Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Лучевая терапия в мультидисциплинарном лечении локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи

На правах рукописи

ЗАКУРДЯЕВА Ирина Григорьевна

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОМ

ЛЕЧЕНИИ ЛОКОРЕГИОНАРНЫХ И ДИССЕМИНИРОВАНИЫХ ФОРМ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

г я ноя 2013

005540183

Москва - 2013

005540183

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант: - Кудрявцева Галина Терентьевна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

- Папыппп Георгий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, заведующий отделом лучевой терапии и комбинированных методов лечения

- Ткачёв Сергей Иванович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский Онкологический Научный Центр имени H.H. Блохина» Российской Академии медицинских наук, заведующий отделом радиационной онкологии

- Черниченко Андрей Вадимович, доктор медицинских наук, профессор, ФБГУ «Московской научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России, руководитель отделения высоких технологий лучевой терапии.

Ведущая организация:

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Московской области.

Защита состоится 23 декабря 2013 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.081 01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России.

Автореферат разослан« { » ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

Цаллагова Земфира Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей с чрезвычайно агрессивным течением и плохим прогнозом. По данным ряда авторов, меланома кожи не обладает большим потенциалом к местному рецндивированию, а основную проблему представляют диссеминация по коже, регионарные и отдалённые метастазы [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Демидов JI.B., Харкевич Г.Ю., 2003; Селюжицкий И.В., Анфилова C.B., Мурзо A.B., 2004]. За последние 20-25 лет практически всеми исследователями отмечен устойчивый рост заболеваемости меланомой кожи во всех регионах мира, что делает чрезвычайно актуальной проблему повышения эффективности её лечения. Так, по данным официальной статистики США в 1930 году риск заболеть меланомой в течение жизни составлял 1 на 1500, уже в 1980 году он был равен 1 на 250, а в 2004 - 1 на 65 жителей страны [68-th Annual Meeting of American Academy of Dermatology, 2010]. В 2007г. в США было диагностировано 59 940 новых случаев меланомы, 8110 больных скончались от этого заболевания [Jemal A., Siegel R., Ward Е. et al., 2007]. Во всём мире заболеваемость меланомой продолжает расти со скоростью примерно 3% в год [American Cancer Society: Cancer Facts and Figures, 2006; Аксель E.M., 2009]. При выявлении на ранних стадиях и соответствующем лечении выздоровление возможно приблизительно в 90% случаев [Kim C.J., Reintgen D.S., Balch C.M., 2002]. В то же время средняя 5-летняя выживаемость больных меланомой на поздней стадии составляет 18%, а медиана продолжительности жизни колеблется от 1 до 9 месяцев [Константинова М.М., Гершанович М.Л., Акимов М.А. и др., 2005; Balch С.М., Reintgen D.S., Kirkwood J.M. et al., 1998; Gimotty P.A., Botbyl J., Soong S.J. et al., 2005; Thompson J.F., Scolyer R.A., Kefford R.F., 2005]. В России в 2008 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями меланома составила 1,6% [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009; Аксель Е.М., 2009]. Ежегодный прирост заболевших составляет 5,7 тыс. человек, 2,2 тыс. из них умирают. Если в 1998 году число заболевших было 26,5 на 100 000 населения, а в 2005 году - 37,7 на 100 000 населения, то в 2008 - уже 42,6, а за период с 2003 по 2008 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 9,9% у мужчин и 13,3% - у женщин. При этом удельный вес больных с III-IV стадией от числа больных с впервые установленным диагнозом в 2008 году составил 29,2% [Аксель Е.М., 2009; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009].

Среднегодовой темп прироста меланомы кожи составляет в России 3,9%, а в мире около 5% и является одним из самых высоких среди злокачественных опухолей [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Аксель Е.М., 2009; Baccard M., 1993]. Современные возможности диагностических методов при меланоме кожи позволяют выявить заболевание на ранних стадиях. Однако в момент установления диагноза у 25% больных она выходит за пределы

первичного очага, причём у 2/3 из них выявляется поражение регионарных лимфатических узлов, а у 1/3 - органные метастазы [Wingo P., Bolden S., 1995].

Современный план лечения больных метастатической меланомой кожи предусматривает использование хирургических, лучевых, лекарственных методов или их комбинации. Крайне неблагоприятное и плохо прогнозируемое течение, характеризующееся ранней и быстрой диссеминацией, значительная резистентность к лучевому и лекарственному воздействиям создают большие трудности в борьбе с этим заболеванием. При лечении первичной меланомы кожи было апробировано множество различных химиотерапевтических препаратов, включая дакарбазин, препараты нитрозомочевины, винбластин и цисплатин. Однако у большого числа больных, несмотря на регрессию первичного очага, лекарственная терапия оказалась не в состоянии защитить от генерализации процесса. Наибольшие сложности возникают при лечении распространенных форм заболевания, где более половины больных обречены погибнуть. Несмотря на большое число методов лечения метастазов меланомы кожи до настоящего времени проблема далека от решения. Хотя хирургическое лечение остается методом выбора, радикальность его при метастатической меланоме кожи весьма условна, причина не столько в методе, сколько в наличии у больного скрытых субклинических метастазов. Тенденция этой опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и общего контроля.

В литературе пока нет убедительных доказательств, что многокомпонентные режимы химиотерапии или химиоиммунотерапии эффективнее лечения больных лекарственными препаратами в монорежиме. Частота ремиссии при комбинированной химиотерапии находится в пределах 20-40%, в основном это частичные ремиссии, полные ремиссии редки, а продолжительность их обычно невелика. Попытки применения комбинированной или высокодозной химиотерапии позволили получить объективный ответ у 30-40% больных диссеминированной меланомой, но его продолжительность не превышала 6-8 месяцев. Монохимиотерапия дакарбазином дает не более 20% объективных ответов продолжительностью 5-6 месяцев [Носов Д.А., Гарин A.M., 2001; Маске R.M. et al., 2004]. При многообразии форм клинических проявлений генерализации меланомы и большом числе лекарственных препаратов фактически сегодня невозможно создание лечебных стандартов. Анализ литературы по современному состоянию лекарственной терапии больных с отдаленными метастазами меланомы кожи свидетельствует об ограниченности и низкой эффективности имеющихся терапевтических схем. Причина - очень слабая чувствительность опухоли к различным химиотерапевтическим препаратам, многообразие путей метастазирования и поистине стремительная скорость диссеминации. Результаты 5-летней выживаемости больных с отдаленными метастазами с

момента генерализации опухолевого процесса даже с использованием сложных комбинированных методов лечения не превышают 6,9% [Вагнер Р.И., Анисимов В.В., 1984; Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук A.C., 1995, 1996]. Вместе с тем нет единого мнения о том, какой метод следует применять у больных с метастазами меланомы при излеченном первичном очаге. Практически каждый из больных с генерализованной меланомой кожи требует индивидуального подхода, а значимые терапевтические эффекты могут быть получены только в случае привлечения всего имеющегося на сегодняшний день арсенала методов лечения этой тяжелой в прогностическом отношении категории больных. Проблема резистентности опухолевых клеток к химиотерапии послужила для нас поводом к поиску новых подходов к лечению метастазов меланомы кожи.

Главными проблемами при этом заболевании остаются как можно более ранняя диагностика и оптимизация методов лечения. Для многих больных переход в распространенную фазу наиболее трагичный этап развития заболевания, требующий внимания и ответственности со стороны онколога за проведение специфического противоопухолевого лечения. Все это делает актуальным разработку новых методик комбинированной терапии с применением лекарственной, лучевой и фотодинамической терапии, способных улучшить результаты лечения больных метастатической меланомой кожи. Цель исследования.

Улучшить результаты комбинированного лечения локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи с помощью современной лучевой, фотодинамической и лекарственной терапии. Задачи исследования:

1. Разработать методики лучевого лечения и изучить их совместимость с лекарственной терапией локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи.

2. Обосновать показания к лучевой терапии в схемах лекарственного лечения меланомы кожи.

3. Оценить роль хирургических вмешательств при комбинированной терапии метастатической меланомы.

4. Провести сравнительный анализ эффективности методик комбинированного лечения с включением в лечебную схему лучевой терапии, различающейся по видам излучения, разовой, суммарной очаговым дозам и их фракционированию.

5. Изучить характер и частоту осложнений при лучевой и фотодинамической терапии, возможности их профилактики и лечения.

6. Оценить терапевтические возможности и обоснованность фотодинамической терапии в паллиативном лечении больных метастатической меланомой кожи по показателям: регрессия опухоли, частота местных и общих лучевых реакций,

течение процессов раневой репарации в зоне фотодинамического воздействия, эффективность лечения.

7. Исследовать значимость различных методик радикального, паллиативного и симптоматического лучевого лечения и их вклад в результаты лекарственной терапии метастатической меланомы кожи.

8. Изучить непосредственную и отдаленную эффективность методик лечения по показателю продолжительности жизни больных и её зависимость от факторов, определяющих клиническое течение заболевания.

9. Разработать диагностический и лечебный алгоритмы для локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи.

Научная новизна.

Впервые на основании наблюдения за 346 больными обоснована целесообразность применения лучевой и фотодинамической терапии в схемах лекарственного и хирургического лечения локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи. Доказана высокая результативность терапии, включающей методы локального лучевого воздействия при лечении больных с метастазами меланомы кожи, показана её эффективность в борьбе с субклиническими метастазами опухоли в лимфатические узлы зон «вероятного» барьера метастазирования, которые ответственны за наступающую в дальнейшем генерализацию процесса.

Результаты терапии больных локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи достаточно убедительно показали, что при абсолютной невозможности достигнуть полного их излечения, целесообразно включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая, фотодинамическая терапия). Было показано, что у больных с тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей клиническое течение заболевания, лучевая терапия при исключении хирургического вмешательства из лечебной схемы позволяет в значительной степени сгладить потерю терапевтической эффективности операции.

На большом клиническом материале обоснованы преимущества усовершенствованных методик, которые позволили улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Результаты проведенных исследований позволили убедительно обосновать эффективность лучевой терапии в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами. При этом впервые была применена системная фотодинамическая терапия, которую начинали сразу после лучевой терапии на фоне лекарственного лечения.

Практическая значимость работы.

Впервые на основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного

очага были разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство. Были разработаны рекомендации по применению по специальным показаниям лучевой и фотодинамической терапии у больных метастатической меланомой кожи. Локальная фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» у больных диссеминированными формами меланомы кожи дает удовлетворительный местный терапевтический эффект (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Паллиативное лечение позволило 23,9 ± 4,9% больным прожить 5 лет. Разработанные диагностический и лечебный алгоритмы для больных с локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволят врачам оптимизировать схему лечения, что приведет к улучшению отдаленных результатов и даст возможность достичь более высоких показателей общей выживаемости.

Современный статистический анализ результатов лечения позволил оценить клиническую значимость предложений по усовершенствованию методик лечения различных проявлений заболевания, что дало право рекомендовать их практическим врачам при лечении больных метастатической меланомой кожи.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу радиологического отделения с группой лучевого и хирургического лечения больных опухолями костей, отдела фотодинамической диагностики и терапии ФГБУ МРНЦ Минздрава России.

Разработанная в рамках диссертационной работы методика лучевой терапии в мультидисциплинарном лечении локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи успешно применяется в практике лечения Калужского, Брянского и Ярославского областных онкологических диспансеров.

Основные положения, выноснмые на защиту. 1. Радикальная, паллиативная или симптоматическая лучевая терапия локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи улучшает результаты лекарственной терапии, увеличивает продолжительность и качество жизни больных.

2. Лучевая и фотодинамическая терапия совместимы с лекарственным лечением, не ухудшают состояния больных в процессе лечения, вызывают различной степени выраженности регрессию метастазов.

3. Мультидисциплинарный подход при оптимизации терапии больных с метастазами меланомы кожи в лимфатические узлы и внутренние органы позволяет избежать или в значительной степени снизить тяжесть реакций на лекарственное и лучевое лечение и завершить его у всех больных в полном объеме.

4. Системная и локальная фотодинамическая терапия у больных метастатической меланомой при лимфогенном, гематогенном и сочетанном типе метастазирования эффективна и может быть применена в сочетании с лекарственной терапией.

5. У больных с абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению лучевая и фотодинамическая терапия могут быть альтернативой в схеме комбинированного лечения метастазов меланомы кожи.

6. Результаты исследования позволили дать объективную оценку непосредственной и отдалённой эффективности различных видов лечения по показателю продолжительности жизни больных.

7. Прогноз заболевания после комбинированного лечения метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы в значительной степени определяют пол и наличие вторичных метастазов.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы. Результаты исследования представлены в 37 печатных работах, из которых 16 работ - статьи в периодических журналах, входящих в список рекомендуемых ВАК МОиН РФ для публикации материалов докторских диссертаций и монография, изданная Немецкой Национальной Библиотекой (данная публикация включена в Немецкий Книжный Каталог).

Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на:

- VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 17-19 марта 2008 г.);

- Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 28-29 марта 2008 г.);

- Евразийском форуме по меланоме и опухолям кожи (Москва, 22-23 июля 2011

г.);

Конференции, посвященной памяти профессора Г.В. Фалилеева. «Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи» (Москва, 29-30 сентября 2011 г.);

- Российском экспертном совете по меланоме при поддержке Глобального меланомного комитета (Сочи, 20 декабря 2011 г.);

- VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012» (Москва, 30 мая - 1 июня 2012 г.);

- VIII Международной научно-практической конференция «Динамиката на Съвременната наука - 2012» (София, 17-25 июля 2012 г.);

- VIII съезде онкологов России «Онкология XXI века - от научных исследований в клиническую практику» (11-13 сентября 2013 г.).

Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2011 г. на научно-практической конференции клинического радиологического сектора Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский

радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 4).

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, четыре из которых - собственные исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 82 отечественных и 141 зарубежных источника. Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 51 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала. Методы исследования.

Диссертационная работа основана на результатах обследования и лечения 346 больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи, которым в клинике ФБГУ МРНЦ Минздрава России проведено лучевое, лекарственное, хирургическое лечение, локальная и системная фотодинамическая терапия в период с 1990 по 2010 год. Критериями включения в исследование были наличие у больных метастазов в регионарные лимфатические узлы, в мягкие ткани и кожу, висцеральные метастазы в отдалённые сроки после лечения первичной меланомы кожи. Период динамического наблюдения за больными с момента включения в исследование варьировал от полугода до 20 лет. Для диагностики с целью выявления метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, кожи, мягких тканей, внутренних органов по показаниям применялись следующие методы: клинические, УЗИ, рентгенологические, СКТ, МРТ, ПЭТ, радиоизотопные, инструментальные, лабораторные, морфологические, иммуногистохимические. Во всех группах изучено влияние лучевой и фотодинамической терапии на продолжительность и качество жизни больных, разработаны показания для применения их в индивидуальных схемах лечения метастатической меланомы. Для обработки данных использовали современные методы статистического анализа. Оценка качественных и количественных параметров проводилась стандартными методами описательной статистики. Показатели общей и безметастатической выживаемости анализировали по методике Kaplan-Meier. Для оценки достоверности различий между кривыми выживаемости использован логарифмический ранговый критерий. Расчеты были произведены на персональном компьютере с использованием коммерческой статистической программы GraphPad Prism (версия 3). Различия считали достоверными, если величина Р была меньше 0,05.

Одно- и многомерный анализ факторов, влияющих на показатели выживаемости, производили с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Статистически значимые критерии однофакторного анализа были впоследствии включены в многомерный анализ,

для выполнения статистических расчётов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Исходная характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика больных

Показатель Исследуемая группа (п=266) абс. % Группа сравнения (п=80) абс. %

Возраст, голы i ...................................ш...... 52 18-86

Пол Мужчины Женщины 110 156 41,4 58,6 41 39 51,3 48,7

Общее состояние, баллы ! 0 1 266 0 100 0 0 80' а 0 100

Локализация первичной опухоли Голова/шея Туловище Нижняя конечность Верхняя конечность 27 77 99 42 10,2 28,9 37,2 15,8 9 36 25 10 11,3 45 31,2 12,5

Поражение регионарных лимфоузлов 1 л/у z л/у ■ИМЁ ЩШ | 140 ' ■ 82 из 140 | 58 из 140 52,6 58,6 46 „

Метастазы в мягкие ткани и кожу, транзиторные В мягкие ткани и кожу Транзиторные 88 58 из 88 30 из 88 33,1 66 34 25 16 из 25 9 из 25 31,3 64 36

Солитарные метастазы Легкие 1 кчень Кости _ 17 12 из 17 1 из 17 4 из 17 6,4 70,6 5,9 23,5 9 S 11.2 0 0

Метастазы без выявленного первичного очага (ВПО) в лимфоузлы в мягкие ткани кости 21 16 из 21 4 из 21 1 из 21 7,9 76,2 19,0 4,8 0 0 0 0 0 0

Стадия* 111 А III В III С IV 2 | 0,8 22 | 8,3 . Ill j 41,7 131 1 49,2 щ 39 51,3 48,7

*Стадия определялась согласно переработанной версии сгадирования и классификации АЛСС, включающая стадирование «сторожевого» узла, которая является единственной признанной международной классификацией (ЕЭМО 2010).

Комбинированное лечение было проведено 266 больным. У 140 больных были изолированные метастазы в регионарные лимфатические узлы, у 88 - в мягкие ткани и кожу, у 17 - во внутренние органы и кости и у 21 - метастазы меланомы без выявленного первичного очага (у 16 - в лимфатические узлы, у 4

- в мягкие ткани и у 1 - в кости). В последние годы, больным метастатической меланомой кожи в обязательном порядке проводится лечение. Исходя из этого, мы сформировали группу сравнения, в которую вошли 80 больных. У 46 больных были изолированные метастазы в регионарные лимфатические узлы, у 25 - в мягкие ткани и кожу, у 9 - во внутренние органы и кости. В этой группе у 41 больного было проведено хирургическое лечение, у 27 - лекарственное и у 12 пациентов - лучевое лечение. Во время лечения, у всех больных группы сравнения было отмечено прогрессирование заболевания.

Диагноз устанавливали на основании тщательного сбора анамнеза (когда, где и при каких условиях было проведено лечение первичной опухоли), данных клинических исследований и подтверждали морфологически, после выполнения полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с последующим морфологическим исследованием материала, как первичного очага (пересмотру подвергались готовые препараты и/или блоки), так и метастазов. В исследуемой группе у 2-х больных установлена III А стадия, у 22

- III В, 111 пациентов имели III С стадию и 131 - имели IV стадию. В группе сравнения у 41 больного была III С стадия, а у 39 - IV стадия заболевания.

Комбинированное лечение больных с изолированными метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы.

Анализ литературы показал, что больные с метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы имеют высокий риск прогрессирования заболевания, от 50 до 80% из них умирают в течение 2-3 лет с момента установления диагноза [Balch С.М., Soong S J., Shaw H.M. et al., 1992; Rivers J.K., 1996; Buzaid A.C., Ross M.I., Balch C.M. et al., 1997]. Но в общей массе больных с генерализованным процессом и абсолютно негативным прогнозом есть больные с изолированным поражением лимфатических узлов, и именно ради этой, достаточно значительной категории больных, необходимо как можно раньше начинать системное и локальное лечение.

Больные с изолированными метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы были распределены на две группы. В исследуемой - было 140 больных, которым проводилось комбинированное лечение. Вторую -группу сравнения - составили 46 пациентов, 27 из них были оперированы, 7 больным было проведено лекарственное и 12 - лучевое лечение.

Методики лечения. Обязательным компонентом в лечении локорегионарных форм меланомы кожи с поражением лимфатических узлов

является полихимиотерапия. Полихимиотерапию (п=120) проводили по следующей схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день начинали предоперационную лучевую терапию тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупнёнными фракциями по 5 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Гр (ВДФ=67), что эквивалентно 40 Гр классического фракционирования. Клинически поражённые лимфатические узлы уменьшались в размерах. Комбинированный метод лечения представлен на рисунке 1.

Полихимиотерапия

1-2 дни

] [

Предоперационная лучевая терапия, методика укрупненного фракционирования РОД=5 Гр 5 раз в неделю до СОД=25 Гр

3-4-5-6-7 дни

Операция

] [

Послеоперационный период

г

1 Полихимиотерапия 1 Лучевая терапия Л/У зон «вероятного» барьера метастаз и рования

> г г

Рис. 1. Схема лечения больных с поражением регионарных лимфатических

узлов

Лимфаденэктомию выполняли на следующий день после окончания облучения. В подмышечной области стандартом была лимфаденэктомия единым блоком всех лимфатических узлов, включая лимфатические узлы I, II, и

III уровня, вместе с окружающими тканями. В паховой области иссекались лимфатические узлы, лежащие в пределах бедренного треугольника.

У 20 больных со значительными противопоказаниями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и связанной с ними высокой степенью операционного риска при лимфаденэктомии, операция была исключена из схемы лечения. Этим больным было проведено химиолучевое лечение. Полихимиотерапию проводили по схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. Лучевая терапия на пораженные лимфатические узлы проводилась по 3 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 45 Гр (ВДФ=92), что эквивалентно 56 Гр классического фракционирования.

При всех вариантах лечения больных с метастазами меланомы в регионарные лимфатические узлы оно завершалось полихимиотерапией по схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно на 21-й день; на 22-й -цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день после полихимиотерапии проводили облучение лимфатических узлов зон «вероятного» барьера метастазирования, по 2 Гр ежедневно до СОД=40 Гр в течение 3-4 недель. При поражении подмышечных лимфатических узлов зоной «вероятного» барьера метастазирования была шейно-над- подключичная, при поражении пахово-бедренных - подвздошная области. В последующем, с целью консолидации результатов лечения назначали лекарственную терапию каждые 2-3 месяца в течение двух лет.

Результаты лечения. Все пациенты удовлетворительно перенесли комбинированное лечение, включающее предоперационную лучевую терапию на метастазы в регионарные лимфатические узлы, полихимиотерапию и хирургическое вмешательство.

Для оценки результатов лечения проведен сравнительный анализ общей выживаемости у 140 больных исследуемой группы и 46 - группы сравнения.

Общая выживаемость больных с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов в отдаленные сроки после лечения первичного очага представлена на рисунке 2.

1,0-

-Лйсследуемая

Группа сравнения

2

8 0,7-

Р=0,0001 3^=246,792

1 0,6-

ю 0,55 0.4-

Интервал наблюдения(месяцы)

Рис. 2. Общая выживаемость больных с поражением регионарных лимфатических узлов

Анализ кривых показал, что в исследуемой группе значимо повысилась общая выживаемость и составила 33,3 ± 6,4% (р=0,0001). Причем один год прожили 95,0 ± 1,8% больных; 2 года - 74,0 ± 3,7%; 3 года - 55,9 ± 4,3%; 5 лет -45,2 ± 4,4% и 10 лет - 38,9 ± 4,5% больных, медиана продолжительности жизни - 55,0 ± 9,3 месяца. В то же время результаты исследования в группе сравнения показали, что большинство больных (43 пациента) умерли в первые 12 месяцев, трое - в течение 13 месяцев наблюдения. Выживаемость после первого года наблюдения составила 6,5 ± 3,6%, медиана - 6,0 ± 0,5 месяца. Статистические отличия здесь очевидны, и достигают высокой степени достоверности (р=0,0001). Учитывая это, однофакторный анализ был проведен только в исследуемой группе (п=140).

Для изучения влияния пола на отдаленные результаты лечения проведен однофакторный анализ общей выживаемости у 75 женщин и 65 мужчин. Анализ общей выживаемости статистически достоверно отличался и соответствовал более благоприятному течению процесса у женщин — 41,1 ± 9,2% по сравнению с мужчинами - 28,2 ±6,1% (р=0,042) (рис.3).

-Лж

л«

АААААА-иААШАШАААА

М О! Ю О М ^ и> О М и ^ >.)\ ил <» О -1 М и

Интервал наблюдения (месяцы)

Рис. 3. Общая выживаемость больных в зависимости от пола

При оценке результатов лечения в зависимости от возраста были сформированы 4 группы: 1 - 18-40 (п=26), 2 - 41-50 (п=46), 3 - 51-60 (п=36), и 4 группа (п=32) — старше 60 лет. Анализ результатов общей выживаемости не выявил достоверных различий во всех возрастных группах (х2=3,700; р=0,296). Однако следует отметить, что при сравнительном анализе 3-летней выживаемости в возрастных группах 18-40 лет и 51-60 (38,5 ± 9,5% и 64,9 ± 8,2% соответственно, х2=5,046; р=0,025) и в группах 18-40 лет и старше 60 лет (38,5 ± 9,5% и 64,7 ± 8,6% соответственно, х2=3,954; р=0,047) отмечены значимые различия. Эта закономерность прослеживается и при сравнительном анализе результатов пятилетней выживаемости, где статистически достоверно отмечено ухудшение прогноза в возрастной группе от 18 до 40 лет, по сравнению с группой 51-60 лет (30,8 ± 9,1% и 49,1 ± 9,3% соответственно, Х2=3,718; р=0,054).

Для оценки результатов лечения проведён сравнительный анализ общей выживаемости у больных с поражением одного, двух и трех лимфатических узлов. Количество поражённых лимфатических узлов не выявило статистически значимого влияния на показатели 5-летней (х2=0,871; р=0,351) и 10-летней выживаемости (х2=0,285; р=0,594). При этом медиана выживаемости при поражении одного лимфатического узла была 58,0 ± 8,9 месяца, при поражении до трех узлов - 35,0 ± 7,7 месяца.

У 91 (65%) из 140 больных после лечения метастазов меланомы в лимфатические узлы отмечено прогрессирование заболевания, причем у 52 с поражением одного л/у, у 39 — с поражением до трех лимфатических узлов, что составило 57% и 43%, соответственно. Наиболее опасными периодами в плане

прогрессирования метастатической болезни являются первые 12 месяцев, что составило 52,7%, менее значимы показатели после 3-х лет наблюдения - 9,9%. Появление вторичных метастазов у больных после лечения метастазов в регионарные лимфатические узлы резко ухудшает результаты общей выживаемости, которая была 10,4 ± 3,8% в группе, где они были выявлены, по сравнению с группой, где метастазы отсутствовали - 94,3 ± 3,9% (р=0,0001) (рис. 4).

Метастазы вторичные ли

¿ххзтттхттххт

Интервал наблюдения(месяцы)

Рис. 4. Общая выживаемость больных с вторичными метастазами

С целью оценки эффективности лечения мы провели однофакторный анализ отдаленных результатов и их зависимость от разработанных методик у 120 больных, которым был проведен полный курс комбинированного лечения с включением предоперационной лучевой терапии на метастазы в регионарные лимфатические узлы, полихимиотерапии и хирургического их удаления и у 20 больных, которым провели только химиолучевое лечение. Медиана продолжительности жизни при комбинированном лечении (п=120) была - 56,0 ± 12,5 месяца, а при химиолучевом лечении (п=20) - 35,0 ± 9,9 месяца. Хотя результаты сравнения показателей трёх (57,3 ± 0,46% и 47,3 ± 11,7%, х2=1,322; р=0,250), пяти (46,2 ± 4,8% и 41,4 ± 11,6%, х2=0,948; р=0,330) и десятилетней (40,5 ± 4,8% и 20,7 ± 15,7%, х2=1,525; р=0,217) выживаемости не выявили статистически значимых различий между этими схемами лечения, медиана наблюдения с включением хирургического лечения была почти в 1,5 раза больше по сравнению с группой, где проведено только химиолучевое лечение (рис. 5).

Р=0,217 ^=1,525

Вид лечения _ппхт.льхл»пхт -лпхт.пт-ихт

Л. 1 А <!. 1 'X" 4 А А 11111111Л Л 'Л м

Интервал наблюдения(месяцы)

Рис. 5. Общая выживаемость больных в зависимости от методики лечения

Анализ безметастатической выживаемости у 140 больных продемонстрировал, что 3 года без метастазов прожили 42,0 ± 4,2%, 5-лет -39,4 ± 4,2% и 10 лет без прогрессирования заболевания прожили 36,0 ± 4,3%. Медиана времени до развития метастазов в исследуемой группе составила 24,0 ± 4,9 месяца.

С целью выявления факторов, влияющих на прогноз заболевания, нами выполнен многофакторный анализ. Было изучено влияние различных демографических и клинико-морфологических переменных на выживаемость больных после комбинированного лечения. На основании однофакторного анализа мы включили в многофакторный клинико-морфологические факторы с достоверным уровнем значимости.

Результаты многомерного регрессионного анализа по Коксу факторов, влияющих на выживаемость больных метастатической меланомой кожи, показали, что достоверное влияние на выживаемость оказывали только пол больного и наличие вторичных метастазов (табл. 2).

Таблица 2. Многомерный регрессионный анализ факторов, влияющих на

выживаемость

Факторы Значение Р Отношение шансов (011) 95% ДИ ОЯ

Пол ж/м 0,027 0,587 0,366-0,941

Метастазы да/нет 0,0001 41,795 10,182-171,561

Как видно из приведенной таблицы, одним из наиболее значимых прогностических факторов, оказавшим наибольшее влияние на отдаленные результаты лечения, стал пол больного. При однофакторном анализе общая выживаемость была выше у женщин, по сравнению с мужчинами, и составила 41,1 ± 9,2%, у мужчин — 28,2 ± 6,1% (р=0,042), различия статистически достоверны. При многофакторном анализе уровень значимости - р=0,027, при этом риск неблагоприятного прогноза был в 0,59 раза больше у мужчин по сравнению с женщинами.

После лечения метастазов в регионарные лимфатические узлы вторым наиболее значимым фактором в исследуемой группе явилось появление вторичных метастазов, при этом прогноз статистически достоверно ухудшался (р=0,0001), риск плохого прогноза был в 41,8 раза больше по сравнению с группой, где вторичные метастазы выявлены не были.

В целом, на наш взгляд, при анализе выживаемости надо учитывать и возраст. Следует отметить, что при сравнительном анализе 3-летней выживаемости в возрастных группах от 18 до 40 лет и 51-60 лет (р=0,025), и при сравнении групп от 18 до 40 лет и группы старше 60 лет (р=0,047) отмечены значимые различия. При многофакторном анализе на основании имеющихся данных можно говорить лишь об имеющейся тенденции в этих возрастных группах, влияющей на прогноз (р=0,070). Основываясь на данных многомерного прогноза, следует отметить статистически достоверное снижение показателей выживаемости в возрастной группе 18-40 лет (р=0,015). Риск неблагоприятного прогноза в 2,4 раза больше в возрастной группе от 18 до 40 лет по сравнению с группами от 51 до 60 и старше 60, где отношения шансов составили 1,4 и 1,2 соответственно.

После комбинированного лечения изолированного поражения регионарных лимфатических узлов в отдалённые сроки после терапии первичной меланомы кожи у 36 больных наблюдалась лейкопения, обусловленная полихимиотерапией, которая была купирована применением лейкостима или граноцита, что позволило у всех больных завершить лекарственное лечение. Ни в одном случае не было отмечено местного рецидива метастазов.

Лучевая и фотодинамическая терапия в комбинированном лечении больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани.

Возникновение локорегионарных метастазов меланомы кожи в большинстве случаев является фактором высокого риска прогрессирования заболевания и, следовательно, неблагоприятного прогноза. На сегодня нет единого мнения о том, как лечить больных с метастазами в мягкие ткани и кожу. Несмотря на высокую социальную значимость, работу большого числа чрезвычайно профессиональных исследовательских коллективов найти

реальный путь в решении этой проблемы пока не удаётся. Такие больные нуждаются в системном лечении.

В период с 1990г. по 2010г. в подразделениях клиники МРНЦ лечилось 113 больных. Комбинированное лечение было проведено 88 больным: из них с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу было 58 человек; с транзиторными метастазами - 30. Это особый вид метастазирования, достаточно часто осложняющий течение заболевания. Они возникают на конечности в анатомической области на участке между местом иссечения первичного очага и регионарным лимфатическим коллектором.

В группе сравнения было 25 пациентов (14 - были оперированы, 11 больным проведено лекарственное лечение): из них с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу было 16; с транзиторными метастазами 9 больных.

Методики лечения. В зависимости от распространённости опухолевого процесса, возраста больных, их соматического состояния и других факторов было разработано 3 варианта лечения больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани.

У 27 (31%) больных с единичными метастазами в мягкие ткани и кожу и неосложнённом течении заболевания лечение начинали с лекарственной терапии по следующей схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день после её окончания начинали лучевую терапию укрупнёнными фракциями по 4 Гр, ежедневно, до суммарной очаговой дозы 24 Гр (ВДФ=57), что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования. Оперативное вмешательство выполняли на следующий день после окончания облучения. Иссечение метастаза меланомы в мягкие ткани и кожу осуществляли отступя 3 см от видимых границ опухоли с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. Дефект закрывали местными тканями. После оперативного вмешательства выполнялось обязательное гистологическое исследование.

У 31 (35%) больного со значительными противопоказаниями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и связанной с ними высокой степенью операционного риска, операция была исключена из схемы лечения. К сопутствующим заболеваниям были отнесены: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ожирение II -III степени. Лекарственное и лучевое лечение этим больным заключалось в следующем: лечение начинали с полихимиотерапии по схеме, описанной для больных с неосложненным течением заболевания. Дистанционную лучевую терапию на метастазы проводили ускоренными электронами на аппарате «Микротрон» или линейном ускорителе 5Ь - 20 укрупнёнными фракциями по 5 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 40 Гр (ВДФ=108), что эквивалентно 66 Гр классического фракционирования. В поле облучения включали здоровые ткани

на расстоянии 2-3 см от видимых границ опухоли, размер полей варьировал от 4 х 4 до 6 х 6 см.

У 30 (34%) больных с транзиторными метастазами (47 очагов) в виде единичных или множественных узелков, расположенных в дерме и/или в подкожной жировой клетчатке, что затрудняло точное определение распространения поражения для локального облучения, была применена фотодинамическая терапия. При разработке методики лечения мы руководствовались данными литературы, где среди лечебных мероприятий, в первую очередь при локализации транзиторных метастазов на конечности, акцент делался на регионарные методы. Лечение было проведено по методике, представленной на рисунке 6.

Рис. 6. Схема лечения больных с транзиторными метастазами

Полихимиотерапия была сходной с предыдущими схемами. Методика фотодинамической терапии транзиторных метастазов при диссеминированной меланоме кожи разработана в отделе фотодинамической диагностики и терапии МРНЦ и заключается в следующем: сразу после окончания лекарственного этапа лечения больному вводили фотосенсибилизатор «Фотолон» в дозе 1-2 мг/кг внутривенно, капельно. Через 3 часа после его введения проводили сеанс фотодинамической терапии на лазерном аппарате "Латус-2" (662 нм) с помощью гибких моноволоконных световодов с линзой. Для определения границ транзиторных метастазов и распространённости метастатического процесса проводили стандартную процедуру флуоресцентного и спектрального компьютерного анализа. Очаги до 1,0 см в диаметре, как правило, облучали дистанционно одним полем, очаги от 1 до 2 см в диаметре облучали дистанционно и/или контактно 3-4 полями с перекрытием на 0,3-0,4 см. Световую дозу подводили перпендикулярно поверхности опухоли, плотность мощности составляла 300 - 500 мВт/см" (при дистанционном облучении) и 700800 мВт/см' (при контактном облучении). Суммарная доза лазерного излучения составляла 900-1500 Дж на очаг. Эффективность фотодинамической терапии была оценена у всех пациентов, прежде всего клинически по изменению характера жалоб больного, данным визуального осмотра. Объективизировать результаты лечения позволяло ультразвуковое исследование. При очаговой

фотодинамической терапии уже на 1-2 день у больных отмечались признаки фотохимических реакций: гиперемия в зоне облучения, побледнение кожных покровов над опухолью и вокруг неё, формирующееся за счет нарушения в ней кровообращения, точечные геморрагии, отек тканей. Впоследствии в зоне облучения формировался струп, который отторгался через 4-6 недель.

При всех вариантах лечения больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани лечение завершали полихимиотерапией по схеме: дакарбазин— 1000 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно и дистанционной гамма-терапией на лимфатические узлы зон «вероятного» барьера метастазирования, по 2 Гр ежедневно до СОД = 40 Гр в течение 3-4 недель. При локализации метастазов в мягкие ткани и кожу на верхней конечности или туловище зоной «вероятного» барьера метастазирования была шейно- над-подключичная, при метастатическом поражении на нижней конечности - пахово-бедренная и подвздошная области. В последующем с целью консолидации результатов лечения проводили лекарственную терапию каждые 2-3 месяца в течение двух лет.

Результаты лечения. Для оценки результатов лечения проведен сравнительный анализ общей выживаемости больных с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу исследуемой группы (п=88) и группы сравнения (п=25). Все больные исследуемой группы удовлетворительно перенесли комбинированное лечение. Общая выживаемость больных с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу представлена на рисунке 7.

Анализ кривых показал, что в исследуемой группе значимо повысилась общая выживаемость и составила 17,7 ± 5,6% (р=0,0001). Причем после первого года наблюдения она была - 89,8 ± 3,2%; второго - 51,7 ± 5,5%; 3-х лет - 32,9 ±

-ПГруппа сравнения -.ПИсследуемая

Интервал наблюдения{мвсяцы)

Рис. 7. Общая выживаемость больных

5,2%; 5-ти лет - 23,9 ± 4,9%; 10-ти лет - 17,5 ± 5,6%, медиана продолжительности жизни - 24,0 ± 2,5 месяца. В тоже время результаты исследования в группе сравнения показали, что большинство больных (24 человека) умерли в первые 12 месяцев, один — в течение 13 месяцев наблюдения. Выживаемость после первого года наблюдения составила 8,0 ± 5,4%, медиана - 5,0 ± 0,6 месяца. Попытки бессистемно лечить этих больных не смогли существенно повлиять на продолжительность их жизни. Статистические отличия здесь очевидны, и достигают высокой степени достоверности (р=0,0001).

Сравнительный анализ результатов и их зависимость от методики лечения показали, что медиана выживаемости при паллиативном лечении больных с единичными метастазами в мягкие ткани и кожу была 31,0 месяц; у больных с противопоказаниями к оперативному лечению - 30,0 ± 8,8 месяца, а у больных с транзиторными метастазами с включением в лечебную схему фотодинамической терапии - 20,0 ±1,3 месяца. При оценке эффективности очаговой фотодинамической терапии выявлена зависимость результатов лечения от локализации очага (кожа или мягкие ткани). Очаговая фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» была наиболее эффективна при лечении метастазов в кожу (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Медиана продолжительности лечебного эффекта - 4,8 ± 1,0 месяц. Сравнительный анализ, проведенный в группах, показал, что там, где проводилось лечение по методике полихимиотерапия в сочетании с фотодинамической терапией, медиана выживаемости была наименьшей. Следует, особо подчеркнуть, что фотодинамическая терапия была применена в основном у больных с транзиторными метастазами, которые были представлены множественными узелками, расположенными в собственно дерме и/или в подкожной жировой клетчатке, а также у больных со значительной диссеминацией опухоли по коже, следовательно, с наиболее неблагоприятным прогнозом заболевания. По этим же причинам лучевая терапия и хирургическое вмешательство не могли быть применены у этой категории больных. Вот почему можно считать, что терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» при лечении транзиторных метастазов у больных диссеминированной меланомой кожи может занять значимое место среди методик, которые могут быть применены при паллиативном лечении этого грозного осложнения заболевания.

В целом 5-летняя выживаемость у больных с метастазами в мягкие ткани и кожу составила 23,9 ± 4,9%, медиана наблюдения - 24,0 ± 2,5 месяца. Безметастатическая выживаемость в изучаемой группе - 17,6 ± 5,4%, а медиана безметастатической выживаемости 15,0 ± 1,3 месяца. При этом 5 лет без метастазов прожили 22,0 ± 4,6% больных, медиана - 15,0 ± 1,3 месяца.

Результаты лечения больных с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу достаточно убедительно показали, что включение в схему лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая,

фотодинамическая терапия) целесообразно. Применение локальной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» у больных с диссеминацией по коже дает удовлетворительный местный терапевтический эффект.

Мультифракционированный курс лучевой терапии в сочетании с лекарственной и системной фотодинамической терапией при лечении висцеральных метастазов.

Отдельный интерес представляют больные с солитарными висцеральными метастазами, проявляющиеся в отдаленные сроки на фоне, казалось бы, излеченной первичной меланомы кожи. Изолированные висцеральные метастазы в отдаленные сроки после лечения первичного очага были диагностированы у 12 пациентов - в лёгкие, у 4 - в кости и у 1 - в печень.

Методики лечения. При метастатическом поражении легких проводили полихимиотерапию - дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. Дистанционную лучевую терапию тормозным излучением высоких энергий на ускорителе 8Ь-75 начинали сразу после окончания полихимиотерапии. Величина полей облучения зависела от размеров метастаза. Топометрическая подготовка проводилась с использованием компьютерной томографии и с помощью планирующих систем. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания представлено на рисунке 8.

■ ■ !.Ь

Рис. 8. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания (поле размером 4x4 см, с углом качания 180°)

При лучевой терапии применяли мультифракционированный курс облучения: разовая очаговая доза составляла 3 Гр, суммарная доза за сутки 6 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза за весь курс лечения 36 Гр. По окончании лучевой терапии возобновляли курс химиотерапии по той же схеме. Интервал между курсами 3 недели. Лекарственную терапию продолжали в течение двух лет. В ходе лечения нами впервые была применена системная фотодинамическая терапия, которую начинали через 3 дня после окончания лучевой терапии на фоне лекарственного лечения. В кубитальную вену капельно вводили фотосенсибилизатор хлоринового ряда «Фотолон» в дозе 1 -2 мг/кг массы тела. Одновременно проводили внутривенное облучение крови в кубитальной вене противоположной руки на лазерном аппарате «ЛАТУС» с длинной волны 662 нм при следующих параметрах: Р=20 мВт, в течение 50 минут. Фотодинамическая терапия повторялась 2 раза с перерывом 7 дней. Комбинированный метод лечения представлен на рисунке 9.

Рис.9 Схема лечения больных с метастазами в лёгкие

Лечение больных при метастазах в кости (п=4) также начинали с химиотерапии по схеме, описанной для метастазов опухоли в легкие. При лечении метастазов в грудину использовалась дистанционная лучевая терапия электронным излучением на аппарате «Микротрон». Применение электронного излучения с энергией электронов 20 МэВ дает возможность сформировать оптимальные дозные поля. Преимуществом этой методики является малая интегральная доза, возможность избежать общих лучевых реакций (функциональные нарушения со стороны сердца, желудочно-кишечного тракта и кроветворной системы). Величина полей облучения зависела от размеров метастаза. При облучении метастатических очагов учитывался их возможный инфильтративный рост, поэтому в поле облучения включались ткани на расстоянии 4 см от определяемого очага: разовая очаговая доза составляла 1,5 Гр, очаговая доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). При метастазах в плечевую и подвздошную кость дистанционную гамма-терапию проводили на аппарате «Агат - 11-1», разовая очаговая доза составляла 1,5 Гр, доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). В последующем с целью консолидации результатов лечения проводили лекарственную терапию каждые 21 день в течение двух лет.

У одного больного изолированный метастаз в печень, подтвержденный при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании, был диагностирован через 24 года после лечения первичной меланомы кожи. Оптимальным методом при лечении солитарного метастаза в печень является операция. Однако, учитывая общесоматическое состояние больного, возраст 82 года и наличие сопутствующих заболеваний, а, следовательно, и высокую степень риска, было решено от операции воздержаться. По этим причинам не проводилась и химиотерапия.

Больному на метастаз правой доли печени была проведена лучевая терапия тормозным излучением высоких энергий на ускорителе БЬ-75, Е = 6 МэВ разовая доза 1,0 + 1,5 Гр, дневная доза 2,5 Гр, ежедневно, суммарная доза за курс - 61 Гр (ВДФ=103 ед.), что составило СОД = 68 Гр классического фракционирования. Примененная нами методика облучения обеспечила оптимальное распределение дозы в опухоли при максимальной защите непораженной ткани печени. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания представлено на рисунке 10.

ы

Ш I ВПТ Ю ГШ ■

1» : й Р01И!

ТЖ тт

\ ......

т

-п

'Л

Рис. 10. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания (поле размером 8x8 см, с углом качания 160°, РИО 90)

Результаты лечения. Реакция опухоли на комбинированное воздействие у больных с метастазами во внутренние органы и кости была прослежена с помощью компьютерной томографии через 2 и 6 месяцев после окончания лечения. У больных с солитарными метастазами в легкие (п=12) через 2 месяца после окончания лечения полная регрессия (ПР) была отмечена у 7 (58,3%) больных, частичная регрессия (ЧР) — у 3 (25%), и стабилизация процесса (СП) -у 1 (8,3%>) больного. Только у одного больного терапевтический эффект полностью отсутствовал и было зарегистрировано прогрессирование заболевания. При этом частота объективных ответов (ПР+ЧР) составила 83,3%, а лечебного (ПР+ЧР+СП) 91,6%. У 2-х больных с эффектом стабилизации опухоли через 6 месяцев после комбинированного лечения была проведена краевая резекция лёгкого. При исследовании препарата был диагностирован метастаз эпителиоклеточной беспигментной меланомы в легкое с умеренными дистрофическими изменениями клеток опухоли и участками некроза опухолевой ткани с частичным нарушением структуры образования, что соответствовало II степени терапевтического патоморфоза (лучевого и лекарственного). В настоящее время оба больных живы, динамическое наблюдение за ними ведется на протяжении 3 лет.

Сроки наблюдения колебались от 12 месяцев до 5 лет (6 больных были живы более 3-х лет). Двое больных умерли от прогрессирования основного заболевания через 12 месяцев, один - через 5 лет от острого нарушения мозгового кровообращения при полной регрессии метастаза. При излеченном метастазе в легкое от прогрессирования заболевания умерли 3 из 5 больных

через 15 месяцев после окончания лечения. В настоящее время живы б больных, динамическое наблюдение за ними продолжалось 5 лет.

Сроки наблюдения за больными при метастазах в плечевую и подвздошную кость составили от 8 месяцев до 5,5 лет. Один больной умер от прогрессирования основного заболевания через 8 месяцев, один - через 5 лет и 5 месяцев при полной регрессии метастаза. При этом лечебный эффект в отношении метастатических образований в кости после лучевой терапии сохранялся у всех больных на протяжении всего периода жизни. После окончания лечения 1 больной прожил - 8 месяцев, 2-3 года и 1 - 5 лет и 5 месяцев. Больной с солитарным метастазом в печень наблюдается без признаков прогрессирования рецидива метастаза в течение 12 месяцев.

Результаты лечения наших пациентов достаточно убедительно показали, что при абсолютной невозможности вылечить больных метастатической меланомой кожи включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального лучевого воздействия весьма целесообразно. У большинства наблюдаемых больных отмечена различной степени выраженности резорбция метастазов в ответ на лучевое воздействие, причем ремиссия сохранялась достаточно длительное время, а у отдельных больных метастатические образования исчезли полностью.

Лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага.

Достаточно часто метастазы могут быть первыми, обращающими на себя внимание признаками распространенности процесса, и единственным проявлением заболевания. Тщательное клиническое и инструментальное обследование, не позволяет выявить источник метастазирования. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага были диагностированы у 21(6%) больного. В лимфатические узлы - у 16, в мягкие ткани - у 4 и в кости - у одного больного. Поскольку первичный очаг остается неизвестным, любое лечение можно считать «радикальным» условно. Поэтому выбор лечебной тактики планировался в каждом конкретном случае индивидуально. Методика лечения определялась в первую очередь с учетом общего состояния больного, локализации метастазов, распространенности опухолевого процесса, предполагаемой локализации первичного очага и требовала углубленной разработки системных методов воздействия, направленных на борьбу с проявлением опухолевой диссеминации.

Методики лечения. У 16 больных с метастазами меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага лечение проводилось по методике, разработанной для больных с изолированным поражением

регионарных лимфатических узлов. У четырёх больных с метастазами в мягкие ткани применяли методику, описанную ранее при лечении единичных метастазов в мягкие ткани и кожу. Лечение одной больной с метастазом меланомы в подвздошную кость проводили по схеме: химиотерапия дакарбазином-1000 мг/м2 внутривенно, капельно однократно. Дистанционную гамма-терапию начинали на следующий день на аппарате «Агат -11-1», разовая очаговая доза составила 1,5 Гр, доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). При облучении метастатического очага учитывался его возможный инфильтративный рост, поэтому в поле облучения включали ткани на расстоянии 4 см от его определяемых границ. По окончании лучевой терапии начинали курс химиотерапии дакарбазином. Интервал между курсами 3 недели, лекарственную терапию проводили в течение двух лет.

Результаты лечения. В нашем исследовании комбинированное лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага позволило 10 из 21 больного прожить более 3-х лет без признаков прогрессирования заболевания. При этом полный эффект достигнут у 10 (47,6%) , частичный - у 8 (38,1%), прогрессирование - у 3 (14,3%). Пятилетняя выживаемость составила 46,1 ± 12,0%, медиана наблюдения 52,0 ± 11,2 месяца.

Таким образом, разработанные нами методики терапии больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволили улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Следует также отметить, что полученные нами данные позволяют использовать с эффектом лучевую терапию в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами и метастазами в кости. Полихимиотерапию с лучевой или фотодинамической терапией, без хирургического вмешательства, возможно, применять у больных с тяжелой сопутствующей патологией. Мультидисциплинарный подход при разработке методик лечения у больных с прогрессированием первичной меланомы кожи позволил увеличить продолжительность и качество жизни больных.

Одним из итогов нашего исследования стала разработка лечебного алгоритма для больных метастатической меланомой кожи.

Лечебный алгоритм метастатической меланомы кожи

изолированное поражение регионарных лимфатических узлов

^ Пол и химиотерапия Предоперационная ЛТ Операция (лимфодиссекция) Профилактическая ЛТ Адъювантная ПХТ в течение 2-х лет

сопутствующие заболевания

I

метастазы в мягкие ткани и кожу

Поли химиотерапия Лучевая терапия Профилактическая ЛТ Адъювантная ПХТ в течение 2-х лет

единичные зисцеральные метастазы и метастазы в кости

висцеральные метастазы

Полихимиотерапия Лучевая терапия Фотодинамическая терапия (системная) Адъювантная ПХТ в течение 2-х лет

стабилизация метастазов в течение 6 мес.

сопутствующие заболевания

Полихимиотерапия Предоперационная ЛТ Операция (широкое иссечение метастазов, пластика местными тканями)

Профилактическая ЛТ Адъювантная ПХТ в течение 2-х лет

при лрогрессировании симптоматическое лечение

ютастазы без выявленного первичного очага

„единичные

в мягкие ткани и кожу

поражение лимфатических узлов

транзиторные метастазы

Полихимиотерапия Фото динамическая терапии (очаговая) Адъювантная ПХТ в течение 2-х лет

Полихимиотерапия Операция (лимфодиссекция) Предоперационная ЛТ Профилактическая ЛТ Адъювантная ПХТ в течение 2-х лет

Наблюдение: в течение первых 3-х лет - каждые Змее.

в течение 4-5 года - каждые 6 мес. 6-й и последующие годы - 1 раз в год

Метастатическая меланома кожи — это не всегда приговор. Упорное лечение больных с использованием всего арсенала имеющихся в настоящее время в руках клиницистов методов позволяет вернуть надежду и продлить жизнь многим из них. Не менее значим и социальный аспект этой проблемы. Больные с метастазами меланомы кожи нуждаются в комбинированном

лечении, включающем усовершенствованные методики лучевой терапии, что способствует в значительном числе случаев увеличению продолжительности и улучшению качества жизни больных.

ВЫВОДЫ

1. На основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного очага разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство.

2. Лучевое и лекарственное лечение больных с локорегионарными метастазами в лимфатические узлы в сочетании с лимфодиссекцией улучшило отдалённые результаты лечения - медиана выживаемости составила 55,0 ± 9,3 месяца, в группе сравнения медиана - 6,0 ± 0,5 месяца. Сравнение кривых выживаемости продемонстрировало статистически достоверную значимость в пользу исследуемой группы (р=0,0001).

3. Многофакторный анализ выживаемости больных с метастазами в лимфатические узлы показал значимое влияние на выживаемость пола и в меньшей степени возраста, а также вторичных метастазов.

4. Медиана выживаемости после лучевой, фотодинамической и лекарственной терапии больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани составила 24,0 ± 2,5 месяца; в группе сравнения - 5,0 ± 0,6 месяца. Пятилетняя выживаемость - 23,9 ± 4,9%.

5. При лечении транзиторных метастазов лучевая, фотодинамическая и лекарственная терапия позволили увеличить объективный ответ до 71,4%, медиана выживаемости в исследуемой группе - 20,0 ±1,3 месяца. Кривые выживаемости продемонстрировали статистически достоверную разницу в пользу исследуемой группы (р=0,0001).

6. У больных с метастазами в кожу с тяжелой сопутствующей патологией хирургическое вмешательство может быть заменено лучевой терапией в радикальной дозе, при умеренном снижении медианы выживаемости до 30,0 ± 8,8 месяца.

7. Лучевая терапия в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами и метастазами в кости увеличивает продолжительность и качество жизни больных, полная регрессия метастазов в лёгкие отмечена в 58,3% случаев, 50% больных прожили более 3-х лет.

8. Лучевое и лекарственное лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага позволило 10 (48%) из 21 больного прожить более 3-х лет без признаков прогрессирования заболевания, медиана наблюдения - 52,0 ± 11,2 месяца.

9. Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы для больных с локорегионарными и диссеминированными формами меланомы кожи, которые позволят врачам, занимающимся лечением этой тяжелой категории пациентов оптимизировать схему лечения для достижения максимально высокого терапевтического результата.

Практические рекомендации.

1. Лечение метастазов меланомы кожи в лимфатические узлы следует начинать с полихимиотерапии. После её завершения больному проводят лучевую терапию тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупнёнными фракциями по 5 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Гр. Регионарную лимфаденэктомию выполняют на следующий день после окончания облучения единым блоком всех лимфоузлов I, II, и III уровня метастазирования. Послеоперационную полихимиотерапию следует начинать через 3 недели после заживления раны. В последующем в зависимости от локализации метастазов проводят облучение лимфатических узлов зон «вероятного» барьера метастазирования по 2 Гр ежедневно до СОД = 40 Гр. Лекарственное лечение продолжать с интервалом 2-3 месяца в течение двух лет.

2. Для больных с метастазами меланомы кожи в мягкие ткани и кожу разработано несколько вариантов лечения. При неосложненном течении заболевания: в 1-й день дакарбазин-1000 мг/м2; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день после полихимиотерапии у больных с единичными метастазами в мягкие ткани проводят лучевое лечение укрупнёнными фракциями по 4 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 24 Гр. Иссечение метастаза меланомы в мягкие ткани осуществляют отступя 3 см от видимых границ с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. В послеоперационном периоде необходима дистанционная гамма-терапия на лимфатические узлы зон «вероятного» барьера метастазирования.

У больных со значительным распространением метастазов по коже альтернативой лучевой терапии может служить фотодинамическая терапия.

У больных с функциональными противопоказаниями операция может быть исключена без значительной потери эффективности лечебной схемы. Дистанционную лучевую терапию метастазов следует проводить ускоренными электронами на линейном ускорителе, укрупнёнными фракциями по 5 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 40 Гр. В поле облучения включать здоровые ткани в радиусе 2-3 см от видимых границ опухоли. При обоих вариантах лечения назначают лекарственную терапию каждые 2-3 мес. до двух лет.

3. Паллиативное лечение больных с изолированными метастазами в лёгкие следует также начинать с лекарственной терапии по схеме описанной выше (п. №2). Дистанционную лучевую терапию тормозным излучением высоких энергий на ускорителе SL-75 проводят сразу после её окончания. Величина полей облучения зависит от размеров метастаза. При лучевой терапии наиболее целесообразен мультифракционированный курс облучения: разовая очаговая доза 3 Гр, суммарная доза за сутки 6 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза за весь курс лечения 36 Гр. Консолидирующий курс химиотерапии назначают по стандартной схеме.

4. Методика лечения больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага определяется их локализацией: в лимфатических узлах, мягких тканях, внутренних органах. Во всех случаях, при невозможности оперативного лечения, необходима лучевая терапия по радикальной программе в сочетании с последующим лекарственным лечением.

5. Разработанные лечебные алгоритмы для больных метастатической меланомой кожи позволят врачам оптимизировать схему лечения и достичь более высоких показателей общей выживаемости. Своевременная оценка прогностически значимых факторов предоставляет возможность выбора наиболее адекватной схемы лечения, что является залогом не только улучшения результатов лечения, но и сокращения временных и финансовых затрат.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Каплан М.А., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г., Боргуль О.В., Пономарев Г.В. Предварительные результаты системной внутривенной фотодинамической терапии злокачественных опухолей III-IV стадии // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции, Москва, 16-18 марта 2005 г.: Отечественные противоопухолевые препараты. 2005. - С. 44-45.

2. Каплан, М. А. Предварительные результаты системной внутривенной фотодинамической терапии злокачественных опухолей III-IV стадии развития процесса / М. А. Каплан, Г. Т. Кудрявцева, И. Г. Закурдяева, О. В. Боргуль, Е. М. Козлова, Г. В. Пономарев // Физическая медицина. - 2005. - Т. 15. - № 1. -С.39-40.

3. Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Закурдяева И.Г., Борисова Т.Н., Боргуль О.В., Капинус В.Н. Комбинированное лечение метастатической меланомы кожи // Материалы VII Всероссийского научного форума «Радиология 2006» Москва, 25-28 апреля 2006 г. - С. 142.

4. Каплан М.А., Боргуль О.В., Капинус В.Н., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г. Фотодинамическая терапия диссеминированной меланомы // «Пролиферативные заболевания кожи» - Материалы научно-практической конференции дермато-венерологов Центрального округа РФ, посвященной 70-летию основания клиники дермато-венерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, им. М.Ф.Владимирского, Москва, 20-21 апреля 2006 г. - С. 52-53.

5. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Боргуль О.В., Капинус В.Н. Изучение возможности использования метода фотодинамической терапии при лечении диссеминированной меланомы кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку. - 28 сентября - 01 октября 2006 г. - С. 189.

6. Закурдяева, И. Г. Системная фотодинамическая терапия в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи / И. Г. Закурдяева, Г. Т. Кудрявцева, М. А. Каплан, В. Н. Капинус, О. В. Боргуль // Российский биотерапевтический журнал. -2008. -Т. 7. -№ 1. -С.16-17.

7. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Материалы Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», Москва, 28-29 марта 2008 г. - Постерная презентация.

8. Башкатова Т.А., Паршин B.C., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г. Ультразвуковая семиотика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани // Материалы Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», Москва, 28-29 марта 2008 г. -Постерная презентация.

9. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т. Нетрадиционное фракционирование дозы лучевой терапии в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Материалы научно - практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований». - Обнинск, 16-17 апреля 2008 г. - С. 53-54.

10. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Афанасова Н.,В. Лучевая терапия в комбинированном лечении метастазов меланомы кожи в лёгкие // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - С. 495.

11. Афанасова Н.В., Паршин B.C., Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т. К вопросу диагностики метастатической меланомы кожи // - Материалы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. «Медицинская визуализация». Москва, 26-29 мая 2008 г. - С. 24.

12. Башкатова Т. А., Паршин B.C., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г. Ультразвуковая семиотика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и лимфатические узлы // Материалы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. «Медицинская визуализация». Москва, 26-29 мая 2008 г. - Специальный выпуск. - С. 32-33.

13. Афанасова, Н. В. Цифровая рентгенодиагностика метастатического поражения легких при диссеминированной меланоме кожи / Н. В. Афанасова,

B. А. Дегтярев, И. Г. Закурдяева, Г. Т. Кудрявцева, В. С. Паршин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т. 53. - № 5. -

C.35-39.

14. Афанасова Н.В., Дегтярев В.А., Закурдяева И.Г. Дигитальная рентгенодиагностика метастазов в легких при диссеминированной меланоме

кожи // Материалы научной конференции. Санкт-Петербург, 8-10 октября 2008 г. - От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий). - 2008. - С. 65-66.

15. Башкатова, Т. А. Ультразвуковая семиотика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и лимфатические узлы / Т. А. Башкатова, В. С. Паршин, Г. Т. Кудрявцева, И. Г. Закурдяева // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2008. - Т. 17. - № 3. - С.38-45.

16. Закурдяева И.Г. Паллиативная лучевая терапия в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Диагностика в клинической медицине.-2008. -№ 1.-С. 25-26.

17. Закурдяева, И. Г. Метастатическая меланома кожи (обзор литературы) / И. Г. Закурдяева, А. Ф. Цыб // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 6. (42). - С.56-62.

18. Закурдяева, И. Г. Лучевая терапия в паллиативном лечении больных с солитарными метастазами меланомы кожи во внутренних органах и костях / И. Г. Закурдяева, Г. Т. Кудрявцева, М. А. Каплан, А. В. Дементьев // Российский онкологический журнал. - 2011. - № 2. - С.32-35.

19. Закурдяева, И. Г. Лечение больных метастатической меланомой кожи (обзор литературы) / И. Г. Закурдяева, А. Ф. Цыб // Онкохирургия. - 2011. - Том. 3. -№1. - С.64-69.

20. Каплан, М. А. Фотодинамическая терапия диссеминированной меланомы с фотосенсибилизатором «Фотолон» / М. А. Каплан, Г. Т. Кудрявцева, В. Н. Капинус, И. Г. Закурдяева, О. В. Боргуль // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Том. 43. -№ 1. - С.56-60.

21. Закурдяева, И. Г. Диссеминированная меланома кожи (обзор литературы) / И. Г. Закурдяева, А. Ф. Цыб // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -Том. 43. -№ 1. - С.70-76.

22.3акурдяева И.Г., Каплан М.А., Капинус В.Н. Лечение метастазов меланомы в мягкие ткани и кожу // Материалы Евразийского форума по меланоме и опухолям кожи, Москва, 22-23 июля 2011 г. - С. 27.

23. Афанасова, Н. В. Возможности цифровой рентгенографии в диагностике особенностей метастатического поражения органов грудной полости при меланоме кожи / Н. В. Афанасова, В. А. Дегтярев, И. Г. Закурдяева, Ю. В. Прошина // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2011. - Т. 20. -№ 2. - С.29-35.

24. Закурдяева И.Г., Медведев B.C. Лучевая терапия в мультидисциплинарном лечении больных с метастазами меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага // Материалы конференции, посвященной памяти профессора Г.В. Фалилеева. Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи - Москва, 29-30 сентября 2011 г. - С. 30.

25. Закурдяева И.Г. Лучевая терапия в мультидисциплинарном лечении метастатической меланомы кожи // Материалы Российского экспертного совета по меланоме при поддержке Глобального меланомного комитета (доклад). Сочи, 20 декабря 2011 г.

26. Закурдяева, И. Г. Возможности лучевой терапии при лечении изолированного метастаза меланомы кожи в печени / И. Г. Закурдяева // Российский онкологический журнал. - 2012. - № 1. - С.37-39.

27. Афанасова Н.В., Дегтярёв В.А., Закурдяева И.Г. К вопросу дифференциальной диагностики патологических образований в легких при меланоме кожи // Материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012», Москва, 30 мая - 1 июня 2012 г.-С. 42-43.

28. Закурдяева, И. Г. Лучевая терапия в лечении метастатической меланомы кожи. Локорегионарные и диссеминированные формы меланомы кожи, мультидисциплинарный подход / И. Г. Закурдяева // - Германия : Изд-во LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012. - 135 с.

29. Закурдяева, И. Г. Лечение больных с изолированными метастазами в регионарные лимфатические узлы в отдаленные сроки после терапии первичной меланомы кожи / И. Г. Закурдяева, А. Ф. Цыб, В. С. Паршин, Т. А. Башкатова // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. -№ 3. - С.402-405.

30. Закурдяева И.Г. Комплексная терапия при метастатической меланоме кожи // Медицинская газета. - 2012. - №46. Выпуск № 36 (1639) - С.8.

31. Закурдяева И.Г. Мультидисциплинарный подход в лечении локорегионарных форм меланомы кожи // Материалы VIH Международной научно-практической конференции «Динамиката на Съвременната наука -2012», София, 17-25 июля 2012 г. Т.10-С. 41-43.

32. Закурдяева И.Г. Мультидисциплинарный подход в лечении локорегионарных форм меланомы кожи // Матепа1у VIII Mezinarodni vedecko-prakticka konference «VZNIK MODERNI VEDESKE - 2012», Praha, 27.09.12 -05.10.12. Т.13,-С. 49-51.

33. Закурдяева, И. Г. Мультидисциплинарный подход в лечении больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага / И. Г. Закурдяева // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 3. (57). - С.61-65.

34. Закурдяева, И. Г. Фотодинамическая терапия в комбинированном лечении транзиторных метастазов меланомы в кожу и мягкие ткани / И. Г. Закурдяева, М. А. Каплан, В. Н. Капинус, О. В. Боргуль // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». -2013. -Т. 22. -№ 2. - С.77-83.

35. Закурдяева, И. Г. Лучевая терапия в комплексном лечении метастатической меланомы кожи / И. Г. Закурдяева // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. -2013. - № 4. - С.45-48.

36. Закурдяева, И. Г. Метастатическая меланома кожи. Лучевая терапия в лечении метастазов меланомы в кожу, мягкие ткани и висцеральные органы / И. Г. Закурдяева // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. -№ 5. - С.45-49.

37. Закурдяева И.Г., Каплан М.А., Боргуль О.В., Капинус В.Н. Фотодинамическая терапия в лечении метастазов меланомы в мягкие ткани и кожу. // Вопросы онкологии. - Материалы VIII съезда онкологов России «Онкология XXI века - от научных исследований в клиническую практику», Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2013 г. Т. 59.-№3-С. 1031-1032.

Заказ № 2332. Тираж 120 экз. Объём 2,5 п.л. Формат 60x84 '/16. Печать офсетная.

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6.