Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Предоперационное облучение крупными фракциями в комбинированном и комплексном лечении больных меланомой кожи

На правах рукописи

Вторая Ольга Михайловна

ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ОБЛУЧЕНИЕ КРУПНЫМИ ФРАКЦИЯМИ В КОМБИНИРОВАННОМ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ

14.00.19 — лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск — 2004

Работа выполнена в Северном государственном медицинском университете (ректор—академик РАМН, профессор П.И. Сидоров), Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере (главный врач—кандидат медицинских наук А.В. Красильников).

Научный консультант: заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Алексей Григорьевич Золотков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Сергей Иванович Ткачев

доктор медицинских наук,

профессор Оразахмет Керимбаевич Курпешев

Ведущее учреждение: Российский научный центр

рентгенорадиологии Минздрава РФ

Защита диссертации состоится 20 апреля 2004 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 001.11.01 при Медицинском радиологическом научном центре РАМН (249020 г. Обнинск Калужской области, ул. Королева, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке МРНЦ РАМН.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.А Куликов

Актуальность проблемы

Биологические особенности злокачественной меланомы, характеризующие ее чрезвычайную агрессивность у ряда больных и непредсказуемость течения, являются причиной постоянного внимания клиницистов. Удельный вес меланомы в структуре онкологической заболеваемости колеблется в пределах от 1 до 4%. В то же время, по сводным статистическим данным, за 10 лет (1989—1998) прирост заболеваемости составил 45% у мужчин и 41 % у женщин при среднегодовом темпе прироста 4,2 и 3,5% соответственно (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000). В Архангельской области за последние 15 лет число первично выявленных больных меланомой увеличилось в 5 раз.

В настоящее время никем не оспаривается ведущая роль хирургического иссечения в лечении первичной локальной либо регионарно распространенной кожной меланомы. В течение многих лет стандартной методикой лечения меланомы любой толщины, на основе рекомендаций, изложенных в руководстве Handley, было широкое иссечение опухоли с отступлением от ее края до 5 сантиметров.

Однако очевидно, что долговременной выживаемости больных мела-номой кожи после ее хирургического удаления можно ожидать только при ранних стадиях заболевания. Известно, что даже при I—II стадиях меланомы в течение 5 лет после радикальной операции у 10—15% больных наступает генерализация процесса (Balch СМ., at al., 1995; McCarthy W.H., et al.,1988; Rogers G.S., et al., 1986). В то же время у больных с толщиной первичной опухоли, превышающей 4 мм (ИВ—III стадии) либо при наличии регионарных метастазов (III стадия) риск локального про-грессирования заболевания и отдаленного метастазирования в сумме составляет 50—80% (Balch СМ., at al., 1995; Buzaid A.C, et al. 1997; Rivers J.K., 1996). Эти данные служат предпосылкой сочетания оперативного вмешательства с поддерживающими консервативными методами лечения—лучевой и химиотерапией.

Облучение, как единственный метод лечения, используют обычно с паллиативной целью (Klausner J.M:, et al., 1987); предоперационное облучение первичной и регионарной опухолей может улучшить местные результаты, поскольку уменьшается жизнеспособность наиболее злокачественных клеток меланомы, которые могут остаться в операционном ложе (Ярмоненко СП. с соавт, 1993). Сведения о чувствительности меланомы к ионизирующему излучению разноречивы. Некоторые авторы (Harwood A.R., 1983; Nathanson S.D., „t ^ юоо. rw^^i т ^gö)

рос. национальная)

БИБЛИОТЕКА I 3

Cntitpi^f J ОЭ » «ст l

относят эту опухоль к числу радиорезистентных,-другие полагают, что меланома может иметь широкий гетерогенный спектр радиочувствительности (Trott K.R., 1991) при среднем значении экстраполяционного числа б/в около 8, что соответствует, радиочувствительности нормального эпителия. Прямой зависимости между подведенной дозой и степенью регрессии, как правило, не отмечается (Нивинская М.М. и соавт., 1966). По этой причине вопрос о размере фракционной и суммарной дозы лучевой терапии в комбинированном лечении остается открытым.

Высокая частота лимфо- и гематогенного метастазирования злокачественной меланомы диктует целесообразность применения системного лекарственного лечения. Предложены и используются относительно активные химиопрепараты, в первую очередь производные циклической нитрозомочевины и имидазол-карбоксамид (ДТИК), позволяющие достичь объективного эффекта у 20% больных с генерализованной опухолью (Barnhill R.L., et al., 1995; Hill G.J., et al., 1981); однако сведения об их применении в комплексном лечении противоречивы, в ряде исследований не удалось уменьшить частоту и отсрочить время появления метастазов (Пейчева Е., Цанов Ц., 1986).

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время необходимы дальнейшие шаги в модификации лечения злокачественных меланом с использованием всех средств, имеющихся на вооружении современной онкологии.

Цель исследования: повышение эффективности комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи посредством использования нетрадиционного интенсивного крупнофракционного курса ко-роткодистанционной рентгенотерапии.

Исходя из указанной цели, были поставлены следующие задачи:

1. Изучить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения с применением облучения крупными фракциями и обычного фракционирования дозы.

2. Оценить влияние адъювантной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость при традиционном и крупнофракционном предоперационном облучении.

3. Провести сравнительную оценку частоты локального прогрессирова-ния и отдаленных метастазов меланомы при различных методах лечения.

4. Изучить частоту и характер осложнений лучевого лечения и химиотерапии.

5. Проанализировать затраты на традиционное и нетрадиционное комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи.

Положения, выносимые на защиту

1 .Использование предоперационного облучения крупными фракциями дозы приводит к улучшению выживаемости больных меланомой кожи за счет усиления локального воздействия на опухоль.

2.Адъювантная цикловая химиотерапия с использованием препарата дакарбазин способствует повышению общей и безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи с высоким уровнем инвазии и/или регионарными метастазами.

3 .Использование интенсивного предоперационного облучения способствует значительному снижению затрат на комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи.

Научная новизна

Впервые-проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения больных меланомой кожи при традиционном и крупнофракционном предоперационном облучении с применением адъювантной химиотерапии. Подтверждена клиническая целесообразность применения крупнофракционного облучения с позиций усиления локального контроля опухоли. Установлено положительное влияние на прогноз выживаемости больных местно-распространенной меланомой кожи адъювантной химиотерапии с препаратом дакарбазин после предоперационного крупнофракционного облучения и радикального хирургического вмешательства.

Практическая ценность

Высокая клиническая и экономическая эффективность и воспроизво -димость методики крупнофракционного предоперационного фракционирования позволяют рекомендовать ее использование в клинических учреждениях онкологического профиля, располагающих соответствующей аппаратурой. Анализ эффективности различных схем адъювантной химиотерапии показал наиболее высокую противоопухолевую эффективность по показателям выживаемости и частоты отдаленных метастазов препарата дакарбазин.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены:

♦ на XII Всесоюзном съезде рентгенологов-радиологов (Ленинград, 1990 г.).

♦ на VI Всероссийском съезде рентгенологов-радиологов (Самара, 1992 г.).

♦ на заседании Архангельского областного общества онкологов (1994 г.);

♦ на заседании Архангельского областного научного общества хирургов (март 1995 г.);

♦ на научно-практической конференции «50 лет онкологической службе Архангельской области» (март 1996 г.);

♦ на VII Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (Москва — Челябинск, 2001 г.);

♦ на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2003 г.);

♦ на IV Российском научном форуме «Радиология—2003» (Москва, 2003 г.);

♦ • на коллегии Министерства здравоохранения Российской Федерации «Современные информационные ресурсы в организации здравоохранения» (Москва, 2003 г.)

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано шесть печатных работ в центральной и местной печати, в том числе раздел в монографии.

Реализация результатов работы.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Архангельского областного онкологического диспансера. Полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Архангельской медицинской академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания литературы. Работа изложена на 139 страницах текста компьютерной верстки, включает 28 таблиц и 9 иллюстраций. Библиографический указатель содержит 49 отечественных и 125 зарубежных работ.

Работа выполнена в отделениях общей онкологии и химиотерапии Архангельского областного онкологического диспансера и является фрагментом научно-исследовательской программы «Нетрадиционные методы диагностики и лечения злокачественных новообразований» (№ госрегистрации 074000248), осуществляемой совместно Архангельским областным клиническим онкологическим диспансером, Северным государственным медицинским университетом и Рентгенорадиологическим научным центром МЗ РФ, г. Москва.

Содержание работы

В литературном обзоре проанализировано современное состояние лечения неметастатической меланомы кожи. Отмечено, что наряду с при-

знанием главенствующей роли хирургического лечения необходимо использовать консервативные методы лечения, позволяющие повысить выживаемость. На основании анализа публикаций сделан вывод о недооценке роли лучевой терапии в комбинированном и комплексном лечении меланомы и о необходимости настоящего исследования.

Пациенты и методы

Для реализации поставленной цели проведен ретроспективный анализ результатов комбинированного и комплексного лечения 200 ранее не получавших лечение больных локально либо локально и регионарно распространенной меланомой кожи в отделениях общей онкологии, химиотерапии и радиологии Архангельского областного клинического онкологического диспансера в период с 1983 по 1999 год.

В соответствии с использованными методами лечения выделены три группы больных:

♦ 1-я группа—группа традиционного комплексного лечения: 59 больных, которым проведена предоперационная короткодистанционная рентгенотерапия в традиционном режиме фракционирования (ТФ) до СОД=50—70 Гр с последующими широким иссечением опухоли через 2—3 недели и 2—4 курсами адъювантной химиотерапии (исторический контроль);

♦ 2-я группа—группа нетрадиционного комбинированного лечения: 58 больных, получивших интенсивное предоперационное облучение в режиме крупного фракционирования (КФ) в дозе 50 Гр с последующей через 2—48 часов радикальной операцией, без адыовант-ной химиотерапии. Эта группа больных была выделена специально, учитывая разноречивые данные об эффективности дополнительного лекарственного лечения;

♦ 3-я группа — группа нетрадиционного комплексного лечения: 83 больных, получавших лечение, аналогичное таковому во 2-й группе, но с адъювантной химиотерапией.

Распределение больных по полу было примерно равномерным. Большинство составляли женщины, их доля варьировала от 70 до 78%, что в целом соответствует опубликованным статистическим данным.

В то же время доля больных пожилого и старческого возраста была больше во 2-й группе больных, получавших комбинированное лечение. Средний возраст больных в этой группе составил 56,9±3,1 года, тогда

как в 1-й и 3-й группах — 46,4±3,0 (Р=0,000006) и 48,7±2,2 года (Р~0,00007). Рандомизации больных при отборе в группы лечения не проводили, поэтому очевидно, что в адъювантной химиотерапии большинству пациентов группы комбинированного лечения отказывали, исходя из формального противопоказания — их возраста.

У 51,7—54,2% больных первичный очаг был локализован на коже конечностей, у 38,6—42,4% — на коже туловища, его расположение на коже лица/шеи было редким — у 3,4—7,2% больных (различия недостоверны, Р>0,05). Преобладающим гистологическим вариантом меланомы у больных всех групп (у 57,6—60,2%) был эпителиоподобный. Опухоли другого строения встречались реже: смешанно-клеточная меланома—у 19,5%, ве-ретеноклеточная и невоклеточная—у 7,5 и 5,5% больных соответственно.

Распределение больных по стадиям (табл. 1) в 1-й и 3-й группах примерно одинаково. Однако во 2-й группе значительно выше доля больных с I стадией опухоли — у 84,5% (в других — 42,4 и 44,6%, различия достоверны, Р<0,01). Это обусловлено значительно большей долей пациентов с меланомой II уровня инвазии (24,1%, в 1-й и 3-й группах — 6,0—8,5%, Р<0,05) и отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах (93,1%, в 1-й и 3-й группах — 61,0—63,9%, РОДИ).

Таблица 1

Распределение больных меланомой кожи, получавших комбинированное и комплексное лечение, по стадии и определяющим ее параметрам, абс. (%)

Параметры Метод лечения Всего

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Всего больных 59 (100,0) 58(100,0) 83 (100,0)' 200 (100,0)

Стадия

I 25 (42,4) 49 (84,5) 37 (44,6) 111(55,5)

II 9(15,3) 5 (8,6) 11(13,2) 25 (12,5)

Ш 25 (42,4) 4(6,9) 35 (42,2) 64 (32,0)

Уровень инвазии (по С1агк)

11 5(8,5) 14(24,1) 5 (6,0) 24(12,0)

Ш 33 (55,9) 38 (65,5) 54 (65,1) 125 (62,5)

IV 15 (25,4) 6(10,3) 21 (25,3) 42 (21,0)

V 6(10,2) 0(0,0) 3 (3,6) 39(4,5)

Регионарные лимфатические узлы

N0 36 (61,0) 54(93,1) 53 (63,9) 143(71,5)

N. 20(33,9) 3(5,2) 27 (32,5) 50(25,0)

N2 3(5,1) 1 (1.7) 3 (3,6) 7(3,5)

Очевидно, что отбор больных на комбинированное, без адъювантной химиотерапии, лечение проводили в первую очередь больным с I стадией меланомы, а также при противопоказаниях к лекарственному лечению в случаях большей распространенности опухоли. Сравнительный анализ показателей эффективности лечения, учитывая неравномерность распределения, проведен с учетом стадии опухоли.

На фоне невуса злокачественная меланома возникла у 158 больных, что составило 79,0%. Травма предшествовала заболеванию у 112 пациентов (56%). Первичная опухоль была изъязвлена у 52 больных—в 26% случаев. По этим критериям не было выявлено статистически достоверных различий.

Предоперационное облучение проводили на аппаратах для близко-фокусной (короткодистанционной) рентгенотерапии РУМ-5, РУМ-21. Больным 1 -й группы облучение проводили в стандартном режиме фракционирования — по 3 Гр ежедневно до СОД=51-69 Гр. Больным 2-й и 3-й групп применяли предоперационную короткодистанционную рентгенотерапию крупными фракциями. Разовая доза на первичный очаг составляла 10 Гр, облучение проводилось в течение 5 последовательных дней, суммарная очаговая доза — 50 Гр. Схема крупного фракционирования была выбрана в связи с биологическими предпосылками (коэффициент б/в линейно-квадратичной модели для меланомы составляет 0,4 (Bentzen S.M. et я1., 1989), что обусловило малую чувствительность этой опухоли к мелкофракционному облучению), а также с учетом клинического опыта применения интенсивного облучения при других локализациях.

Оперативное вмешательство больным 1-й (контрольной) группы производили по стихании острых лучевых реакций на коже, как правило, через 2—3 недели после завершения курса облучения. Пациентам 2-й и 3-й групп операцию осуществляли непосредственно по окончании облучения, чаще — в последний день курса. В зависимости от локализации первичного очага использовали два типа оперативного вмешательства: 1) широкое иссечение опухоли с закрытием дефекта перемещенными лоскутами кожи (пластика местными тканями) и 2) широкое иссечение со свободной кожной пластикой дефекта расщепленным или полнослойным кожным лоскутом. Регионарную лимфодиссекцию выполняли при наличии метастазов в лимфоузлы или подозрении на них.

Через 2—3 недели по завершении первых двух этапов лечения больным 1-й и 3-й групп назначали адъювантную химиотерапию. В хронологически более ранней контрольной группе использовали схему дактиномицин/винкристин. Большинство пациентов 3-й группы (57, 68,7%) получали монотерапию дакарбазином, остальные пациенты — схемы дактиномицин/винкристин (9, 10,8%), белустин (7, 8,4%), проспидин (9, 10,8%), у двоих — цисплатин/кармустин. Хи-миопрепараты применяли в стандартных дозировках. Количество курсов составляло 3—6.

Неспецифическую иммунотерапию препаратами декарис, тималин, так-тивин и подобными им получали 44,1—53,0% больных.

Сравнительный анализ результатов комбинированного и комплексного

лечения больных меланомой кожи *

При анализе выживаемости больных во всех группах обнаружено, что стадия опухоли является основным фактором прогноза, поэтому для обеспечения корректности сравнительного сопоставления результатов лечения оно проведено с учетом названного фактора, т.е. постадий-но. С другой стороны, при анализе выживаемости больных в зависимости от возраста ни в одной из групп не обнаружено влияния этого фактора на результаты. Объединив группы больных, мы провели повторный анализ. Составлены линейные регрессионные уравнения: возраст — общая 3-летняя выживаемость ^=0,2, Р=0,7) и возраст — общая 5-летняя выживаемость ^=0,04, P=0,95). Анализ влияния возраста на показатель средней продолжительности жизни не проведен в связи со значительным количеством выживших больных в каждой группе, существенно различным средним временем последующего наблюдения (6,7—14,3 года) и разной ожидаемой продолжительностью жизни у молодых и пожилых больных. Таким образом, возраст больных не является фактором прогноза выживаемости и дальнейший сравнительный анализ проведен без его учета.

Проведен сравнительный анализ выживаемости больных меланомой кожи I стадии (табл. 2).

Таблица 2

Результаты комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи I стадии •

Показатели Результаты

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Число больных 25 49 37

Срок наблюдения, лет, М±т 13,711,5 6,6±0,6 8,210,7

СПЖ, мес., М±т 121,3±30,0 73,2±8,0 82,2110,8

Общая выживаемость, абс. (%)

1 год 25/25 (100,0) 49/49(100,0) 37/37 (100,0)

3 года 20/25 (80,0) 45/48 (93,8) 34/37 (91,9)

5 лет 18/25 (72,0) 31/33(94,1) 27/32 (84,4)

Бессобытийная выживаемость, абс. (%)

1 год 24/25 (96,0) 49/49(100,0) 36/37 (97,3)

3 года 18/25 (72,0) 45/47 (95,7) 28/37 (75,7)

5 лет 17/25 (68,0) 30/32 (93,8) 18/32 (56,3)

Локал. RV, частота, % (абс.) 3/25 (12,0) 0/49 (0,0) 0/37 (0,0)

Локал. RV, срок, мес., Mira 72,3±87,1 — —

Per. MTS, частота % (абс.) 2/25 (8,0) 1/49(2,0) 6/37 (16,2)

Per. MTS, срок, мес., Mira 89,0±92,8 53 27,0111,4

MTS, частота % (абс.) 9/25 (36,0) 4/49 (8,2) 10/37(27,0)

MTS, срок, мес., М±ш 46,4126,7 43,7124,0 27,0111,4

Примечания. Локал. RV — местный рецидив; Per. MTS — метастазы в регионарны« лимфатические узлы; MTS — отдаленные метастазы.

Показатели средней продолжительности жизни больных 1-й группы были достоверно выше, чем в других (121,3±30,0 мес. против 73,2±8,0 и 82,2±10,8 мес., Р<0,01), в связи с тем, что они прослежены в течение достоверно большего (13,7±1,5 г. против 6,6±0,6 и 8,2±0,7 г., Р<0,01) срока. Учитывая эти обстоятельства, показатель средней продолжительности жизни некорректно отражает реальные результаты. Это становится ясно при анализе кумулятивных показателей выживаемости*

Если год прожили все больные меланомой кожи I стадии, то 2—5-летние показатели в группах больных, получавших предоперационное облучение крупными фракциями, оказались существенно выше, чем при традиционном предоперационном облучении. Так, более 3 лет живы 80,0, 93,8 и 91,9%; более 5 — 72,0, 94,1, 84,4% больных 1—3-й групп соответственно (Р5л„, 2 <0,05, %2=5,6).

Эти данные еще лучше иллюстрируются показателями бессобытийной выживаемости, которые в группе комбинированного лечения достоверно выше, чем в двух других. Так, свыше 3 лет без признаков рецидива и

метастазов наблюдались 45/47 (95,7%) больных меланомой кожи I стадии 2-й группы и 18/25 (72,0%, Х2=8,1, Р<0,01) 1-й группы, 28/37 (75,7%, уУ1,Ъ, Р<0,01) 3-й группы; свыше 5 лет — 30/32 (93,8%) и 17/25 (68,0%, Х^.3, Р<0,01) и 18/32 (56,3%, х2=12,7, Р<0,001) соответственно. Низкие показатели 3- и 5-летней бессобытийной выживаемости в 3-й группе при высоких показателях общей выживаемости объясняются наличием у 6/37 (16,2%) больных с отсроченными метастазами в регионарных лимфатических узлах. Эти метастазы выявлены через 10—33 мес, в среднем — 18,2±3,8 мес. после операции, удалены, больным проведены курсы хи-мио-иммунотерапии. Выживаемость этих больных не сильно отличалась от таковой при отсутствии отсроченного поражения лимфоузлов, составив 69,4±23,1 мес, трое из них живы по настоящее время.

Более высокие показатели общей выживаемости во 2-й и 3-й группах сравнительно с 1 -й обусловлены также отсутствием локальных рецидивов у больных этих групп. Местное прогрессирование опухоли обнаружено у 3 (12%) больных меланомой кожи I стадии, получавших традиционное комплексное лечение. Частота отдаленных метастазов при I стадии во 2-й группе также была наименьшей — 4/49 (8,2%), в 3-й группе — 10/37 (27,0%, 7^5,5, Р<0,05), в 1-й группе - 9/25 (36,0%,, %'=8,9, Р<0,01).

Таким образом, использование предоперационной лучевой терапии в режиме крупного фракционирования приводит к достоверному улучшению показателей отдаленной общей и безрецидивной выживаемости больных злокачественной меланомой кожи I стадии по сравнению с традиционным вариантом комплексного лечения. Применение адъювантной химиотерапии при данной распространенности опухоли не приводит к улучшению результатов.

Проведен анализ влияния пола больных, локализации, гистологического варианта, степени инвазии опухоли, профилактической лифодиссек-ции и не специфической иммунотерапии на показатели отдаленной выживаемости больных меланомой кожи I стадии.

Показатели выживаемости женщин (72,7, 96,2, 85,7%) были выше, чем у мужчин (66,7, 85,7, 75,0%) в 1—3-й группах соответственно, различия недостоверны. Локализация первичного очага на конечностях также была связана с более благоприятным прогнозом, чем его расположение на туловище. Значимо уравнение простой регрессии для 3-й группы и всей популяции больных (F=5,9, P=0,02).

Глубина инвазии послужила фактором прогноза выживаемости в группах предоперационного крупнофракционного облучения: при Т1 (II уро-

вень инвазии по Clark) все больные живы, при Т2 5-летняя выживаемость составила 91,7 и 82,8% (различия недостоверны, Р>0,05). Соответствующий показатель у больных меланомой кожи I стадии, получавших традиционное облучение перед операцией, при Т1-2 был практически одинаковым (66,7 и 73,7%) и значительно меньшим, чем в группах 2 и 3 (различия недостоверны, Р>0,05). По-видимому, эта закономерность отражает качество и эффективность именно лучевой терапии, поскольку во 2-й группе адъювантная химиотерапия проведена не была.

Профилактическая регионарная лимфаденэктомия привела к достоверному улучшению выживаемости больных меланомой кожи I стадии во всех группах. Более 5 лет живы 26/27 (96,3%) пациентов, которым эта манипуляция проведена, и только 50/63 (79,4%, %2==4,1, Р<0,05) с оставшимся неудаленным интактным лимфатическим аппаратом. Учитывая то, что у 14 (22,2%) их них в дальнейшем были обнаружены метастазы в лимфатических узлах (возможно, микроскопически присутствовавшие и в момент удаления первичного очага), профилактическую лимфаде-нэктомию следует признать весьма целесообразной манипуляцией.

Этого нельзя сказать о профилактической неспецифической иммунотерапии. В группах предоперационного облучения в режиме КФ более 5 лет живы все 28 больных меланомой I стадии, не получавших дополнительную терапию тималином или тактивином, и 30/37 (81,1%, Р<0,05) больных, ее получавших. Учитывая хорошую воспроизводимость этой парадоксальной закономерности, от использования этих препаратов в лечении больных меланомой кожи, видимо, лучше воздержаться.

При анализе 5-летней выживаемости больных меланомой кожи минимальной распространенности 3-й группы в зависимости от использованной схемы химиотерапии, обнаружено, что четверо из 5 погибших к этому сроку больных в качестве дополнительного лекарственного воздействия получали схемы с проспидином (6/10, 60,0%). В то же время более 5 лет живы все 9 больных, получавших дакарбазин, и 6 из 7 пациентов, прошедших адъювантное лечение белустином (различия недостоверны, Р>0,05).

Стадия II установлена у 9 (15,3%) больных 1-й группы, 5 (8,6%) больных 2-й группы и 11 (13,4%) — 3-й группы. Средняя продолжительность их жизни составила 86,5, 39,5 и 37,9 мес. соответственно. Можно отметить, что по показателю 5-летней общей и безрецидивной выживаемости наиболее высокой оказалась выживаемость при традиционном комплексном лечении. Несмотря на большой размах различий средних показателей,

они недостоверны. По-видимому, полученные результаты случайны, учитывая недостаточное для выводов количество наблюдений. По этой же причине не проведена стратификация для анализа влияния на выживаемость различных факторов прогноза.

Стадия III меланомы кожи диагностирована у 25 (42,4%) больных 1-й группы, 4 (6,9%) больных 2-й группы и 35 (42,2%) — 3-й. СПЖ составила 58,6i26,0,12,0±9,6 и 51,1± 18,4 мес. соответственно (табл. 3), однако высокий показатель СПЖ в 1 -и группе обусловлен главным образом значительно более длительным сроком последующего наблюдения — 15,1 мес. (во 2-й и 3-й группах — 7,3±3,5 и 7,3±2,1 соответственно, Р<0,001). Это заметно по медиане выживаемости, которая наиболее высока в 3-й группе (37 мес, в 1-й и 2-й — 28 и 10,5 мес. соответственно). В подтверждение сказанного, СПЖ больных меланомой кожи Ш стадии 2-й и 3-й групп, время последующего наблюдения которых одинаково, несмотря на малое число наблюдений, различается достоверно (12,0 и 51,1 мес, t=4,4, P=0,0002).

Таблица 3

Результаты комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи III стадии

Более года были живы 84,0, 50,0 и 80,0% больных меланомой кожи III стадии 1-й, 2-й и 3-й групп. Ни один из 4 пациентов 2-й группы не пережил трехлетний срок, тогда как в контрольной группе — 44,0%, а в 3-й—51,4% (х2=3,8, Р<0,05). Пятилетняя выживаемость составила 25,0% в 1-й группе и 51,9% (х2=5,7, Р<0,05) во 2-й группе. Показатели бессобытийной выживаемости практически соответствуют общим, отражая сформировавшуюся тенденцию.

Статистика частоты и времени выявления рецидивов и метастазов соответствует выявленным закономерностям. Так, причиной смерти всех четверых больных регионарно распространенной меланомой 2-й группы послужили отдаленные метастазы, выявленные через 3—22 мес. (в среднем — 10,0±8,9 мес); в 1-й группе отдаленные метастазы при данной распространенности опухоли выявлены у 18/25 (72,0%) больных, тогда как в 3-й группе — только у 15/35 (42,9%,, Х2=4,7 и 5,0 соответственно, Р<0,05). Локальные рецидивы возникали только у больных 1-й группы — в 24,0% случаев.

Таким образом, проведение послеоперационной адъювантной химиотерапии больным 1-й и 3-й групп привело к достоверному улучшению показателей отдаленной общей и безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи III стадии, сравнительно с таковыми при комбинированном лечении, использованном во 2-й группе. Наиболее эффективной методикой комплексного лечения является сочетание интенсивного предоперационного облучения крупными фракциями, широкого иссечения опухоли и адъювантной химиотерапии, использованное в 3-й группе. Такое сочетание позволяет добиться улучшения показателей 3-летней выживаемости по сравнению с комбинированным лечением (2-я группа) и 5-летней выживаемости по сравнению с традиционным комплексным лечением (1-я группа).

Проведен анализ зависимости показателей 5-летней выживаемости от наиболее значимых факторов прогноза в группах комплексного лечения. Подобный анализ во второй группе не проведен в связи с малочисленностью больных меланомой III стадии в этой группе.

Показатели 5-летней выживаемости при регионарно распространенной меланоме кожи в группе нетрадиционного комплексного лечения были вьгше,чемв 1-й группе, каку мужчин (1/8,12,5% и 5/13,38,5%, Р>0,05), так и у женщин (4/17, 23,5% и 9/14, 64,3%, Х2=5,3, Р<0,05). В то же время в каждой группе сохранились пропорции — выживаемость жен-

щин примерно вдвое превышала соответствующий показатель у мужчин. Учитывая аналогичные пропорции при I стадии, пол больных мела-номой кожи можно считать универсальным генетическим фактором прогноза.

В отличие от опухолей I стадии, при которых четко прослеживалась тенденция лучшего прогноза выживаемости больных с первичным очагом, локализованным на конечностях, при III стадии такой закономерности не выявлено: более 5 лет были живы примерно поровну больных с первичным очагом на туловище и конечностях — 15,4 и 27,3% в 1-й, 54,5 {yr=4,l, Р<0,05) и 42,9% в 3-й группе.

Не повлиял на прогноз выживаемости больных также и гистологический вариант опухоли, выживаемость больных 3-й группы была выше, чем в 1-й группе, при любой морфологии меланомы (различия недостоверны, Р>0,05).

Степень инвазии главным образом регионарно распространенной опухоли (по 2 случая N0 в каждой группе) не влияла на прогноз отдаленной выживаемости больных внутри группы. В то же время при показатели выживаемости пациентов 3-й группы были выше, чем в 1-й, приТ2 -достоверно (2/13, 15,4% и 10/19, 52,6%, Р<0,05).

Адъювантная химиотерапия больным 3-й группы проводилась с использованием 4 схем химиотерапии. Мы провели сравнительный анализ их эффективности при III стадии меланомы. Максимальные показатели 5-летней выживаемости зарегистрированы при использовании монотерапии дакарбазином (живы 77,8% больных) и белустином (живы оба пациента). Напротив, при использовании схемы дактиномицин/винкристин анализируемый показатель составил 3/8 (37,5%), а у леченных проспи-дином — 2/8 (25,0%, %2=4,7, Р<0,05). Таким образом, использование современных схем адъювантной химиотерапии дакарбазином позволяет достоверно продлить общую выживаемость больных регионарно распространенной меланомой.

Закономерность, выявленная при I стадии во всех группах больных, проявилась и при III стадии: показатель 5-летней выживаемости ухудшался при профилактическом использовании иммунотерапии тактивином либо тималином. После группировки всех трех групп по этому признаку (проведена или не проведена неспецифическая иммунотерапия) оказалось, что выживаемость в течение 5 лет 60 больных, получавших иммунотерапию, составила 71,7%, не получавших ее 93 пациентов — 58,1%

(различия статистически недостоверны, t=l,7, Р=0,08). В любом случае, довольно надежная тенденция к ухудшению отдаленных результатов дает основание рекомендовать отказаться от применения адъювантной неспецифической иммунотерапии названными препаратами.

Побочные эффекты лучевой и химиотерапии у больных меланомой кожи

Учитывая локальный характер и небольшую площадь облучения, а также низкую проникающую способность короткодистанционного рентгеновского излучения, лучевых реакций в глубоко расположенных органах и тканях отмечено не было, и в качестве побочного эффекта облучения рассматривали только острые лучевые реакции в эпидермисе. Оценка побочных эффектов облучения производилась в соответствии с критериями ВОЗ (Common Toxicity Criteria).

У подавляющего большинства 131/141 (92,9%) больных, получавших интенсивное предоперационное облучение в режиме крупного фракционирования, признаков острого повреждения эпидермиса не отмечалось, тогда как в группе традиционной ЛТ — у 2 (3,4%, Р<0,001) (табл. 4).

Таблица 4

Частота и выраженность острого лучевого дерматита в зависимости

от режима предоперационного облучения у больных меланомой кожи

Степень выраженности реак11ии Метод предоперационного облучения^ Достоверность

Традиционное, N=59 Ишенсивное, N=141

0 2 (3,4%) 131 (92,9%) Р0,001

1 26(44,1%) 10(7,1%) Р<0,001

2 30(50,8%) 0(0,0%) Р0.001

3 1 (1,7%) 0(0.0%) —

У 52,5% (31/59) больных 1-й группы по окончании облучения отмечалась выраженная гиперемия с явлениями влажной десквамации (2—3-я степени лучевого повреждения), во 2-й и 3-й группах поражений такой-тяжести мы не наблюдали. Необходимо отметить, что лучевой дерматит 2-й и тем более 3-й степени препятствовал своевременному проведению радикального оперативного вмешательства, поэтому оперативное вмешательство большинству больных 1-й группы проведено отсроченно — через 2—3 недели по окончании ЛТ.

Мы также провели дифференцированный анализ частоты послеоперационных осложнений у больных меланомой кожи. Расхождение краев

раны после иссечения опухоли с пластикой местными тканями мы наблюдали у 11,9% больных контрольной группы и у 7,9% больных групп 2 и 3 (Р>0,05), после широкого иссечения со свободной кожной пластикой — 17,6 и 12,5% больных соответственно (Р>0,05). Таким образом, использование интенсивного предоперационного курса короткодистан-ционной рентгенотерапии при лечении меланомы кожи оправдано не только с позиций большей клинической эффективности, но и в связи с низкой частотой лучевых реакций и послеоперационных осложнений.

Оценка токсичности химиотерапии также производилась в соответствии с критериями ВОЗ (Common Toxicity Criteria). В контрольной группе (схема дактиномицин/винкристин) зарегистрированы проявления гематологической токсичности, нейротоксичности, поражения желудочно-кишечного тракта и изменения общего состояния больных.

Лейкопения чаще возникала у женщин и регистрировалась довольно рано — во время проведения 2—3-го курса химиотерапии. Достаточно высокая частота этого осложнения также объясняется исходно низким количеством лейкоцитов в крови среди населения Северного региона: нормальное содержание лейкоцитов в периферической крови — от 4,0 до 8,0 х 107л. Как правило, уже на старте лечения у большей части наших пациентов имеется лейкопения 1-й степени, а у некоторых — 2-й степени. Такая патология заставляет химиотерапевтов Архангельской области сразу редуцировать разовые и суммарные дозы цитостатиков. При лечении пациентов основной группы лейкопения 3-й степени зарегистрирована лишь в 1 и нейтропении 2-й степени — в 1 случае. Ни у одного больного не было отмечено случаев нейтропенической лихорадки, поэтому не было необходимости назначать антибиотики и колониести-мулирующие факторы для купирования этих осложнений. Как правило, лейкопения 2—3-й степеней исчезала самостоятельно без медикаментозного лечения.

Для купирования тромбоцитопении, которая тоже встречалась нечасто (1-я степень — 3 случая), использовали дицинон, этамзилат, при необходимости — переливание тромбоконцентрата. Тромбогеморрагического синдрома отмечено не было. Следует подчеркнуть, что мониторинг состояния периферической крови мы проводили регулярно, общий анализ крови с определением числа тромбоцитов брали не реже 2 раз в неделю.

Диспептический синдром возникал довольно часто, причем выраженность его зависела от наличия в отделении эффективных антиэметиков. Для купирования тошноты и рвоты использовали обычно трописетрон

(навобан) 5 мг в/в капельно и ондансетрон 8—16 мг в/в или per os натощак. Тошнота отмечена в 6 случаях, рвота — в трех, но степень этих проявлений была не выше третьей. В 3 (5,1%) случаях наблюдалась диарея 1—2-й степеней. Диарея купировалась лоперамидом и диетой.

Анорексия возникла у 9 (15,3%) больных после проведения химиотерапии, но продолжительность ее была небольшой—2—3 дня, выраженность —умеренной. Дополнительных назначений при этом не требовалось.

Трое пациентов во время лечения отмечали проявления нейротоксич-ности в виде парестезии конечностей (1-я степень) и у одного развилась тугоухость 1-й степени. Дополнительное лечение проводили повышенными дозами препаратов группы В. К моменту окончания адъювантной химиотерапии проявления нейротоксичности были купированы.

Признаков кардиотоксичности у больных контрольной группы отмечено не было. В то же время, поскольку многие пациенты имели в анамнезе ишемическую болезнь сердца, стенокардию напряжения, атеро-склеротический и/или постинфарктный кардиосклероз, гипертоническую болезнь, недостаточность кровообращения, им назначали ЭКГ и консультацию терапевта.

Признаков нефротоксичности схемы винкристин/дактиномицин не было отмечено ни у одного больного.

Местные реакции и осложнения встречались редко; 1 случай химического ограниченного флебита предплечья и 1 экстравазация. Некрозов кожи и аллергических реакций на применение цитостатиков не наблюдали.

Некоторые пациенты 6/59 (10,2%) отмечали ухудшение общего состояния во время проведения курса химиотерапии — усиление слабости, недомогания, понижения общей работоспособности (1-я степень). Эти симптомы держались недолго — не более 1—3 дней после введения хи-миопрепаратов и лечения не требовали.

Основной схемой лечения больных 3-й группы была химиотерапия дакарбазином, использованная в 57 случаях. Лечение колонне стимулирующими факторами у больных лейкопенией, получавших дакарбазин, не требовалось. У одного больного после 2-го курса развилась лейкопения 3-й степени, в связи с чем начало 3-го курса после коррекции было сдвинуто на неделю. К следующему курсу картина периферической крови восстанавливалась самостоятельно. Анемии лечили препаратами железа, витаминами группы В и витамином С, диетой. Переливания крови и эритроцитарной массы не требовались. Тромбоцитопению, токсичность

со стороны желудочно-кишечного тракта купировали теми же средствами, как и в контрольной группе.

Выраженных проявлений токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта не было выявлено ни в одном случае. Наиболее часто отмечались легкая (иногда—умеренная) тошнота, легко поддававшаяся коррекции стандартными антиэметиками в небольшой дозировке, и кратковременная анорексия, не требовавшая лечения. Одно-двукратная диарея была отмечена у двоих пациентов, купирована однократным приемом лоперамида.

Местные реакции и осложнения на введение дакарбазина встречались редко: 1 случай химического ограниченного флебита предплечья и 1 эк-стравазация. Некрозов кожи и аллергических реакций на применение ци-гостатиков не наблюдали.

Общее состояние пациентов, получавших химиотерапию дакарбази-ном, не страдало. У 4 (17,4%) больных мы наблюдали кратковременную, 1—3 дня, слабость, не требовавшую лечения. У одного больного отмечался гриппоподобный синдром также небольшой длительности—2 дня.

При использовании схемы дакгиномицин/винкристин тяжелых проявлений токсичности отмечено не было. У 2/16 (12,5%) пациентов была выявлена лейкопения 1-й степени, у троих (18,8%) — анорексия. При адъювантной химиотерапии белустином у 6 из 22 (27,3%) отмечена тошнота 1 -й степени, купирована однократной инъекцией антиэметика, удвоих пациентов—лейкопения 1-й и 2-й степеней соответственно. Других побочных эффектов не было. При терапии проспидином у 18 больных токсических эффектов, за исключением тошноты 1 -й степени у троих (16,7%) из них, не отмечалось. Схема адъювантной химиотерапии цисплатин/кар-мустин, использованная в лечении двоих пациентов, сопровождалась легко купируемыми явлениями тошноты 1-й степени у обоих.

Таким образом, все схемы химиотерапии, использованные для адъю-вантного лечения больных меланомой кожи в первой (контрольной) и третьей группах, были легко переносимы, за редким исключением. Тяжелых побочных эффектов и тем более смертей от токсичности химиотерапии не было зарегистрировано ни в одной из групп.

Анализ затрат на комбинированное лечение меланомы кожи

Сокращение продолжительности курса комбинированного и комплексного лечения в группах 2 и 3 произошло за счет лучевого компонента.

Строго говоря, лучевая терапия при меланоме кожи не требует пребывания больного в стационаре, являясь по сути амбулаторной процедурой. Однако следует учесть, что большинство наших пациентов были жителями сельских районов Архангельской области и в то время, когда осуществлялся их набор, АОКОД не располагал дневным стационаром и гостиницей. В силу этих причин пациентов с меланомой на время ЛТ госпитализировали.

С учетом всех затрат официальная расчетная стоимость одного дня пребывания на стационарной койке в Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере в 2003 году составила 250 рублей. Стоимость курса ЛТ складывается из произведения стоимости одного койкодня (250 рублей) на общее количество дней, проведенных в стационаре.

Длительность пребывания на стационарной койке во время облучения пациентов контрольной группы составила в среднем 28,3±1,2 дня, при ЛТ в режиме КФ — 5,8±0,2 дня (Р<0,001). «Экономия» в рублях на одного среднего больного от использования крупнофракционного предоперационного курса ЛТ при меланоме кожи составила: 7075-1450=5625 руб. Общий приблизительный экономический эффект от использования крушюфракционного предоперационного облучения составил: 5625 х 141 (общее количество больных, получивших ЛТ КФ) = 793125 рублей.

Таким образом, наряду с высокой клинической эффективностью, использование методики крупного фракционирования дозы приводит к значительной экономии затрат на лечение, что немаловажно в современных условиях недостаточного финансирования.

Выводы

1 . Наиболее эффективной схемой лечения меланомы кожи I стадии является сочетание предоперационного облучения крупными фракциями и широкого иссечения опухоли, позволяющее добиться максимальной 5-летней общей (94,1%, при традиционном комплексном лечении — 72,0%, Р<0,05; при использовании адъювантной химиотерапии — 84,4%) и бессобытийной выживаемости (93,8%; 68,0%, Р<0,05; 56,3%, Р<0,01 соответственно).

2.Недостаточное количество наблюдений больных меланомой П стадии не позволяет сделать вывод о предпочтительности какой-либо из использованных в исследовании методик лечения.

3 .Комплексное лечение, включающее предоперационное крупнофракционное облучение, операцию и адъювантную химиотерапию, приводит к максимальной 5-летней выживаемости (51,9%) у больных меланомой кожи III стадии, тогда как при традиционном комплексном лечении — 25,0% (Р<0,05), при комбинированном лечении — 0,0% (Р<0,05).

4.Наиболее эффективной схемой адъювантной химиотерапии при ме-ланоме кожи III стадии является монотерапия дакарбазином: более 5 лет живы 77,8% больных 3-й группы (при использовании схем лечения винкристин/дактиномицин—37,5%, проспидином—25,0%, Р<0,05).

5.Локальные рецидивы меланомы возникали только в группе традиционного комплексного лечения у 12 (20,3%) больных, при использовании комбинированного и комплексного лечения с предоперационным облучением крупными фракциями—ни у одного пациента (Р<0,05).

6.При I стадии меланомы частота отдаленных метастазов была минимальной в группе комбинированного лечения у 8,2% больных, в группах комплексного лечения — 36,0 и 27,0%; при III стадии метастазы выявлены у 100% больных группы комбинированного лечения, 72,0% больных группы традиционного комплексного лечения и 42,9% (Pj 2<0,05) больных, получавших комплексное лечение с предоперационным облучением крупными фракциями.

7.Предоперационная лучевая терапия и адъювантная химиотерапия, использованные в лечении больных всех групп, не ухудшают качества жизни больных меланомой кожи: побочных эффектов, превышающих II степень по шкале ВОЗ, не зарегистрировано.

8.Применение интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения во 2-й и 3-й группах больных приводит к сокращению длительности их пребывания в стационаре в среднем на 23,4 дня и к снижению затрат на лечение в сумме 793125 рублей.

Публикации но теме диссертации

1. Комплексное лечение больных меланомой кожи с предоперационным облучением крупными фракциями / М.Л. Левит, А.Г. Золотков, О.М. Вторая, В.Г. Яхнина, Ю.Б. Коробицын // Тезисы докладов VII Всероссийского съезда рентгенорадиологов. — М; Челябинск, 2001. — С. 35.

2. Сравнительная характеристика выживаемости больных меланомой кожи при предоперационном облучении крупными фракциями и обычным фракционированием / М.Л. Левит, А.Г. Золотков, А.Ф. Спицын, О.М. Вторая, В.Г. Яхнина, Ю.Б. Коробицын // 0нкология-2001: Материалы научной конференции. — Архангельск., 2001. — С. 53—56.

3. Взаимодействие между общим содержанием озона в атмосфере и заболеваемостью злокачественными новообразованиями кожи Европейского Севера (на модели Архангельской области) / М.Л. Левит, И.Н. Болотов, Е.Ф. Потехина, О.М. Вторая, Л.Н. Парыгина// Тезисы докладов Невского радиологического форума. — СПб., 2003. — С. 375.

4. Левит М.Л. Комбинированное и комплексное лечение меланом кожи с предоперационным облучением крупными фракциями / М.Л. Левит, А.Г. Золотков, О.М. Вторая // Радиология 2003: Материалы 4-го Российского научного форума. — М., 2003. — С. 172—173.

5. Научно-практическая эффективность и перспективы внедрения ускоренных курсов лучевой терапии / А.Г. Золотков, А.В. Красильников, СМ. Асахин, А.Ф. Спицын, М.Л. Левит, О.М. Вторая // Современные информационные ресурсы в организации здравоохранения: Материалы конференции. — М., 2003. — С. 45.

6. Вальков М.Ю. Адъювантная химиотерапия в лечении местнорас-пространенной меланомы кожи / М.Ю. Вальков, О.М. Вторая // Левит М.Л. Злокачественные опухоли кожи / М.Л. Левит, А.Г. Золотков. — Архангельск, 2003. - Гл. 6.10. — С. 133—148.

Подписано в печать 24 02.2004. Формат 60х84/16. Усл.-печ. л. 1,5 Заказ № 190, тираж 100 экз.

Издательский центр СГМУ

г. Архангельск, пр. Троицкий, 51, каб. 330 Телефон (8182) 20-61-90

1. Актуальность проблемы.

Биологические особенности злокачественной меланомы, характеризующие ее чрезвычайную агрессивность у ряда больных и непредсказуемость течения, является причиной постоянного внимания клиницистов и морфологов. В структуре онкологической заболеваемости она занимает одно из последних мест. Удельный вес колеблется от 1 до 4% всех злокачественных опухолевых новообразований. В то же время, по сводным статистическим данным, за последние 10 лет прирост заболеваемости составил более 14% [3, 5, 7, 20, 22, 31, 53, 61]. В Архангельской области за последние 15 лет число первично выявленных больных меланомой увеличилось в 5 раз. Наибольший средний ежегодный прирост отмечается в Скандинавских странах (6%), Новой Зеландии (7%), в Швеции и Израиле (11%) [71, 84, 87].

Интенсивное нарастание показателей заболеваемости и смертности, отмеченное в различных странах, в последние годы вызывает у онкологов справедливое беспокойство. Если наметившаяся тенденция не изменится, то меланома постепенно перейдет из категории "редких" в категорию "частых" опухолей. В ряде стран количество больных удваивается за каждые 6-8 лет [8, 20, 26, 31, 37, 142]. Так, в Германии заболеваемость меланомой составляет 6-8 на 100 тысяч населения, смертность 1,6-2,4 на 100 тыс.; в Северной Ирландии в 1985 г. заболеваемость составляла 4,6 на 100 тыс.; в Шотландии в 1986 г. - 4,6 на 100 тыс. [87, 89, 142].

Данная тенденция, согласно опубликованным статистическим данным, не обошла и Россию. Грубый показатель заболеваемости в 1993 г. составлял 2,5 и 3,6 на 100 тыс. мужского и женского населения, в 2000 г. - 3,1 и 4,7 соответственно. В Архангельской области в 1989 году заболеваемость меланомой составляла 2,9, а в -1994 году достигла уровня 4,0 на 100 тысяч населения (прирост - 37,9%). Смертность от меланомы в РФ в 1989 году составила 1,1, а в 1994 году - 1,6 на 100 тысяч, 6% больных меланомой от числа впервые выявленных, погибает на 1 году жизни [1, 4, 24, 25, 38, 39, 53].

В настоящее время никем не оспаривается ведущая роль хирургического иссечения в лечении первичной локальной, либо регионарно распространенной кожной меланомы. В течение многих лет, стандартной методикой лечения меланомы любой толщины, на основе рекомендаций, изложенных в руководстве Handley, было широкое иссечение с отступлением от края опухоли до 5 сантиметров. Однако в последние 15 лет появились доказательства того, что тонкие меланомы (< 1,0 мм) можно резецировать в более узких границах без ухудшения выживаемости [54, 58, 62, 73, 84, 88, 91]. Недавние исследования ВОЗ подтвердили возможность уменьшения границ хирургического вмешательства [60, 69, 82, 90, 96, 129].

В то же время, несмотря на приверженность части онкологов к монолечению меланомы с тактикой ожидания рецидивов и/или метастазов после «радикальной» операции, все больше сторонников находит тактика использования нескольких методов специального лечения одного больного. Условно новые пути лечения злокачественной меланомы в первую очередь связаны с применением комбинированного и комплексного лечения.

Облучение, как единственный метод лечения, используют обычно с паллиативной целью [119]; предоперационное облучение первичной и регионарной опухолей может улучшить местные результаты, поскольку уменьшается жизнеспособность наиболее злокачественных клеток меланомы, которые могут остаться в операционном ложе [43]. Сведения о чувствительности меланомы к ионизирующему излучению разноречивы. Некоторые авторы [102, 132, 133, 134] относят эту опухоль к числу радиорезистентных, другие полагают, что меланома может иметь широкий гетерогенный спектр радиочувствительности (Trott К. R., 1991) при среднем значении экстраполяционного числа а/(3 около 8, что соответствует радиочувствительности нормального эпителия. Прямой зависимости между подведенной дозой и степенью регрессии, как правило, не отмечается (М.М. Нивинская и соавт., 1966). По этой причине вопрос о размере фракционной и суммарной дозы лучевой терапии в комбинированном лечении остается открытым.

Высокая частота лимфо- и гематогенного метастазирования злокачественной меланомы диктует целесообразность применения системного лекарственного лечения. Предложены и используются относительно активные химиопрепараты, в первую очередь производные циклической нитрозомочевины и имидазол-карбоксамид (ДТИК), позволяющие достичь объективного эффекта у 20% больных с генерализованной опухолью [57, 78]; однако сведения об их применении в комплексном лечении противоречивы, в ряде исследований не удалось уменьшить частоту и отсрочить время появления метастазов [35].

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время необходимы дальнейшие шаги в модификации лечения злокачественных меланом с использованием всех средств, имеющихся на вооружении современной онкологии.

2. Цель и задачи исследования:

Целью настоящего исследования является повышение эффективности комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи посредством использования нетрадиционного интенсивного крупнофракционного курса короткодистанционной рентгенотерапии.

Исходя из указанной цели, были поставлены следующие задачи:

1. Изучить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения с применением облучения крупными фракциями и обычного фракционирования дозы.

2. Оценить влияние адъювантной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость при традиционном и крупнофракционном предоперационном облучении.

3. Провести сравнительную оценку частоты локального прогрессирования и отдаленных метастазов меланомы при различных методах лечения

4. Изучить частоту и характер осложнений лучевого лечения и химиотерапии.

5. Проанализировать затраты на традиционное и нетрадиционное комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи.

3. Положения, выносимые на защиту.

1. Использование предоперационного облучения крупными фракциями дозы приводит к улучшению выживаемости больных меланомой кожи за счет усиления локального воздействия на опухоль.

2. Адъювантная цикловая химиотерапия с использованием препарата детисен способствует повышению общей и безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи с высоким уровнем инвазии и/или регионарными метастазами.

3. Использование интенсивного предоперационного облучения способствует значительному снижению затрат на комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи

4. Научная новизна.

Впервые проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдалённых результатов лечения больных меланомой кожи при традиционном и крупнофракционном предоперационном облучении с применением адъювантной химиотерапии. Подтверждена клиническая целесообразность применения крупнофракционного облучения с позиций усиления локального контроля опухоли. Установлено положительное влияние на прогноз выживаемости больных распространенной меланомой кожи адъювантной химиотерапии с препаратом дакарбазин.

5. Практическая ценность.

Высокая клиническая и экономическая эффективность и воспроизводимость методики крупнофракционного предоперационного фракционирования позволяет рекомендовать ее использование в клинических учреждениях онкологического профиля, располагающих соответствующей аппаратурой. Анализ эффективности различных схем адъювантной химиотерапии показал наиболее высокую противоопухолевую эффективность по показателям выживаемости и частоты отдаленных метастазов препарата дакарбазин.

6. Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены:

- на XII Всесоюзном съезде рентгенологов радиологов (Ленинград, 1990).

- на VI Всероссийском съезде рентгенологов радиологов (Самара, 1992).

- на заседании Архангельского областного общества онкологов;

- на заседании Архангельского областного научного общества хирургов (март 1995 г.);

- на научно-практической конференции "50 лет онкологической, службе Архангельской области " (март 1996 г.)

- на У11 Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов ( Москва- Челябинск, 2001 г).

- на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2003г).

- На 1У Российском форуме « Радиология- 2003» (Москва, ЗООЗг).

- на коллегии Министерства здравоохранения Российской Федерации «Современные информационные ресурсы в организации здравоохранения» (Москва, 2003г).

- 7. Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано пять печатных работ в центральной и местной печати , в том числе раздел в монографии.

8. Реализация результатов работы.

Результаты проведённых исследований внедрены в практику работы Архангельского областного онкологического диспансера. Полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета.

9. Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания литературы. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, включает 28 таблиц и 9 иллюстраций. Библиографический указатель содержит 49 отечественных и 125 зарубежных работ.

выводы

1. Наиболее эффективной схемой лечения меланомы кожи I стадии является сочетание предоперационного облучения крупными фракциями и широкого иссечения опухоли, позволяющее добиться максимальной 5-летней общей (94,1%, при традиционном комплексном лечении - 72,0%, Р<0,05; при использовании адъювантной химиотерапии - 84,4%) и бессобытийной выживаемости (93,8%; 68,0%, Р<0,05; 56,3%, Р<0,01 соответственно).

2. При меланоме кожи III стадии максимальная 5-летняя выживаемость (51,9%) достигнута при использовании комплексного лечения, включавшего предоперационное крупнофракционное облучение, операцию и адъювантную химиотерапию; при традиционном комплексном лечении -25,0% (Р<0,05), при комбинированном лечении - 0,0% (Р<0,05).

3. Наиболее эффективной схемой адъювантной химиотерапии при меланоме кожи III стадии является монотерапия дакарбазином: более 5 лет живы 77,8% больных 3-й группы (при использовании схем лечени винкристин/дактиномицин - 37,5%, проспидином - 25,0%, Р<0,05).

4. Локальные рецидивы меланомы возникали только в группе традиционного комплексного лечения - у 12 (20,3%) больных, при использовании комбинированного и комплексного лечения с предоперационным облучением крупными фракциями - ни у одного пациента (Р<0,05).

5. При I стадии меланомы частота отдаленных метастазов была минимальной в группе комбинированного лечения - у 8,2% больных, в группах комплексного лечения - 36,0 и 27,0%; при III стадии метастазы выявлены у 100% больных группы комбинированного лечения, 72,0% больных группы традиционного комплексного лечения и 42,9% (Pi, 2<0,05) больных, получавших комплексное лечение с предоперационным облучением крупными фракциями.

6. Предоперационная лучевая и адъювантная химиотерапия, использованные в лечении больных всех групп не ухудшают качества жизни больных меланомой кожи: побочных эффектов,превышающих II степень по шкале ВОЗ, не зарегистрировано ни в одном случае. 7. Применение интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения в 2-й и 3-й группах больных приводит к сокращению длительности их пребывания в стационаре в среднем на 23,4 дня, что привело к снижению затрат на лечение в сумме 793125 руб.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предоперационное облучение больных меланомой кожи целесообразно проводить в форме крупнофракционного интенсивного курса. Его применение приводит к повышению выживаемости больных за счет снижения частоты локальных рецидивов и, как следствие, отдаленных метастазов.

2. Использование адъювантной химиотерапии при лечении меланомы I стадии нецелесообразно, поскольку не приводит к улучшению показателей отдаленной выживаемости.

3. При III стадии меланомы методом выбора служит комплексное лечение с предоперационным крупнофракционным облучением широким иссечением опухоли и адъювантной химиотерапией. Препаратом выбора для адъювантной химиотерапии является дакарбазин.

4. При меланоме кожи без регионарных метастазов целесообразно использование профилактической лимфаденэктомии. Более 5 лет живы 26/27 (96,3%) пациентов, которым эта манипуляция проведена, и только 50/63 (79,4%, Р<0,05) с оставшимся неудаленным интактным лимфатическим аппаратом.

5. Независимыми факторами прогноза выживаемости больных меланомой кожи, помимо стадии, являются пол и локализация опухоли.

6. Использование неспецифической иммунотерапии с профилактической препаратами типа таюгивина и тималина нецелесообразно, поскольку приводит к снижению показателей отдаленной выживаемости больных локализованной меланомой кожи с 71,7% до 58,1% (Р=0,08).