcinoma of pancreas metastasizing to the tunica vaginalis testis Hi. Clin. Ultrasound. 1989. - N 17. - P. 287290

50. Baker M.E., Cohan R.H., Nadel S.N. et al. Obliteration of the fat surrounding the celiac axis and superior mesenteric artery is not a specific CT finding of carcinoma of the pancreas // Am J Radiol. 1990. - N 155. -P. 991-994

51. Balcom J.H. IV, Castillo C.F., Warshaw A.L. / Staging of Adenocarcinoma of the Pancreas // American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology Pancreatic Cancer.- 2001 P. 274

52. Bartolozzi C., Lencioni R., Donati F., Cioni D. Abdominal MR: liver and pancreas//Eur. Radiol.- 1999. -N. 9,-P. 1496-1512

53. Basilico V., Griffa В., Clerici D., Giacci F., Capriata G. // Traverso-Longmire technique and quality of life in patients operated on for periampullary neoplasms. Clinical contribution.// Minerva Chir.-1998.-V.53.-P.973-8.

54. Beger H.G., Buchler M., Bittner R.R., Oettinger W., Roscher R. Duodenum-preserving resection of the head of the pancreas in sever chronic pancreatitis. Early and late results. // Ann. Surg. -1989.-V.209.-P. 273-8.

55. Beger H.G., Treitschke F., Gansauge F., Harada N., Hiki N., Mattfeldt T. Tumor of the amplla of vater: experience with local or radical resection in 171 consecutively treated patients. // Arch. Surg. -1999- V.134(5).-P.526-32.

56. Beger H.G., Treitschke F., Gansauge F., Harada N., Hiki N., Mattfeldt T. Tumor of the ampulla of Vater: experience with local or radical resection in 171 consecutively treated patients // Arch Surg. 1999. - Vol. 134. - N 5. - P. 526-532

57. Beger H.G., Link K.H., Gansauge F. Adjuvant regional chemotherapy in advanced pancreatic cancer: results of a prospective study //

58. Hepatogastroenterology. 1998. - Vol. 45. - N 21. - P. 638-643

59. Behars O.H., Henson D.E., Hutter R.V.P., Myers M.H. (eds): American Joint Commission on Cancer (AJCC). Manual for the Staging of Cancer.-Philadelphia.-Lippincott.- 1981.

60. Berberat P., Friess H., Kashiwagi M., Beger H.G., Buchler M.W. Diagnosis and Staging of Pancreatic Cancer by Positron Emission Tomography. //World J. Surg.-1999.- N 23 P. 882-887

61. Berthelemy P., Bouisson M., Escourrou J., Vaysse N., Rumeau J.L., Pradayrol L. Identification of K-ras mutations in pancreatic juice in the early diagnosis of pancreatic cancer // Ann Intern Med.- 1995,- N 123,- P. 188-191

62. Biehl T.R. et al. Preoperative visceral angiography alters intraoperative strategy during the Whipple procedure // Am J Surg.- 1993,- Vol 165,- N 5,-P. 607-12

63. Birk D., Bassi C., Beger H.G. Need for a Standard Report and Future Directions in Pancreatic Resections for Cancer. // Dig Surg.- 1999,- N 16,-P.276-280

64. Birk D., Beger H.G. Lymph-node dissection in pancreatic cancer-whal are the facts? //Langenbecks Arch.Surg.-1999.-V.384.-P. 158-166.

65. Birk D., Fortnagel G., Formentini A., Beger H.G Small carcinoma of the pancreas. Factors of prognostic relevance // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 1998.-N 5.-P. 450-454

66. Birk D., Fortnagel G., Formentini A., Beger H.G. Small carcinoma of the pancreas. Factors of prognostic relevance // J Hepatobiliary Pancreat Surg.-1998,- N 5.-P. 450-454

67. Bold R.J., Charnsangavej C., Karen R.C., et al., Major vaskular resection as a part of pancreatoduodenectomy for cancer: radiologic, intraoperative, and pathologic analysis // J. Gastrointestinal Surg. 1999. - Vol. 3. - N 3. -P. 233-243

68. Bottger Т., Engelmann R., Seifert J.K., Low R., Junginger T. Preoperative diagnostics in pancreatic carcinoma: would less be better? // Langenbeck's Arch Surg.- 1998,-N. 383,- P. 243-248

69. Bottger T.C., Boddin J., Diiber C., Heintz A., Kiichle R., Junginger T. Diagnosing and Staging of Pancreatic Carcinoma What Is Necessary? // Oncology.- 1998,-N. 55,- P. 122-129

70. Bouvet M., Binmoeller K.F., Moossa A.R. Diagnosis of Adenocarcinoma of the Pancreas // American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology Pancreatic Cancer.- 2001,- P. 274

71. Braasch J.W., Rossi R.L., Watkins Jr.E., Deziel D.J. Winter P.F. Pyloric and gastric preserving pancreatic resection: Experience with 87 patients.// Ann Surg. 1986.-204.-P.411-19.

72. Bramhall S., Dunn J. A., Neoptolemos J.P. Epidemiology of Pancreatic cancer // The Pancreas (chapter 96) Edited by: H. G. Begger et al. 1998

73. Brand R.E., Matamoros A. Imaging Techniques in the Evaluation of Adenocarcinoma of the Pancreas // Dig Dis.- 1998,-N. 16,- P. 242-252

74. Brennan M.F. Pancreatic cancer // J Gastroenterology and Hepatology.-2000,-N 15,-P. 13-16

75. Brugge W.R. Role of Endoscopic Ultrasound in the Diagnosis of Cystic Lesions of the Pancreas // Pancreatology.- 2001,- N. I.- P. 637-640

76. Bunk A., Pistorius S„ Konopke R., Ockert D., Kuhlisch E., Saeger H.D. The value of colour duplex sonography in the assessment of surgical resectability of pancreatic tumors // Ultraschall Med.- 2001,- N 22,- P. 265-273

77. Caletti G., Fusaroli P., Bocus P. Endoscopic Ultrasonography // Digestion.-1998,-N. 59 P.509-529

78. Cameron J.L. Long-term survival following pancreatoduodenectomy for adenocarcinoma of the head of the pancreas. // Surg. Clin. North. Am. 1995.-75.-P. 939-951.

79. Cameron J.L., Crist D.W., Sitzmann J.V., et al. Factors influencing survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic cancer.// Am. J. Surg.- 1991.-161. P. 120-125.

80. Carter D.C. Indications for surgery // (Chapter 19) Pankreatic cancer Molecular and Ckinical Advances.- 1996.- Blackwell Science P. 874

81. Castillo C.F., Warshaw A.L. Pancreatic cancer: indications for resection // The Pancreas (chapter 109) Edited by: H. G. Begger et al. 1998

82. Chamley RM. Hereditary pancreatitis // World J Gastroenterol. 2003. -Vol. 9. -N 1. - P. 1-4 Review

83. Choi B.I., Chung M.J., Han J.K., Han M.C., Yoon Y.B. Detection of pancreatic adenocarcinoma: relative value of arterial and late phases of spiral CT//Abdom Imaging.- 1997.-N. 22 P. 199-203

84. Conlon K.C., Dougherty E., Klimstra D.S., Coit D.G., Turnbull A.D., Brennan M.F. The value of minimal access surgery in the staging of patients with potentially resectable peripancreatic malignancy. Ann Surg1996; 223:134-40.

85. Coppola D. Molecular Prognostic Markers in Pancreatic Cancer // Cancer Control.- 2000,- JMCC Vol. 7,- N. 5,- P. 421-427

86. Coughlin S.S., Calle E.E., Patel A.V., Thun M.J. Predictors of pancreatic cancer mortality among a large cohort of United States adults // Cancer Causes Control. 2000. - Vol. 11. - N 10. - P. 915-923

87. Crocker J. Telomeres and telomerases: intimations of immortality // Europ J Gastroenter Hepatol.- 2001,- N. 13,- P. 889-890

88. Cubilla A.L., Fortner J., Fitzgerald P.J. Lymph node involvement in carcinoma of the head of the pancreas area// Cancer. 1978. - Vol. 41. - P. 880-887

89. Dergman S.T., Dugan M.C., Sarkar F.H., Vaitkevicus V.K. Molecular alteration associated with improved survival in pancreatic cancer patients treated with radiation or Chemotherapy // J. Hepatobiliary Pancreat Surg.-1998,-N. 5,-P. 296-272

90. Dooley W.C. et al. Is preoperative angiography useful in patients with periampullary tumors? // Ann Surg.- 1990,- N. 211.- P. 649-654

91. Elmslie R. Slavotinek W. Surgical objectives in unresected cancer of the head of the pancreas // Br. J. Surg. 1792. - N 59. - P. 508-51295

92. Evans D.B., Frazier M.L., Charnsangavej C., Katz R.L., Larry L., Abbruzzese J.L. Molecular diagnosis of exocrine pancreatic cancer using a percutaneous technique // Ann Surg Oncol.- 1996,- N. 3,- P. 241-246

93. Evans D.B., Lee J.E., Pisters P.W. Pancreaticoduodenectomy (Whipple Operation) and pancreatectomy for Cancer // In Mastery of Surgery 3-d ed. Ed. Nyhus L.M., Baker R.J., Fisher J.E., Brown and Co., 1996. - P. 12331249

94. Fadem B. Behavioral science Board Review Series // Harwal Publishing.-1994,- P. 867

95. Farrow В., Evers B.M. Inflammation and the development of pancreatic cancer // Surg Oncol. 2002. - Vol. 10. - N 4. - P. 153-169 Review

96. Fernandez-Cruz L., Johnson C., Dervenis C. Locoregional Dissemination and Extended Lymphadenectomy in Pancreatic Cancer // Dig Surg. 1999. -N 16. - P. 313-319

97. Ferrozzi F., Bova D., Campodonico F., De Chiara F., Passari A., Bassi P. Pancreatic metastases: CT assesment. // Eur. Radiol.- 1997,- N. 1- P. 241245

98. Feussner H., Kraemer S.H.M, Siewert J.R. Staging-Laparoskopie // Der Chirurg.- 1997,-N. 68,- P. 201-209

99. Fischer U., Vosshenrich R., Horstmann O., Becker H., Salamat В., Baum F., Grabbe E. Preoperative local MRI-staging of patients with a suspected pancreatic mass // European Radiology.- 2002,- Vol. 12,- N. 2,- P. 296-303

100. Ю5 Fisher W.E. Diabetes: risk factor for the development of pancreatic cancer or manifestation of the disease? // World J Surg. 2001. - Vol. 25. - N 4. -P. 503-508. Review

101. Forlner J.G., Kim D.K., Cubilla A., Turnbull A., Pahnke L.D., Shils M.E. Regional pancreatectomy: en block pancreatic, portal vein and lymph node resection.//Ann. Surg.- 1977.-V. 186(1).-P.42-50.

102. Frances C.F., McCormik and Nicholas R. Lemoine Molekular biological events in the development of pancreatic cancer // The Pancreas (chapter 97) Edited by: H. G. Begger et al. 1998108

103. Freeny P.C., Marks W.M., Ryan J.A., Traverso L.W. Pancreatic ductal adenocarcinoma: diagnosis and staging with dynamic CT. // Radiology. -1988. Vol. 166.-N 1. - P. 125-33

104. Freeny P.C., Traverso L.W., Ryan J. A. Diagnosis and staging of pancreatic adenocarcinoma with dynamic computed tomography // Am J Surg. 1993. -Vol. 165. -N 5. - P. 600-606

105. Freeny P.C., Marks W.M., Ryan J.A., Traverso L.W. Pancreatic ductal adenocarcinoma: diagnosis and staging with dynamic CT. // Radiology. -1988. -Vol. 166. -N 1. -P. 125-133

106. Freeny P.C. Pancreatic carcinoma: what is the best imaging test? // Pancreatology. 2001. - Vol 1. - N 6. - P. 604-609

107. Friess H., Lu Z., Graber H.U., Zimmermann A., Adler G., Korc M., Schmid R.M., Buchler M.W. bax, but not bcl-2, influences the prognosis of human pancreatic cancer // Gut.- 1998,- Vol. 43,- N. 3,- P. 414-421

108. Gansauge F., Gansauge S., Schmidt E., Miiller J., Beger H.G. Prognostic significance of molecular alterations in human pancreatic carcinoma an immunohistological study // Langenbeck's Arch Surg.- 1998,- N. 383,- P. 152-155

109. Gansauge S., Gansauge F., Beger H.G. Molecular oncology in pancreatic cancer// J Mol Med.- 1996,- N. 74,- P. 313-320

110. Gardner A., Solomou G., Relif of the pain of unresectable carcinoma of the pancreas by cemical splanchnicectomy during laparotomy // Ann. Ray coll Surg Engl. 1980. - N 62. - P. 409

111. Gebhardt С., Meyer W., Peter M.R., Wunsch II. Prognostic factors in the operative treatment of ductal pancreatic carcinoma// Langenbeck's Arch Surg. 2000. - N 385. - P. 14-20

112. Gerdes B. Ramaswamy A., Bartsch D., Rothmund M. Oncologic risk in pylorus preservation in resection of ductal pancreas carcinoma. // Langenbecks Arch. Chir. Suppl. Kongressbd.-1997.-V.lI4.-P. 1087-9.

113. Ghaneh P., Slavin J., Sutton R., Neoptolemos J.P. Adjuvant therapy for pancreatic cancer // Swiss Surg. 2000. - Vol. 6. - N 5. - P.289-295 Review

114. Gold E., Gokin S. Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. // Surg.Oncol.Clin.N.Am.-1998.-V.7.-P.67-91.

115. Gordon R.L., Ring E.J. Combined radiologic and retrograde endoscopic and biliary interventions // Radiol Clin North Am. 1990. - Vol. 28. - N 6. -P. 1289-1295

116. Gouma D.J., Nieveen van Dijkum E.J.M., van Geenen R.C.I., van Gulik T.M., Obertop H. Are There Indications for Palliative Resection in Pancreatic Cancer? // World J. Surg.- 1999,- N. 23,- P. 954-959

117. Grace P.A., Pitt H.A., Longmire W.P. Pancreatoduodenectomy with pylorus preservation for adenocarcinoma of the head of the pancreas. // Br. J. Surg. 1986.-73.-P. 647-650.

118. Gress F.G., Hawes R.H., Savides T.J., et.al. Role of EUS in the preoperative staging of pancreatic cancer: a large single-center axperience. Gastrointest Endosc.-1999.- 50.-786-91

119. Gudjonsson B. Carcinoma of the pancreas: clinical analysis of costs, results of resections, and the need for standardizad reporting. // J Am Coll Surg.- 1995,-Vol. 181,-N. 6,-P. 483-503

120. Gullo L., Tomassetti P., Migliori M., Casagei R., Marrano D. Do early symptoms of pancreatic cancer exist that can allow an earlier diagnosis? // Pancreas. 2001. - N. 22. - P. 210-213

121. Haarmann W., Busig M„ Reith H.B., Wysocki P., Kozuchek W. The oncological approach to pylorus preserving pancreatoduodenectomy in pancreas malignancies. //Wied. Lek. -1997.- V.50.-P. 140-4.

122. Hanbidge A.E. Cancer of the pancreas: the best image for early detection -CT, MRI, PET or US? // Can J Gastroenterol.- 2002,- Vol. 16,- N. 2,- P. 101-105

123. Hannesson P.H., Stridbeck H., Lundstedt C., Dawiskiba S.,Andren-Sandberg A., Ihse I. Intravascular ultrasound for evaluation of portal venous involvement in pancreatic cancer. // Eur. Radiol.- 1997,- N. 7,- P. 21-25

124. Haycox A., Lombard M., Neoptolemons J., Walley T. Review article: current practice and future perspectives in detection and diagnosis of pancreatic cancer. // Aliment Pharmacol Ther.- 1998,-N 12,- P. 937-948

125. Heiken JP, Brink JA, Vannier MW. Spiral (helical) CT // Radiology. -1993. Vol. 189. - N 3. - P. 647-656 Review

126. Henne-Bruns D., Vogel I., Luttges J., Kloppel G., Kremer B. Surgery for Ductal Adenocarcinoma of the Pancreatic Head: Staging, Complications, and Survival after Regional versus Extended Lymphadenectomy // World J. Surg.- 2000. N 24,- P. 595-602

127. Hermanek P., Sobin L.H. (eds) UICC: TNM Classification of Malignant Tumors, ed 4, rev 2. // Berlin. 1992,- Springer

128. Herrington C.S., McGree J.O.D. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. // Мир,- 1999,- 558 с. перевод с английского под редакцией Козинца Г.И., Соломинского П.А.

129. Herrmann С. et. al. Sulindac sulfide inhibits Ras signaling // Onkogene.-1998,-N 17,-P. 1769-1776

130. Hewitt P.M., Beningfield S.J., Bornman P.C., Krige J.E.J., van Wyk M.E.C., Terblanche J. Pancreatic carcinoma. Diagnostic and prognostic implications of a normal pancreatogram // Surg Endosc.- 1998,- N 12,- P. 867-869

131. Hishinuma S., Ogata Y., Matsui J., Ozawa I. Results of surgery and adjuvant radiotherapy for pancreatic cancer. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg.-1998.-V5.-P. 143-150.140

132. Hommeyer S.C., Freeny P.C., Crabo L.G. Carcinoma of the head of the pancreas: evaluation of the pancreaticoduodenal veins with dynamic CT— potential for improved accuracy in staging. // Radiology. 1995. - Vol. 196. -N 1. - P. 233-238

133. Howard J., Jorgan G. Cancer of the pancreas // Curr. Probl. Cancer.- 1977.-N 2,- P. 5-52

134. Howe G.R. Epidemiology of Cancer of the Pancreas // American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology Pancreatic Cancer.- 2001,- P. 274

135. Hruban R., van Mansfeld A., Offerhaus G. et al. K-ras oncogene activation in adenocarcinoma of the human pancreas. // Am. J.Pathol.-1993.-V. 143,-P.545.

136. Hruban R.H., Offerhaus G.J.A., Kem S.E., Goggins M., Wilentz R.E., Yeo C.J. Tumor-suppressor genes in pancreatic cancer// J Hepatobiliary Pancreat Surg.- 1998,-N 5,- P. 383-391

137. Hruban R.H., Wilentz R.E., Kern S.E. Genetic Progression in the Pancreatic Ducts//Am J Pathol.-2000.-Vol. 156.-N6,-P. 1821-1825

138. Ihse I., Axelson J., Dawiskiba S., Hansson L. Pancreatic Biopsy: Why? When? How? //World J. Surg.- 1999.- N 23,- P. 896-900

139. Irie H., Honda H., Kaneko К., KuroiwaT., Yoshimitsu К., Masuda К. Comparison of helical CT and MR imaging in detecting and staging small pancreatic adenocarcinoma // Abdom Imaging.- 1997,- N 22,- P. 429-433

140. Ishida H., Konno K., Hamashima Y., NaganumaH., Komatsuda Т., Sato M., Ishida J., Masamune O. Assessment of resectability of pancreatic carcinoma by color Doppler sonography // Abdom Imaging.- 1999.- N 24,-P.295-298

141. Jadvar H., Fischman A.J. Evaluation of pancreatic carcinoma with FDG PET //Abdom Imaging.-2001. -N 26,-P. 254-259

142. Janes R.H., Niederhuber J.E., Chmiel J.S. et al. National patterns of care for pancreatic cancer: results of a survey by the Commission on Cancer // Ann. Surg. 1996. - N 223. P. 261

143. Japan Pancreas Society: Classification of Pancreatic Carcinoma. 1st English ed. Tokyo, Kanehara Press.- 1996

144. Japan Pancreas Society: General Rules for Surgical and Pathological Studies on Cancer of the Pancreas // Tokyo.- Kanehara Press.- 1986

145. Jimenez R.E., Warshaw A.L., Castillo C.F. Laparoscopy and peritoneal citology in the staging of pancreatic cancer. //J Hepatobiliary Surg.- 2000,-N7,-P. 15-20

146. John T.G., Wright A., Allan P.L., Redhead D.N., Paterson-Brown S., Carter D.C., Garden O.J. Laparoscopy with Laparoscopic Ultrasonography in the TNM Staging of Pancreatic Carcinoma. // World J. Surg.- 1999,- N 23,- P. 870-881

147. Jones L., Russell C., Mosca F., Boggi U., Suton R., Slavin J., Hartley M., Neoptolemos J.P. Standard Kausch-Whipple pancreatoduodenectomy. // Dig.Surg.-1999.-V. 16.-297-304.

148. Judd E. (Discussant). Copping J., Willix R., Kraft R., Palliative chemical splanchnicectomy // Arch Surg. 1969. - N 98. - P. 418-420

149. Kaneko K., Honda H., Hayashi Т., Fukuya Т., Ro Т., Irie H., Masuda K. / Helical CT evaluation of arterial invasion in pancreatic tumors: comparison with angiography // Abdom Imaging. 1997. - N 22. - P. 204-207

150. Karlson B-M., Ekbom A., Lindgen P.G., Kallskog V., Rastad J. Abdominal US for diagnosis of pancreatic tumor: prospective cohort analysis // Radiology.- 1999,- N 213,- P. 107-111

151. Kawarada Y., Das B.C., NaganumaT., Isaji S. Surgical treatment of pancreatic cancer. Does extended lymphadenectomy provide a better outcome? // J Hepatobiliary Pancreat Surg.- 2001,- N 8.- P. 224-229

152. Kazumitsu K., Tsutomo N., TatsuyaN. et.al. Inflammatory Pancreatic Masses: Differentiation from Ductal Carcinomas with Contrast-Enhanced Sonography Using Carbon Dioxide Microbubbles. //American Journal of Roentgenology. -1997.-169- P.1263-1267.

153. Kelekis N.I., Semelka R.C. MRI of pancreatic tumors. // Eur. Radiol.-1997,-N7,- P. 875-886

154. Kern S.E., Hruban R.H. Molecular Genetics of Adenocarcinoma of the Pancreas // American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology Pancreatic Cancer.- 2001,- FACS. P. 274

155. Kobari M., Matsuno S. Staging systems for pancreatic cancer: differences between the Japanese and UICC systems // J Hep Bil Pancr Surg.- 1998,- N 5,-P. 121-127

156. Launois В., Stasik C., Bardaxoglou E., Meunier В., Campion J.P., Greco L., Sutherland F. Who Benefits from Portal Vein Resection during Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Cancer? // World J. Surg.- 1999,-N 23,- P. 926-929

157. Leadbetter A., Foster R.S., Haines C.R. Carcinoma of the pancreas. Results of the Vermont tumor registry. //Am. J. Surg.- 1975,- Vol.129.- P. 356359

158. Lerut T. The surgeon as a prognostic factor // Ann Surg.- 2000. Vol. 232. -N 6. - P. 729-732

159. Levi F., Lucchini F., Negri E., La Vecehia C. Pancreatic cancer mortality in Europe: The leveling of an epidemic. // Pancreas.-2003.-V.27(2).-P. 139142.

160. Li Y., Bhuiyan M., Vaitkevicius V.K., Sarkar F.H. Structural alteration of p53 protein correlated to survival in patients with pancreatic adenocarcinoma//Pancreas.- 1999,-Vol. 18,-N I.-P. 104-110

161. Lillemoe K.D., Sauter P.K., Pitt H.A., Yeo C.J., Cameron J.L. Current status of surgical palliation of periampullary carcinoma// Surg Gynecol Obstet. -1993. Vol. 176. -N 1. - P. 1-10

162. Lim J.E., Chien M.W., Earle C.C. Prognostic factors following curative resection for pancreatic adenocarcinoma: a population-based, linked database analysis of 396 patients // Ann Surg. 2003. - Vol. 237. - N 1. - P. 74-85

163. Lin P.W., Lin Y.J. Prospective randomized comparison between pylorus-preserving and standard pancreaticoduodenectomy. // Br. J. Surg. 1999,-Vol. 86. - N 5.-P. 603-7

164. Link K.H., Formentini A., Leder G., Fortnagel G., Sartori N., Schatz M., Beger H.G. Resection and radiochemotherapy of pancreatic cancer the future? // Langenbecks Arch Surg. - 1998. - Vol 383. - N 2. - P. 134-144 Review

165. Livraghi Т., Damascelli В., Lombardi C., Spagnoti J. Risk of fine needle abdominal biopsy //J Clin Ultrasound.- 1983,- Vol. 11.-N2-P. 77-81

166. Lowenfels A.B. Update on the current epidemiology of pancreatic cancer // 5th World congress of the international Hepato-pancreaato-biliary association; April 25-29, 2002

167. Loyer E.M., David C.L., Dubrovv R.A., Evans D.B., Charnsangavej C. Vascular involvement in pancreatic adenocarcinoma: reassessment by thin-section CT//Abdom Imaging.-1996,- N 21.- P. 202-206

168. Lynch H.T, Brand R.E., Lynch J.F., Fusaro R.M., Kern S.E. Hereditary factors in pancreatic cancer // J Hepatobiliary Pancreat Surg.- 2002,- N 9,-P.12-31

169. Mangray S., King T.C. Molecular pathobiology of pancreatic adenocarcinoma // Frontiers in Bioscience.- 1998,- N 3,- P. 1148-1160

170. Martin D.F., England R.E., Tvveedle D.E.F. Radiological intervention in pancreatic cancer. // Eur. Radiol.- 1998,- N 8,- P. 9-15

171. Martinez-Noguera A., Montserrat E., Torrubia S., Monill J.M., Estrada P. Ultrasound of the pancreas: update and controversies // Eur. Radiol.-2001,-N 11,-P. 1594-1606

172. Matsumoto Y., Fujii H., Itakura J., Matsuda M., Nobukawa В., Suda K. Recent advances in pancreaticobiliary maljunction // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2002. - N 9,- P. 45-54

173. Mc Fadden D.W., Reber H .A. Cancer of the pancreas: radical resection-supporting review. // Advances in surgery.-1994. -V.27. P.257

174. Megibow A.J., Bosniak M.A., Ambos M.A., et al. Thickening of the celiac axis and/or superior mesenteric artery: a sign of pancreatic carcinoma on computed tomography // Radiology. 1981. - N 141. - P. 449-453

175. Mitchell D.G., Hill M.C. Copper R. et al. The superior mesenteric artery fat plane: is obliteration pathognomonic of pancreatic carcinoma? // CT. -1987.-Nil.-P. 247-253

176. Monig S.P., Schroder W., Baldus S.E., Holscher A.H. Preoperative Lymph-Node Staging in Gastrointestinal Cancer Correlation between Size and Tumor Stage // Onkologie. - 2002. - N 25. - P. 342-344

177. Moossa A.R. Invited Commentary to "Percutaneous Needle Biopsy of the Pancreas: When Should It Be Performed?" // World J. Surg. 1996. - N 20. - P. 287

178. Morganti A.G., Valentini V., Macchia G., Alfieri S., Trodella L., Brizi M.G., Bossola M., Ziccarelli L., Doglietto G.B., Cellini N. Adjuvant radiotherapy in resectable pancreatic carcinoma// Eur J Surg Oncol. -2002. Vol. 28. - N 5. - P. 523-530 Review

179. Moossa A.R. Pancreatic cancer. Approach to diagnosis, selection, for surgery and choice of operation. // Cancer.-1982.-V.50.-P.2689-2698.

180. Mulcahy H.E., Lyautey J., Lederrey C., Chen X., Anker P., Alstead E.M., Ballinger A., Farthing M.J.G., Stroun M. A prospektive study of K-ras mutetions in the plasma of pancreatic cancer patients // Clin Cancer Res. -1998. Vol 4 .- P. 271-275

181. Nakao A., Harada A., Nonami Т., Kaneco Т., Murakami H. Inoue S., Takeuchi Y., Takagi H. Lymph node metastases in carcinoma of the head of the pancreas region. // Br. J. Surg. -1995.-V.82,- P.399-402.

182. Nara Т., Yamaguchi Т., Ishihara T. et.al. Diagnosis and Patient Management Intraductal Papillaiy-Mucinous Tumor of the Pancreas by Using Peroral Pancreatoscopy and Intraductal Ultrasonography. //Journal of Gastroenterology.-2002.-122:34-43

183. Neuhaus Y., Hagenmuller., Classen M. Cholangioscopic or transpapillary insertion of self expanding biliarry metal stents // Gastrointest Endocs. -1991. -N37. P. 31-37

184. Nitecki S.S., Sarr M.G., Colby T.V., van Heerden J.A. Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Is it really improving? // Ann Surg. 1995. - Vol. 221. - N 1. - P. 59-66

185. Obertop H., Pedrazzoli S. Current Views on Surgical Treatment of Pancreatic Cancer // Dig Surg. 1999. - N 16. - P. 263-264

186. Ochotorena J.L., Kiyosue H., Yuko Hon, Yokoyama S., Yoshida Т., Mori H. The local spread of lower bile duct cancer: evaluation by thin-seclion helical CT // Eur. Radiol.- 2000. N 10. - P. 1106-1113

187. Ogata Y., Hishinuma S. The impact of pylorus-preserving pancreatoduodenectomy on surgical treatment for cancer of the pancreatic head. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg.-2002.-V9.-P.223-232.

188. Pantalone D., Ragionieri I., Nesi G. Improved Survival in Small Pancreatic cancer. // Dig Surg. 2001. -N 18. - P. 41-46

189. Park S.J., Kim S.W., Jang J.Y., Lee K.U., Park Y.H. Intraoperative Transfusion: Is It a Real Prognostic Factor of Periampullary Cancer following Pancreatoduodenectomy? // World J. Surg. 2002. - N 26. - P. 487-492

190. Pedrazzoli S., Pasquali C., Sperti C, General Aspects of Surgical Treatment of Pancreatic Cancer // Dig Surg. 1999. - N 16,- P. 265-275

191. Pelsang R.E, Johlin F.C. A percutaneous biopsy technique for patients with suspected biliary or pancreatic cancer without a radiographic mass. // Abdom Imaging. 1997. - N 22. - P. 307-310

192. Pietrabissa A., CaramellaD., Candio G.D., Carobbi A., Boggi U., Rossi G., MoscaF. Laparoscopy and Laparoscopic Ultrasonography for Staging Pancreatic Cancer.Critical Appraisal // World J. Surg. 1999. - N 23. - P. 998-1003

193. Pisters P.W.T., Lee J.E., Vauthey J.N., Chamsangavej C., Evans D.B. Laparoscopy in the staging of pancreatic cancer. // British Journal of Surgery. 2001. -N 88. - P. 325-337

194. Porschen R., Remy U., Bevers G., Schauseil S., Hengels K.J., Borchard F. Prognostic significance of DNA ploidy in adenocarcinoma of the pancreas //Cancer. 1993. -N 71. - P. 3846-3850

195. Reber H., Foley K. Pancreatic cancer pain: presentation pathogenesis and management // J Pain Sympt Manage. 1988. - N 3. - P. 163-206

196. Regine W.F., John W.J., Mohiuddin M. Evolving trends in combined modality therapy for pancreatic cancer// J Hepatobiliary Pancreat Surg. -1998 . Vol. 5. - N 3. - P. 227-234 Review

197. Richter A., Niedergethmann M., Sturm J.W., Lorenz D., Post S., Trede M. Long-term results of partial pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: 25-year experience // World J Surg. 2003. - Vol. 27. -N 3. - P. 324-329

198. Ridwelski K, Meyer F., Ebert M., Malfertheiner P., Lippert H. Prognostic Parameters Determining Survival in Pancreatic Carcinoma and, in Particular, after Palliative Treatment // Dig Dis. 2001. - N 19. - P. 85-92

199. Robinson R.A. K-ras mutations and the diagnosis of pancreatic carcinoma // Am J Clin Pathology. 1996. -Vol. 105. - N 3. - P. 257-259

200. Roder J.D., Stein J.H., Siewert J.R. Carcinoma of the periampullary region: who benefits from portal vein resection? // Am. J. Surg. 1996. - Vol. 171

201. Rosch Т., Braig C., Gain Т., et al. Staging of pancreatic and ampullary carcinoma by endoscopic ultrasonography. Comparison with conventional sonography, computed tomography, and angiography. // Gastroenterology. 1992. -N 102. - P. 188-199

202. Ross C.B., Sharp K.W. Kaufman A.J. et al. Efficacy of computerized tomography in the preoperative staging of pancreatic carcinoma // Am J Surg. 1988. - N 54. - P. 221-226

203. Rothlin M.A., Schob O., Weber M. Laparoscopic gastro- and hepaticojejunostomy for palliation of pancreatic cancer A case controlled study. // Surg Endosc. 1999. - N 13. - P. 1065-1069

204. Rugge M., Sonego F., Sessa F., Leandro G. et al. Nuclear NDA Content and Pathology in Radically Treated Pancreatic Carcinoma // Cancer. -1996. -N77. P. 459-66.

205. Ruggeri B.A., Huang L., Begger D., Chang H. et al. Molecular Pathology of Primary and Metastatic Ductal Pancreatic Lessions // Cancer. 1997. -N79. - P. 700-716

206. Sarr M.G., Behms K.E., Heerden J.A. Total pancreatectomy: an objective analysis of its use in pancreatic cancer //Hepatogastroentrology. 1993. -N40. - P. 418

207. Scheel-Hincke J.D., Mortensen M.B., Qvist N„ Hovendal C.P. TNM staging and assessment of resectability of pancreatic cancer by laparoscopic ultrasonography // Surg Endosc. 1999. -N 13. - P. 967-971

208. Schichting E. et al. Ploidy and survival in resectable pancreatic cancers // Eur J Surgery. 1993. - N 159. - P. 229-233

209. Sener S.F., Fremgen A., Menck H.R., Winchester D.P. Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100313 patients diagnosed from 1985 to 1995, using the National Cancer Database // J Am Coll Surg. -1999. -N 189. P. 1-7

210. Sharp K.W., Stevens E.J. Improving palliation in pancreatic cancer: intraoperative celiac plexus block for pain relief // South Med J. 1991. -Vol. 84. -N 4. P. 469-471

211. Sirivatanauksorn V., Sirivatanauksom Y., Lemoine N.R. Molecular pattern of ductal pancreatic cancer // Langenbeck's Arch Surg. 1998. - N 383. -P. 105-115

212. Sobin L.H., Wittekind Ch. (eds) UICC: TNM Classification of Malignant Tumors, ed 5. // New York.- 1997,- Wiley

213. Sobin L.H., Wittekind Ch. UICC TNM classification of malignant tumors 5th edn. //New York. Wiley Liss Incorporated.-1997.-P.87-90

214. Southern J.F, Warshaw A.L., Lewandrowski K.B. DNA ploidy analysis of mucinous cystic tumors of the pancreas. Correlation of aneuploidv with malignancy and poor prognosis. // Cancer. 1996. - N 77. - P. 58-62

215. Spencer J. A., Ward J., Guthrie J.A., Guillou P.J., Robinson J. A. Assessment of resectability of pancreatic cancer with dynamic contrast-enhanced MR imaging: technique, surgical correlation and patient outcome. // Eur. Radiol. 1998. - N 8. - P. 23-29

216. Sperti C., Pasquali C., Piccoli A., Pedrazzoli S. Recurrence after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas // World J Surg. 1997. - Vol. 21. -N2. - P. 195-200

217. Stephens D.H. / Pancreatic adenocarcinoma// Abdom Imaging. 1996. - N 21. - P. 207-210

218. Tada M., Mata M., Kawai S., Sashio H., Ohto M., Saiki R.K., Sninskv J.J. Detection of ras gene mutations in pancreatic juice and peripheral blood of patients with pancreatic adenocarcinoma// Cancer Res. 1993. - N 53. - P. 2472-2474

219. Takada Т., Yasuda H., Amano H., Yoshida M., Ando H. Results of pylorus-preserving pancreatodudodenectomy for pancreatic cancer: a comparison with results of the Whipple procedure. // Hepatogastroenterology.-1997.-V.44(18).-P. 1536-40.

220. Tamm E., Charnsangavej C., Szklaruk J. Advanced 3-D imaging for the evaluation of pancreatic cancer with multidetector CT // Int J Gastrointest Cancer. 2001. - Vol. 30. - N1-2. - P. 65-71

221. Tillou A., Schwartz M.R., Jordan P.H.Jr. Percutaneous Needle Biopsy of the Pancreas: When Should It Be Performed? // World J. Surg. 1996. - N 20. - P. 283-287

222. Todd K.E., Reber H.A. Prognostic considerations in Pancreatic cancer // American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology Pancreatic Cancer (Chapter 17).-2001.-P. 274

223. Toyota N., Katano K., Takahashi S., Ohtani S., Mizusavva, Hamazoe R., KaibaraN. The Argyrophilic Nucleolar Organizer Region (Ag-NOR) Score in Invasive Ductal Carcinoma of the Pancreas // Surgery Today.1997. Vol. 27. -N 5. - P. 414-419

224. Traverso L.W. What are the problems associated with the surgical treatment of patients with pancreatic cancer? // J Hep Bil Pancreat Surg.1998. -N 5. P. 138-142

225. Traverso L.W., Longmire W.P. Preservation of the pylorus in pancreaticoduodenectomy. //Surg. Gynecol. Obstet. -1978. -V 146.-P.959-962.

226. Trede M., Saeger H.D., Schwall G., Ramstadt. Resection of pancreatic cancer: surgical achievements. //Langenbeck Arch.Surg.-1998.-V.383,-P. 121-128.

227. Tsao J.I., Rossi R.I., Lowell J.A. Pylorus-preserving pancreatouodenectomy. Is it an adequate cancer operation? // Arch. Surg.-1994.-Vol.l29.-P.405-412.

228. UeharaH., Nakaizumi A., Tatsuta M., Iishi H., Kitamura Т., Ohigashi H., Ishikawa O., Takenaka A. Diagnosis of carcinoma in situ of the pancreas by peporal pancreatoscopy and pancreatoscopic cytology // Cancer. 1997. -N79. - P. 456-461

229. Ueno N., Tomiyama Т., Tano S. et.al. Color Doppler ultrasonography in diagnosis of portal vein invasion in patients with pancreatic cancer. //J. Ultrasound Med.-1997; 16:825-30

230. Underwood R.A., Soper N.J. Current status of laparoscopic surgery of the pancreas. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 1999. - N 6. - P. 154-164

231. Villanueva A., Reyes G., Cuatrecasas M., Martinez A., Erill N., Lerma E., Farre A., Lluis F., Capella G. Diagnostic utility of K-ras mutations in fine-needle aspirates of pancreatic masses // Gastroenterology. 1996. - N 110. -P. 1587-1594

232. Wagner M., Redaelli C., Lietz M., Seiler C.A., Friess H., Buchler M.W. Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma // Br J Surg. 2004. - Vol. 91,-N 5. - P. 586-594

233. Warshaw A.L., Gu Z.} Wittenberg J. et al. Preoperative staging and assesment of resectability of pancreatic cancer //Arch.Surg.-1990,-Vol. 125.-P.230-233

234. Weiderpass E., Partanen Т., Kaaks R., et al. Occurrences, trends and environmental etiology of pancreatic cancer // Scan J Work Environ Health. 1998. -N24. - P. 165-174

235. Wenger F.A., Peter F., Zieren J., Steiert A., Jacobi C.A., MOller J.M. / Prognosis Factors in Carcinoma of the Head of the Pancreas. // Dig Surg. -2000. -N 17. P. 29-35

236. Wenger F.A., Zieren J., Peter F.J., Jacobi C.A., Miller J.M. K-ras mutations in tissue and stool samples from patients with pancreatic cancer and chronic pancreatitis // Langenbecks Arch Surg. 1999. - Vol. 384. - N 2. - P. 181-186

237. Wiersema M.J. Accuracy of Endoscopic Ultrasound in Diagnosing and Staging Pancreatic Carcinoma. // Pancreatology. 2001. - N 1. - P. 625632

238. Wilentz R.E., Hruban R.H. Pathology of Pancreatic Cancer// American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology Pancreatic Cancer. 2001. - P. 274

239. Wilentz R.E., Chung C.H., Sturm P.D., Musler A., Sohn T.A. et al. K-ras gene mutations in the fluid of patients with pancreatic carcinoma// Cancer. 1998. - Vol. 82. - N 1,- P. 96-103

240. Wilentz R.E., Slebos R.J.C., Hruban R.H. Screening for pancreatic cancer using techniques to detect altered gene products // Pancreatic cancer: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment Edited by H.Reber, Humana Press Inc. Totowa. - 1998

241. Xiong H.Q., Abbruzzese J.L., Esumi H., Kosuge Т., Kakizoe Т., Sugimura T. Report of 16th International symposium of foundation for promotion of cancer research: recent advances in pancreatic cancer. // Jpn.J.Clin.Oncol.-2003.-V. 33(5).-P. 246-253.

242. Xu Z.W., Friess H., Biichler M.W. Molecular biology of pancreatic cancer // Экспеерементальная онкология. 2000. - N 22. P. 8 - 14

243. Yamamoto M. A general view of pancreatic cancer in Japan and proposal for a more practical staging system. // Int.J.Clin.Oncol.-1999.-V.4.-P.267-272.

244. Yamano M., Fujii H., Takagaki Т., Kadowaki N., Watanabe H., Shirai T. Genetic Progression and Divergence in pancreatic carcinoma // Am J Pathology. 2000. - Vol 156. - N 2. - P. 2123-2133

245. Yeo C.J., Cameron J.L. Prognostic factors in ductal pancreatic cancer // Langenbeck's Arch Surg. 1998. -N 383. - P. 129-133

246. Yeo C.J., Cameron J.L., Lillemoe K.D. et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients. //Ann. Surg.-1995.-Vol.221.-N.6.-P.721-33

247. Zeman R.K., Cooper C., Zeiberg A.S. TNM staging of pancreatic carcinoma using helical CT // Am J Roentgenol. 1997. - Vol. 169. - N 2. -P. 459-464