Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Компьютерно-томографические признаки резектабельности рака поджелудочной железы

На правах рукописи

ЗАХАРОВА ОЛЬГА ПАВЛОВНА

КОМПЬЮТЕРНО-ТОМОГРАФИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ РЕЗЕКТАБЕЛЬНОСТИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 мдр ш

Москва - 2012 г.

005013601

Работа выполнена в ФГБУ "Институт хирургии им. А.В.Вишневского" Минздравсоцразвития России

(директор - академик РАМН, профессор В. А. Кубышюш).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Овчинников Владимир Иванович,

пенсионер

доктор медицинских наук, профессор Нуднов Николай Васильевич,

ФГКУ «Центральный клинический военный госпиталь ФСБ РФ»,

начальник госпиталя

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. ПА. Герцена" Минздравсоцразвития России

Защита состоится «26» марта 2012г. в_часов на заседании диссертационного совета

Д 208.081.01 при ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, Москва, уя. Профсоюзная, д.86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздравсоцразвития России (117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86)

Автореферат разослан «_» февраля 2012г.

Кармазановскнй Григорий Григорьевич

Егоров Вячеслав Иванович

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

З.С. Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак поджелудочной железы (РПЖ) имеет наихудший прогноз среди всех злокачественных опухолей органов пищеварения. Опухоль распространяется на общий желчный проток, двенадцатиперстную кишку, паравазальные соединительные структуры, нервные волокна, лимфатические сосуды и лимфатические узлы вокруг общей печеночной артерии, верхних брыжеечных сосудов, чревного ствола, селезеночных сосудов. Периневральная внеорганная инвазия обнаруживается у 81-100% больных протоковым раком ПЖ [Патютко Ю.И., 2007]. Хирургическое удаление опухоли продолжает оставаться единственным методом радикального лечения больных раком поджелудочной железы, которое позволяет получать обнадеживающие результаты. В свою очередь, полнота хирургической резекции (R0/R1/R2) зависит от точности предоперационного и интраоиерационного выявления опухоли [Брехов Е.И., 2000; Кубышкин В.А., 2003] Тяжелый прогноз рака ПЖ ставит проблему его своевременной диагностики в ряд наиболее актуальных. В диагностике РПЖ компьютерная томография (КТ) признана «золотым стандартом» [Кармазановский Г.Г., 2005; Прокоп М„ 2007; Ansorge С., 2010].

Несмотря на большой прогресс в разработке новых методов обследования, только около 50% неоперабельных опухолей поджелудочной железы диагностируются до операции, и около 10% опухолей ложно диагностируются как нерезектабельные [Клифф Й., 2007; Beger H.G., 2008]. У 21-55% пациентов на дооперационном этапе при КТ ошибочно диагностируют опухоль ПЖ как резектабельную, только чтобы интраоперационно убедиться в обратном. Наиболее частой причиной ошибки является вовлечение магистральных сосудов, канцероматоз или метастазы в печень маленького размера (<15мм) [Wagner M., 2004; Katz M.П., 2008 ]. Чтобы избежать диагностических ошибок при оценке сосудистой инвазии и повысить точность определения резектабелыюсти и нерезектабелыюсти опухоли, необходимо четкое представление о КТ-критериях вовлечения хирургически значимых сосудов панкреатогепатобилиарной области [Zamboni G., 2007; Zhao W., 2009]. Все это обусловливает актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить возможности спиральной компьютерной томографии (МСКТ) с болюсным контрастным усилением при обследовании больных раком поджелудочной железы и при оценке резектабельности опухоли на дооперационном этапе.

Задачи исследования

1. Изучить диагностические возможности компьютерной томографии в дооперационной оценке резектабелыюсти рака ПЖ.

2. Определить значимые компьютерно-томографические факторы распространенности рака ПЖ при оценке рсзектабельности опухоли и решении вопроса о тактике лечения больных раком ПЖ.

3. Проанализировать информативность компьютерной томографии в выявлении операбельности рака ПЖ на дооперационном этапе.

4. Разработать алгоритм инструментального обследования пациентов с подозрением на рак ПЖ, предусматривающий рациональное сочетание и последовательность проведения лучевых методов диагностики (КТ, МРТ, УЗИ, Эндо-УЗИ).

Научная новизна работы

Автором разделены понятия "резектабельность" и "операбельность" опухоли поджелудочной железы; проанализирована способность метода в выявлении сосудистой инвазии и определении отдаленных метастазов, тем самым выделены истинные преимущества и ограничения КТ.

На большом клиническом материале произведен сравнительный анализ информативности каждого используемого метода диагностики рака ПЖ (КТ, МРТ, УЗИ, Эндо-УЗИ), на основании которого предложен алгоритм, подчеркивающий центральную роль МСКТ как первой ступени в диагностике больного с подозрением на рак ПЖ, так и при последующем ведении больного, даже при смене тактики лечения от радикальной до паллиативной.

Установлено, что при сосудистой инвазии РПЖ наиболее информативным диагностическим методом является МСКТ с болюсным контрастным усилением.

Для оптимизации протокола КТ исследования больных раком ПЖ, все протоколы исследования были проанализированы "двойным слепым методом".

Разработан стандартизированный протокол КТ-исследования больного РПЖ, включающий детальное описание структуры опухоли, её локализации и степени контакта со смежными органами и парапаикреатическими сосудами, позволяющий исключить оператор-зависимые ошибки при стадировании опухоли на дооперационном этапе.

Практическая значимость работы

МСКТ исследование с болюсным контрастным усилением - это малоинвазивный и высокоинформативный метод лучевой диагностики, позволяющий диагностировать рак поджелудочной железы и оценить распространённость опухолевого процесса.

В рамках данной работы проведена оценка способности метода КТ с болюсным контрастным усилением в выявлении опухолевой инвазии сосудов и выявлении отдаленных метастазов у больных раком ПЖ.

Обосновано проведение КТ в качестве метода выбора при обследовании больных с подозрением на рак ПЖ.

Проведен сравнительный анализ информативности наиболее часто используемых методов диагностики рака ПЖ (КТ, МРТ, УЗИ, Эндо-УЗИ).

Полученные результаты позволили разработать алгоритм инструментального обследования пациента с подозрением на рак ПЖ, предусматривающий рациональное сочетание и последовательность проведения методов инструментального исследования, что в дальнейшем повысит точность и своевременность диагностики, позволит снизить количество ложно-положительных и ложно-отрицательных заключений.

Разработан стандартный протокол описания данных КТ исследования у больных с предполагаемым раком ПЖ, тщательное следование стандарту позволит снизить количество неинформативпых\недостаточно информативных протоколов исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. МСКТ с болюсным контрастным усилением является наиболее информативным методом в оценке резектабельности рака ПЖ.

2. Важным критерием резектабельности опухоли ПЖ является вовлечение в опухолевый процесс хотя бы одного хирургически значимого сосуда панкреатогепатобилиарной области.

3. Выявляемые при КТ (МСКТ) критерии вовлечения магистральных сосудов в опухолевый процесс при раке ПЖ: распространение опухоли на параланкреатическую клетчатку, изменения и деформация контура сосуда.

4. КТ признаки перипанкреатической инвазии артерий и вен различаются.

5. Точность МСКТ в выявлении сосудистой инвазии при раке ПЖ выше для артерий, чем для вен.

6. Все методы инструментального обследования (КТ, МРТ, УЗИ, Эндо-УЗИ) имеют тенденцию к занижению размеров опухоли при дооперационном стадировании рака ПЖ.

Внедрение в практику Предложенные автором диагностические критерии резектабельности и операбельности рака поджелудочной железы, а также стандартизированный протокол КТ-исследования больных раком ПЖ внедрены в практику отделения рентгенологических и магнитно-резонансных методов исследования ФГБУ «Институт хирургии им. А.В.Вишневского» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации представлены в виде докладов на научных конференциях и съездах: на V Межнациональном Конгрессе "Невский радиологический форум - 2011, 2-4 апреля, г. Санкт-Петербург; на V Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2011» 25-27 мая, 2011г. Москва; на 43 -м заседании Европейского Панкреатологического Клуба, 21-26 июня, 2011 г.,. г.. Магдебург; на Всероссийском научно-практическом конгрессе радиологов «Рентгенорадиология в онкологии», 5-9 декабря 2011г., г. Москва.

Апробация проведена 28 декабря 2011г. на заседании проблемной комиссии по «хирургии органов брюшной полости» ФГБУ «Институт Хирургии им. А.В.Вишневского»

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ в центральной печати и сборниках научных конференций. Из них 3 статьи - в журналах, входящих в перечень научных изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 200 источников, из них 60 отечественных и 140 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 74 рисунками и 26 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методов исследования

В основу работы положен анализ обследования 174 пациентов с объёмными образованиями поджелудочной железы, требующими проведения комплексной диагностики. Среди 174 пациентов было 107 мужчин (61,5 %) в возрасте от 34 до 82 лет (средний возраст 58 лет) и 67 женщин (38,5 %) в возрасте от 33 до 77 лет (средний возраст 59 лет), которым выполнено хирургическое лечение или комплексное обследование в ФГБУ "Институт хирургии им. A.B. Вишневского" МЗСР РФ за период с января 2004 года по май 2011 года.

У всех пациентов на дооперационном этапе было выполнено KT исследование органов брюшной полости (СКТ, МСКТ) с болюсным контрастным усилением, также были проанализированы другие методы обследования (МРТ, УЗИ, Эндо-УЗИ), протоколы операций и результаты гистологического исследования. 84 пациентам исследование проводилось на спиральном компьютерном томографе Philips Secura (Philips Medical Systems (Cleveland)). 90 пациентов было обследовано на

мультидетекторных компьютерных томографах (64 и 256 рядов детекторов) Philips Brilliance CT (Philips Medical Systems (Cleveland)).

Рак головки поджелудочной железы был выявлен у 131 из 174 пациентов, что составило 76% из общего числа пациентов, рак тела поджелудочном железы у 15 пациентов (9 %), рак хвоста поджелудочной железы у б пациентов (3 %), сочетанное поражение головка-тело у 10 пациентов (6%) и сочетанное поражение тело-хвост у 6 исследуемых (3%).

В зависимости от вида проведенного оперативного вмешательства все 174 пациента разделены на две группы (табл. 1):

В первую группу (группа Т) вошли 93 (53,4%) больных раком поджелудочной железы с резектабельными опухолями, которым произведена радикальная операция.

Вторую группу (группа И) составил 81 пациент (46,6%) с перезектабельным раком поджелудочной железы, а также пациенты которым выполнены различные виды паллиативных хирургических вмешательств (в том числе больные, которым на дооперационном этапе планировалась операция, а во время операционной ревизии радикальное вмешательство оказалось невозможным из-за местного распространения опухоли и отдаленного метастазирования).

Таблица 1

Распределение больных с резектабельными (I группа) п нерезектабельными (II группа)

опухолями ПЖ по полу и возрасту

группа I группа II

Характеристики N=93 (53,4%) N=81(46,6%)

Возраст средний 57,5±0,9 60,4±|,1

Диапазон возраста 33-76 34-82

Пол мужской 58 (62,4%) 49 (60,5%)

Пол женский 35 (37,6%) 32 (39,5%)

В обеих группах проанализированы одиннадцать КТ показателей (увеличение размеров ПЖ, визуализация образования, денситометрические показатели, признаки панкреатической и билиарной гипертензии, изменения парапанкреатической клетчатки, увеличение регионарных лимфатических узлов, наличие отдаленных метастазов в печень, инвазия в смежные органы и парапанкреатические сосуды), которые сравнивались с иитраоперационными находками и результатами патоморфологического исследования.

Для компьютерно-томографической оценки распространенности опухоли на магистральные сосуды использовалась следующая градация:

тип 0- между опухолью и стенкой сосуда прослеживается сохранная жировая прослойка или неизмененная паренхима поджелудочной железы.

тип 1- тесный контакт опухоли и стенки сосуда, жировая прослойка прослеживает фрагментарно -

тип 2- жировая прослойка между стенкой сосуда и опухолью не прослеживается, сосуд инфильтрирован

тип 3- сосуд деформирован, его просвет сужен тип 4- опухоль прилежит к сосуду, охватывая <50% его окружности тип 5- опухоль прилежит к сосуду, охватывая >50% его окружности/просвет сосуда не дифференцируется, расположен в структуре опухоли

Пользуясь вышеописанной градацией контакта опухоль-сосуд (Тип0-Тип5) у каждого из 174 больных по данным КТ протоколов исследованы 8 хирургически значимых сосудов (воротная вена, селезеночная вена, верхняя брыжеечная вена, верхняя брыжеечная артерия, чревный ствол, общая печеночная артерия, селезеночная артерия и нижняя полая вена), всего 1392 сосуда. Результаты КТ-исследований сравнивались с данными интраоперационных и патоморфологических протоколов.

На основании КТ-критериев резектабельности опухоли ПЖ, предложенных Американским Национальным Онкологическим Реестром [ЫССЫ 2008] все пациенты разделены на три группы в зависимости от предполагаемой резектабельности опухоли (табл.2).

Таблица 2

Распределение больных РПЖ по группам в зависимости от критериев определяющих резектабелыюеть РПЖ по данным Национального Онкологического Реестра США

Сосуд Резсктабельная опухоль Группа А; п=71 Пограничная резектабелыюеть Группа В; п=58 Нерезектабельная опухоль Группа С; п=29

ВБА Наличие прослойки ткани между опухолью и сосудом Инфильтрация опухолью <180 или <50% окружности артерии Инфильтрация опухолью >180 окружности артерии

Чревный ствол/ОПА Наличие прослойки ткани между опухолью и сосудом Инвазия ОПА на коротком сегменте (обычно в области отхождения гастродуоденальной ветви) Инфильтрация опухолью >180 окружности чревного ствола

ВБВ/ВВ Свободный конфлюенс ВБВ/ВВ Окклюзия на коротком отрезке с удобньм для резекции и реконструкции расположением сосудов выше и ниже Окклюзия без возможности реконструкции

ВБА = Верхняя брыжеечная артерия, ОПА = Общая печеночная артерия, ВБВ = Верхняя брыжеечная вена, ВВ = Воротная вена.

Из общей группы больных (174 пациента) в эти три группы не включены 16 пациентов, у которых по данным предоперационного КТ исследования были поставлены неверные диагнозы: ошибочно предполагался хронический панкреатит (п=8); патологии ПЖ выявлено не было (п=3); в диагнозе были отличные от рака ПЖ опухоли панкреато-билиарной области (опухоль терминального отдела холедоха п=2, нейроэндокринная опухоль п=2, рак БДС п= 1).

Если имелись отдаленные метастазы (в том числе в отдаленные лимфоузлы), инфильтративное поражение ретроперитонеальных тканей и органов, в том числе корня брыжейки толстой и тонкой кишки или брюшной аорты ситуация расценивалась как неоперабельная.

1) группа А. Включает 71 (45%) пациента, с образованиями, которые по данным предоперационной КТ ангиографии были интерпретированы как резектабельные. Из них было 35 (49,3%) женщин и 36 мужчин (50.7%). Средний возраст 59,5 лет (диапазон от 33 лет до 82).

2) группа В - 58 (37%) больных, у которых по результатам предоперационного КТ-стадирования оказалось невозможным однозначно определить локальную распространенность процесса и резектабелыюсть опухоли. Среди них было 18 (31%) женщин и 40 мужчин (69%). Средний возраст пациентов составил 57,2 лет (диапазон от 38 лет до 78).

3) группа С. В неё вошли 29 (18,4%) пациентов, у которых опухоли однозначно трактовались как нерезектабельные в связи с местной распространенностью опухолевого процесса. Среди них было 9 женщин и 20 мужчин, средний возраст пациентов на момент проведения КТ ангиографии - 62,6 года (диапазон от 43 лет до 76).

Для объективизации исследований и возможного выявления оператор-зависимых ошибок диагностики двумя рентгенологами проанализированы все протоколы КТ исследований "двойным слепым методом" (первый - врач отделения лучевой диагностики, м.н.с. с опытом работы 4 года; второй - врач отделения лучевой диагностики, профессор с опытом работы 27 лет). На основании описания в протоколе каждый врач, независимо друг от друга, делал свое заключение о наличии/отсутствии опухоли ПЖ, о резектабелыюсти и операбельности опухолевого процесса. Для выявления недостатков стандартного протокола обследования все случаи расхождения диагноза были проанализированы отдельно.

Для определения места КТ в диагностическом алгоритме обследования пациентов с подозрением на рак ПЖ нами проведен сравнительный анализ информативности компьютерной томографии и других методов обследования поджелудочной железы (МРТ, УЗИ, Эндо-УЗИ) в диагностике рака. С целью оценки точности всех методов (КТ,

MPT, УЗИ, Эндо-УЗИ) в определении распространенности первичной опухоли, нами проведен сравнительный анализ по определению размеров опухоли по данным этих методов и патоморфологического исследования. За размер опухоли мы принимали максимальное значение (в миллиметрах), указанное в протоколах, в любой из трех плоскостей. Проведена оценка размеров опухоли в зависимости от степени её дифференцировки по данным МСКТ и морфологии.

Клинико-морфологическая классификация рака ПЖ

Из 174 пациентов у 168 диагноз "протоковая аденокарцинома" подтвержден интраоперационно, по результатам гистологии или путем биопсии метастазов в печень, в лимфатические узлы, в брюшину, корень брыжейки тонкой кишки.

Все резекции ПЖ классифицировались по резидуальному признаку ("R" фактор): R0 - отсутствие макроскопических и микроскопических признаков заболевания; R1 -микроскопические признаки заболевания (микроскопически положительный край резекции); R2 - макроскопические признаки заболевания в крае резекции.

Из всех обследованных, панкреатодуоденальпые резекции выполнены в 93(53,4%) случаях (группа I); из них у 4 больных по результатам гистологии диагностирован хронический панкреатит. Таким образом, оценка края резекции выполнялась по результатам 89 гистологических заключений. Отсутствие макроскопических и микроскопических признаков рака ПЖ (R0) выявлено у 76 (85,4%) больных. Микроскопически положительный край резекции (R1) обнаружен в 13 (14,6%) случаях. R2 резекций по результатам гистологии в нашем исследовании не было.

Распределение больных по полу, возрасту и гистологическому заключению в группах больных с R0 и R1 резекциями представлено в таблице 3.

Таблица 3.

Распределение больных РПЖ по полу и возрасту в группах с R0 и R1

Характеристики по КТ и Всего (%)

морфологии R0 R1

Всего 76 13

Пол - Ж 30 (39,5%) 3 (23,1%)

М 46 (60,5) 10 (76,9%)

Возраст средний (лет) 57,7±0,9 59,6±2

Диапазон (лет) (36-76) (49-74)

Также проанализировали зависимость радикальности операции от степени опухолевой инвазии (Тип0-Тип5), проведено сравнение результатов инструментального метода оценки резектабельности опухоли с результатами морфологического исследования края резекции (Я0Л11).

Результаты исследования

Достоверная разница признаков в группах больных с резектабельными и нерезектабельными опухолями (р<0,05) была выявлена при; визуализации образования, инфильтрации и уплотнении парапанкреатической жировой клетчатки, вовлечении лимфатических узлов, метастазах в печень, инвазии в смежные органы, поражении хотя бы одного хирургически значимого сосуда панкреатогепатобилиарной области (табл.5).

Средний размер удаленных опухолей в I группе был достоверно меньше, чем в группе II и составил 43,2±2,3мм (диапазон от 15мм до 100мм); во II группе - 59,6±2,8мм (диапазон от 20мм до 100мм). В обеих группах размеры опухолей, измеренные при КТ (МСКТ) исследовании были значительно ниже истинных (со статистически значимым различием по сравнению с размерами, указанными в протоколах операции и патоморфологического исследования, р<0,05). В первой группе размер опухоли, указанный в протоколах исследования, составил - 29,2±1,3мм (диапазон от 11мм до 66мм); во второй - 38,1±2,0мм (диапазон от 14мм до 85мм). Размеры опухоли, измеренные по данным КТ, совпали с истинными в 24% случаев, превосходили в 1% случаев и были недооценены в 75%. Выявлена умеренная прямая зависимость (г=0,316) размера опухоли от степени ее дифференцировки. Подобные же данные получены и в других исследованиях [Айраиетян А.Т., 1999; Kaneko О.F., 2010].

По результатам сравнения точности всех методов инструментальной диагностики в определении размеров первичной опухоли выявлена тенденция к занижению размеров рака ПЖ на дооперационном этапе (табл.4).

Таблица 4.

Размеры опухолей ПЖ, оцененные при КТ н морфологи»

Метод Размер (мм) Размер по морфологии (мм) N Р

КТ 31,4±12,8 49,9±19,1 85 <0,001*

МРТ 33,2±14,8 52,0±19,3 40 <0,001*

УЗИ 38,8±12,7 49,8±18,4 80 <0,001*

Эндо-УЗИ 36,5±14,8 51,3±21,5 55 <0,001*

* р<0,05 статистически значимые различия между группами

В группе больных с нерезектабельным раком (группа II) опухоль достоверно чаще визуализировалась при нативном исследовании (92,6%). В обеих группах при внутривенном контрастировании аденокарциномы ПЖ в подавляющем большинстве случаев были видны как очаги пониженной плотности («гиподенсные» образования), располагающиеся на фоне накапливающей контрастное вещество неизмененной паренхимы органа.

В таблице 5 представлено сравнение одиннадцати КТ показателей в группах больных с резектабельными и нерезектабельными опухолями поджелудочной железы.

Таблица 5.

Сравнение КТ признаков в группах больных с резектабельными и нерезектабельными опухолями поджелудочной железы_

КТ признаки Резектабельные опухоли (группа I) N=93 (53,4%) Нерезектабельные опухоли (группа II) N=81(46,6%)

1 Увеличение головки тела ■ 47 50,5 48 59,3

или хвоста

2 Визуализация образования -да

75 80,6 75 92,6*

-нет 18 19,4 6 7,4*

3 Денситометрические показатели:

- изоденсно 9 11,3 6 8,1

-гиподенсно 70 87,5 68 91,9

-гиперденсно 1 1,3 0 0,0

4 Накопление контраста: -

нативная фаза 33,1±1,1 (19-46) 30,2±1,1 (9-50)*

-артериальная 66,4±3,9 (32-124) 53.9±3,5 (22-120)*

- венозная 69,6±3,6 (30-108) 55,4±3,7 (24-98)*

-отсроченная

70,7±3,9 (40-105) 55,7±5 (24-110)*

5 Панкреатическая гипертензия 62 66,7 53 65,4

6 Билиарная гипертензия 51 54,8 50 61,7

7 Парапанкреатическая клетчатка:

- не изменена 57 61,3 32 39,5*

- истончена 12 12,9 12 14,8

-инфильтрирована 23 24,7 37 45,7*

8 Увеличение

лимфатических узлов 22 23,7 31 38,3*

9 Метастазы в печень 1 М 34 42,0*

10 Инфильтрация смежных

органов: -есть 22 23,7 34 42,0*

-нет 71 76,3 47 58,0*

11 Поражение хотя бы одного хирургически

значимого сосуда: -есть 41 44,1 56 69,1*

-пет 52 55,9 25 30,9*

* р<0,05 статистически значимые различия по сравнению с I группой

Лишь в одном из наблюдений аденокарцинома головки поджелудочной железы выявлялась как очаг повышенного накопления контрастного вещества ("гиперденсная" зона) с нечёткими контурами. При оценке денситометрических показателей в I группе отмечено более интенсивное накопление контрастного средства опухолью во все фазы контрастного усиления (статистически значимые различия по сравнению с П группой).

Признаки панкреатической и билиарной гипертензии встречались с приблизительно равной частотой в обеих группах. В первой группе достоверно чаще выявлялась неизмененная парапанкреатическая жировая клетчатка (61,3%), в то время как в группе с нерезектабельными опухолями инфильтрация клетчатки выявлена почти у половины больных (45,7%). Также в группе больных с нерезектабельными опухолями достоверно чаще определялись увеличенные лимфатические узлы (38,3%), метастазы в печень (42%) и инвазия в смежные органы (42%).

По всем этим признакам можно говорить о наличии опухоли ПЖ и о её операбельности, но нельзя судить о резектабелыюсти рака. В группе I поражение хотя бы одного хирургически значимого сосуда целиако-мезентериального бассейна (табл. 6) выявлено у 41(44,1%) пациента из 93; Во II группе (нерезектабельный рак) этот показатель почти в два раза выше - 56 (69,1%) из 81 пациента (р<0,05, статистически значимые различия по сравнению с I группой). В I группе инвазия опухоли в магистральные сосуды отсутствовала у 52 (55,9%) пациентов, во II группе значение в 2 раза ниже - лишь у 25 (30,9%) больных из 81, инфильтрации сосудов не выявлено при КТ исследовании.

Таблица 6.

Распределение больных РПЖ I и II группы в зависимости от состояния хирургически

значимых сосудов

Резектабельиые опухоли (группа I) N=93 (53,4%) Нерезектабельные опухоли (группа 11) N=81(46,6%)

N % N %

Поражение хотя бы одного сосуда Тип 5 8 8,6 24 29,6

Возможное поражение сосуда Тип 2-4 33 35,5 32 39,5

Сосуд не поражен Тип 0-1 52 55,9 25 30,9

В группе А (пациенты с резектабельным раком ПЖ в соответствии с критериями предоперационной КТА (п=71)), опухоль локализовалась преимущественно в головке ПЖ (84,5%). Средний размер удаленных опухолей составил 38,75мм. Из 71 пациента, 11 имели резекгабельную, но неоперабельную опухоль по данным КТ; у 60 оперирован пых

пациентов опухоль радикально удалена у 44 пациентов (R0), у четырех больных диагноз не подтвердился (хронический панкреатит).

В группе В (пациенты с погранично-резектабельным раком ПЖ в соответствии с критериями предоперационной КТА (п=58)) локализация опухоли: в головке ПЖ (81%), с распространением на тело железы (10,3%). Средний размер удаленных опухолей составил 45 мм. Из 58 пациентов с погранично-резектабельной опухолью у 17 пациентов имелось отдаленное метастазирование. Из 41 оперированного больного радикальная операция выполнена 25 пациентам, у одного больного поставлен диагноз -хронический панкреатит.

В группе С (пациенты с нерезектабельным раком ПЖ в соответствии с критериями предоперационной КТА (п=29)), локализация опухоли: в головке ПЖ (59%), головка-тело (14%), в теле (14%), тело-хвост (14%). Средний размер удаленных опухолей составил 63 мм. Из 29 пациентов с однозначно нерезектабельным процессом по данным КТ, у 1 пациента выявлен хронический панкреатит; у 8 больных выполнена радикальная резекция (R0).

Оценивая протоколы исследования 8 пациентов (в группе С), у которых по данным КТ опухоль ошибочно была определена как нерезектабельная, выявлено, что наиболее часто ошибочно диагностировалось поражение чревного ствола и верхней брыжеечной артерии (ВБА у 5 пациентов, ЧС у 2 пациентов, сочетанное поражение ЧС и ВБА у 1 пациента). При этом лишь в одном случае из восьми в протоколе исследования присутствовало детальное описание степени контакта "опухоль-сосуд".

При анализе 174 протоколов КТ исследования "двойным слепым методом", диагноз совпал только у 155 (89%) больных из 174 (табл. 7). Таким образом, в 19 случаях, просматривая одни и те же протоколы исследования, заключения о резектабельности и операбельности опухоли расходились.

Таблица. 7

Оценка резектабельности рака ПЖ "двойным слепым" методом

резектабельность по КТ Рентгенолог 2

Группа 1 2 3 всего

1 85 0 2 87

Рентгенолог 1 2 0 26 4 30

3 6 7 44 57

всего 91 33 50 174

1- Резектабельньш рак; 2- Нерезектабельный рак; 3 - Погранично-резектабельный рак По диагонали отмечены совпадения диагнозов между рентгенологами.

При анализе КТ-исследований мы столкнулись со следующими проблемами интерпретации фраз из протоколов и заключений:

1) Неинформативный протокол: «опухоль распространяется на окружающие структуры...», «образование контактирует с магистральными сосудами...», «опухоль прилежит к верхней брыжеечной артерии...».

На основании такого описания практически невозможно достоверно оценить реальную распространенность опухолевого процесса, предположить степень инвазии в сосуд, или судить о резектабелыюсти рака без повторного просмотра изображений. Если пациент пришел амбулаторно, то для адекватного стадирования опухоли и для планирования тактики ведения больного назначается повторное исследование, следовательно, диагностически» процесс удлиняется, а пациент получает дополнительную лучевую нагрузку

В связи с этим, мы считаем важным введение единой системы описания протокола МСКТ исследования у пациентов с подозрением па рак поджелудочной железы. В протоколе необходимо осуществлять детальное описание соотношения опухоли и сосуда, с указанием степени контакта (в градусах, процентах от окружности и т.д.), с измерением протяженности поражения сосуда, а также характеристикой контура сосуда, ширины просвета и наличия контрастирования сосуда при контрастном усилении.

2) Неинформативное заключение: «образование поджелудочной железы...», «изменения поджелудочной железы...», «нельзя исключить наличие опухоли...»

При отсутствии детального описания патологии в протоколе и невозможности просмотра изображений самого исследования, практически невозможно определить, какую патологию подразумевал врач, делавший описание исследования. Безусловно, бывают ситуации, при которых достоверная дифференцировка рака ПЖ от хронического панкреатита или иной патологии ПЖ затруднительна, но даже в этих случаях мы считаем, что предпочтительнее постановка более конкретного диагноза в заключении с описанием наиболее вероятного морфологического типа опухоли (возможно с наличием дифференциального ряда, но с понятной последовательностью предполагаемых диагнозов, а главное, с оценкой вероятной злокачественности патологического процесса). Это также внесет ощутимый вклад в научные исследования при определении точности, чувствительности и специфичности КТ метода, при сравнении этих показателей с другими методами визуализации и для проведения межцентровых исследований.

Согласно ранее проведенным исследованиям [Ы Н.,,2005; СарреШ С., 2010], КТ признаки инвазии артерий и вен различаются в силу разного строения стенок этих сосудов. Для повышения точности диагностики сосудистой инфильтрации и правильной

оценки резектабельности опухоли очень важно обращать внимание на эти различия и уметь правильно интерпретировать КТ данные. Когда опухоль окружает вену, её стенки становятся неровными и калибр вены сужается. Скорость тока крови по венам низкая, опухоль зачастую пенетрирует стенку, обусловливая венозный тромбоз, следствием которого является окклюзия вены. У артериальных сосудов, наоборот, стенки толще и более упругие, калибр сосудов меньше, поэтому даже когда артерии располагаются в структуре опухоли, диаметр их зачастую не меняется и при контрастном усилении просвет сосудов остается равномерным.

Таким образом, к критериям инвазии артерии относится: окружение сосуда опухолью на более 50% его диаметра (тип 5) в сочетании с неровностью стенки или уменьшением калибра артерии [1л Н., 2005; ЗаИаш О.У., 2008]. Чувствительность и специфичность данных критериев - 79% и 99%. соответственно, что выше, чем в нашем исследовании, в котором критерии инвазии были одинаковыми как для вен, так и для артерий.

По нашим данным, средняя точность КТ (МСКТ) в определении распространения опухоли на магистральные сосуды равна 87,8%, что, в основном, совпадает с литературными сведениями (по данным литературы - от 70 до 95%). Наибольшая точность КТ отмечена при выявлении поражения НПВ (96,3%), затем в убывающем порядке: селезеночной артерии (93,2%), общей печеночной артерии (92,5%), селезеночной вены (92,4%). чревного ствола (91,8%), верхней брыжеечной артерии (87,1%), воротной вены (78,0%). Наименьшая точность КТ (МСКТ) в нашей работе была при диагностике поражения верхней брыжеечной вены (68,4%) (рис. 1).

(<3)

В Чувствительность □Специфичность В Точность

Рис. 1. Информативность КТ (МСКТ) в определении распространения опухоли на магистральные сосуды

В целом при оценке инвазии артериального русла КТ показала большую точность (91,2%) и специфичность (96,5%) по сравнению с поражениями венозного русла: 83,8% и 90,9% соответственно. Показатели чувствительности практически одинаковые: для венозного русла (39,6%) и артериального (38,5%).

При оценке операбелыюсти опухоли поджелудочной железы, точность КТ в выявлении лимфогенного метастазирования рака ПЖ сравнительно низкая (66,4%), что соответствует данным литературы. Точность КТ (МСКТ) в выявлении метастазов в печень несколько выше, чем по приводимым в литературе данным (от 61 до 81%) [Клифф Й., 2007; Olivie D., 2007] и составляет по нашим данным 87,5%. Однако при оценке метастатического поражения печени в нашей работе выявлено 6 ложно-положительных и 15 ложно-отрицательных заключений, что можно объяснить ограничением возможностей компьютерной томографии в определении мелких метастазов в печень (<15мм). Мы не выявили взаимосвязи между степенью дифференцировки опухоли и наличием метастатического поражения печени и лимфатических узлов.

В группе больных, кому выполнены радикальные операции R1 резекций выявлена в 13 случаях. Между группами с R1 и R0 резекциями не выявлено статистически значимой разницы по полу, возрасту, размеру опухолей, локализации, TNM классификации, инфильтрации парапанкреатической клетчатки и степенью дифференцировки опухоли.

Сравнительный анализ информативности всех методов инструментальной диагностики (табл. 8) выявил наибольшую точность компьютерной томографии в диагностике рака ПЖ (85,63%); на втором месте по точности - ультразвуковая диагностика (82,4%); на третьем месте - Эндо-УЗИ (78%); немного ниже показатель точности у МРТ (75%).

Таблица 8.

Информативность методов инструментальной диагностики

КТ (%) МРТ (%) УЗИ(%) Эндо-узи (%)

чувствительность 85,71 75,00 82,4 78,6

специфичность 83,33 75,00 80,0 71,4

прогност. ценность положит, рез-та 99,31 98,08 99,2 97,1

прогност.цепность отрииат. рез-та 82,76 85,00 86,7 78,3

точность 85,63 75,00 82,4 78,0

При современных клинических возможностях развитие диагностики рака поджелудочной железы должно быть направлено на получение исчерпывающей информации о точной локализации опухоли, морфологической принадлежности и

распространенности опухолевого процесса, что определяет выбор способов адекватного лечения заболевания. При этом перед клиницистом возникает сложная проблема выбора подходящего для каждого случая наиболее точного диагностического метода.

На основании данных информативности различных методов диагностики рака ПЖ нами предложен алгоритм инструментального обследования пациента с подозрением на рак ПЖ, предусматривающий рациональное сочетание и последовательность проведения методов инструментального исследования - приложение (рис.3).

По нашим данным, КТ является наиболее информативным методом в диагностике и оценке резектабельности рака ПЖ. Однако возможности КТ ограничены в определении поражения лимфатических узлов при аденокарциноме ПЖ и поэтому у пациентов с резектабельной опухолью, обнаруженные при КТ. увеличенные регионарные лимфатические узлы не должны являться препятствием в проведении резекции опухоли. Несмотря на высокие показатели информативности предоперационной КТА в нашей работе выявлено 6 ложно-положительных результатов и 15 ложно-отрицательных результатов в выявлении метастатического поражения печени, что свидетельствует об ограничении диагностических способностей метода.

По этой причине, при анализе протоколов КТ-исапедования мы намеренно разделили понятия "резектабельность" и "операбельность". Так под понятием "резектабельность" мы подразумевали именно хирургическую возможность выполнения радикальной операции, с получением свободной от опухолевых клеток зоны резекции (ЛО). А "операбельность" опухолевого процесса учитывала онкологическую обоснованность операции, т.е. отсутствие отдаленного распространения опухоли (метастазы в печень и лимфатические узлы). В большинстве существующих работ, посвященных данной теме, эти понятия объединяются в одно, что на наш взгляд не совсем обоснованно, учитывая различную чувствительность КТ в выявлении вторичного распространения (61-81%) и определении сосудистой инвазии при раке ПЖ (70-95%). Таким образом, мы попытались определить возможности МСКТ (КТ) в оценке резектабельности опухоли и подчеркнуть сильные стороны этого метода, чтобы использовать именно их в сочетании с преимуществами других методов при комплексном инструментальном обследование больных с подозрением на рак поджелудочной железы.

Резектабельность опухоли во многом зависит от идеологии хирурга, задача специалиста лучевой диагностики достоверно определить показания или объективные противопоказанию к радикальному вмешательству. На дооперационном этапе необходимо разделять пациентов с отдаленными метастазами; пациентов с локализованной опухолью, но возможным вовлечением сосудов; пациентов с высокой

возможностью радикальной операции. При подозрении на сосудистую инвазию рак ПЖ обычно относят к погранично-резектабелыюму, однако очень часто опухолевый процесс оказывается нерезектабельным при интраоперационной ревизии. Наиболее частой причиной ошибки является вовлечение магистральных сосудов в группе больных с "пограничной" резектабелыюстыо. Чтобы избежать диагностических ошибок при оценке сосудистой инвазии и повысить точность определения резектабельности и нерезектабелыюсти опухоли, необходимо четкое представление о КТ-критериях вовлечения хирургически значимых сосудов панкреатогепатобилиарной области. Среди отечественных и зарубежных специалистов нет общего мнения о возможной степени вовлечения сосудов в опухолевый инфильтрат для определения опухоли как погранично-резектабельной (т.е. имеющей высокий риск микроскопически положительного края резекции после операции). Границы данного термина зачастую неоправданно расширяются, часто без обнадеживающих результатов; с другой стороны необоснованный отказ от операции при раке ПЖ возникает не столь уж редко. Поэтому, используя термин: «погранично-резектабельный рак», следует придерживаться строгих требований к КТ-картине.

Для объективизации исследований и возможного выявления оператор-зависимых ошибок диагностики, все протоколы КТ исследований проанализированы "двойным слепым методом", на основании чего разработан стандартный протокол описания данных КТ исследования у больных с предполагаемым раком ПЖ, исключающий наиболее частые ошибки при описании контакта опухоль-сосуд. Тщательное следование стандартизированному описанию рака ПЖ позволит снизить количество неинформативных\недостаточно информативных протоколов исследования, приводящих к двусмысленным интерпретациям диагноза и, следовательно к несоответствующей хирургической таетике.

Оценка края резекции необходима для определения радикальности панкреатодуоденалыюй резекции. В свою очередь, полнота хирургической резекции (Ш)/ГШК2) зависит от точности предоперационного и интраоперационного выявления опухоли. МСКТ с последующей ЗО-реконструкцией изображения является необходимой предоперационной методикой определения локализации аденокарциномы ПЖ, её стадирования и определения локальной резектабельности. Соответственно, при точной интерпретации предоперационных КТ-изображений, можно избежать большинства Я+ резекций. В нашей работе мы постарались определить КТ признаки, позволяющие на дооперационном этапе быть уверенными в результатах операции.

Выводы

1. МСКТ с болюсным контрастированием является высокоинформативным неинвазивным методом оценки резектабельности опухолей поджелудочной железы (общая точность составила 87,8%).

2. Для выбора тактики лечения больных раком ПЖ наиболее важными факторами предоперационного КТ-исследования являются визуализация распространения опухоли на хирургически значимые сосуды панкреатогепатобилиарной области и верификация отдаленных метастазов.

3. МСКТ является высокоспецифичным методом в выявлении вторичного поражения печени и поражения лимфатических узлов; однако чувствительность остается сравнительно низкой. Точность КТ (МСКТ) в выявлении метастазов в печень составила 87,5%. Точность КТ (МСКТ) в выявлении лимфогенного метастазироваиия составила 66,4%.

4. Центральную роль в алгоритме инструментального обследования пациента с подозрением на рак поджелудочной железы занимает МСКТ.

5. Разработан стандартизированный протокол описания компьютерно-томографического исследования больных раком поджелудочной железы, включающий детальное описание структуры опухоли, её локализации и степени контакта со смежными органами и парапанкреатическими сосудами, позволяющий исключить оператор-зависимые ошибки при стадировании опухоли на дооперациошюм этапе.

Практические рекомендации

1. При клиническом подозрении на рак поджелудочной железы алгоритм инструментального обследования пациента должен обязательно включать комплекс спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастным усилением как на дооперациошюм этапе при диагностике больного с подозрением на рак ПЖ, так и при последующем ведении больного с верифицированным раком ПЖ, даже при смене тактики лечения от радикальной к паллиативной.

2. При подозрении на сосудистую инвазию аденокарциномы поджелудочной железы, уточняющую диагностику следует проводить при помощи прицельного ультразвукового исследования с дуплексным сканированием сосудов.

3. Для повышения точности диагностики сосудистой инфильтрации и правильной оценки резектабельности опухоли очень важно обращать внимания на различия в перипанкреатической инвазии артерий и вен и уметь правильно интерпретировать КТ данные. Только убедительные инструментальные признаки опухолевой инвазии

прилежащих крупных артерий и значительный стеноз ВБВ и ВВ вплоть до полной опухолевой обструкции (тип5) с опухолевой деформацией крупных артериальных сосудов при протоковом раке ПЖ можно рассматривать как противопоказания к хирургическому удалению опухоли.

4. Протокол компьютерно-томографического исследования пациента с подозрением на рак ПЖ должен быть объективным и детальным, включать в себя следующие пункты:

- Размер и форма поджелудочной железы (головка, тело, хвост)

- Четкость и ровность контуров, сохранность дольчатой структуры на всем протяжении

- Описание наличия/отсутствия образования ПЖ (детальная локализация и размеры)

- Денситометрические показатели образования во все фазы исследования

- Описание наличия/отсутствия билиарной и панкреатической гипертепзии

- Описание наличия/отсутствия метастатического поражения печени, асцита и увеличенных лимфоузлов (с указанием локализации и размеров по двум осям)

- Описание наличия/отсутствия распространения на смежные органы

- Описание типа ветвления артерий целиако-мезснтериалыюго русла

При описании магистральных сосудов панкреатобилиариой зоны, следует придерживаться следующей схемы:

- Подробное описание верхней брыжеечной вены, конфлюеиса верхней брыжеечной вены-воротной вены, селезеночной вены и отношение опухоли к ним с детальным описанием степени контакта (в градусах, процентах от окружности и т.д.), с измерением протяженности поражения сосуда, а также характеристикой контура сосуда, ширины просвета и наличия контрастирования сосуда

- Подробное описание отношения опухоли к верхней брыжеечной артерии, чревному стволу, общей печеночной артерии и селезеночной артерии с детальным описанием степени контакта (в градусах, процентах от окружности и т.д.), с измерением протяженности поражения сосуда, а также характеристикой контура сосуда, ширины просвета и наличия контрастирования сосуда

При описании степени контакта опухоль-сосуд, информативной является следующая градация:

* отсутствует инфильтрация сосуда, жировая прослойка сохранна на всем протяжении

* тесный контакт опухоли и стенки сосуда, жировая прослойка прослеживает фрагментарно

* жировая прослойка между стенкой сосуда и опухолью не прослеживается, сосуд инфильтрирован

* сосуд деформирован, его просвет сужен

* опухоль прилежит к сосуду, охватывая <50% его окружности

* опухоль прилежит к сосуду, охватывая >50% его окружности/просвет сосуда не дифференцируется, расположен в структуре опухоли

5. Следует иметь в виду, что при сравнении с результатами морфологического исследования, МСКТ недооценивает распространенность рака поджелудочной железы. Это может существенно влиять на объём операции и послеоперационную выживаемость, а также имеет важные последствия для планирования неоадъювантной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. О.П. Захарова, Г.Г. Кармазановский, В.И. Егоров. KT-диагностнка рака поджелудочной железы: современное состояние проблемы // Хирургия.- 2011.- №8,-С.98-102.

2. О.П. Захарова, Г.Г. Кармазаиовский, В.И. Егоров. Хирургическое лечение опухолей ПЖ - КТ критерии резектабельности // Анналы хирургической гепатолопш. 2011,- Том 16,- №1. С.84-91.

3. О.П. Захарова, Г.Г. Кармазановский, В.И. Егоров. Рак поджелудочной железы: современная компьютерно-томографическая диагностика и оценка резектабельности // Диагностическая и интервенционная радиология. 2011.- Том 5,- №2. С.85-90.

4. O.Zakharova., G. Karmazanovsky., V.Egorov., A. Tertichny. How reliable are MDCT criteria of pancreatic carcinoma rcsectability: correlation with surgical and morphological results // European Society of Radiology 2011. Electronic presentation online system #5220. URL:http://vvw\v.myesr.org. 7 марта. - Вена.

5. О.P. Zakharova, G.G. Karmazanovsky, A.S. Tertichny, V.I. Egorov. The accuracy of MDCT in prediction of the pancreatic cancer size // Pancreatology 2011.- 1 1:99-227.

6. O.P. Zakharova, G.G. Karmazanovsky, A.S. Tertichny, V.l. Egorov. Can MDCT reliably predict the resectability of pancreatic cancer? Correlation of CT data with surgical and morphological results// Pancreatology 2011.- 11:99-227.

7. О.П. Захарова, проф., д.м.н. Г.Г. Кармазановский, д.м.н. В.И. Егоров. КТ оценка резектабельности рака поджелудочной железы. Материалы V Межнационального Конгресса "Невский радиологический форум - 2011" 2-4 апреля. Санкт-Петербург. -С.84-85.

8. О.П. Захарова, проф., д.м.н. Г.Г. Кармазановский, д.м.н. В.И. Егоров. Рак поджелудочной железы: компьютерно-томографические критерии резектабельности. Материалы IV научно-практической конференции по интервенционной радиологии в онкологии 2011. - Москва.- С.78-79.

9. О.П. Захарова, проф., д.м.н. Г.Г. Кармазановский. Возможности МСКТ в оценке распространенности рака поджелудочной железы: на что влияют ошибки диагностики? // Вестник Российской Ассоциации Радиологов №4,- С.44

Список сокращений

3D - трехмерная реконструкция изображения БДС - большой дуоденальный сосочек ВБА - верхняя брыжеечная артерия ВБВ - верхняя брыжеечная вена ВВ - воротная вена

ИОУЗИ - интраоперационное ультразвуковое исследование

КТ - компьютерная томография

КТА - компьютерно-томографическая ангиография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

Мтс - метастазы

РПЖ - рак поджелудочной железы СА - селезеночная артерия СВ - селезеночная вена ТИБ - тонкоигольная биопсия ТОХ - терминальный отдел холедоха УЗИ - ультразвуковое исследование ЧС - чревный ствол

Эндо-УЗИ - эндоскопическое ультразвуковое исследование ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

Подозрение на рак ПЖ

противопоказания »с КТ

МСКТ с БКУ

при возможности ооа метода

МРТ

Патология не визуализируется

ЭндоУЗИ-ТИБ-РХПГ

I.

(и-т:

I

Резектабельныи рак-

сомнения

ИОУЗИ

венозное русло (при возможности реконструкции)

Подозрение на сосудистую инвазию

УЗИ ДС

Погранично-резектабельный

Нерезектабельны рак

сосудистая инвазия подтверждена

артериальное русло (ЧС, ВБА, ОПА)

Подозрение на вторичное распространение

Лапароскопия с цитологией перитонеальной жидкости

/

резектабельность подтверждена

отдаленные мтс

Паллиативное лечение и/или химиотерапия

Резекция или направление в специализированный центр (неоадъювантная терапия) с последующей резекцией

Fol low-up

Подписано в печать:

22.02.2012

Заказ № 6715 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru