Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Роль внутриартериальной химиотерапии гемцитабином при радикальном хирургическом лечении пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы.

ДИССЕРТАЦИЯ
Роль внутриартериальной химиотерапии гемцитабином при радикальном хирургическом лечении пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы. - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Роль внутриартериальной химиотерапии гемцитабином при радикальном хирургическом лечении пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы. - тема автореферата по медицине
Гуло, Алексей Сергеевич Санкт-Петербург 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.17
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль внутриартериальной химиотерапии гемцитабином при радикальном хирургическом лечении пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы.

На правах рукописи

005049791

ГУЛО АЛЕКСЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

РОЛЬ ВНУТРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ГЕМЦИТАБИНОМТГРИ РАДИКАЛЬНОМ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Специальности: 14.01.17 - хирургия 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Санкт-Петербург 2013

005049791

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела интервенционной радиологии и оперативной хирургии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Павловский Александр Васильевич Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела интервенционной радиологии и оперативной урологии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Поликарпов Алексей Александрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, действительный член РАЕН, заслуженный деятель науки, заместитель главного врача по хирургии городского клинического онкологического диспансера Ханевич Михаил Дмитриевич

Доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры госпитальной хирургии Федерального государственного казенного военного

образовательного учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации» Котив Богдан Николаевич

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится «27» февраля 2013 г. в 12 ч на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий министерства здравоохранения и социального развития РФ»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан » января 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.Ф.Мус

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Лечение пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы (ПЖ) остается актуальной проблемой клинической онкологии ввиду постоянного роста заболеваемости, поздней диагностики, отсутствия положительных результатов лечения и высокой смертности (Кубышкин В.А., Вишневский В.А., 2003; House М., et. al., 2005; Neoptolemas J., et al., 2004).

Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает 10-е место в мире среди всех онкологических заболеваний у мужчин и 11-е место у женщин (Lowentels А., et al., 2005). На территории Российской Федерации РПЖ встречается в 3 % случаев от всех онкологических заболеваний (Давыдов М.И., Аксель Е. М., 2010).

По данным современной литературы, наиболее эффективным методом лечения РПЖ считается радикальная хирургическая операция, однако удельный вес резектабельных случаев составляет лишь 5-15%, а отдаленные результаты крайне неудовлетворительные (Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., 2006; Alexakis N., et al., 2004; Kure S., et al., 2005; Vento P., Mustonen H., 2005). В России средняя продолжительность жизни (СПЖ) радикально оперированных больных составляет 8-10 мес, при этом пятилетняя выживаемость не превышает 5 % (Алиев М.Н., с соавт., 2005; ; Путов М.В., Артемьева Н.Н., 2005; Hosein Р., et al., 2012).

По данным отечественных и зарубежных авторов, РПЖ является относительно резистентным к химиотерапии (Переводчикова Н.И., 2007; Regin W., et al., 2006). После широкого клинического применения гемцитабина опубликованы данные, свидетельствующие об улучшении качества жизни (КЖ) больных, но отдаленные результаты лечения остаются неутешительными (binder S., et al., 2007; Lorgis V. et al., 2012). Ответ на лечение возникает менее чем у 20 % больных, при этом медиана выживаемости составляет 6 мес (Khanna A., et al., 2006).

Химиолучевая терапия обладает выраженным противоопухолевым воздействием, но для эффективного лечения аденокарциномы ПЖ необходимо использование высокодозной терапии и интенсивных режимов воздействия (Коханенко Н.Ю., и соавт., 2001; Salee С., et al., 2009). К сожалению, ввиду низкого общего статуса больных и в силу выраженных побочных эффектов химиолучевая терапия не получила широкого применения (Rachireddy Р., et. al., 2012; O'Connor J.K. et al., 2004; Smeenk H., 2007).

В настоящее время большинство авторов признаёт необходимость дополнения радикальной хирургической операции другими методами противоопухолевого лечения, но опыт применения современной химиотерапии недостаточен для окончательной оценки ее эффективности в комбинации с радикальным хирургическим лечением (Neoptolemas J., et al., 2004; Tajiama H., et al., 2012; Quasis M., et al., 2012).

Актуальным продолжает оставаться поиск малотоксичных, эффективных методов химиотерапевтического воздействия. Известно, что регионарная химиотерапия (РХТ) снижает проявление системной токсичности, тем самым появляются возможности её сочетания с другими методами противоопухолевого лечения (Гранов Д.А., Таразов П.Г, 2002).

В связи с незначительным прогрессом в лечении РПЖ, исследования, посвященные комбинированным методикам воздействия на опухоль, являются актуальными и перспективными.

Цель исследования. Целью исследования является повышение эффективности радикального лечения больных с аденокарциномой головки ПЖ путем комбинации гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР) с регионарным внутриартериальным введением гемцитабина.

Задачи исследования:

1. Разработать и применить методику неоадьювантной селективной ангиографии, катетеризации и химиоэмболизации (ХЭ) сосудов аденокарциномы головки ПЖ.

2. Изучить влияние предоперационной внутриартериальной масляной ХЭ на основные клинико-лабораторные показатели, КЖ и сроки проведения ГПДР у больных раком головки поджелудочной железы (РГПЖ).

3. Изучить особенности течения послеоперационного периода и провести сравнительный анализ осложнений у больных, которые получили предоперационную внутриартериальную масляную ХЭ, с группой пациентов, без предоперационной ХЭ.

4. Изучить переносимость, побочные эффекты и КЖ больных РГПЖ на этапе проведения адьювантной внутриартериальной регионарной химиотерапии (РХТ) гемцитабином.

5. Сравнить отдаленные результаты комбинированного рентгеноэндоваскулярного и хирургического лечения пациентов с РГПЖ с группой больных, перенесших изолированную ГПДР.

6. Рассчитать экономические показатели для каждого из используемых методов лечения и построить долгосрочную модель прогноза.

Научная новизна. В диссертационной работе впервые:

1. Разработана и использована методика предоперационной ренттеноэндоваскулярной селективной ХЭ аденокарциномы головки ПЖ.

2. Изучена безопасность и эффективность неоадьювантной ХЭ и адьювантной РХТ гемцитабином в комбинации с ГПДР у больных РГПЖ.

3. Определена и обоснована эффективность дополнительных затрат при применении периоперационной химиотерапии гемцитабином в сочетании с ГПДР.

4. Построена долгосрочная модель прогноза выживаемости и КЖ больных РГПЖ для хирургического и комбинированного метода лечения.

Практическая значимость. Предлагаемая в работе комбинация ГПДР и периоперационной РХТ гемцитабином у больных аденокарциномой головки ПЖ позволяет увеличить продолжительность и улучшить КЖ

пациентов, оптимизируя при этом материальные затраты практического здравоохранения. Результаты диссертации будут способствовать внедрению примененных методов лечения в клиническую практику.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Неоадьювантная ХЭ опухоли головки ПЖ является безопасной процедурой, не увеличивая риски и сроки проведения ГПДР.

2. Использование комбинации артериальной масляной ХЭ с последующими ГПДР и адьювантной химиоинфузией позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с аденокарциномой головки ПЖ, по сравнению со стандартной операцией.

3. Адьювантная химиоинфузия в чревный ствол отдаляет сроки возникновения локорегионарного рецидива после ГПДР и повышает КЖ пациентов с РГПЖ.

4. Периоперационная химиотерапия гемцитабином является экономически обоснованной и целесообразной.

Апробация н внедрение работы. Работа проводилась в рамках основных плановых тем НИР института. Результаты исследования представлены в журнальных статьях, тезисах докладов на Российских и зарубежных съездах и конференциях. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральных реферируемых медицинских журналах.

Апробация работы состоялась 17 декабря 2012г. на совместном заседании проблемной комиссии по оперативной хирургии, трансплантологии и интервенционной радиологии и проблемной комиссии по лучевой диагностике ФГБУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития.

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 146 страницах текста, включает 39 таблиц и 20 рисунков. Список литературы состоит из 248 публикаций, в том числе, 107 отечественных и 141 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Основой данной работы являются результаты лечения 105 пациентов с неметастатической местно распространенной аденокарциномой головки ПЖ за период с 1999 по 2009 г. Основную группу составил 51 пациент, который получил комбинированное лечение в объеме периоперационной химиотерапии гемцитабином и стандартную ГПДР. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1. Данная группа пациентов была отобрана на базе отделения оперативной хирургии клиники ФГБУ "РНЦРХТ Минздравсоцразвития".

Таблица 1

Распределение больных основной и контрольной групп по полу и возрасту

Возраст Основная группа Контрольная группа

Мужчины Женщины Мужчины Женщины

30-39 0 1 2 1

40-49 6 4 6 5

50-59 8 3 8 7

60-69 9 6 5 7

70-79 6 6 7 5

80 и старш 2 0 0 1

Всего: 31(61%) 20 (39%) 28 (52%) 26 (48%)

Как следует из таблицы 1, существенных отличий по полу и возрасту в обеих группах не было. Стоит отметить, что пациенты с РГПЖ чаще встречались в возрасте от 50 до 79 лет. Редко заболевание проявлялось в молодом - до 39 лет и в пожилом возрасте (80 и старше).

В исследование были включены пациенты только с аденокарциномой головки ПЖ с различной степенью дифференцировки (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных основной и контрольной групп в зависимости от степени дифференцировки аденокарциномы головки поджелудочной железы

Степень дифференцировки опухоли головки поджелудочной железы Основная группа Контрольная группа

Абс. число % Абс. число %

Низкодифференцированная опухоль 20 39,2 22 40,7

Среднедифференцироанная опухоль 6 11,8 7 13,0

Высокодифференцированная опухоль 21 41,2 19 35,2

Недифференцированная Опухоль 4 7,8 6 11,1

Всего: 51 100 54 100

При оценке стадии заболевания использовали международную классификацию ТЫМ злокачественных опухолей (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных в зависимости от стадии заболевания по международной классификации ТЫМ_

Стадия заболевания Основная группа Контрольная группа

Абс. число % Абс. число %

T2NOMO 7 13,7 4 7,4

T3NOMO 25 49,0 32 59,3

ТЗШаМО 19 37,3 18 33,3

Всего: 51 100 54 100

Как следует из таблиц 1-3, пациенты стратифицированы по полу, возрасту, степени гистологической дифференцировки ткани опухоли и по стадии заболевания.

Клинические проявления РГПЖ отличались большой вариабельностью, которые определялись в основном развитием различных осложнений, наиболее частым в обеих группах являлась механическая желтуха - 94 пациента (89,4%). Из них 57 пациентов (39%) поступали в хирургические стационары в тяжелом состоянии с признаками печеночной недостаточности и кахексии. Симптомы, связанные со снижением работы желудочно-кишечного тракта (ощущение тяжести в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога, отрыжка, запоры, диареи), и болевой синдром, среди пациентов обеих групп являлись значимыми клиническими проявлениями злокачественного заболевания.

При поступлении в стационар у больных проводилось изучение болевого синдрома, потери массы тела, желтухи. Всем пациентам проводилась лабораторная и инструментальная диагностики по органам и системам. В последующем, больным осуществлялась декомпрессия желчных протоков с целью лечения механической желтухи. Под УЗ контролем в условиях рентгенооперационной выполнено чрескожное чреспеченочное наружно - внутреннее дренирование 70 (67%) пациентам, 13(14%) больным наружное дренирование. У 17 (19%) пациентов сделаны хирургические операции по наложению обходных анастомозов.

После постановки диагноза пациентам основной группы было проведено комбинированное лечение с использованием внутриартериальной селективной химиотерапии. Лечение включало неоадъювантную внутриартериальную масляную ХЭ ПЖ, ГПДР и шесть курсов адъювантной внутриартериальной химиоинфузии.

Внутрнартериальная селективная химиотерапия.

Метод ХЭ опухоли ПЖ разработан и впервые применен в ЦНИРРИ МЗ РФ в 1999 г. (Павловский A.B. с соавт., 1999).

Перед выполнением ангиографии с целью профилактики постэмболизационной гиперферментемии вводили октреотид 0,1 мг п/к. Процедуру выполняли при горизонтальном положении больного на столе дигитального ангиографического комплексов «Multistar» или «Angiostar» фирмы Siemens (Германия). В качестве контрастных веществ использовали

76 % и 60 % омнипак или ультравист. Скорость введения автоматическим шприцем "Angiomat - 6000" варьировала от 1 до 6 мл/с и выбиралась с учетом скорости кровотока в исследуемом сосуде, определяемом с помощью пробной инъекции.

Для ангиографии применяли чрезбедренную катетеризацию по Сельдингеру висцеральными катетерами «hook» и «cobra» диаметром 4-5 F (1 F=0.3 мм) (Cordis, Cook, Terumo). Из проводников наиболее часто применяли G-образные, прямые (Bentson) диаметром 0,035-0,038 дюйма (0,88-0,95 мм) тех же фирм, а также полиэтиленовые glidewire (Terumo, Япония), roadrunner (Cook, США). Для суперселективной катетеризации использовали 2.5-3 F микрокатетеры «Mass Transit», «Rapid Transit» (Cordis). После диагностической верхней мезентерико- и целиакографии с возвратной портографией проводили оценку возможности селективной катетеризации артерий, непосредственно кровоснабжающих опухоль.

При наличии множественных сосудов малого диаметра, питающих опухоль от гастродуоденальной артерии, разработана методика перераспределительной эмболизации. Для этого в магистральный сосуд устанавливаются металлические спирали (Mreye (Cook, США), Trufill (Cordis, США), редуцирующие кровоток дистальнее места отхождения артерий, кровоснабжающих опухоль. При этом расширялись мелкие артерии, питающие опухоль головки ПЖ, и из устья гастродуоденальной артерии вводили химиоэмболизат: суспензия 400-800 мг/м2 гемцитабина в 5-10 мл сверхжидкого липиодола. После перераспределительной дистальной эмболизации желудочно-сальниковой артерии вся лекарственная суспензия инфильтрировала опухоль и не попадала в сосуды тела и хвоста ПЖ, что являлось профилактикой постэмболизационного панкреатита.

Если диаметр артерии позволяет, проводили их непосредственную селективную катетеризацию с помощью микрокатетера, и вводили те же дозы химиоэмболизата. В конце процедуры катетер удаляли. Больной соблюдал строгий постельный режим в течение суток.

Для адьювантной химиоинфузии через 3-4 недели после ГПДР выполняли чрезбедренную катетеризацию чревного ствола этими же инструментами, вводили 1000 мг гемцитабина на 100 мл физиологического раствора в течение 1ч с помощью инфузомата (Terumo, Япония). Процедуры осуществляли 1 раз в 3-4 недели. В 2 (3,9%) случаях из 51 адъювантная химиотерапия не проводилась. Это связано у одного больного с длительным лечением послеоперационных осложнений, другой пациент отказался от проведения адьювантной РХТ. Выполнили 274 циклов РХТ у 49 больных

(в среднем 5, 5). Полный курс комбинированного лечения получили 40 из 51 больных (78,4%).

Гастропанкреатодуоденальная резекция. Хирургический этап включал ГПДР со стандартной лимфодиссекцией. Длительность операции от 6 часов 35 минут до 13 часов 50 минут (в среднем 8,8 часов), кровопотеря от 200 мл до 2000 мл (в среднем - 854 мл). Методика операции включала

следующие этапы. На первом выделяют и удаляют панкреатодуоденальный комплекс: мобилизуют двенадцатиперстную кишку по Кохеру, вскрывают сальниковую сумку, пальпаторно и визуально оценивают резектабельность панкреатодуоденального комплекса. Затем пересекают желудок, двенадцатиперстную кишку, гепатикохоледох и, после предварительного выделения общей печеночной и гастродуоденальной артерии, последнюю перевязывают. Вслед за этим пересекают перешеек ПЖ. В заключение, пересекают собственную связку крючковидного отростка. Второй реконструктивный этап операции ГПДР начинают с формирования панкреатоеюнального и билиодигестивного анастомозов на отключенной петле тонкой кишки по методике Ру. Панкреатоеюноанастомоз формируют на 5 см. ниже "заглушённого" конца отключенной тонкой кишки концом культи ПЖ в бок стенки кишки. Используют анастомоз двумя рядами швов. Предварительно накладывают задний ряд узловых атравматических швов (нерассасывающимся синтетическим материалом 4/0): швы серозно-мышечные с капсулой и паренхимой ПЖ без захвата стенки главного панкреатического протока. Далее в кишке против отверстия панкреатического протока делают прокол стенки электроножом и формируют панкреатикоэнтероанастомоз узловыми атравматическими швами с использованием ранее наложенных швов-держалок на протоке. Наружный ряд швов анастомоза, как и задний, накладывают узловыми швами. На расстоянии 15-20 см от панкреатоеюноанастомоза формируют термино-латеральный билиодигестивный анастомоз узловым рассасывающимся атравматичным материалом 3/0-4/0. Отступя 40—60 см от желчеотводящего анастомоза формируют стандартный межкишечный анастомоз по Ру и на свободный конец кишки накладывают гастроентероанастомоз. Методика формирования гастроентероанастомоза не имеет принципиальных отличий от таковой при обычной резекции желудка.

Операцию завершают дренированием брюшной полости и послойным ушиванием.

Статистический анализ. Для получения данных использовались истории болезни, амбулаторные карты, операционные журналы, результаты органов записи актов гражданского состояния на май 2011 г.

Полученный данные обрабатывались с помощью программной системы STATISTICA для WINDOWS (версия 5.11., лиц. соглашение AXXR402C29502 3 FA). СПЖ определяли прямым методом по умершим пациентам, а погодовая выживаемость по всем больным. К моменту обработки данных живы 7 пациентов. Все остальные больные умерли от прогрессирования заболевания.

Для расчета интегрального показателя QALY (сохраненные годы качественной жизни) каждый год предстоящей жизни умножали на ожидаемое КЖ, представленное в баллах от 0 до 1. В связи с отсутствием отечественных данных о КЖ больных РГПЖ при моделировании были использованы результаты зарубежных исследований, в соответствии с которыми КЖ при отсутствии прогрессирования составляло 0,816, при

отдаленных метастазах — 0,724. Определение QALY осуществляли методом Марковского моделирования: вычисляли из среднего количества Марковских циклов до развития локорегионарного рецидива или отдаленного метастазирования. Далее был проведен непосредственный расчет показателей затраты — эффективность (CER) и затраты - полезность (CUR).

При проведении анализа учитывались только прямые медицинские затраты. Стоимость гемцитабина соответствовала средневзвешенной оптовой стоимости по Санкт-Петербургу на ноябрь 2010 г. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Сравнительный анализ тяжести клинического течения аденокарциномы головки ПЖ у пациентов основной и контрольной групп до начала лечения. Анализ приведенных данных показал отсутствие статистически значимых различий в частоте изменений состояния биохимических показателей, системы гемостаза и периферической крови у больных основной и контрольной групп до начала проведения специального лечения (для всех случаев р>0.05).

Из биохимических показателей с наибольшей частотой в обеих группах зафиксированы существенные (II — III степени по шкале СТС NCIC) повышение альфа-амилазы сыворотки крови у 11 (21.6%) больных основной и 13 (24.1%) - контрольной группы, общего билирубина у 23 (45.1%) больных основной и 29 (53.7%) - контрольной групп, глюкозы у 6 (11,8%) больных основной и 9 (16,7%) - контрольной групп, щелочной фосфатазы у 18 (35,3%) больных основной и 16 (29,6%) больных - контрольной групп.

Кроме того, в периферической крови в обеих группах с одинаковой частотой отмечено увеличение СОЭ до 60 мм/час у 36 (70,6%) больных основной и 42 (77.8%) контрольной групп, тромбоцитопения у 13 (25,5%) и у 12 (22.2%), умеренный лейкоцитоз у 18 (35.3%) и у 18 (33.3%) больных соответственно.

Оценка состояния свертывающей системы крови показала также отсутствие статистически значимых различий в частоте изменения одних и тех же показателей в обеих группах.

До начала специального лечения установлено, что дефицит массы тела различной степени выраженности зафиксирован у 21 (41.2%) больного основной и у 30 (55.6%) контрольной группы.

Кроме того, у большинства больных обеих групп с одинаковой частотой отмечался болевой синдром различной степени выраженности (более 55%), анорексия - около 64%, тошнота и рвота - более 43% случаев, развитие вторичного сахарного диабета диагностировано у 18 % больных.

Таким образом, статистичекий анализ критериев оценки тяжести клинического течения аденокарциномы головки ПЖ и результатов лабораторной диагностики у пациентов основной и контрольной групп до начала лечения показал отсутствие статистически значимых различий в

обеих группах (р>0.05), что позволило проводить корректное сравнение эффективности лечения по тем же критериям на каждом последующем этапе.

Неоадьювантная внутриартернальная ХЭ и радикальная ГПДР. Всем больным после проведения неоадъювантной внутриартериальной масляной ХЭ была выполнена ГПДР в запланированные сроки с максимальным интервалом в 10 суток после введения Гемзара, что говорит о хорошей переносимости данной процедуры.

В 2 (3.9%) случаях из 51 адъювантная химиотерапия не проводилась. Это связано у одного больного с длительным лечением послеоперационных осложнений, другой пациент отказался от проведения адъювантной ХТ. Полный курс комбинированного лечения получили 40 из 51 больных (78,4%).

Анализ длительности пребывания больных в стационаре в пред- и послеоперационном этапах лечения показал, что в основной группе средний койко-день составил 27,4, в контрольной - 25, 3 дня. Таким образом, проведение внутриартериальной масляной ХЭ в неоадъювантном режиме не являлось причиной отсрочки выполнения ГПДР.

Результаты внутриартериальной масляной ХЭ_и оценка

постэмболнзационного периода у больных основной групны. У всех больных основной группы (п=51) после выполнения внутриартериальной масляной ХЭ отмечался постэмболизационный синдром различной степени выраженности, который чаще всего проявлялся симптомами тошноты и рвоты, болями в брюшной полости, повышением температуры тела. У большинства больных постэмболизационный синдром был купирован в первые сутки после эндоваскулярной процедуры. У 8 (15,6%) пациентов отмечались выраженные клинические проявления постэмболнзационного синдрома, что требовало применения аналгетиков, введения противорвотных и антигистаминных препаратов, кортикостероидов и проведения дезинтоксикационной терапии.

Болевой синдром был ведущим побочным эффектом ХЭ. Боль возникала сразу после введения химиоэмболизата у всех больных. У 19 (37,2%) пациентов отмечен выраженный болевой синдром, потребовавший в половине случаев применения наркотических аналгетиков. Боли у пациентов этой группы сохранялись в течение первых 2-3 сут после ХЭ. Осложнения в виде эрозии или острой язвы желудка и 12-перстной кишки наблюдались у трех (5,9%), острый панкреатит - у 18 (35,3%) больных (но только в 5 случаях с выраженными клиническими проявлениями). Все осложнения купированы консервативно, летальности не было.

При сравнении частоты изменений результатов лабораторной диагностики у больных основной группы до начала лечения и после выполнения внутриартериальной масляной ХЭ не получено статистически значимых различий (р=0.074-0.089, р= 0.081-0.093, р= 0.072-0.096 >0.05) ни по одному показателю, кроме альфа-амилазы сыворотки крови (р=0.021<0.05) и щелочной фосфатазы (р=0.023<0.05). Альфа-амилаза сыворотки крови понизилась после проведения ХЭ и вспомогательного лечения у 9 (17.6%) больных с ранее повышенным уровнем, и осталась

повышенной у 3 (5.9%) пациентов с ранее нормальным уровнем вследствие перенесенного панкреатита в постэмболизационном периоде. Изменение щелочной фосфатазы зафиксировано у 10 (19,6%) пациентов.

Таким образом, невысокая частота осложнений, умеренно выраженная токсичность и отсутствие статистически значимых различий в частоте изменения клинико-лабораторных показателей до лечения и после ХЭ позволяет характеризовать эту методику как первый этап (неоадъювантный) комбинированного радикального лечения пациентов с аденокарциномой головки ПЖ, не увеличивающий сроков проведения хирургического этапа специального лечения.

Течение послеоперационного периода и анализ осложнений у пациентов основной группы. У всех 105 пациентов выполнена стандартная ГПДР по поводу протоковой аденокарциномы головки ПЖ. Методика операции идентична в обеих группах.

В раннем и позднем послеоперационном периоде осложнения возникли у 48 (94.1%) из 51 пациентов основной группы. Серьезное осложнение ГПДР в виде острого послеоперационного панкреатита возникло у 5 (10,4%) пациентов и потребовало повторной операции. Минимальные изменения со стороны ПЖ наблюдались у 4 пациентов и вмешательство ограничилось только дренированием брюшной полости, послеоперационное течение было не осложненным. У одного пациента был обнаружен некроз культи ПЖ, что потребовало ее полного удаления. Послеоперационной летальности не было.

Тяжелыми осложнениями ГПДР, так же потребовавшими проведения релапаротомий, были внутрибрюшинные абсцессы 2 (4.2%), несостоятельность панкреатикодегистивного анастомоза 2 (4.2%), перитонит 3 (6.2%). Всего повторные оперативные вмешательства потребовалось провести у 12 пациентов.

При анализе степени выраженности болевого синдрома на 1-е и 5-е сутки после ГПДР установлено, что в процессе увеличения времени послеоперационного периода, уровень боли по шкале вербальных оценок достоверно снижался (р<0.05).

Результаты лабораторной диагностики, проведенной на момент выписки больных после проведения радикального хирургического лечения из стационара (в среднем 24-е сутки после ГПДР) показывают, что каких-либо достоверных изменений, возникающих в показателях крови при выполнении стандартной ГПДР и неосложненном послеоперационном периоде не возникало.

Таким образом, из приведенных данных видно, что основная масса пациентов имела корригируемые осложнения и изменения показателей крови, что позволило своевременно начать химиотерапию в адьювантном режиме.

Непосредственные результаты радикальной ГПДР у пациентов контрольной группы оценивались так же, как и в основной, по количеству и тяжести послеоперационных осложнений, показателям периферической крови, изменений состояния системы гемостаза по шкапе СТС ЖЛС.

Осложнения ГПДР возникли у 49 (90.7%) из 54 пациентов контрольной группы. При анализе их частоты и тяжести не получено статистически значимых различий в сравниваемых группах (р>0.05).

Одним из серьезных осложнений ГПДР был острый послеоперационный панкреатит у 7 (14,3%) пациентов. Незначительные изменения со стороны ПЖ наблюдались у 5 больных, и вмешательство ограничилось только дренированием брюшной полости. У двух пациентов был обнаружен некроз культи ПЖ, что потребовало ее полного удаления. При этом у одного из них развился сепсис, и на фоне полиорганной недостаточности наступила смерть. Этот случай определил показатель летальности, который составил 1,9%.

Тяжелыми осложнениями ГПДР, потребовавшими проведения релапаротомий, были внутрибрюшинной абсцесс 1 (2,0%), несостоятельность панкреатикодигестивного анастомоза 3 (6,1%), перитонит 2 (4,1%), панкреонекроз 1 (2,0%).

У двух больных на 5-е сутки после ГПДР сохранялся уровень болевого синдрома в 4 балла (нестерпимая боль), что, требовало назначения наркотических аналгетиков, и было обусловлено серьезными послеоперационными осложнениями.

Результаты лабораторной диагностики, проведенной на момент выписки больных после проведения радикального хирургического лечения из стационара (в среднем 24-е сутки после ГПДР) не дали каких-либо достоверных изменений, возникающих в показателях крови при выполнении стандартной ГПДР и неосложненном послеоперационном периоде.

Сравнительный анализ послеоперационных осложнений у пациентов основной н контрольной групп. При сравнительном анализе течения послеоперационного периода установлено, что чаще других в обеих группах наблюдались инфекционные осложнения. У 21 (43,7%) пациентов основной и у 20 (40,8%) контрольной групп развилось нагноение раны, послеоперационная пневмония возникла в 2 (4,2%) и 3 (6,1%) случаях соответственно.

Число осложнений, потребовавших релапаротомии, достоверно не отличалось. Всего повторные оперативные вмешательства потребовалось провести у 8% пациентов основной и 9% контрольной групп. Средняя продолжительность стандартной ГПДР (5 часов 18 минут + /-36 минут), объем кровопотери (1815 + /-632 мл) были одинаковы в обеих группах.

Сопоставление биохимических показателей с наибольшим количеством изменений II - III степени по шкале СТС NCIC в обеих группах было статистически не достоверно (рис. 1).

При анализе степени выраженности болевого синдрома установлено, что в процессе увеличения времени послеоперационного периода, уровень боли по шкале вербальных оценок достоверно снижался (р<0.05). Слабо выраженный и умеренный болевой синдром (1-2 балла) отмечали в основной группе 37 (72,5%) из 51 пациента, то в контрольной группе только 28 (51%).

%

крови фосфатаза (общ.)

Р>0.05

Рис. 1. Сравнение биохимических показателей пациентов основной и контрольной групп с наибольшим количеством изменений II - III степени по шкале СТС N010.

Таким образом, проведенный анализ частоты и характера осложнений, интенсивности послеоперационного болевого синдрома, изменения биохимических показателей крови пациентов в обеих группах свидетельствует о том, что проведение неоадъювантной масляной ХЭ не увеличило непосредственные риски радикального хирургического лечения (р<0.05).

КЖ и социальная адаптация больных основной группы оценивали после окончания полного курса лечения (7 месяцев после выполнения ГПДР). КЖ пациентов контрольной группы определяли после проведения ГПДР в раннем и позднем послеоперационном периоде.

Сравнительный анализ КЖ и социальной адаптации в основной и контрольной группах. Результаты сравнительного анализа случаев прогрессирования на фоне периоперационной химиотерапии, выраженных токсических проявления РХТ степень Ш-1У, летальности больных в основной группе с аналогичными случаями прогрессирования и летальности в те же сроки больных контрольной группы приведены в таблице 4.

Таблица 4

Оценка эффективности специального лечения и токсичности РХТ в основной и контрольной группах__

сроки после ГПДР основная группа (п =51) контрольная группа(п=54)

Прогресси-рование, абс. (%) токсические проявления РХТ степень III-IV, абс. (%) Летальность, абс. (%) Прогресси-рование, абс. (%) Летальность, абс. (%)

2 мес 2(3,9) из 51 - - 5(9,2) из 54 1(1,9) из 54

4 мес 3(6,1) из 49 5(10,2) из 49 2 (3,9) из 51 12(25,0) из 48 5(9,4) из 53

7 мес 5(10,9) из 46 3(6,5) из 46 3(6,1) из 49 19(45,2) из 42 6(12,5) из 48

Из нее следует, что к моменту окончания полного курса комбинированного лечения больными основной группы в результате прогрессирования на фоне РХТ и/или токсических проявлений Ш-1V степени полный курс (6 курсов РХТ) получили только 40 пациентов основной группы, при этом летальность составила 9.8%.

В основной группе 6 пациентов (12.2%) не закончили полный цикл РХТ из-за возникших осложнений. Из них у 5 больных были зафиксированы признаки прогрессирования заболевания в сроки от 4 до 7 мес после ГПДР. В контрольной группе 5 пациентов умерли в сроки от 2 до 4 мес после ГПДР, летальность в анализируемый период составила 22,2%. Признаки прогрессирования в те же сроки выявлены еще у 19 из 42 больных.

При исследовании степени физической активности пациентов основной и контрольной группы были получены достоверные различия (р<0,05), кроме пациентов с уровнем активности <30% (р=0.062). Следует отметить, что в основной группе КЖ пациентов было также достоверно выше и находилось у верхней границы.

Кроме того, была отмечена тенденция к снижению выраженности болевого синдрома пациентов основной группы, в которой он был выражен слабо у 16(40,0%) больных (р=0.017).

Дефицит массы тела различной степени выраженности в сроки 4 и 7 мес после выполнения ГПДР зафиксирован у пациентов обеих групп: к седьмому месяцу после ГПДР у 73,91% пациентов основной группы масса тела имела нормальные показатели, а в контрольной наоборот увеличивался удельный вес пациентов с дефицитом массы 31% и более. Статистические различия в группах сравнения достоверно значимые (р<0,05).

Таким образом, отмечается тенденция к сохранению более высоких показателей КЖ в группе больных, получавших лечение в объеме неоадъювантной внутриартериальной масляной ХЭ, ГПДР и адъювантной внутриартериальной РХТ.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Анализ выживаемости пациентов основной и контрольной групп.

Отдаленные результаты в основной и контрольной группах оценивались прямым методом по умершим пациентам. СПЖ 54 оперированных больных контрольной группы по поводу аденокарциномы головки ПЖ составила 8,4 ±2.1 мес. Трехлетняя выживаемость была 13% (7 больных из 54), из них без признаков прогрессирования - только 5 пациентов (9,3%).

Неоадъювантная масляная ХЭ опухоли головки ПЖ и РХТ позволила достигнуть 1-летней выживаемости в 80,4% случаев, 2-х летней - в 58,8% наблюдений, 3-х летней - 43,1%, СПЖ составила 22,3 ±2,1 мес. Различия в показателях выживаемости для больных основной и контрольной групп статистически достоверны. Для однолетней выживаемости р=0.013, 2-х летней - р=0.021, 3-х летней - р=0.036 (рис. 2).

Длительная выживаемость наблюдалась у пациентов основной группы, которые не имели метастатического поражения регионарных лимфатических узлов: двое из них живут без признаков рецидива больше 5 лет, а один умер от прогрессирования заболевания через 4 года от начала лечения. Установлено, что сроки возникновения локорегионарного рецидива в проекции ложа удаленной железы и забрюшинных лимфатических узлах статистически значимо отличаются в основной и контрольной группах (р=0,012), что обусловливает, соответственно, различия по показателям одно-, двух- и трехлетней выживаемости (рис. 3).

Таким образом, проведение периоперационной РХТ гемцитабином у пациентов с аденокарциномой головки ПЖ демонстрирует приемлемые результаты в сочетании с ГПДР. СПЖ в основной группе была 22,3±2,1 мес, а в контрольной группе составила 8,4±2.1 мес (Р<0.05). Отдаленные результаты в основной группе оказались значительно лучше даже в тех случаях, когда имелись метастазы в региональные лимфатические узлы или инвазия в воротную или верхнюю брыжеечную вены.

Анализ экономических затрат при лечении больных РГПЖ

осуществлен с использованием метода Марковского моделирования. При проведении периоперационной РХТ гемцитабином в комбинации с ГПДР эффективность затрат в условиях Российской системы здравоохранения с экономической точки зрения выше, чем в группе больных, получивших только радикальное лечение.

Продолжительность Марковского цикла — 6 мес, анализ проводился на весь период дожития пациентов 6 циклов — 36 мес). Длительность цикла

месяцев месяца месяцев

О основная фуппа контрольная группа

(Р<0,005)

Рис. 2. Показатели общей выживаемости в основной и контрольной группах.

% 100 90 80 70 60 50' 40' 30 20 10 о-

96,1%

46.3X1

а- 1,4*1

11

47,1% 43,1%

12,9

,г,„„, ------- Т-" *1Г~, и-р—1 »-р.--,

1 месяц 2 месяца 4 месяца 7 12 18 24 30 36

месяцев месяцев месяцев месяца месяцев месяцев

II основная группа □ контрольная группа

(Р<0,005)

Рис. 3. Распределение больных основной и контрольной групп без признаков прогрессирования в 1-, 2-х и 3-х летнем временном интервале.

выбирается такой, чтобы в конце цикла наблюдались клинически значимые изменения в состоянии больных. Модель включает 6 основных состояний: ремиссию, различные варианты отдаленного метастазирования (в печень, легкие, кости, канцероматоз брюшины), локорегионарный рецидив в проекции ложа удаленной железы и забрюшинных лимфатических узлах и летальный исход. Две когорты пациентов (основная и контрольная группы) входили в Марковскую модель в том состоянии, в котором они находились после окончания лечения. Для основной группы - после окончания РХТ гемцитабином, для контрольной - после ГПДР. Единственное абсорбирующее состояние - летальный исход. На протяжении 6 месяцев (1 Марковский цикл) пациенты могли оставаться в том же клиническом состоянии или перейти в другое клиническое состояние из-за прогрессирования заболевания.

В модели предусмотрено, что вероятность ремиссии в основной группе составляет 0,8 и незначительно снижается к 12 мес после окончания лечения (до 0,71), что соответствует данным продолжительности жизни больных (36 пациентов -70,6%). В контрольной группе вероятность ремиссии составила только 0,42 и значительно снижается к одному году после ГПДР (0.21), что также соответствует данным по продолжительности жизни (11 пациентов -20,4%).

Исходя из полученных вероятностей, рассчитаны показатели, приведенные в таблице 5, и использованные далее при расчете стоимости лечения и клинических преимуществ (количества дополнительно сохраненных качественно прожитых лет жизни).

Таблица 5

Параметры Марковской модели

средняя продолжительность жизни в состоянии ремиссии, мес ОАЬУ (год.) пациенты в состоянии ОАЬУ, абс.ч.

основная группа (п=51) 22.3 1.68 28

контрольная группа (п=54) 8.4 0.52 23

Стоимость лечения пациентов с аденокарциномой головки ПЖ рассчитывалась на основе стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием ПЖ. Стоимость хирургических вмешательств и пребывания пациента в стационаре соответствовала единому тарифу на медицинскую помощь, оказываемую в медицинских учреждениях стационарного типа для взрослого населения, в объеме Территориальной программы ОМС по Санкт-Петербургу с 01.02.2008 по 31.12.2008.

Величина затрат и продолжительность жизни приведена без дисконтирования. Результаты оценки эффективности затрат на периоперационную химиотерапию гемцитабином по сравнению только с радикальным лечением в объеме ГПДР представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты анализа затраты/эф( активность, затраты/полезность

общая стоимость лечения (тыс. руб.) затраты/ эффективность (тыс. руб./ед.эф.) затраты/ полезность (тыс. рубЛЗАЬУ)

основная группа (п=51) 286,5 340,7 171,3

контрольная группа (п=54) 148,2 320,1 282,3

При расчете под критерием достижения эффективности лечения принята 1-годичная выживаемость в обеих группах.

В основном варианте затраты при применении периоперационной РХТ гемцитабином в комбинации с ГПДР составили 286,5 тыс. руб., при выполнении только ГПДР - 148,2 тыс. руб. Коэффициент затраты/эффективность СЕЯ составил 340,7 тыс. руб. и 320,1 тыс. руб. в основной и контрольной группах соответственно. Стоимость каждого дополнительного эффективного случая составила 136,2 тыс. руб. на каждый дополнительный случай выживаемости более 1 года. Аналогично, коэффициент затраты/полезность составил 171,3 тыс.руб. / (}АЬУ ((2АЬУ=1.68 года) и 282,3 тыс. руб. / С>АЬУ (С>АЬУ=0.52 года) в основной и контрольной группах соответственно.

Стоимость одного дополнительного сохраненного года жизни С1Ж;псг составила 197,8 тыс. руб / С>АЬУ. В России, по данным на 2007 год, величина утроенного ВВП на душу населения составляет около 700 тыс. руб.

Таким образом, полученные величины эффективности, полезности и инкрементальные стоимости являются экономически приемлемыми и сопоставимыми по эффективности затрат с другими современными медицинскими технологиями.

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным современной литературы, наиболее эффективным методом лечения РГПЖ считается радикальная хирургическая операция, однако удельный вес резектабельных случаев низкий и составляет 5-15% (Клеиег1г Р., е! а1., 2011). Так, в нашем исследовании II стадия РГПЖ имела место лишь у 11 больных, что составило 11 %. У подавляющего же большинства пациентов (89%) были диагностированы ТЗТЧОМО и ТЗШМ0 стадии заболевания. У 94 больных (89,4%) заболевание впервые проявилось таким грозным осложнением, как механическая желтуха. Из них 57 пациентов (39%) поступали в клинику в тяжелом состоянии с признаками печеночной недостаточности и кахексии.

Совершенствование малоинвазивных методик предоперационной коррекции механической желтухи, анестезиологических пособий, хирургической техники привели к тому, что послеоперационная летальность

по данным мировой литературы приблизилась к нулю, с небольшим числом осложнений (ЕбЬшб \\?.1, еЫ., 2010; Патютко Ю.И., Кудашкин Н.Е., 2011). Это соответствует и нашим данным. Послеоперационной летальности не было в обеих группах. Тяжелыми осложнениями ГПДР в основной группе, потребовавшими проведения релапаротомий, были панкреонекроз (2,1%), внутрибрюшинные абсцессы (4.2%), несостоятельность

панкреатикодегистивного анастомоза (4.2%), перитонит (6.2%). Число осложнений, повлекших за собой проведение релапаротомий, в обеих группах сопоставимо и достоверно не отличалось. Всего повторные оперативные вмешательства потребовалось провести у 8 пациентов основной и 9 контрольной групп.

Отдаленные результаты ГПДР неудовлетворительные и медиана выживаемости не превышает 20 мес (АкхаНв N. е1 а1., 2004; Киге Б. е1 а1., 2005). В России СПЖ радикально оперированных больных составляет 8-10 мес., а пятилетняя выживаемость 1-5 % (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001; Путов Н.В., с соавт., 2005). Это соответствует и результатам нашей работы. Так, СПЖ 54 оперированных больных контрольной группы по поводу аденокарциномы головки ПЖ составила 8,4 ±2,1 месяца, а трехлетняя выживаемость была 13%. Все больные умерли от прогрессирования заболевания.

В настоящее время большинство авторов признает необходимость дополнения ГПДР другими методами противоопухолевого лечения РГПЖ (АЬгашБ Я., Л а1., 2012; Неор1:о1етоз 1, й а1., 2003). Традиционная системная противоопухолевая лекарственная терапия у большинства пациентов с РГПЖ малоэффективна и сопровождается большим числом осложнений, связанных с системной токсичностью: фебрильная нейтропения (30%); тяжелая диарея (20%); периферическая нейротоксичность (40 %) (Кггугапоугека М., 2003: 1?1С0221 V., й а1., 2011). Лучевая терапия злокачественных новообразований ПЖ лимитирована из-за повреждающего воздействия на соседние органы.

Известно, что регионарное введение химиопрепаратов снижает проявление системной токсичности и тем самым расширяет возможности сочетания с другими методами противоопухолевого лечения. Однако в современной литературе имеются лишь единичные сообщения о результатах РХТ в комбинации с ГПДР при РГПЖ, при этом двух летняя выживаемость крайне низкая (СокЬег Н., сЫ., 2008). Так К1^(1ак15 и соавт., 1997, применили оригинальную схему комбинированной нео - и адъювантной терапии. Через ангиографический катетер в верхнюю брыжеечную артерию болюсно вводили 100 мг/м2 доцетаксела, 1000 мг/м2 гемцитабина и 200 мг/м2 карбоплатина в 10 мл сверхжидкого липиодола. Затем катетер перемещали в селезеночную артерию, соединяли с подкожной помпой и проводили иммунотерапию 1 мл пролейкина ежедневно в течение 10 суток. Еще через 10 суток пациентам выполняли ГПДР, а с 10 суток послеоперационного периода иммуно- и болюсную химиотерапию повторяли в обратном порядке. В результате у 11 из 14 больных рецидива опухоли не отмечается в течение 9-29 мес, а три других пациентов живы с метастазами в печень или легкие в

течение 12-22 мес. Эти данные оказались значительно лучше, чем у 12 больных контрольной группы, из которых живы 6 человек: трое больных -без рецидива в течение 9-20 мес и трое больных - с локорегионарным рецидивом заболевания. Остальные 6 пациентов умерли от рака ПЖ через 718 (в среднем - 10) мес. Дальнейшее изучение этой схемы показало, что у больных, получавших адъювантную регионарную химиоиммунотерапию, показатели 2- и 5- летней выживаемости после ГПДР составили 65% и 18% соответственно (Lygidakis N. et. al., 1997).

Предложенная в нашей клинике методика предоперационной ХЭ опухоли головки ПЖ с последующими ГПДР и адьювантной химиоинфузией гемцитабином показала свою безопасность и эффективность. При сравнении частоты изменений результатов лабораторной диагностики у больных основной группы до начала лечения и после выполнения внутриартериальной масляной ХЭ не получено статистически значимых различий (р=0.074-0.089, р= 0.081-0.093, р= 0.072-0.096 >0.05) ни по одному показателю, кроме альфа-амилазы сыворотки крови (р=0.021<0.05) и щелочной фосфатазы (р=0.023<0.05). Неоадъювантная масляная ХЭ опухоли головки ПЖ и адъювантная РХТ гемцитабином позволили достигнуть СПЖ 22,3 ±2,1 мес, а одно-, двух- и трех летней выживаемости 80%, 59% и 43% соответственно, что достоверно лучше, чем в контрольной группе: СПЖ = 8,4+2,1 мес, а показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости 71%, 20%, и 13% соответственно (для однолетней выживаемости р=0,013, 2-х летней -р=0,021, 3-х летней - р=0.036).

В многочисленных многоцентровых рандомизированных исследованиях показано прогностическое значение КЖ для оценки эффективности противоопухолевой терапии, толерантности больного к лечению и выживаемости. Установлено, что онкологические больные, у которых КЖ изначально было выше, имеют лучшие результаты лечения. Эта закономерность оказалась более выраженной у пациентов с запущенной стадией заболевания (Di Costanzo F., et. al., 2005; Diener M.K., et. al., 2007). Это соответствует результатам нашей работы. При анализе КЖ в разные сроки с момента выполнения ГПДР установлено, что его уровень у больных основной группы к моменту окончания полного курса адъювантной РХТ, восстанавливался и был значительно выше по сравнению с контрольной группой. По шкале Карновского в основной группе у большинства пациентов четко отмечается тенденция к снижению выраженности болевого синдрома, увеличению физической активности и снижению дефицита массы тела по сравнению с больными контрольной группой. Статистические различия в группах сравнения достоверно значимые (р<0,05).

Наиболее рациональным подходом к экономической оценке результатов лечения у онкологических больных является анализ типа «затраты -эффективность» и «затраты-полезность» (Петров В. И., 2005; Walley Т., Davey Р., 2005). В нашем исследовании затраты при применении периоперационной РХТ гемцитабином в комбинации с ГПДР составили 286,5 тыс. руб., при выполнении только ГПДР - 148,2 тыс. руб. Однако коэффициент

затраты/эффективность СЕЯ составил 340,7 тыс. руб. и 320,1 тыс. руб. в основной и контрольной группах соответственно. Коэффициент затраты/полезность составил 171,3 тыс.руб. / (}АЬУ ((ЗАЬУ=1.68 года) и 282,3 тыс. руб. / (^АЬУ ((2АЬУ=0.52 года) в основной и контрольной группах соответственно. Стоимость одного дополнительного сохраненного года жизни СиЯшсг составила 197.8 тыс. руб / С>АЬУ, что является экономически приемлемыми и сопоставимыми по эффективности затрат в сравнении с другими современными медицинскими технологиями в России.

Таким образом, комбинация рентгеноэндоваскулярной селективной периоперационной химиотерапии с гемцитабином и ГПДР у пациентов с аденокарциномой головки ПЖ демонстрирует приемлемые результаты при сохранении высоких показателей КЖ. СПЖ составила 22,3±2,1 мес, в то время как в группе больных, которым было проведено только хирургическое лечение, она была 8,4±2,1 мес. При этом экономические затраты на лечение пациентов с РГПЖ в основной группе являются сопоставимыми по эффективности с другими современными медицинскими технологиями.

ВЫВОДЫ

1. Комбинация неоадъювантной масляной химиоэмболизации опухоли головки поджелудочной железы, гастропанкреатодуоденальной резекции и адъювантной регионарной химиотерапии гемцитабином позволила достигнуть СПЖ 22,3±2,1 мес, а одно-, двух- и трех летней выживаемости 80%, 59% и 43% соответственно, что достоверно лучше, чем после гастропанкреатодуоденальной резекции: СПЖ=8,4+2,1 мес, а показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости 71%, 20%, и 13% соответственно (р<0.05)

2. Разработанная и впервые использованная методика рентгеноэндоваскулярной неоадьювантной химиоэмболизации аденокарциномы головки поджелудочной железы является малоинвазивной и безопасной. Низкое число осложнений (16%), отсутствие статистически значимых различий (р<0,05) в частоте изменения лабораторных показателей до и после химиоэмболизации не увеличивают сроки проведения хирургического лечения (р>0,05).

3. Серьезные осложнения после комбинации гастропанкреатодуоденальной резекции и периоперационной химиотерапии гемцитабином наблюдались у 15 (30%) больных при отсутствии операционной летальности. В контрольной группе осложнения были у 16 (30%) пациентов, а послеоперационная летальность составила 2 % (р>0,05).

4. Уровень качества жизни в разные сроки после гастропанкреатодуоденальной резекции к моменту окончания полного курса адъювантной регионарной химиотерапии восстанавливался и был значительно выше по сравнению с больными контрольной группы: улучшение общего состояния пациентов по шкале Карновского произошло

на 20%, положительная динамика массы тела на 15%; болевой синдром был ниже у 22% пациентов.

5. Локорегионарный рецидив в проекции ложа удаленной железы и забрюшинных лимфатических узлах возникал достоверно реже в основной группе: к двум мес у 3,9% пациентов, к 4 мес у 6,1%, к 12 мес наблюдения у 12,2%; в контрольной у 9,2%, 25% и 56,0% пациентов соответственно (р<0,02).

6. При расчете экономических показателей установлено, что коэффициент затраты/полезность составил 171,3 тыс.руб. ((ЗАЬУ=1.68 года) и 282,3 тыс.руб. (С>АЬУ=0.52 года) в основной и контрольной группах соответственно. Рост затрат в контрольной группе при более низкой себестоимости свидетельствует об экономической нецелесообразности хирургического лечения без дополнительной лекарственной терапии.

7. Стоимость одного дополнительного сохраненного года жизни составила 197.8 тыс. руб., что сопоставимо по эффективности затрат с другими современными медицинскими технологиями в России (не превышает величины утроенного ВВП на душу населения в России - 700 тыс. руб.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для достижения максимального эффекта комбинированного лечения необходимо соблюдать трехэтапный алгоритм: 1-й — проведение однократной масляной ХЭ гемцитабином; 2-й - ГПДР на 7-9 сут; 3-й — адьювантная внутриартериальная селективная химиотерапия.

2. Выполнение диагностической ангиографии является обязательным компонентом при планировании селективной ХЭ аденокарциномы головки поджелудочной железы. Знание анатомии гепатопанкреатодуоденальной зоны позволяет выбрать оптимальный инструментарий и методику для безопасного и эффективного выполнения процедуры.

3. При наличии артерий, непосредственно кровоснабжающих опухоль, необходимо проводить их суперселективную катетеризацию с помощью микрокатетерной техники и выполнять ХЭ опухоли суспензией гемцитабина 400 мг/м2 в сверхжидком липиодоле.

4. При множественных сосудах малого диаметра, питающих опухоль от гастродуоденальной артерии, следует применять перераспределительную технику. Для этого в желудочно-сальниковую артерию дистальнее места отхождения ветвей, кровоснабжающих опухоль, устанавливаются металлические спирали, редуцирующие кровоток. Затем выполняют ХЭ из устья гастродуоденальной артерии введением суспензии гемцитабина 400мг/м2 в сверхжидком липиодоле. Это снижает вероятность постэмболизационного панкреатита и повышает эффективность методики за счет компенсаторного расширения артерий и максимальной инфильтрации химиоэмболизатом опухоли головки ПЖ.

5. Адъювантную РХТ целесообразно проводить путем селективной эндовсакулярной катетеризации чревной или общей печеночной артерии и введением в них водного раствора гемцитабина 1000 мг/м2 в течении 1 часа ежемесячно, до 6 курсов.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Granov D.A., Pavlovsky A.V., Shapoval S.V., Popov S.A., Gulo A.S. Neoadjuvant arterial oil chemoembolisation and celiac axis chemoinfusion following curative resection of pancreatic carcinoma. Preliminary results. // Hepato-gastroenterol. -2007. - Vol. 54, A62. - P.27.

2. Popov S.A., Shapoval S.V., Gulo A.S., Pavlovsky A.V., Tlostanova M.A. Comparative study of percutaneous trepan-biopsy and 18F-FDG PET in diagnosis of pancreatic cancer. // Hepato-gastroenterol. - 2007. - Vol.54, A61. - P. 25.

3. Popov S.A., Shapoval S.V., Gulo A.S., Pavlovsky A.V., Tlostanova M.A. Comparative study of percutaneous trepan-biopsy and 18F-FDG pet in diagnosis of pancreatic cancer. // Hepato-Gastroenterol. - 2007. - Vol. 54, A.62. - P.27.

4. Gulo A.S., Pavlovsky A.V., Popov S.A., Shapoval S.V. The role of endovascular gemcitabine chemotherapy in curative treatment of pancreatic head ductal adenocarcinoma. // 2-nd Central European congress of Surgery, Poland, Katowice, 22-25 April 2009.

5. Гранов Д.А., Павловский A.B., Таразов П.Г., Шаповал С.В., Попов С.А., Гуло А.С. Применение масляной химиоэмболизации в неоадъювантном режиме при комбинированном лечении рака поджелудочной железы. Тезисы конференции «Современные проблемы хирургии», Спб., МАПО, 2007, Стр. 187-189.

6. Гуло А.С., Павловский А.В., Попов С.А., Шаповал С.В. Первые результаты комбинированного лечения рака поджелудочной железы с применением внутриартериалыюй химиотерапии. Тезисы конференции «Современные проблемы хирургии», Спб., МАПО, 2007, Стр. 187-189.

7. Гранов Д.А., Павловский А.В., Таразов П.Г., Гуло А.С., Шаповал С.В., Попов С.А. Комбинированное лечение рака поджелудочной железы с использованием пред и послеоперационной внутриартериальной химиотерапии. Материалы первой международной конференции по торакообдоминальной хирургии. М., 5-6 июня 2008, С 82.

8. Гранов Д.А., Павловский А.В., Суворова Ю.В., Гуло А.С., Попов С.А., Шаповал С.В., Тлостанова М.С. Неоадъювантная внутриартериальная масляная химиоэмболизация и адъювантная регионарная химиоинфузия в комбинированном лечении рака поджелудочной железы // Вопросы онкологии. - Т.54, №4. - 2008. - Стр. 501-503.

9. Гранов Д.А., Павловский А.В., Суворова Ю.В., Гуло А.С., Попов С.А., Шаповал С.В., Тлостанова М.С. Опыт комбинированного лечения рака поджелудочной железы с использованием пред и послеоперационной внутриартериальной химиотерапии. // Вопросы онкологии. - Т. 54, № 4. - 2008. - Стр. 439-444.

10. Гуло А.С., Павловский А.В., Попов С.А., Шаповал С.В. Масляная химиоэмболизация в комбинированном лечении рака поджелудочной железы. Материалы 111-ой научной конференции молодых специалистов-онкологов, УрФО "Лечение рака в 21 веке". Челябинск, 9-10 апреля 2008, С. 52.

11. Гуло А.С., Павловский А.В., Попов С.А., Шаповал С.В. Первые результаты комбинированного лечения рака поджелудочной железы с применением внутриартериальной химиотерапии. Материалы 111-ой научно-практической конференции молодых специалистов-онкологов, УрФО "Лечение рака в 21 веке". Челябинск, 9-10 апреля 2008, С.53.

12. Павловский А.В., Гранов Д.А., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Гуло А.С., Попов С.А., Шаповал С.В. Современная внутриартериальная химиотерапия в комбинированном лечении операбельной аденокарциномы поджелудочной железы. Материалы V съезда онкологов и радиологов. Ташкент, 2008, С. 78.

13. Гуло A.C., Павловский A.B., Попов С.А., Шаповал C.B. Периоперационная внутриартериальная химиотерапия аденокарциномы головки поджелудочной железы. Материалы VII съезда онкологов. Москва, 2009. - С. 146.

14. Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов A.A., Павловский A.B., Козлов A.B., Гуло A.C. Регионарная химиотерапия местнораспространенного рака поджелудочной железы. Тез. Всероссийской НПК «Актуальные вопросы клинической онкологии», СПб, 8-9 сентября 2011 г., С.256.

15. Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов A.A., Козлов A.B., Попов С.А., Шаповал C.B., Гуло A.C. Рентгеноэндоваскулярная остановка артериального кровотечения после обширных хирургических вмешательств по поводу рака поджелудочной железы. // Вестник хирургии. - 2012. - Т.171, №1. - С.24-30.

16. Поликарпов A.A., Гуло A.C., Павловский A.B., Таразов П.Г. Периоперационная регионарная химиотерапия в лечении пациентов раком головки поджелудочной железы (РГПЖ). Тезисы 5-й НПК интервенционных онкорадиологов (в рамках национального конгресса «Радиология-2012»), М., 31 мая 2012 г., С.63-64.

17. Таразов П.Г., Поликарпов A.A., Павловский A.B., Гуло A.C., Козлов A.B., Гранов Д.А. Периоперационная и паллиативная регионарная химиотерапия рака поджелудочной железы. Тезисы 5-й НПК интервенционных онкорадиологов (в рамках национального конгресса «Радиология-2012»), М., 31 мая 2012 г., С.2 (программа, доклад).

18. Поликарпов A.A., Гуло A.C., Павловский A.B., Таразов П.Г. Периоперационная регионарная химиотерапия в лечении пациентов раком головки поджелудочной железы (РГПЖ). Материалы международной НПК «Актуальные вопросы рентгенохирургии», Республика Казахстан, г. Шымкент, 29-31 августа 2012 г. Диагностическая и интервенционная радиология 2012; Т.6, №3 (приложение): С.22.

Подписано в печать 24.01.13 Формат 60х84'/1б Цифровая Печ. л. 1.35 Тираж 100 Заказ 11/01 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

 
 

Оглавление диссертации Гуло, Алексей Сергеевич :: 2013 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С

АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ обзор литературы).

1.1. Эпидемиология рака поджелудочной железы.

1.2. Современное состояние хирургического лечения рака поджелудочной железы.

1.3. Особенности химиолучевой терапии больных с аденокарциномой головки поджелудочной железы.

1.4. Роль селективной внутриартериальной химиотерапии при радикальном лечении пациентов с раком головки поджелудочной железы.

1.5. Методы оценки качества жизни как ведущего критерия эффективности лечения в онкологии.

1.6. Фармакоэкономика эффективности лечения.

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.1.2. Клинические проявления аденокарциномы головки поджелудочной железы в основной и контрольной группах.

2.2. Общая характеристика стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики.

2.3. Методы лечения.

2.3.1. Внутриартериальная селективная химиотерапия.

2.3.2. Гастропанкреатодуоденальная резекция.

2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сравнительный анализ тяжести клинического течения аденокарциномы головки поджелудочной железы у пациентов основной и контрольной групп до начала лечения.

3.2. Неоадьювантная внутриартериальная химиоэмболизация и радикальная гастропанкреатодуоденальная резекция.

3.2.1. Результаты внутриартериальной химиоэмболизации и оценка постэмболизационного периода у больных основной группы.

3.2.2. Течение послеоперационного периода и анализ осложнения у пациентов основной группы.

3.2.3. Непосредственные результаты радикальной гастропанкреатодуоденальной резекции у пациентов контрольной группы.

3.2.4. Сравнительный анализ послеоперационных осложнений у пациентов основной и контрольной групп.

3.3. Качество жизни и социальная адаптация.

3.3.1. Оценка качества жизни пациентов основной группы на этапе проведения адъювантной внутриартериальной химиотерапии.

3.3.2 Оценка качества жизни и особенности наблюдения пациентов контрольной группы.

3.3.3. Сравнительный анализ качества жизни и социальной адаптации в основной и контрольной группах.

ГЛАВА 4.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ.

4.1. Анализ выживаемости пациентов основной и контрольной групп.

4.2. Анализ экономических затрат при лечении больных аденокарциномой 100 головки поджелудочной железы.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Хирургия", Гуло, Алексей Сергеевич, автореферат

Лечение пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы (ПЖ) остается актуальной проблемой клинической онкологии ввиду постоянного роста заболеваемости, поздней диагностики, отсутствия положительных результатов лечения и высокой смертности (Кубышкин В.А., Вишневский В.А., 2003; House М., et. al., 2005; Neoptolemas J., et al., 2004).

Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает 10-е место в мире среди всех онкологических заболеваний у мужчин и 11-е место у женщин (Lowentels А., et al., 2005). На территории Российской Федерации заболевание встречается в 3 % случаев от всех онкологических заболеваний (Давыдов М.И., Аксель Е. М., 2010).

По данным современной литературы, наиболее эффективным методом лечения РПЖ считается радикальная хирургическая операция, однако удельный вес резектабельных случаев составляет лишь 5-15%, а отдаленные результаты крайне неудовлетворительные (Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., 2006; Alexakis N., et al., 2004; Kure S., et al., 2005; Vento P., Mustonen H., 2005). В России средняя продолжительность жизни (СПЖ) радикально оперированных больных составляет 8-10 мес, при этом пятилетняя выживаемость не превышает 5 % (Алиев М.Н., с соавт., 2005; ; Путов М.В., Артемьева Н.Н., 2005; Hosein P., et al., 2012).

По данным отечественных и зарубежных авторов, РПЖ является относительно резистентным к химиотерапии (Переводчикова Н.И., 2007; Regin W., et al., 2006). После широкого клинического применения гемцитабина опубликованы данные, свидетельствующие об улучшении качества жизни (КЖ) больных, но отдаленные результаты лечения остаются неутешительными (binder S., et al., 2007; Lorgis V. et al., 2012). Ответ на лечение возникает менее чем у 20 % больных, при этом медиана выживаемости составляет 6 мес (Khanna A., et al., 2006).

Химиолучевая терапия обладает выраженным противоопухолевым воздействием, но для эффективного лечения аденокарциномы ПЖ необходимо использование высокодозной терапии и интенсивных режимов воздействия (Коханенко Н.Ю., и соавт., 2001; Salee С., et al., 2009). К сожалению, ввиду низкого общего статуса больных и в силу выраженных побочных эффектов химиолучевая терапия не получила широкого применения (Rachireddy Р., et. al., 2012; O'Connor J.K. et al., 2004; Smeenk H., 2007).

В настоящее время большинство авторов признаёт необходимость дополнения радикальной хирургической операции другими методами противоопухолевого лечения, но опыт применения современной химиотерапии недостаточен для окончательной оценки ее эффективности в комбинации с радикальным хирургическим лечением (Neoptolemas J., et al., 2004; Tajiama H., et al., 2012; Quasis M., et al., 2012).

Актуальным продолжает оставаться поиск малотоксичных, эффективных методов химиотерапевтического воздействия. Известно, что регионарная химиотерапия (РХТ) снижает проявление системной токсичности, тем самым появляются возможности её сочетания с другими методами противоопухолевого лечения (Гранов Д.А., Таразов П.Г, 2002).

В связи с незначительным прогрессом в лечении РПЖ, исследования, посвященные комбинированным методикам воздействия на опухоль, являются актуальными и перспективными.

Цель исследования

Целью исследования является повышение эффективности радикального лечения больных с аденокарциномой головки ПЖ путем комбинации гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР) с регионарным внутриартериальным введением гемцитабина.

Задачи исследования

1. Разработать и применить методику селективной ангиографии, катетеризации и химиоэмболизации (ХЭ) сосудов аденокарциномы головки ПЖ.

2. Изучить влияние предоперационной внутриартериальной масляной ХЭ на основе клинико-лабораторных показателей, КЖ и сроки проведения ГПДР у больных раком головки ПЖ.

3. Изучить особенности течения послеоперационного периода и провести сравнительный анализ осложнений у больных, которые получили предоперационную внутриартериальную масляную ХЭ, с группой пациентов, без ХЭ.

4. Изучить переносимость, побочные эффекты и КЖ больных РГПЖ на этапе проведения адьювантной внутриартериальной РХТ гемцитабином.

5. Сравнить отдаленные результаты комбинированного рентгеноэндоваскулярного и хирургического лечения пациентов с РГПЖ с группой больных, перенесших изолированную ГПДР.

6. Рассчитать фармакоэкономические показатели для каждого из используемых методов лечения и построить долгосрочную модель прогноза.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

1. Разработана и использована методика предоперационной рентгеноэндоваскулярной селективной ХЭ аденокарциномы головки ПЖ.

2. Изучена безопасность и эффективность неадыовантной ХЭ и адьювантной РХТ гемцитабином в комбинации с ГПДР у больных РГПЖ.

3. Определена и обоснована эффективность дополнительных затрат при применении периоперационной химиотерапии гемцитабином в сочетании с ГПДР.

4. Построена долгосрочная модель прогноза выживаемости и ЮК больных РГПЖ для хирургического и комбинированного метода лечения.

Практическая значимость

Предлагаемая в работе комбинация ГПДР и периоперационной РХТ гемцитабином у больных аденокарциномой головки ПЖ позволяет увеличить продолжительность и улучшить КЖ пациентов, оптимизируя при этом материальные затраты практического здравоохранения. Результаты диссертации будут способствовать внедрению примененных методов лечения в клиническую практику.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неоадьювантная ХЭ опухоли головки ПЖ является безопасной процедурой не увеличивая риски и сроки проведения ГПДР.

2. Использование комбинации артериальной масляной ХЭ с последующими ГПДР и адьювантной химиоинфузией позволяет максимально, по сравнению со стандартной операцией, увеличить продолжительность жизни пациентов с аденокарциномой головки ПЖ.

3. Адьювантная химиоинфузия в чревный ствол отдаляет сроки возникновения локорегионарного рецидива после ГПДР и повышает КЖ пациентов с РГПЖ.

4. Периоперационная химиотерапия гемцитабином является экономически обоснованной и целесообразной методикой.

Апробация и внедрение работы

Работа проводилась в рамках основных плановых тем НИР института. Результаты исследования представлены в журнальных статьях, тезисах докладов на Российских и зарубежных съездах и конференциях. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 статьи в центральных реферируемых медицинских журналах.

Апробация работы состояласьдекабря 2012г. на совместном заседании проблемной комиссии по оперативной хирургии, трансплантологии и интервенционной радиологии и проблемной комиссии по лучевой диагностике ФГБУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 146 страницах текста, включает 39 таблиц и 20 рисунков. Список литературы состоит из 247 публикаций, в том числе, 106 отечественных и 141 иностранных авторов.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль внутриартериальной химиотерапии гемцитабином при радикальном хирургическом лечении пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы."

выводы

1. Комбинация неоадъювантной масляной химиоэмболизации опухоли головки поджелудочной железы, гастропанкреатодуоденальной резекции и адъювантной регионарной химиотерапии гемцитабином позволила достигнуть СПЖ 22,3±2,1 мес, а одно-, двух- и трех летней выживаемости 80%, 59% и 43% соответственно, что достоверно лучше, чем после гастропанкреатодуоденальной резекции: СПЖ=8,4+2,1 мес, а показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости 71%, 20%, и 13% соответственно (р<0.05)

2. Разработанная и впервые использованная методика рентгеноэндоваскулярной неоадыовантной химиоэмболизации аденокарциномы головки поджелудочной железы является малоинвазивной и безопасной. Селективность введения химиоэмболизата в опухоль достигалась путем перераспределения кровотока по гастродуоденальной артерии и/или суперселективной катетеризации сосудов опухоли с использованием микрокатетерной техники. Низкое число осложнений (16%), отсутствие статистически значимых различий (р<0,05) в частоте изменения лабораторных показателей до и после химиоэмболизации не увеличивают сроки проведения хирургического лечения (р>0,05).

3. Серьезные осложнения после комбинации гастропанкреатодуоденальной резекции и периоперационной химиотерапии гемцитабином наблюдались у 15 (30%) больных при отсутствии операционной летальности. В контрольной группе осложнения были у 16 (30%) пациентов, а послеоперационная летальность составила 2 % (р>0,05).

4. Уровень качества жизни в разные сроки после гастропанкреатодуоденальной резекции к моменту окончания полного курса адъювантной регионарной химиотерапии восстанавливался и был значительно выше по сравнению с больными контрольной группы: улучшение общего состояния пациентов по шкале Карновского произошло на 20%, положительная динамика веса на 15%; болевой синдром был ниже у 22% пациентов.

5. Возникновение локорегионарного рецидива в проекции ложа удаленной железы и забрюшинных лимфатических узлах достоверно ниже в основной группе: к двум мес у 3,9% пациентов, к 4 мес у 6,1%, к 12 мес наблюдения у 12,2%; в контрольной у 9,2%, 25% и 56,0% пациентов соответственно (р=0,012).

6. При расчете фармакоэкономических показателей установлено, что коэффициент затраты/полезность составил 171,3 тыс.руб. (ОАЬ¥=1.68 года) и 282,3 тыс.руб. (ОАЬУ=0.52 года) в основной и контрольной группах соответственно. Рост затрат в контрольной группе при более низкой себестоимости свидетельствует об экономической нецелесообразности хирургического лечения без дополнительной лекарственной терапии.

7. Стоимость одного дополнительного сохраненного года жизни составила 197.8 тыс. руб., что сопоставимо по эффективности затрат с другими современными медицинскими технологиями в России (не превышает величины утроенного ВВП на душу населения в России - 700 тыс. руб.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.; Для достижения максимального лечебного эффекта необходимо соблюдать трехэтапный алгоритм: 1-й - проведение однократной масляной ХЭ гемцитабином; 2-й - ГПДР на 7-9 сутки при отсутствии осложнений; 3-й - адыовантная внутриартериальная селективная химиотерапия.

2.: Выполнение диагностической ангиографии является обязательным компонентом при планировании селективной ХЭ аденокарциномы головки поджелудочной железы. Знание анатомии гепатопанкреатодуоденальной зоны позволяет выбрать оптимальный инструментарий и методику для безопасного и эффективного выполнения процедуры.

3. При наличие артерий, непосредственно кровоснабжающих опухоль, необходимо проводить их суперселективную катетеризацию с помощью микрокатетерной техники и ХЭ опухоли суспензией гемцитабина л

400мг/м в сверхжидком липиодоле.

4'. При множественных сосудах малого диаметра, питающих опухоль от гастродуоденальной артерии, следует применять перераспределительную технику. Для этого в желудочно-сальниковую артершо дистальнее места отхождения ветвей, кровоснабжающих опухоль, устанавливаются металлические спирали, редуцирующие кровоток. Затем выполняют ХЭ из устья гастродуоденальной артерии введением суспензии гемцитабина 400мг/м в сверхжидком липиодоле. Это снижает вероятность постэмболизационного панкреатита и повышает эффективность методики за счет компенсаторного расширения артерий и максимальной инфильтрации химиоэмболизатом опухоли головки ПЖ.

5; Адъювантную РХТ целесообразно проводить путем селективной эндовсакулярной катетеризации чревной или общей печеночной артерии и введением в них водного раствора гемцитабина 1000 мг/м в течении 1 часа ежемесячно, до 6 курсов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Гуло, Алексей Сергеевич

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г.- М.:.РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.- 2002.- С. 85-106.

2. Алиев М.А., Баймаханов Б.Б., Рамазанов М.Е., Нусратдинов Р.П. Результаты панкреатодуоденальных резекций у больных раком поджелудочной железы и панкреатодуоденальной зоны // Анналы хирургической гепатологии.- 2005.- Т. 10, N. 2.- С. 139.

3. Артемьева H.H., Коханенко Н.Ю. Панкреатодуоденальная резекция после лапаротомий и декомпрессий желчных протоков// Анналы хирургической гепатологии.- 2005.- Т. 10, N. 2,- С. 140.

4. Аутлев K.M., Жерлов Г.К., Кошель А.П. Применение шкалы качества жизни: Gastrointestinal Quality Life Index с целью оценки отдаленных результатов лечения механической желтухи // Анналы хирургической гепатологии.- 2005.- Т. 10, N. 2.- С. 140.

5. Базин И.С., Гарин A.M. Современные подходы к терапии рака поджелудочной железы // Российский медицинский журнал.- 2006.- Т. 14, N. 6.- С. 488-494.

6. Беджанян А.Л. Факторы прогноза панкреатодуоденальной резекции в лечение рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны: Автореф. дисс. канд. мед. наук.- М., 2005.- 21 с.

7. Беджанян А.Л., Ратников Н.П., Шатверян Н.П., Скипенко О.Г. Ближайшие и отдаленные результаты лечения рака Фатерова соска // Анналы хирургической гепатологии,- 2005.- Т. 10, N. 2.- С. 139.

8. Блохин H.H., Петерсон Б.Е. Клиническая онкология.- М. 1979. -- 345 С.

9. Блохин H.H., Итин А. Б., Клименков A.A. Рак поджелудочной железы и внепеченочных желчных путей. АМН СССР М: Медицина.-1982,- С.45-64.

10. Борисов Б.Я., Збицкий А.Д., Ионин В.П. и др. Комбинированное лечение опухолей панкреатодуоденальной зоны, осложненных механической желтухой // Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков: Тез. докл. Российско-Германского симпозиума.- М. 2000.- С. 19.

11. Ветшев П.С., Крылов H.H., Шпаченко Ф.А. Изучение качества жизни пациентов после хирургического лечения // Хирургия.- 2000.- N. 1.- С. 64-66.

12. ГалинА.А. Фармакоэкономические исследования — инструмент рационализации лекарственного обеспечения в России//Ремедиум. 1999. --W.- С. 24-26.

13. Гарин A.M. Рак поджелудочной железы: состояние, проблемы. // Материалы конференции. X Российский онкологический конгресс.- М.- 2006. С. 35-37.

14. Гранов A.M., Полысалов В.Н.,Таразов П.Г., и др. Интервенционная радиология в онкологической клинике: обзор научных исследований в ЦНИРРИ. // Вопросы онкологии. 2003. - Т.49, N. 5. - С: 537-539.

15. Гранов A.M., Павловский A.B., Гранов Д.А., и др. Современные методы диагностики и лечения рака поджелудочной железы // Медицинский академический журнал. 2003. - Т. 3, N. 4 . - С. 41-46.

16. Гранов A.M., Таразов П.Г., Гранов Д.А. Интервенционная радиология в комбинированном хирургическом лечении рака печени.// Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, N.4-5. - С. 480-488.

17. Гранов A.M., Таразов П.Г., Гранов Д.А., и др. Хирургические и лучевые методы в лечении опухолей печени. // Медицинский академический журнал. 2003. - Т.З, N. 3. - С. 73-78.

18. Гранов A.M., Тютин JI.A., Таразов П.Г., Гранов Д.А. Современные технологии диагностики и комбинированного хирургического лечения опухолей печени. // Вестник РАМН. 2003. - N. 10. - С. 51-54.

19. Гранов А.М, Таразов П.Г, Гранов Д.А, и др. Современные тенденции в комбинированном хирургическом лечении первичного и метастатического рака печени. // Анналы хирургической гепатологии. -- 2002. Т.7, N. 2. - С. 9-17.

20. Гранов Д.А., Таразов П.Г. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени. // С-Петербург: «Фолиант», 2002. 287 С.

21. Гранов Д.А., Боровик В.В., Полысалов В.Н. Колоректальный рак с синхронным метастатическим поражением печени: результаты одномоментных и двухмоментных оперативных вмешательств. // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, N.5. - С. 585-588.

22. Гранов Д.А., Павловский A.B., Таразов П.Г. Масляная артериальная химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии. 2003. - N.49, N. 5. - С. 579-583.

23. Гранов Д.А., Павловский A.B., Таразов П.Г. Новые возможности регионарной химиотерапии рака поджелудочной железы. // Материалы конференции. X Российский онкологический конгресс. М. - 2006. С. 29-31.

24. Гранов Д.А., Павловский A.B., Таразов П.Г. Первый опыт лечения рака поджелудочной железы методом масляной артериальной химиоэмболизации. // Анналы хирургической гепатологии. 2004. - Т. 9, N. 1.-С. 150-155.

25. Гранов Д.А., Павловский A.B., Таразов П.Г., Рассказов А.К. Комбинированное лечение рака поджелудочной железы. // Пособие для врачей. СПб., 2007.

26. Гранов Д. А., Павловский A.B., Таразов П.Г. Масляная артериальная химоэмболизация рака поджелудочной железы //Анналы хирургической гепатологии.- 2004.- Т.9, N. 2.- С. 216-217.

27. Гранов Д.А., Поликарпов A.A., Таразов П.Г. Предоперационная эмболизация воротной вены у больных злокачественными опухолями печени.// Вестник РОНЦ. 2004. - Т. 1, N. 2. - С.94-98.

28. Давыдов М., Демидов Д., Поляков Б. Современное состояние и проблемы онкологии // Врач.- 2006.- N. 13.- С. 3-7.

29. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 году // Вестник РОНЦ имТТ.Н.Блохина РАМН.- 2010.- Т.17, N. 3 (прил.1).-С.61.

30. Долгушин Б.П., Авалиани М.В., Буйденок Ю.В. и др. Эндобилиарная интервенционная радиология. // М. Медицинское информационное агентство. - 2004. -113 С.

31. Егоров В.И., Вишневский В.А., Козлов И.А и др. Результаты стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекций при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы // Материалы VII съезда онкологов России. М.-2009. Т.1. - С. 294.

32. Егоров В.И., Вишневский В.А., Щеголев А.И. и др. Солидно-псевдопапиллярные карциномы поджелудочной железы // Материалы VII съезда онкологов России. М.- 2009. Т.1. - С. 295.

33. Егоров В.И., Яшина Н.И., Вишневский В.А. и др. Возможности оценки коллатерального артериального кровоснабжения печени и селезенки при обширных дистальных резекциях поджелудочной железы // Материалы VII съезда онкологов России. М.- 2009. Т.1. - С. 296.

34. Егоров В.И., Яшина Н.И., Федоров A.B. и др. Диагностика вариантов строения печеночных артерий при расширенных панкреатодуоденальных резекциях // Материалы VII съезда онкологов России. М.- 2009. Т.1. - С. 296.

35. Запорожченко Б.С., Шишлов В.И., Зубков О.Б. и др. Реалии хирургии рака головки поджелудочной железы: тупик или прогресс лечения? // Анналы хирургической гепатологии,- 2005.- Т.10, N. 2.- С. 145.

36. Климов А.Е., Базилевич Ф.В., Габоян A.C. и др. Радикальное хирургическое лечение билиопанкреатодуоденального рака // Анналы хирургической гепатологии.- 2005.- Т.10, N. 2.- С. 147.

37. Козлов A.B., Таразов П.Г., Гранов Д.А. Методы интервенционной радиологии у больных раком печени и желчных протоков, осложненным механической желтухой. //Анналы хирургической гепатологии. 2004. -- Т. 9, N. 1. - С. 10-19.

38. У 41. Козлов A.B., Таразов П.Г., Поликарпов A.A., Полысалов В.Н. Возможности регионарной химиотерапии у больных раком печени и желчных протоков, осложненным механической желтухой. // Российский онкологический журнал. 2004. - Т.1. - С. 11-15.

39. V 42. Козлов A.B., Поликарпов A.A., Олещук Н.В., Таразов П.Г. Сравнительная оценка чрескожного чреспеченочного холангиодренирования под рентгеноскопией и ультразвуковым контролем. // Вестник рентгенологии. 2002. N. 4. -С. 30-33.

40. Корытова Л.И., Ильин Н.В., Виноградов В.М. и др. Технологические аспекты тотальной лучевой терапии у онкологических больных. // Вопросы онкол. 1995. - Т.41, № 2. - С. 69.

41. Косырев В.Ю. Профилактика несостоятельности и оценка функционирования билио- и панкреатодигестивных анастомозов после гастро-панкреатодуоденальной резекции: Автореф. дисс. . канд. мед. наук,-М. 2001.- 30 С.

42. Коханенко Н.Ю., Амосов В.И., Игнатов A.M. и др. Результаты лучевого, комбинированного и комплексного лечения рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии.- 2001.- Т.47, N. 3.- С. 343-347.

43. Коханенко Н.Ю., Игнатов A.M., Лисочкин Б.Г., Саврасов В.М. Отдаленные результаты хирургического лечения рака поджелудочной железы. // Анналы хирургической гепатологии.- 2002.- Т.7, N. 1.- С. 37- 43.

44. Кочатков A.B. Послеоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы. // Авт. дисс. докт.мед.наук. --М. 2005. - 164 с.

45. Кочатков A.B. Предоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М., 2005.- 20 С.

46. Кочатков A.B., Кубышкин В.А., Зборовская И.Б. Молекулярно-генетические факторы при раке поджелудочной железы. // Хирургия.- 2003.--N.3.-C. 61-65.

47. Кубышкин В.А. Рак поджелудочной железы. // Consilium-Medicum (приложение).- 2003.- Т.5, С. 8.

48. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. // М. Медпрактика. - 2003. - С. -375-386.

49. Кубышкин В.А., Козлов И.А., Алиханов Р.Б.

50. Панкреатодуоденальная резекция с сохранением желудка при раке периампулярной зоны и головки поджелудочной железы. // Хирургия.- 2003.- N. 6.- С. 55-58.

51. Кудряшова И.В. Качество жизни больных хроническим панкреатитом как прогностический фактор течения заболевания. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2003.- Т. 12, N. 5.- С. 73.

52. Малярчук В.И., Климов А.Е., Пауткин Ю.Ф. Билиопанкреатодуоденальный рак.- М.: Издательство РУДН . 2006.- 444С.

53. Манихас Г.М. Роль фармакоэкономики в практической онкологии. // V Российская онкологическая конференция:тез. докл. -М. 2001. - С.25.

54. Менделевич В.Д. Клиническая и медицинская психология.// М.: Медпресс. 2001.- 587 С.

55. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт -Петербурге. // СПб. 2009. - С. 37-153.

56. Мирошников Б.И., Белый Г.А. Рак большого дуоденального сосочка. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова,- 2002.- Т.161, N. 3.- С. 34-39.

57. Никулин М.П., Сельчук В.Ю., Чистяков С.С. и др. Рак поджелудочной железы. // Русский медицинский журнал. Онкология.- 2006.- Т. 14, N. 24.- С. 1726-1736.

58. Новик A.A., Ионова Т.И. Концепция исследования качества жизни в клинической медицине. // Исследование качества жизни в медицине: Материалы международной конференции.- СПб. 2002 .- С. 18-24.

59. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: Издательский дом «Нева»; М.: «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир». 2002.- 320 С.

60. Оноприев В.И., Восканян С.Э., Артемьев А.И. и соавт. Хирургическое лечение местнораспространенного рака головки поджелудочной железы с обширной опухолевой инвазией магистральных сосудов. // Анналы хирургической гепатологии.- 2006.- T.l 1, N. 3.- С. 54.

61. Павловский A.B. Обоснование селективной артериальной рентгеноконтрастной масляной химиоэмболизации в лечении рака поджелудочной железы (экспериментальное и клиническое исследования) // СПб: 2006. - Автореф. дисс. докт.мед.наук. - 32 С.

62. Павловский A.B., Гранов Д.А., Таразов П.Г., Тлостанова М.С. Новые возможности диагностики и лечения неметастатического рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии.- 2005,- Т. 2.- С. 490.

63. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны.// М.:Медицина . 2007. - 356С.

64. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Лечение больных протоковым раком поджелудочной железы. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2003.- N. 5.- С. 75-81.

65. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. Комбинированное лечение больных протоковым раком поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии.- 2005.- Т. 10, N. 2.- С. 151.

66. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. Протоковый рак поджелудочной железы с инвазией магистральных сосудов: результаты лечения // Анналы хирургической гепатологии.- 2005.- Т. 10, N. 2.- С. 151.

67. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. Современное хирургическое и комбинированное лечение больных экзокринным раком головки поджелудочной железы и органов периампулярной зоны // Практическая онкология.- 2004.- Т. 5, N. 2.- С. 94-107.

68. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Михайлов М.М. и др. Расширенная гастропанкреатодуоденальная резекция // Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков: Тез. докл. Российско-Германского симпозиума.- М. 2000.- С. 111-112.

69. Патютко Ю.И., Поляков Б.И., Лагошый А.Т., Сагайдак И.В. Пути улучшения результатов лечения резектабельного рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии. -1998. Т -44, N. 5. - С. 628-631.

70. Петерсон Б.Е.,Чиссов В.И., Пачес А.И. Атлас онкологических операций. М.:Медицина. 1987. - С. 431 -451.

71. Петров В. И. Прикладная фармакоэкономика: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2005. - 336 С.

72. Поддубная И.В., Аркадьева Т.В. Фармакоэкономика в онкологии методология и особенности применения.// Краснодар. 2000. - 76 С.

73. Поликарпов A.A. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении нерезектабельных злокачественных опухолей печени: Автореф. дисс.докт. мед. наук. СПб. - 2006. - 26 С.

74. Полысалов В.Н. Способ формирования терминолатерального панкреатоеюноанастомоза при гастропанкреатодуоденальной резекции. // Вестн. хирургии.- 2007.- Т. 166, N.I.- С. 55-59.

75. Птушкин В.В. Профилактика осложнений химиотерапии // Русский медицинский журнал. 2004. N. 11. - С. 36.

76. Путов Н.В., Артемьева H.H., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. // СПб.: Питер. 2005.- 416 С.

77. Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Мовчун A.A. и др. Панкреатодуоденальная резекция в лечении рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны. // Анналы хирургической гепатологии.- 2002.- Т.7, N.I.- С. 32-36.

78. Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Ратникова Н.П. и др. Опыт клиники в хирургическом лечении рака большого сосочка двенадцатиперстной кишки. // Хирургия.- 2004.- N. 8.- С. 27-31.

79. Стипа Ф., Лукандри Г., Кавалини М. и др. Лечение опухолей периампулярной зоны. // Анналы хирургической гепатологии.- 2001.- Т.6, N.I.- С. 69-80.

80. Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов A.A. Интервенционные радиологические процедуры при неколоректальных метастазах в печень. // Вестник Рентгенорадиол. 1999. - №.5. - С.22-27.

81. Таразов П.Г., Поликарпов A.A., Павловский A.B., и др. Эндоваскулярные вмешательства в комбинированном лечении больногораком поджелудочной железы. // Анналы хирургической гепатологии. 2009.- Т.15, №1. С.105-109

82. Тарасенко СВ., Соколова Н., Копейкин A.A. Тактика и хирургическое лечение при злокачественных опухолях панкреатодуоденальной зоны. // Хирургия. 2005. -N.3. - С. 30-36.

83. Трякин A.A. Рак поджелудочной железы. // Материалы 42 съезда ASCO, Атланта США. 2006.

84. Фадеев НП, Иванова АА, Гранов ДА, Таразов ПГ. Роль двухфазной ангиогепатосцинтиграфия в определении васкуляризации опухолей печени и контроле эффективности химиоэмболизации. // Медицинская визуализация 2003 . -N. 1. С.82-86.

85. Харченко В.П., Лютфалиев Т.А., Кунда М.А. Диагностика и лечение рака фатерова соска. // Вопросы онкологии.- 2000.- Т.46, N. в.- С. 744-747.

86. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные образования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность). // М.- 2008. 248 С.

87. Чиссов В., Старинский В., Петрова Г. и др. Основные показатели онкологической помощи населению России // Врач.- 2006,- 13.- С. 72-74.

88. Шабунин A.B., Лебединский И.Н., Ходателев К.А. и др. Формирование панкреатоеюноанастомоза при выполнении панкреатодуоденальной резекции. // Методические рекомендации.-М.- 2006. --10 С.

89. Шалимов A.A. Хирургическое лечение больных раком головки поджелудочной железы и панкреатодуоденальной зоны. // Анналы хир. гепатологии.- 1996. N. 1. - С.62 — 66.

90. Шартверян Г.А., Ратникова Н.П., Михайлов Ю.Е. и соавт. Роль октреотида в профилактике осложнений после панкреатодуоденальной резекции. // Хирургия. 2004. - N.2. - С. 56-60.

91. Ю8. Aigner K.R., Gailhofer S., Kopp S. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a randomized study. // Hepatogastroenterol.- 1998. -N. 45. -P. 1125-9.

92. Andren-Sandberg A., Dervenis C., Lowenfels B. // Etiologic links between chronic pancreatitis and pancreatic cancer. // Scand. J. Gastroenterol. --1997 V. 2, N. 2. - P. 97-103.

93. Alexakis N., Halloran C., Raraty M., et.al. Current standards of surgery for pancreatic cancer.// Br. J. Surg. 2004. - V.91, N.ll. -P. 1410-1427.

94. Aranha G.V., Aaron J.M., Shoup M. Critical analysis of a large series of pancreaticogastrostomy after pancreaticoduodenectomy. // Arch. Surg.- 2006.- V.141, N.6. P. 574-580.

95. Artinyan A., Anaya D.A., McKenzie S., et.al. Neoadjuvant therapy is associated with improved survival in resectable pancreatic adenocarcinoma. // Cancer. J. 2011. - V. 117, N.10. - P. 2044-2049.

96. Bachireddy P., Tseng D., Horoschak M. et al. Orthovoltage intraoperative radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma.// Radiat. Oncol. -- 2010. V. 8, N.l. - P. 85-105.

97. Barletta E., Fiore F., D'Angelo R., et al. Intra-arterial second line chemotherapy with 5-fluorouracil, leucovorin, doxorubicin and carboplatin (FLEC) for advanced adenocarcinoma of the pancreas. // Ann. Oncol. 2001. - Suppl 4. -P. 97.

98. Barugola G., Falconi M., Bettini R. et al. The determinant factors of recurrence following resection for ductal pancreatic cancer // Pancreas.- 2007.- V. 8, N.l.- P. 132-140.•

99. Baxter N.N., Whitson B.A., Tuttle T.M. Trends in the treatment and outcome of pancreatic cancer in the United States. // Ann. Surg. Oncol.- 2007.- V.14, N.4. P. 1320-1326.

100. Benzoni E., Rossit L., Cojutti A. et al. Analysis of survival after pancreatic resection for oncological pathologies. // Chir. Ital.- 2007.- V.59, N.I.- P. 17-25.

101. Berger A.C., Watson J.C., Ross E.A. et al. The metastatic/examined lymph node ratio is an important prognostic factor after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma // Am Surg.- 2004.- V.70, N.3.- P. 235-240.

102. Bloomston M., Bhardwaj A., Ellison E.C. et al. Epidermal growth factor receptor expression in pancreatic carcinoma using tissue microarray technique // Dig Surg.- 2006.- V.23,N.l-2.- P. 74-79.

103. Boz G., De Paoli A., Innocente R., et al. Radiotherapy and chemotherapy in pancreatic cancer. Topical issues and future perspectives. //JOP.- 2006. V. 7, N. 1. - P. 122-130.

104. Bray F., Sankila R., Ferlay J., Parkin D.M. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. // Eur J. Cancer. 2002. - V. 38, N. 1. - P. 99-166.

105. Brown K.M., Domin C., Aranha G.V. et al. Increased preoperative platelet count is associated with decreased survival after resection for adenocarcinoma of the pancreas. // Am. J. Surg.- 2005.- V.189, N.3.- P. 278-282.

106. Brown K.M., Tompkins A.J., Yong S. et al. Pancreaticoduodenectomy is curative in the majority of patients with node-negative ampullary cancer. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2005.- V.85, N.8.- P. 510-513.

107. Brozzetti S., Mazzoni G., Miccini M. et al. Surgical treatment of pancreatic head carcinoma in elderly patients // Arch. Surg.- 2006.- V.141, N.2.- P.137-142.

108. Bruckner H., Hrecorovich V., Sawhney H. Bevacizumab as treatment for chemotherapy-resistant pancreatic cancer. //Anticancer Res. 2005. - V.25, N. 3. - P. 637-639

109. Bucher P., Chassot G., Durmishi Y. et al. Long-term results of surgical treatment of Vater's ampulla neoplasms. // Hepatogastroenterology.- 2007.- V.54, N.76. P. 1239-1242.

110. Burtness B. The role of cetuximab in the treatment of squamous cell cancer of the head and neck. // Expert. Opin. Biol. Ther. 2005. -V. 5, N.8.- P. 1085-1093.

111. Cantore M, Pederzoli P, Cornalba G, et al. Intra-arterial chemotherapy for unresectable pancreatic cancer. // Ann. Oncol. 2000. - V.ll. -P. 569-573.

112. Carbone A., Rodeck U., Mauri F., et al. Human pancreatic carcinoma cells secrete bioactive interleukin-18 after treatment with 5-fluorouracil: implications for anti-tumor immune response. // Cancer Biol. Ther. 2005.- V. 4, N. 2.- P. 231-41.

113. Carpelan-Holmstrom M., Nordling S., Pukkala E. et al. Does anyone survive pancreatic ductal adenocarcinoma? A nationwide study revaluating the data of the Finnish Cancer Registry. // Gut.- 2005.- V.54, N.3.- P. 385-387.

114. Carrere N., Sauvanet A., Goere D. et al. Pancreaticoduodenectomy with mesentericoportal vein resection for adenocarcinoma of the pancreatic head// World J. Surg.- 2006.- V.30, N.8.- P.1526-1535.

115. Cunningham D., Chau I., Stocken D. et al. Phase III randomised comparison of gemcitabine (GEM) versus gemcitabine plus capecitabine (GEM-CAP) in patients with advanced pancreatic cancer. // Eur. J. Cancer 2005.- V.3, N.4. P.ll (suppl).

116. Davis J.L., Pandalai P., Ripley R.T., et al. Regional chemotherapy in locally advanced pancreatic cancer: RECLAP trial. // Center for Cancer Research, National Cancer Institute, MD, USA. 2011. - V.19, N.12. - P.129.

117. Dong M, Ma G, Tu W et al: Clinicopathological significance of p53 and mdm2 protein expression in human pancreatic cancer. // World J. Gastroenterol. 2005. - V.ll.- P.2162-2165.

118. Doran H., Bosonnet L., Connor S., et al. Laparoscopy and laparoscopic ultrasound in the evaluation of pancreatic and periampullary tumours. // Dig. Surg. 2004. - V.21, N.4. - P. 305-313.

119. Egawa S., Takeda K., Fukuyama S. et al. Clinicopathological aspects of small pancreatic cancer. // Pancreas. 2004. - V. 28. - P. 235-240.

120. Elrayes B., Zalupski M., Shield A. et al: A phase II study of celecoxib, gemcitabin, and cisplatine in advanced pancreatic cancer. // Invest. New Drug.- 2005. V.23, N 2 . -P.583-590.

121. Ferrone C., Finkelstein D., Thayer S. et al. Perioperative CA19-9 levels can predict stage and survival in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma//J. Clin. Oncol.- 2006.- V.24, N.18.- P. 2897-2902.

122. Fortner J., Kim D., Cubilla A. et al. Regional pancreatectomy: en bloc pancreatic, portal vein and lymph node resection. // Ann. Surg. 1977. - V. 186, N. l.-P. 42-50.

123. Franko J., Puri D., Goldman C.Impact of radiation therapy sequence on survival among patients with resected pancreatic head ductal carcinoma.// Ann. Surg. Oncol.- 2012.- V.19, N.l. P.26-30.

124. Fischer C.P., Hong J.C. Method of pyloric reconstruction and impact upon delayed gastric emptying and hospital stay after pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy. // J. Gastrointest. Surg.- 2006.- V.10, N.2.- P. 215-219.

125. Golcher H., Brunner T., Grabenbauer G. et al. Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. // Eur. J. Surg. Oncol. 2008. -V.34, N.7 .- P. 756-764.

126. Gutierrez J., Franceschi D., Koniaris L. How many lymph nodes properly stage a periampullary malignancy. // J. Gastrointest. Surg.- 2007.- V.12, N. 1. P. 77-85.

127. Hahn S., Greenhalf B., Ellis I. et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - V. 95, N.3 .- P. 214-221.

128. Harding J., Burtness B. Cetuximab: an epidermal growth factor receptor chemeric human-murine monoclonal antibody.// Drugs Today. 2005.- V. 41,N. 2.-P. 107-127.

129. Hatzaras I., Palesty J.A., Abir F. et al. Small-bowel tumors: epidemiologic and clinical characteristics of 1260 cases from the Connecticut tumor registry // Arch. Surg.- 2007.- V.142, N.3.- P. 229-235.

130. Homma H, Doi T, Mezawa S, et al. A novel infusion chemotherapy for the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma after vascular supply distribution via superselective embolization.// Cancer 2000. - V.89, N.2. - P.303-313.

131. Hosein P., Macintyre J., Kawamura C. et al. A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma. // BMC Cancer. 2012. - V 29, N.5.- P.199-206.

132. House M., Choti M. Palliative therapy for pancreatic/biliary cancer.// Surg. Clin. North. Am. 2005. - V.85, N.2. - P. 359-71.

133. House M., Cameron J., Lillemoe K. et al. Differences in survival for patients with resectable versus unresectable metastases from pancreatic islet cell cancer. //J. Gastrointest. Surg.- 2006.- V.10, N.I.- P. 138-145.

134. Huguet F., Andre T., Hammel P. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. // J. Clin. Oncol.- 2007.- V.25, N.3.- P. 326331.

135. Ishida H, Makino T, Kobayashi M, Tsuneoka K. Laparoscopic measurement of pancreatic blood flow. // Endoscopy 1983. - V.15 - P. 107-110.

136. Jain S., Sacchi M., Vrachnos P. et al. Carcinoma of the pancreas with portal vein involvement-our experience with a modified technique of resection // Hepatogastroenterol.- 2005.- V.52, N.65. P. 1596-1600.

137. Jang J., Kim S., Park D. et al. Actual long-term outcome of extrahepatic bile duct cancer after surgical resection. // Ann. Surg.- 2005.- V. 241, N. 1. P. 77-84.

138. Khanna A., Walker G.R., Livingstone A.S. et al. Is adjuvant 5-FU-based chemoradiotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma beneficial? A meta-analysis of an unanswered question. // J. Gastrointest Surg.- 2006.-V.10, N.5.- P. 689-697.

139. Kim J., Jo S., Moon H. et al. Prognostic factors after major resection for distal extrahepatic cholangiocarcinoma. // Korean J. Gastroenterol.- 2006.- V.47, N.2.- P. 144-152.

140. Kim K., Kim S., Chie E.K. et al. Postoperative chemoradiotherapy of pancreatic cancer: what is the appropriate target volume of radiation therapy? // Tumori.- 2006.- V.92, N.3.- P.269.

141. Kim R.D., Kundhal P.S., McGilvray I.D. et al. Predictors of failure after pancreaticoduodenectomy for ampulla carcinoma. // Br. J. Surg .- 2006.- V.93, N.2.- P. 221-225.

142. Koeppler H., Duru M., Grundheber M. et al. Palliative treatment of advanced pancreatic carcinoma in community-based oncology group practices.// J. Support. Oncol. 2004. - V. 2, N.2. - P. 159-163.

143. Kollarova H., Janoutova G., Foretova L. et al. Pancreas cancer epidemiology. // Epidemiol. Mikrobiol. Imunol.- 2007.- V.56, N.I.- P. 38-43.

144. Koopmann J., Rosenzweig C.N., Zhang Z. et al. Serum markers in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma: macrophage inhibitory cytokine 1 versus CA19-9. // Clin. Cancer. Res.- 2006.- V.12, N.2.- P. 442-446.

145. Kure S., Kaneko T., Takeda S. Analysis of long-term survivors after surgical resection for invasive pancreatic cancer.// HPB. 2005. - V.7, N.2.- P. 129-134

146. Leffler J., Poloucek P., Krejci T. Carcinoma of the pancreatic head and periampular carcinomas. 10-year results of their resection management. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.- 2005.- V.27, N.10.- P. 629-631.

147. Krzyzanowska M., Treacy J., Maloney B. et.al. Development of a patient registry to evaluate hospital admissions related to chemotherapy toxicity in a community cancer center.// J. Oncol. Pract. 2005. V.l, N.l. - P. 15-19.

148. Lapointe R., Letourneau R., Steward W. Phase II study of troxacitabine in chemotherapy-naive patients with advanced cancer of the pancreas gastrointestinal tumors. // Ann. Oncol. 2005. - V.16, N.2. - P. 289-193.

149. Liao Q., Zhu Y. Surgical management of pancreatic cancer: current practice and future prospect. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2005.- V. 27, N.5 P. 556-559.j

150. Lin Y., Tamakoshi A., Hayakawa T. et al. Nutritional factors and risk of pancreatic cancer: a population-based case-control study based on direct interview in Japan. //J. Gastroenterol.- 2005.- V.40, N.3.- P. 297-301.

151. Liu N., Liang H., Li Q., Wang D. C. et al. Determinants of long-term survival in 38 patients with carcinoma of ampulla of Vater treated by local resection. // Am. Coll. Surg.- 2006.- V.202, N.I.- P. 112-119.

152. Lygidakis N., Dedemati G., Spenzaris N., Theodoropoulou M. Unresectable pancreatic cancer: is a multi-modality approach apromising therapeutical alternative.// Hepatogastroenterol. 1997. - V. 44, N.16. - P. 1222—1228.

153. Lowenfels A, Maisonneve P. Risk factors for pancreatic cancer. // J. of Cellular Biochemistry 2005. - V. 95. - P. 649-656.

154. McAfee M.K., van Heerden J.A., Adson M.A. Is proximal pancreatoduodenectomy with pyloric preservation superior to total pancreatectomy?// Surgery 1989. - V.105, N.3. - P. 347 - 351.

155. Michalski C., Kleeff J, Wente M. et al. Systematic review and metaanalysis of standard and extended lymphadenectomy in pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. // Br. J. Surg.- 2007.- V. 94, N. 3. P. 265-273.

156. Milella M., Gelibrer A., Di Cosimo S. et al. Pilot study of celecoxib and infusional 5-fluorouracil as second-line treatment for advanced pancreatic adenocarcinoma. // Cancer. 2004. - V.101. - P.133-138.

157. Morganti A., Brizi M., Macchia G. The prognostic effect of clinical staging in pancreatic adenocarcinoma. // Ann, Surg. Oncol.- 2005.- V.12, N.2.- P. 145-151.

158. Muchmore J., Preslan J., George W. Regional chemotherapy for inoperable pancreatic carcinoma. // Cancer -1996. V.78, N. 3. - P. 664—673.

159. Murakami Y., Uemura K., Hayashidani Y. et al. Prognostic significance of lymph node metastasis and surgical margin status for distal cholangiocarcinoma. //J. Surg. Oncol.- 2007.- V.95, N.3.- P. 207-212.

160. Nakao A., HaradaA., Nonami T. et al. Lymph node metastases in carcinoma of the head of the pancreas region. // Br. J. Surg. 1995. - V.82.- P.399 402.

161. Neoptolemos J., Stocken D., Friess H. et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. // N. Eng. J. Med. 2004. - V.350. - P1200-1210.

162. Ni X.G., Bai X.F., Mao Y.L. et al. The clinical value of serum CEA, CA19-9, and CA242 in the diagnosis and prognosis of pancreatic cancer.// Eur. J. Surg. Oncol.- 2005.- V.31, N.2.- P.164-169.

163. Niedergethmann M., Shang E., Farag Soliman M. et al. Early and enduring nutritional and functional results of pylorus preservation vs classic Whipple procedure for pancreatic cancer. // Langenbecks Arch. Surg.- 2006.- V.391, N.3.- P.195-202.

164. Nieveen van Dijkum E.J., Kuhlmann K.F., Terwee C.B. et al. Quality of life after curative or palliative surgical treatment of pancreatic and periampullary carcinoma. // Br. J. Surg.- 2005.- V.92, N.4.- P. 471-477.

165. Nothlings U., Wilkens L.R., Murphy S.P. et al. Body mass index and physical activity as risk factors for pancreatic cancer: the Multiethnic Cohort Study. // Cancer Causes Control.- 2007.- V.18, N.2.- P.165-175.

166. Novarino A., Chiappino I., Berteiii G. et al. Phase II study of cisplatin, gemcitabine and 5-fluorouracil in advanced pancreatic cancer. // Ann. Oncol.- 2004. V.15, N.3. - P. 474-477.

167. O'Connor J., Sause W., Hazard L. et al. Survival after attempted surgical resection and intraoperative radiation therapy for pancreatic and periampullary adenocarcinoma. //Arch. Surg.- 2005.- V.140, N.6.- P. 529-532.

168. Ohigashi H., Ishikawa O., Nakano H., et al. A measure to continue intraarterial infusion chemotherapy long-term for locally advanced pancreatic cancer. // Gan To Kagaku Ryoho -1998. V. 25, N.9. - P. 1305-1308.

169. Ohtsuka T., Tanaka M., Miyazaki K. Gastrointestinal function and quality of life after pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg.-2006.- V.13, N.3.- P. 218-224.

170. Ohuchida J., Chijiiwa K., Ohtsuka T. et al. Pylorus-preserving pancreatoduodenectomy: preoperative pancreatic function and outcome. // Hepatogastroenterol.- 2007.- V.54, N.75.- P. 913-916.

171. Okusaka T, Yamada T, Maekawa M. Serum tumor markers for pancreatic cancer: the dawn of new era? // Pancreas 2006. - V. 7, N.4.- P.332-336.

172. Ouai'ssi M., Giger U., Louis G. et al. Ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: a focus on current diagnostic and surgical concepts.// World J. Gastroenterol. -2012.- V. 28, N.24. P.3058-3069.

173. Papalezova K., Tyler D., Blazer D. et al. Does preoperative therapy optimize outcomes in patients with resectable pancreatic cancer? // J. Surg. Oncol.- 2012. V.106, N. 1. - p.111-118.

174. Parkin D., Bray F., Ferlay J. Global cancer statistics. // Cancer J. Clin.- 2005.- V. 55, N.2. P. 74-108.

175. Pawlik T., Gleisner A., Cameron J. et al. Prognostic relevance of lymph node ratio following pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. // Surgery.- 2007.- V. 141, N.5.- P. 610-618.

176. Payne R., Pain J. Duct-to-mucosa pancreaticogastrostomy is a safe anastomosis following pancreaticoduodenectomy. // Br. J. Surg.- 2006.- V.93, N.l. P. 73-77.

177. Pedrazzoli S., Pasquali C., Sperti C. Extent of lymphadenectomy in the resection of pancreatic cancer. Analysis of the existing evidence, // Rocz. Akad. Med. Bialymst.-2005.- V.50.- P. 85-90.

178. Polikarpov A.A., Pavlovskij A.V., Tarazov P.G., Granov D.A. Transcatheter arterial oily chemoembolization (TAOCE) in the treatment of pancreatic cancer: First experience. // Ann. Oncol., 2000. -V.ll- P. 144.

179. Qiao Q.L., Zhao Y.G., Ye M.L. et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: factors influencing long-term survival of 127 patients with resection. // World J Surg.- 2007.- V.31, N.l.- P. 137-146.

180. Qiu D., Kurosawa M., Lin Y. et al. Overview of the epidemiology of pancreatic cancer focusing on the JACC Study. // J.Epidemiol.- 2005.- V.15, N.6. P. 157-167.

181. Reeder C.E. Anemia in cancer and critical care patients: pharmacoeconomic considerations.//Am.J.Health Syst. Pharm. -2007. V. 64, N. 17. - P. 1789-1790.

182. Regine W., Winter K., Abrams R. et al. RTOG 97-04: a phase III study of adjuvant pre- and post-chemoradiation 5-FU versus gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma.// J. Clin. Oncol. 2006. - V.24. - P. 18S.

183. Safran H., Iannitti D., Ramanathan R. et al. Herceptin and gemcitabin for metastatic pancreas cancer that overexpress HER-2/neu.// Cancer Invest.- 2004. V. 22. - P.706-712.

184. Sakamoto Y., Kosuge T., Shimada K. et al. Prognostic factors of surgical resection in middle and distal bile duct cancer: an analysis of 55 patients concerning the significance of ductal and radial margins.// Surgery.- 2005.- V.137, N.4:- P. 396-402.

185. Sakata E., Shirai Y., Yokoyama N. et al. Clinical significance of lymph node micrometastasis in ampullary carcinoma. // World J. Surg.- 2006.- V.30, N. 6.- P. 985-991.

186. Salek C., Minarikova P., Benesova L., Nosek V. Mutation status of K-ras, p53 and allelic losses at 9p and 18q are not prognostic markers in patients with pancreatic cancer. // Anticancer Res. 2009. - V.29, N.5. - P.1803-10.

187. Schmidt C., Powell E., Yiannoutsos C. et al. Pancreaticoduodenectomy: a 20-year experience in 516 patients // Arch. Surg.--2004.- V. 139, N. 7.- P. 718-725.

188. Schniewind B., Bestmann B., Henne-Bruns D. et al. Quality of life after pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head. // Br. J. Surg.- 2006.- V.93, N.9.- P. 1099-1107.

189. Seyama Y., Makuuchi M. Current surgical treatment for bile duct cancer. // World J. Gastroenterol.- 2007.- V.14, N.10.- P. 1505-1515.

190. Skinner H., Michaud D., Giovannucci E. et al. A prospective study of folate intake and the risk of pancreatic cancer in men and women.// Am. J. Epidemiol. 2004. - V.160, N.3. - P.248-258.

191. Smeenk H., Erdmann J., van Dekken H. et al. Long-term survival after radical resection for pancreatic head and ampullary cancer: a potential role for the EGF-R. // Dig. Surg.- 2007.- V.24, N. 1.- P. 38-45.

192. Sultana A., Smith C., Cunningham D. et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. // J. Clin. Oncol. 2007. - V.25, N.18. - P.2607-2615.

193. Tajima H., Ohta T., Kitagawa H. et al. Pilot study of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and oral S-l for resectable pancreatic cancer. // Exp. Ther. Med. 2012. - V.3, N.5. - P.787-792.

194. Tomlinson J., Jain S., Bentrem D.J. et al. Accuracy of staging node-negative pancreas cancer: a potential quality measure. // Arch. Surg.- 2007.- V. 142, N.8.- P. 767-774.

195. Van Berge M., Moojen T., van Gulik T. et al. Postoperative weight gain after standard Whipple procedure versus pylorus-preserving pancreatoduodenectomy: the influence of tumor status. // Br. J. Surg. 1998.- V.85, N. 7. P. 922 - 926.

196. Uramoto H., Iwashige A., Kagami S., Tsukada J. A medical economic benefit of outpatient with cancer chemotherapy. // J.UOEH. 2006. --V. 28, N. 2. - P. 209-215.

197. Walley T., Davey P. Pharmacoeconomics: a challenge for clinical pharmacologist// Br. J. Clin. Pharmacology. 1995. - V. 40, N. 3. - P. 199-202.

198. Warnick S., Velanovich V. Correlation of patient-derived utility values and quality of life after pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer.// J. Am; Coll. Surg.- 2006.- V.202, N.6.- P. 906-911.

199. Wakasugi H., Hara Y., Abe M. A study of malabsorption in pancreatic cancer.//! Gastroenterol.- 1996.- V. 31, N.l. P. 81-85.

200. Watson K. Carcinoma of the ampulla of Vater. Successful radical resection. Br. J. Surg. 1944. - V.31. - P. 368 - 373.

201. Wente M., Shrikhande S., Müller M. et al. Pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy: systematic review and meta-analysis. // Am. J. Surg.- 2007.- V.193, N.2.- P. 171-183.

202. Whipple A., Parsons W., Mullens C. Treatment of carcinoma of the ampulla of Vater. // Ann. Surg. 1935. - V.102. - P. 763 - 779.

203. Yang Y., Tian X., Zhuang Y. et al. Risk factors of pancreatic leakage after pancreaticoduodenectomy. // World J. Gastroenterol.- 2005.- V.ll, N. 16.--P. 2456-2461.

204. Yang Y., Wan Y., Tian X. et al. Outcome of pancreaticoduodenectomy with extended retroperitoneal lymphadenectomy for adenocarcinoma of the head of the pancreas. // Chin. Med. J. 2005.- V.118, N.22.- P. 1863-1869.

205. Yeh J., Gonen M., Tomlinson J. et al. Effect of blood transfusion on outcome after pancreaticoduodenectomy for exocrine tumour of the pancreas. // Br. J. Surg.- 2007.- V.94, N.4.- P. 466-472.

206. Yoshida H., Onda M., Tajiri T., et al. New techniques: splenic artery embolization followed by intraarterial infusion for the treatment of pancreatic cancer. // Hepatogastroenterol. 1999. - V.46. - P.2024—2027.

207. Zacharias T., Jaeck D., Oussoultzoglou E. et al. Impact of lymph node involvement on long-term survival after R0 pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas.// J. Gastrointest. Surg.- 2007.- V.ll, N.3.- P. 350356.