Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комплексное лечение больных меланомой кожи с предоперационным облучением крупными фракциями

.л 1 с г, '1 'г -1

! I :'...! ;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИИ

на правах рукописи

ЛЕВИТ МИХАИЛ ЛЬВОВИЧ

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ С ПРЕДОПЕРАЦИОННЫМ ОБЛУЧЕНИЕМ КРУПНЫМИ ФРАКЦИЯМИ

14.00.19 - лучевая диагностика,

лучевая терапия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере

Научные руководители:

Член - корреспондент РАМН профессор В.П.Харченко доктор медицинских наук Г.А.Паньшин

Научный консультант :

доктор медицинских наук профессор А.Г.Золотков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.В.Голдобенко доктор медицинских наук В.Д.Чхиквадзе

Ведущее учреждение: Медицинский радиологический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится "_"_1996г

в_часов на заседании диссертационного совета

Д.084.07.01 при Московском научно - исследовательском институте диагностики и хирургии (Москва» ул. Профсоюзня д. 86 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского НИИ диагностики и хирургии МЗ и МП РФ

Автореферат разослан "_"_1996г

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Е.М. Политова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Меланома кожи относят к числу наиболее злокачественных опу-олей человека. Биологические особенности злокачественной мелано-ы, характеризующие ее чрезвычайную агрессивность у ряда больных непредсказуемость течения, являются причиной постоянного впима-ия клиницистов и морфологов. Удельный вес колеблется от 1 до 4% зех злокачественных новообразований. По сводным статистическим анным, за последние 10 лет прирост заболеваемости составил более 4% (Carón М. et al., 1995). В Архангельской области за последние Э лет число первично выявленных больных меланомой увеличилось в ,5 раза (Золотков А.Г., Сидоров П.И., 1995). Темпы роста заболе-аемости велики. Если наметившаяся тенденция не изменится, то ме-1Нома постепенно перейдет из категории "редких" в категорию тастых" опухолей. Количество больных продолжает удваиваться за аждые 6-8 лет. Смертность от меланомы занимает 2-е место после viepTHocra от рака легкого. Смертность от меланомы в 1989 году зставила 1,1, а в 1994 году - 1,6 на 100 тысяч, 6% больных мела-змой от числа впервые выявленных, погибает на 1 году жизни. Цвойрин В.В., Аксель Е.М.. 1992).

Хирургическое лечение является определяющим методом лечения эрвичной кожной меланомы. В течение этого столетия, на основе уководства Hanäley, широкое иссечение с отступлением от края пухоли до 5 см было стандартной методикой лечения меланомы любой элщины. Однако в последние 15 лет появились доказательства того, го тонкие меланомы (< 1,0 мм) можно резецировать в более узких эаницдх без ухудшения выживаемости . Недавние исследования ВОЗ одтвердили возможность уменьшения границ хирургического вмеша-зльства.

В последние несколько десятилетий изыскиваются новые пути зчения злокачественной меланомы, в первую очередь связанные с вменением комбинированного и комплексного лечения.

Облучение, как единственный метод лечения, используют обычно паллиативной целью: предоперационное облучение первичной и ре--юнарной опухолей может улучшить местные результаты, поскольку ^еньшается жизнеспособность наиболее злокачественных клеток ме-аномы, которые могут остаться в операционном ложе. Сведения о увствительности меланомы к ионизирующему излучению разноречивы, зкоторые авторы относят эту опухоль к числу абсолютно радиоре-дстентных новообразований, другие полагают, что меланома может 4етъ широкий гетерогенный спектр радиочувствительности (Trott К. ., 1991) при среднем значении экстраполяционного числа a/ß около

8, что соответствует радиочувствительности нормального эпителия. Прямой зависимости между подведенной дозой и степенью регрессии, как правило, не отмечается (М.М.Нивинская и соавт., 1966). По этой причине вопрос о размере фракционной и суммарной дозы лучевой терапии в комбинированном лечении остается открытым.

Высокая частота лимфо- и гематогенного метастазирования злокачественной меланомы диктует целесообразность применения системного лекарственного лечения. Предложены и используются относительно активные химиопрепараты, в первую очередь производные циклической нитрозомочевины и имидазол-корбоксамид (ДТИК), позволяющие достичь объективного эффекта у 20% больных с генерализованной опухолью; однако их применение в комплексном лечении не позволяет уменьшить частоту и отсрочить время появления метастазов (Ье^епие, 1986).

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время необходимы дальнейшие шаги в модификации лечения злокачественных меланом с использованием всех средств, имеющихся на вооружении современной онкологии.

Целью исследования - является улучшение непосредственных, ближайших и отдаленных результатов комбинированного, лечения больных меланомой кожи посредством использования нетрадиционного интенсивного курса короткодистанционной рентгенотерапии с последующим широким иссечением опухоли кожи, сравнительная оценка эффективности различных методик комбинированного и комплексного лечения. разработка критериен прогноза и выбора метода лочония для различных вариантов моланомы, снижение количества местных рецидивов опухоли.

Основные задачи исследования:

1. Изучить непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения с применением облучения крупными фракциями и обычного фракционирования дозы .

2. Изучить частоту, сроки появления и локализацию отдаленных метастазов при различных вариантах лечения.

3. Провести сравнительную оценку Частоты возникновения местных рецидивов при различных методах комбинированного лечения.

4. Разработать показания и противопоказания к применению облучения крупными фракциями.

Научная новизна.

Впервые проведен сравнительный анализ непосредственных, бли-жайщих и отдаленных результатов комбинированного лечения меланом кожи, включающего предоперационное крупнофракционное не традиционное облучение на аппаратах короткодистанционной рентгенотерапии и короткодистанционную рентгенотерапию в традиционном режиме облучения, после неадекватного иссечения, в составе комплексного лечения. Доказана клиническая целесообразность применения крупного фракционирования дозы при комбинированном лечении меланом кожи.

Практическая ценность.

Концентрация курса лучевой терапии и укрупнение очаговой дозы позволяют сократить продолжительность пребывания больного в стационаре при комбинированном лечении по сравнению с пролонгированным курсом близкофокусной рентгенотерапии в составе комплексного лечения меланом кожи. Применение концентрированного курса близкофокусной рентгенотерапии позволяет сократить количество местных рецидивов.

Положения, вшосшиые к а защшу.

1. Клиническая целесообразность применения крупного фракционирования дозы для усиления местного воздействия на опухоль и улучшения выживаемости больных меланомой кожи.

2. Выбор метода лучевой терапии в комбинированном лечении в зависимости от степени местной распространенности опухоли.

3. Частота и характер операционных и послеоперационных осложнений при двух вариантах комплексного лечения: нетрадиционное и обычное фракционирование.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены:

- на XII Всесоюзном съезде рентгенологов радиологов (Ленинград 1990 г. ).

- на VI Всероссийском съезде рентгенологов радиологов

(Самара, 1992 г.).

- на заседании Архангельского областного научного общества онкологов (февраль 1994 г.).

- на заседании Архангельского областного научного общества хирургов (март 1995 г.).

- на научно-практической конференции " 50 лет онкологической службе Архангельской области " (март 1996 г.).

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано четыре печатных работы. Две из них напечатаны в журнале "Медицинская радиология", две другие в журналах : "Экология человека" и "Диагностика и лечение".

Реализация результатов работы.

Результаты проведённых исследований внедрены в практику работы Архангельского областного онкологического диспансера. Полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Архангельской медицинской академии.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора.литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания литературы. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 7 иллюстраций. Библиографический указатель содержит 49 отечественных и 93 зарубежных работы. Работа выполнена в отделении общей онкологии Архангельского областного онкологического диспансера и является фрагментом научно-исследовательской программы "Нетрадиционные методы диагностики и лечения злокачественных новообразований" (Но госрегистрации 074000248), осуществляемой совместно Архангельским об-лонкодиспансером, Архангельской медицинской академии и Московским НИИ диагностики и хирургии МЗ и МП РФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с кооперативной научной программой "Нетрадиционные лучевые методы лечения злокачественных опухолей", выполняемой совместно МНИИДиХ МЗ МП РФ, АГМА и АООД выделена основная группа больных, которым не менее 3-х лет назад проведено комбинированное лечение, включавшее предоперационный концентрированный курс короткодистанционной рентгенотерапии с последующим широким иссечением опухоли - 83 больных и контрольная группа пациентов, получавших предоперационный курс короткодистанционной рентгенотерапии в традиционном режиме с последующим широким иссечением опухоли - 74 пациента. Кроме того, выделена третья группа больных, которым после неадекватного удаления первичного очага в других лечебных учреждениях проведен послеоперационный курс рентгенотерапии с последующим иссечением рубца.

Статистическая обработка распределений и достоверности полученных результатов была проведена с помощью пакета прикладных компьютерных программ "БТАТСЕАРШСБ"

Среди получивших комплексное лечение больных 73% составили женщины, что соответствует опубликованным статистическим данным.

Следует отметить, что три четверти наших пациентов имели трудоспособный возраст (младше 60 лет), это требовало особых усилий в достижении максимального радикализма лечения. Средний возраст больных в трех группах составил соответственно 51,2, 48,7 и 48,1 года.

Статистически достоверных различий в распределении больных трех групп по локализации первичного очага не выявлено. Следует отметить, что у женщин первичная опухоль чаще располагалась на нижней конечности - 52%; для мужчин "излюбленной" локализацией меланомы оказалась кожа туловища - 52%.

Главным критерием прогноза злокачественной меланомы кожи является степень ее проникновения в нижележащие слои дермы.

Распределение больных по стадиям, согласно классификации

1ЛСС.

Таблица 1. Распределение больных по стадиям.

Стадия 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

I стадия 41 (49,4%) 33 (44,6%) 40 (52.6%) 114(48,9%)

II стадия 15 (18,1%) 15 (20,3%) 18 (23.7%) 48 (20,6%)

III стадия 27 (32, 5%) 26 (35.1%) 18 (23.7%) 71 (30,5%)

Всего 83 (100%) 74 (100%) 76 (100%) 233 (100%)

Определение толщины опухоли по Breslow не проводилось, оценивался только уровень инвазии по Clark.. Распределение больных по стадиям во всех выделенных группах примерно одинаково. Однако следует отметить преобладание в 3-й группе (с послеоперационным облучением) больных с первой стадией заболевания - 54.1%. это больше на 10%. чем в 1-й группе и на 5%, чем во 2-й группе, но выявленные различия статистически недостоверны.

Интересен факт, что у женщин в исследуемых группах чаще (в 58% случаев) выявляли ранние - I и II стадии заболевания; у мук-чин прослеживалась противоположная тенденция: к III стадии были отнесены 51% опухолей .

Группа больнъ'х, получавших комбинированное и комплексное лечение с пролонгированным предоперационным облучением (контрольная. #2).

В Архангельском областном онкологическом диспансере до 1989 года для лечения меланом кожи применяли традиционное комбинированное лечение: предоперационная лучевая терапия с последующим широким иссечением первичной меланохы и регионарной лимфаде-нэктомией. После получения цитологической верификации меланомы, на первом этапе лечения проводили близкофокусную рентгенотерапию на аппаратах РУМ-5 и РУМ-21. Использовали многопольное облучение. Первичную опухоль облучали с одного центрального поля И' пяти периферических полей, располагающихся вокруг опухоли с захватом ее краёв. В программу ежедневного лечения входило облучение центрального поля и двух периферических. Разовая экспозиционная доза на каждое поле составляла 3 Гр. Суммарная доза на центральное

поле варьировала от 50 до 70 Гр. На периферические поля суммарную дозу доводили до 25 - 30 Гр. При наличии метастазов в лимфоузлах или подозрении на вторичную опухоль, проводили гамма -терапию на аппаратах АГАТ-Р и РОКУС-М на регионарные зоны по 2 Гр ежедневно до суммарной дозы 42 - 46 Гр.

Хирургическое удаление остаточной опухоли кожи производили в различные сроки после окончания лучевого терапии. Интервал зависел от степени выраженности реакции и быстроты ее ликвидации. Б большинстве случаев этот интервал составлял три - четыре недели после окончания облучения. При отсутствии конной реакции,операцию выполняли в первую неделю по окончанию лучевой терапии. Иссечение опухоли производили за пределами видимой на коже .лучевой реакции. Регионарную лимфаденэктомию выполняли при подозрении или наличии метастазов в лимфоузлы. При третьей стадии заболевания проводили химиотерапевтическое лечение с неспецифической иммунотерапией (декарис, тималин, тимоптин, Т-активин).

Группа больных, получивших комбинированное и комплексное лечение после неадекватного иссечения первичной опухоли (#3).

В связи с тем, что до настоящего времени часты случаи неосторожной хирургической тактики лечения кожных опухолей, когда их иссечение производят без предварительного исследования морфологической структуры, злокачественная меланома может остаться нераспознанной. При этом, согласно опубликованным данным , несоблюдение адекватных границ разреза может привести к ранней диссеми-нации опухоли. Мы посчитали целесообразным выделить такую группу больных в качестве контроля для выявления возможных факторов прогноза.

У подавляющего большинства больных, вошедших в 3-ю группу, неадекватное иссечение меланомы было произведено в лечебных учреждениях неонкологического профиля. После получения гистологического ответа меланомы, эти пациенты поступали в отделение общей онкологии АООД, где им проводили дообследование, имевшее целью исключение отдаленных метастазов. Затем больным с локальной и/или локально-регионарной опухолью проводили предоперационный курс ко-роткодистанционной рентгенотерапии традиционным фракционированием на рубец, а при Н-позитивных опухолях - гамма-терапию на зоны лимфогенного метастазирования. Хирургическое лечение, заключавшееся в широком иссечении рубца, осуществляли через 2-3 недели после облучения. При наличии или подозрении на метастазы в регионарных лимфоузлах, выполняли лимфаденэктомию.

Группа больных, получивших комбинированное и комплексное лечение с предоперационным облучением крупными фракциями (#1).

С 1989 года применяли предоперационную короткодистанционную рентгенотерапию крупными фракциями. Разовая доза на первичный очаг составляет 10 Гр., ритм облучения - 5 дней, суммарная опухолевая доза - 50 Гр.

Выбор величины очаговой и суммарной дозы при комбинированном лечении меланомы кожи представляет собой достаточно серьезную проблему. Во-первых, доза должна быть достаточно большой, чтобы вызвать гибель, клеток опухоли, несущих опасность диссеминации во время операции. Во-вторых, она не должна вызывать заметных изменений в нормальных тканях, приводящих к нарушению процессов заживления послеоперационных ран.Исходя из первого положения, можно сделать вывод о том, что лучевое лечение может быть реально эффективным только при подведении к опухоли достаточно высокой дозы излучения. Однако это требование ограничено необходимостью сохранения репаративных способностей окружающих тканей. Исследования последних лет показали, что целесообразно использовать несколько крупных или укрупненных фракций за короткий промежуток времени. Рядом радиобиологических исследований было показано, что однократное облучение первичной опухоли в дозе 12-14 Гр вызывает гибель той части клеток меланомы, которые обладают наибольшими потенциальными возможностями образования рецидивов и метастазов Г.А.Паньшин и Е.В.Хмелевский на основе ряда радиобиологических моделей указывают, что однократная доза в диапазоне 7-3 Гр является, с одной стороны, достаточной для профилактики имплантацион-ных рецидивов и, с другой, - близка к предельно безопасной в отношении вероятности лучевых повреждений со стороны здоровых тканей.

Многие авторы считают, что именно воздействие на хорошо окси-генированные клетки, расположенные на периферии опухоли и наиболее способные к диссеминации и метастазированию, обеспечивает эффект комбинированного лечения. Однако опухолевая популяция гете-рогенна и степень оксигенации опухолевых клеток различна. Увеличивая дозы до разумного предела с учетом состояния нормальных тканей можно добиться повреждения больших объемов опухоли. Но при этом приходится применять фракционирование дозы. Клинический опыт показывает, что разделенное хотя бы на несколько фракций облучение дает лучший эффект. О^оп объясняет это двумя причинами:

1. Гипоксические клетки в опухоли, по присущей им особенности, менее чувствительны к облучению, чем здоровые ткани. Но они менее способны к восстановлению после сублетального повреждения. Поэтому фракционирование облучения может привести к увеличению выживания нормально оксигенированных клеток по сравнению с гипоксическими опухолевыми клетками. Это отчетливо продемонстрировано в целой серии радиобиологических исследований.

2. Имеются также важные доказательства того, что в ходе фракционирования лучевой терапии гипоксические клетки опухоли вновь насыщаются кислородом, отчасти из-за гибели потребляющих кислород клеток, что приводит к возрастанию кислородного напряжения. Учитывая данные Trott K.R. о гетерогенности опухолевой популяции ме-ланомы разделение суммарной дозы предоперационного облучения на несколько сеансов не только возможно, но и целесообразно.

В публикациях последнего времени имеется также большое количество ссылок на возможность ускоренной регенерации клоногенных клеток злокачественной опухоли в процессе облучения при пролонгированных курсах; ее вероятность сводится практически к нулю при концентрации суммарной дозы облучения в течение недели.

Кроме того, следует учитывать тот факт, что большая часть облученных здоровых тканей при комплексном лечении кожной мелано-мы удаляется вместе с первичной опухолью до возникновения в них лучевых реакций.

Таким образом, гипоксический компонент опухоли уменьшается в процессе фракционного облучения, но это, в свою очередь, диктует необходимость проведения операции в ближайшие сроки после облучения.

Широкое иссечение меланомы выполняли в день последнего сеанса или на следующий день, при этом экономия времени, по сравнению с традиционным облучением, составила 5 недель. При планировании лимфаденэктомии на зоны регионарных лимфоузлов проводилась предоперационная гамма-терапия с суммарной очаговой дозой 25 Гр. В послеоперационном периоде проводились курсы химио- и иммунотерапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ РЕЗУЛЬТАТЫ КОШИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ В ГРУППАХ КОНТРОЛЯ

Больным 2-й группы проводили комбинированное и комплексное лечение в период с ноября 1979 года по октябрь 1989 года. Больных 3-й группы, получавших лечение после неадекватного иссечения первичной опухоли, наблюдали с августа 1979 года по май 1993 года. Все пациенты были пролечены отделении общей онкологии Архангельского ООД.

Результаты лечения оценивали по показателям 1-, 3-, и 5-летней продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости. Таблица 2. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в контрольных группах.

# группы 1 год (%) 3 года {%) 5 лет {%)

2 группа Общая выжив-ть Безрец. выж-ть 97% (72/74) 97% (72/74) 72% (53/74) 57% (42/74) 53% (39/74) 42% (31/74)

3 группа Общая выжив-ть Безрец. выж-ть 95% (72/76) 91% (69/76) 70% (53/76) 65% (49/76) 56% (40/72) 50% (36/72)

Проведенный анализ не выявил существенной разницы показателей 1-, 3- и 5-летней выживаемости между пациентами мужского и женского пола. Вместе с тем, учитывая преобладание запущенных стадий у мужчин (III стадия у 50% против 26%), мы посчитали целесообразным проанализировать выживаемость представителей разных полов в зависимости от стадии. При этом, если при первой стадии 3- и 5-летние результаты различались (соответственно 71% к 57% у мужчин и 92% и 76% у женщин - р = 0,14), то при второй и третьей были идентичными.

Возраст больных не оказал значимого влияния на прогноз. Обращает на себя внимание тенденция меньшей продолжительности жизни больных пожилого возраста, вероятно, связанная с ограничением показаний в этой группе больных к химиотерапии и большей тяжестью сопутствующей патологии. Примерно одинаковы результаты традиционного комбинированного и комплексного лечения у больных с разной

локализацией первичной опухоли.

Особый интерес представляла зависимость выживаемости больных от распространенности опухоли и ее макро- и микроскопических признаков. Как известно из многих литературных источников, главным критерием прогноза выживаемости является степень инвазии ме-ланомы в подлежащие ткани. Из таблицы видно, что длительность жизни больных закономерно уменьшалась с возрастанием степени инвазии опухоли в нижележащие ткани, но выявленные в данной группе различия недостоверны. Ухудшало прогноз выживаемости наличие регионарных лимфогенных метастазов, когда опухоль относили к II1-й стадии: различия в показателях 3- и 5-летней выживаемости достоверны, р=0,005 и 0,0009 соответственно. Результаты лечения при 1-й и П-й стадиях оказались одинаковыми.

Высокозначимыми в отношении прогноза жизни во второй группе оказались макро- и микроскопические характеристики опухоли. Наименьшая продолжительность жизни была у больных с узловой формой меланомы, немногим лучше - при акрально-лентигинозной форме. Наиболее благоприятен прогноз при поверхностно-распространенной опухоли; различия в выживаемости между больными с этим макроскопическим и с двумя вышеуказанными достоверны: соответственно р<0,001 и р=0,02. Наличие эпителиоподобного и невоклеточного гистологических вариантов обеспечивало большую длительность жизни больным меланомой, по сравнению с веретеноклеточным и смешанно-клеточным вариантами (достоверна разница в 3- и 5-летней выживаемости между эпителиоподобным и веретеноклеточным вариантами: р=0,03 и р=0,05 соответственно).

Дискутабельным до настоящего времени остается вопрос о целесообразности адьювантной химиотерапии в лечении меланомы. Большая часть больных 2-й группы, не получавших химиотерапию, имела ранние стадии заболевания, только этим объясняется выраженное различие в сроках выживаемости, отраженное в таблице. Однако, после разбивки больных по стадиям, 5-летняя длительность жизни пациентов, получавших и не получавших дополнительное лекарственное лечение, оказалась одинаковой. Таким образом, применявшимся нами химиопрепараты не удлиняют жизнь больных меланомой, что соответствует литературным данным.

Составлены достоверные регрессионные уравнения по 3- и 5-летней выживаемости с учетом всех вышеуказанных факторов (соответственно F=4,1; р=0,006 и F=3,6; р=0,02).

В отличие от второй группы, в 3-й достоверными оказались различия в 3- и 5- летней выживаемости мужчин и женщин (р=0,003 и р=0,00002 соответственно). Разбивка по стадиям не изменила общую' закономерность: при 1-й стадии 5 лет жили 93% (28/30) женщин и 33% (2/6) мужчин - р=0,0001; при III-й стадии до пяти лет не дожил ни один из 10 мужчин и 2/7 (29%) женщин - при оценке непараметрическим методом Колмогорова-Смирнова различия достоверны, р=0, 03. Значимыми также оказалась разница в 3- и 5-летней выживаемости мужчин 2-й и 3-й групп -"р=0,003 и р=0,04.

В целом, подтвердилась тенденция большей длительности жизни более молодых больных меланомой. Однако, следует отметить, что эта разница при комплексном лечении нерадикально удаленной опухоли стала достоверной как по сравнению с прочими возрастными группами этой категории больных (р=0,007 и р=0,002), так и по сравнению с пожилыми пациентами 2-й группы (р=0,05). Локализация опухоли у больных 3-й группы, так же, как и во 2-й не оказала .влияния на прогноз выживаемости.

Выраженное влияние на прогноз выживаемости больных 3-й группы оказал уровень инвазии опухоли по Clark, причем резкое ухудшение результатов ближайшей и отдаленной выживаемости мы наблюдали при IV и V уровне инвазии: более 5 лет при Т3 жили только 27% больных (во 2-й группе - 50%; р=0,07). Другой фактор - наличие или отсутствие лимфогенных регионарных метастазов - также обладает высокой значимостью: различие в 5-летней выживаемости при Nq/Nj достоверно, р=0,0002. Важно отметить, что если при 1-й и Ш-й стадиях меланомы результаты комбинированного и комплексного лечения в сравниваемых группах практически одинаковы, то при 11-й стадии меланомы, 3- и 5-летняя выживаемость значительно выше во 2-й группе (р=0,05 и р=0, 009). Таким образом, неадекватное иссечение первичной меланомы ухудшает прогноз жизни больных повидимо-му только в тех случаях, когда имеется высокий уровень инвазии опухоли, но отсутствуют регионарные метастазы.

Наихудшие отдаленные результаты в исследуемой группе, как и во второй, были получены при смешанно-клеточном гистологическом варианте опухоли; самым благоприятным для прогноза оказался не-воклеточный вариант (различия статистически достоверны, р=0,008). Обращает на себя внимание довольно низкая выживаемость больных с самым распространенным и относительно благоприятным эпителиопо-добным вариантом (различия с 2-й группой недостоверны, р=0,3).

Практически одинаковыми в двух группах были результаты

1-, 3- и 5-летней продолжительности жизни пациентов с разными макроскопическими формами первичной опухоли; достоверно худшими они были при узловой форме меланомы.

Химиотерапия была проведена большей части больных 3-й группы. при III стадии - всем пациентам; этим объясняется кажущееся различие в результатах выживаемости при комбинированном и комплексном лечении нерадикально удаленной меланомы. При разбивке по стадиям были получены практически одинаковые результаты. Более того, при I стадии в течение 5 лет жили 10 из 11 (91%) больных, получавших химиотерапию и 19 из 24 (79%) получивших комбинированное лечение, но различия недостоверны - р=0,3.

Поскольку до настоящего времени в научной среде идут споры о целесообразности проведения профилактической лимфаденэктомии при N-негативных меланомах, мы посчитали необходимым провести сравнение 3- и 5-летней выживаемости между больными, которым была проведена регионарная лимфаденэктомия, но подозрение на наличие метастазов не подтвердилось и теми пациентами, у кого регионарные лимфатические коллекторы не удаляли. Основные результаты анализа суммированы в таблице 3.

Таблица 3. Показатели 3- и 5-летней выживаемости при N0 меланоме во 2-й и 3-й группах в зависимости от объема операции.

Группа Стадия 3 года 5 лет

Регионарная лимфаденэктомия (-) не выполнена 2 I II 87% (14/18) 89% (8/9) 56%(10/18) 78%(7/9)

3 I II 88% (21/24) 67% (8/12) 78%(18/23) 36%(4/11)

Регионарная лимфаденэктомия (+) выполнена 2 I II 100%(14/14) 83% (5/6) 93%(13/14 80%(4/5)

3 I II 100%(13/13) 80% (4/5) 92%(11/12) 60%(3/5)

Представленные данные явно свидетельствуют в пользу профи-

лактического удаления регионарных лимфоузлов даже при отсутствии клинических признаков их поражения. Особенно убедительны данные в пользу этой операции при 1-й стадии процесса: после удаления регионарного лимфоколлектора пациенты о'беих сравниваемых групп прожили более 3 лет, среди больных с неудаленными клинически интакт-ными лимфоузлами 3 года жили 87% и 88% больных 2-й и 3-й групп (различия по непараметрическому методу Колмогорова-Смирнова достоверны, р=о,001 и р=0,0001 соответственно). При анализе 5-летних результатов лечения больных с 1-й стадией, полученные различия также были достоверны.

Указанная закономерность прослеживалась и при 2-й стадии заболевания, различия были достоверными только в 3-й группе (3 года - р=0, 02). Важно подчеркнуть, что самыми низкими оказались результаты 5-летней выживаемости среди пациентов со 2-й стадией в 3-й группе (различие в показателях по сравнению с 2-й группой достоверны, р=0.0002). Учитывая вышесказанное, профилактическая лимфаденэктомия, видимо должна быть обязательным мероприятием при комбинированном лечении Л-негативных меланом, в особенности -после неадекватного иссечения первичной опухоли.

Резюмируя вышесказанное, отметим, что результаты комбинированного и комплексного лечения во 2-й и 3-й группах оказались в основном одинаковыми в связи с преобладанием в группе неадекватного иссечения больных с ранними стадиями опухоли. При анализе отдаленной выживаемости наиболее важными критериями прогноза оказались глубина инвазии опухоли, наличие или отсутствие регионарных метастазов, макроскопическая форма и гистологический вариант опухоли. Достоверно худшими были показатели выживаемости у пациентов с 2-й стадией при неадекватно удаленном первичном очаге. Профилактическая лимфаденэктомия у больных с 11-негативными опухолями оказала достоверно благоприятное воздействие на прогноз в обеих группах, особенно в 3-й, поэтому может быть рекомендована, как обязательное мероприятие. Адъювантная химиотерапия не улучшила прогноз выживаемости в обеих контрольных группах.

РЕЗУЛЬТАТЫ К0ШИШР0ВАНН0Г0 И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ В ОСНОВНОЙ ГРУППЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Срок наблюдения больных 1-й группы составил 6, 5-3 года; все больные получили лечение в отделении общей онкологии АОКОД.

В течение 1 года жили 82 из 83 больных (99%), 3-летняя выжи-

ваемость составила 82% (68/83); из 15 пациентов, наблюдаемых в течение 5 и более лет нивы И. Как и в группах контроля, в группе нетрадиционного комбинированного и комплексного лечения проведен многофакторный статистический анализ 1-, 3- и 5-летней продолжительности жизни с учетом следующих признаков: пол и возраст больных, локализация, степень инвазии, макроскопическая форма и гистологический вариант опухоли, состояние регионарных лимфоузлов, объем хирургического и дополнительного лекарственного лечения.

Пол больных меланомой оказал значимое влияние на прогноз отдаленной выживаемости. 3 года жили 57% (13/23) мужчин и 92% (55/60) женщин; различие достоверно, р=0,0001. Учитывая, что Ш-я стадия меланомы была выявлена у 14 из 23 мужчин (61%), вошедших в 1-ю группу, сравнение выживаемости было проведено также с учетом распространенности процесса. Однако результаты анализа не претерпели изменений: при II1-й стадии 3 года и более живы 5 из 14 (36%) мужчин и 10 из 13 женщин (77%) - разница достоверна, р=0. 02.

Как и в других группах, наиболее благоприятным для прогноза выживаемости оказался возрастной диапазон 50-59 лет, но полученные различия недостоверны. Срок жизни больных с меланомой различной локализации при нетрадиционном комбинированном и комплексном лечении был примерно одинаковым.

Несмотря на кажущуюся закономерность снижения срока 3-летней выживаемости с возрастанием степени инвазии меланомы. достоверного влияния на прогноз выживаемости этот признак не оказал. Гораздо более значимым для отдаленной выживаемости является состояние регионарного лимфоколлектора: при отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах 3-летняя длительность жизни составила 98% (48/49); при их наличии - 57% (13/23), различия достоверны, р<0,0001. Эти положения кашли свое подтверждение при анализе зависимости отдаленной выживаемости от стадии меланомы. При 1-й и П-й стадиях длительность жизни пациентов 1-й группы была одинаковой - 98% (40/41) и 87% (13/15) соответственно - и резко ухудшалась у больных с локально-регионарной опухолью (56% [15/27]); различия достоверны, р<0,001 и р=0,04 соответственно. Таким образом, следует полагать, что интенсивное концентрированное во времени локальное воздействие ионизирующей радиации практически уравнивает шансы больных локальной меланомой при любой степени инвазии опухоли.

Узловой макроскопический вариант опухоли в основной группе оказал достоверно наихудшее воздействие на длительную выживаемость больных меланомой. 3-летняя выживаемость больных с этой макроскопической формой опухоли оказалась достоверно ниже, чем при поверхностной и акрально-лентигинозной формах (р=0,03 и р=0,001 соответственно). Это легко объяснимо, поскольку большая часть больных 1-й группы, имевших данный макроскопический тип ме-ланомы, была отнесена к Ш-й стадии, тогда как при всех остальных формах преобладали ранние опухоли. После разбивки форм роста по стадиям результаты выживаемости стали идентичными.

Большинству больных, вошедших в группу нетрадиционного лечения, была проведена адъювантная химиотерапия. 12 больных дополнительного лекарственного лечения не получили в связи с преклонны:»! возрастом, сопутствующими заболеваниями или по причине отказа. Тем не менее, ближайшие, отсроченные и отдаленные результаты лечения этих пациентов и больных, получавших комплексное лечение, получились одинаковыми вне зависимости от стадии и регионарной распространенности опухоли.

Результаты 1-, 3- и 5-летней выживаемости больных с 11-нега-тивной меланомой в 1-й группе примерно одинаковы вне зависимости от объема проведенного оперативного лечения. Однако, обращает на себя внимание тот факт, что все 12 пациентов, которым проведено профилактическое удаление регионарных лимфатических узлов живы более 3-х лет, а среди больных с меньшим объемом оперативного вмешательства есть потери. По этой причине профилактическая лим-фаденэктомия может быть рекомендована даже пациентам с ранними, прогностически благоприятными формами опухоли.

Проведен многофакторный регрессионный анализ 3-летней продолжительности жизни больных исследуемой группы. Главными критериями прогноза в достоверно значимом (Г=4.9; р=0,0001) регрессионном уравнении оказались пол пациентов (р=0,0003), состояние регионарного лимфоколлектора (р=0,001), а также в форме тенденции возраст (Г=-1,8, р=0,2) и степень инвазии опухоли (р=0,2).

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОШ В ТРЕХ ГРУППАХ

Таблица 4. Результаты общей и безрецидивной выживаемости в трех группах.

Выживаемость I группа II группа III группа

1 год без пролонгирования 98%(82/83) 92%(76/83) "97%(72/74) 97%(72/74) 93%(72/76) 91%(69/76)

3 года без пролонгирования 82%(68/83) 72%(60/83) 72%(53/74) 57%(42/74) 70%(53/76) 64%(49/76)

5 лет без пролонгирования 73%(11/15) 47%(7/15) 54%(38/71) 4455(31/71) 56%(39/70) 50%(35/70)

Из таблицы видно, что показатели ближайшей, отсроченной и отдаленной выживаемости в группе нетрадиционного лечения в целом выше, чем во второй и третьей группах. Особенно заметны различия в 3- и 5-летней выживаемости. При этом разница в трехлетних результатах между больными 1-й и 3-й групп достоверна (р=0.05).

Для выявления прогностических особенностей различных методик комбинированного лечения меланомы, проведен многофакторный сравнительный анализ 3- и 5-летней выживаемости в трех группах.

Достоверно более высокие результаты 3-летней выживаемости получены у женщин, получавших концентрированный предоперационный курс: 92% (55/60) по сравнению с 73% (41/56) во 2-й группе (р=0,008 ). Не было выявлено статистически достоверных различий среди мужчин в этих группах, а также среди мужчин и женщин в 1-й и 3-й группах, хотя полученные результаты были лучше в 1-й группе.

Не получено статистически достоверной разницы выживаемости между различными возрастными категориями в трех группах, за исключением больных старше 70 лет в 1-й и 3-й группах.

Стадию и определяющие ее критерии считают основными факторами прогноза выживаемости больных меланомой. По этой причине важно было сравнить отсроченные и отдаленные результаты трех вариантов комбинированного и комплексного лечения при различных степени инвазии первичной опухоли, состоянии регионарного лимфоколлектора и стадии процесса. Степень инвазии опухоли в подлежащие ткани, оцененная по Clark, не влияла на прогноз жизни больных вне зависимости от ритма и размера подведенной предоперационной дозы облучения в 1-й и 2-й группах. В 3-й'группе, после неадекватного удаления первичной опухоли, 3-летняя выживаемость, по сравнению с 1-й группой, достоверно ухудшалась при высокой местной распространенности опухоли (Clark IV-V) - 78% (18/23) и 48% (13/27) соответственно. р=0,04. Повидимому, наиболее реальным объяснением этому факту служит возрастание вероятности диссеминации условно локализованной местнораспространенной опухоли при нерадикальном хирургическом вмешательстве без "защиты" лучевой терапии.

Как было сказано выше, вовлеченность в злокачественный процесс регионарных лимфоузлов, служила одним из основных критериев прогноза долговременной выживаемости во всех группах. Интерес для нас представляло выяснить степень влияния на этот критерий метода лучевой терапии. 3-летние результаты длительности жизни больных меланомой при отсутствии клинически определяемых регионарных метастазов (N0) оказались достоверно выше в 1-й группе, по сравнению с 2-й и 3-й группами: 96% (54/57) против 86% (43/50), р=0,08 и 84% (48/57), р=0,05 соответственно. Более того, даже при наличии клинически определяемых метастазов в регионарных лимфатических узлах, в группе нетрадиционного лечения получены значительно более высокие результаты выживаемости - 57% (13/23) против 42% (10/24), р=0,22 во 2-й группе и 24% (4/17), р=0,04 в 3-й.

Таблица 5. Трехлетняя выживаемость больных меланомой в зависимости от стадии процесса

СТАДИЯ I группа II группа III группа

98% 88% 93%

I

40/41 29/33 37/40

87% 87% 67%

II

13/15 13/15 12/18

56% 42% 22%

III

15/27 11/26 4/18

Преимущество нетрадиционного комбинированного лечения мела-номы проявилась и при постадийном анализе выживаемости. 3 года в при 1-й стадии 1-й группе жили 98% больных (40/41), во 2-й - 88% (29/33), в 3-й группе 93% (37/40) пациентов (различия недостоверны); при П-й стадии - 87% (13/15), 87% (13/15) и 67% (12/18), а при Ш-й стадии - 56% (15/27), 42% (11/26) и 22% (4/18) соответственно. Различия между 1-й и 3-й группами оказались достоверны® - р=0, 03.

Во всех трех группах был проведен анализ отсроченной и отдаленной выживаемости больных с относительно благоприятным прогнозом - без клинически определяемых к моменту начала лечения регионарных метастазов в лимфатические узлы - на предмет значимости профилактической лимфаденэктомии. Как было сказано выше, во 2-й и 3-й группах эта операция достоверно улучшила прогноз жизни; в 1-й группе различия были недостоверны, хотя ни один из пациентов с N-негативной меланомой в этой группе после удаления лимфоколлек-тора, не погиб до настоящего времени при сроке наблюдения 3-6, 5 лет. Можно выдвинуть предположение, что большой промежуток между началом лечения меланомы (традиционный пролонгированный курс облучения во 2-й группе и нерадикальная туморэктомия в 3-й) и определяющим этапом - радикальным иссечением опухоли в пределах здоровых тканей - приводят к биологической активизации меланомы и формированию клинически не определяемых метастазов в регионарных

лимфоузлах, и впоследствии - к пролонгированию казалось бы благополучной в отношении прогноза опухоли. В пользу этого предположения говорит тот факт, что в группе нетрадиционного комбинированного лечения, где указанный промежуток составил 5-8 дней (во 2-й группе - 6-8 недель, в 3-й - 6-11 недель) отдаленные результаты лечения меланомы без иссечения лимфоузлов оказались значительно выше. Все вышесказанное позволяет нам рекомендовать профилактическую лимфаденэктомшо даже при местных формах меланомы, особенно при относительно длительных промежутках между верификацией опухоли и хирургическим ее лечением.

Частота послеоперационных осложнений в трех группах проанализирована в таблице 6.

Таблица 6. Частота послеоперационных осложнений.

Осложнение 1 группа 2 группа 3 группа Всего

Некроз в 4% 0% 3% 2%

области раны (3/83) (0/74) (2/76) (5/233)

Част, отторже- 7% 11% 1% 6%

ние лоскута (6/83) (8/74) (1/76) (15/233)

Расхождение 8% 27% 18% 18%

краев раны (7/83) (20/74) (14/76) (41/233)

Воспаление в 28% 22% 12% 21%

области раны (23/83) (16/74) (9/76) (48/233)

Всего 47% 60% 34% 47%

(39/83) (44/74) (26/76) (109/233)

Как видно из таблицы, наименьшая частота послеоперационных осложнений получена в 3-й группе, где комбинированное лечение проведено после неадекватного иссечения опухоли. Самое большое количество осложнений выявлено во 2-й группе. От осложнений не погиб никто их пациентов. Ни один из видов осложнений не повлиял на результаты выживаемости и частоту возникновения рецидивов и метастазов во всех группах.

РЕЗЮМЕ. Полученные данные говорят о явном преимуществе комбинированного лечения меланомы с предоперационным облучением

крупными фракциями при любой степени распространенности локальной и локально-регионарной меланомы. Выявлено достоверное снижение показателей 3- и 5-летней выживаемости у пациентов, получавших комбинированное лечение после нерадикального.удаления первичного очага при высокой (Ш-1У) степени инвазии локальной опухоли. Профилактическая лимфаденэктомия при И-негативных формах меланомы позволяет достоверно улучшить прогноз жизни больных меланомой при пролонгированном предоперационном облучении. Адъювантная химиотерапия оказалась неэффективной во всех группах. Послеоперационные осложнения не влияли на прогноз выживаемости во всех группах.

ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЦИДИВОВ И МЕТАСТАЗОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНЫХ ГРУППАХ

Ни у одного из 83 пациентов, вошедших в 1-ю группу, после комбинированного лечения, включавшего предоперационную коротко-дистанционную лучевую терапию крупными фракциями, местного пролонгирования выявлено не было. Этот факт несомненно говорит о явном преимуществе вышеупомянутого нетрадиционного облучения для достижения полной эрадикации местной опухоли.

Местные рецидивы меланомы возникли у 9 больных 3-й группы (12%) через 5-178 месяцев после неадекватного иссечения первичной опухоли, предшествовавшего комбинированному лечению и у 9 больных 2-й группы (12%) через 5-85 месяцев, когда курс предоперационного облучения был пролонгированным. Среднее время появления рецидивов было одинаковым - 30 и 32 месяца.

Выживаемость больных с выявленными местными рецидивами оказалась значительно ниже такозой при их отсутствии.

Местные рецидивы возникли у 3/18 (17%). у 3/20 (15%) мужчин, и у по 6/56 (11%) женщин во 2-й и 3-й группах соответственно, что в целом подтверждает тенденцию более неблагополучного прогноза жизни для мужчин, хотя разница в полученных результатах недостоверна. При анализе зависимости частоты возникновения рецидивов от возраста больных, оказалась, что большая их часть возникает у относительно молодых пациентов - до 49 лет: во 2-й группе у этой возрастной категории рецидив возник у 7/40 больных (18%), в 3-й группе - у 5/42 пациентов (12%). Обращает на себя внимание

отсутствие рецидивов в самой многочисленной возрастной категории - 50-59 лет в обеих группах.

Интересные результаты получены при анализе влияния на частоту рецидивов степени инвазии местной опухоли. Даже при ранней ме-ланоме (Clark, II) в 3-й группе рецидивы возникли у 2 больных из 12 (17%); при III и IV степенях инвазии - частота даже несколько меньше: 4/37 (11%) и 3/26 (12%). Во 2-й группе рецидивы возникали только при III степени инвазии и выше - соответственно у 5/43 (12%), 3/24 (13%) и 1/5 (20%). Таким образом, неадекватное иссечение меланомы способно спровоцировать рецидив при небольшой степени инвазии, а частота возникновения рецидивов не зависела от глубины проникновения опухоли в подлежащие ткани.

Вероятность местного рецидива усиливалась при наличии регионарных метастазов к моменту начала лечения в обеих группах: при N0 местное пролонгирование наблюдали у 5/50 (10%) и 6/59 (10%), при N1 - у 4/24 (17%) и 3/17 (18%) больных во 2-й и 3-й группах соответственно. Вышеописанные закономерности подтвердились и при разбивке больных с рецидивами по стадиям: самая высокая частота рецидивирования выявлена при II1-й стадии в обеих группах.

При различных гистологических вариантах рецидивы в обеих группах встречались с одинаковой частотой, за исключением смешанно-клеточного варианта в 3-й группе, при котором местное прог-рессирование опухоли возникло у 4/17 больных (24%). Это подтверждает ранее полученные данные о более агрессивном течении опухолей с этим гистотипом. Форма роста первичной меланомы не влияла на частоту рецидивирования.

У большей части больных в обеих группах (7/9 во 2-й и 9/9 в 3-й) синхронно или спустя некоторое время после появления местного рецидива возникали отдаленные метастазы. Это подтверждает опубликованные данные о том, что рецидивы, как правило, являются предвестниками генерализации меланомы.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ ОТДАЛЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ В ТРЕХ ГРУППАХ

Отдаленные метастазы были выявлены у 29/83 (35%) пациентов 1-й группы в срок 4-55 месяцев, у 42/74 (58%) больных через 3-100 месяцев во 2-й и у 42/76 (55%) через 3-178 месяцев в 3-й группе. Среднее время возникновения метастазов в 1-3-й группах составило 17 месяцев (медиана - 16), 32 месяца (30) и 30 месяцев (26) соот-

ветственно. Различия в частоте выявления отдаленных метастазов между 1-й и прочими группами достоверно (р=0.02 и р=0,04).

"Излюбленной" локализацией метастазов были отсроченные в регионарные лимфоузлы, что еще раз подтверждает целесообразность профилактической лимфаденэктомии. Эту операцию при изолированности поражения выполняли уже отсроченно. Важно подчеркнуть, что у 11 из 33 пациентов (33%) одновременно или впоследствии возникли отдаленные метастазы, которые плохо поддаются любому лечению.

Обращает на себя внимание полное отсутствие случаев диссёми-нации злокачественной меланомы по коже в группе нетрадиционного лечения тогда как в других группах она определялась у 9 больных, это косвенно свидетельствует о высокой местной эффективности крупнофракционного предоперационного облучения.

При анализе факторов, влияющих на частоту отдаленного ме-тастазирования, выявлены основные критерии для предсказания повышенной вероятности возникновения отдаленных метастазов в 3-х группах. Ими оказались пол больных, степень инвазии опухоли, наличие или отсутствие регионарных метастазов и стадия процесса.

Во всех группах у лиц мужского пола после комбинированного лечения отдаленные метастазы возникали чаще, чем у женщин. Особенно показательна эта тенденция в 1-й группе: генерализация процесса произошла у 14/23 (61%) мужчин и у 15/60 (25%) женщин -разница достоверна. р=0,0002. Частота отдаленного метастазирова-ния у женщин в 1-й группе была значительно меньше, чем во 2-й и 3-й: 31/56 (55%) и 25/56 (45%); р-0,01 и р-0,05 соответственно.

С увеличением глубины проникновения опухоли в дерму, во всех группах наблюдалось закономерное возрастание частоты отдаленного метастазирования. Разница в частоте метастазирования при II1-й степени инвазии между 1-й и 3-й группами достоверна. р=0,0004.

Весомым критерием прогноза диссеминации меланомы послужил критерий N. При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, отдаленные метастазы возникли у 15/23 (65%). 18/24 (75%) и 16/17 (94%) пациентов в 1-3-й группах, различия достоверны, 1-2 -р=0,1; 1-3 - р=0,003. Если зоны регионарного лимфооттока были ин-тактны, генерализация произошла у 14/57 (25%). 24/50 (48%) и 26/59 (44%) больных в 1-3-й группах соответственно. Разница между 1-й и контрольными группами достоверна. р=0,03 и р=0.04.

Таким образом, в отличие от рецидивов, частота отдаленных метастазов возрастает строго закономерно с увеличением степени локальной и регионарной распространенности злокачественной мела-

номы. Повышенный риск возникновения отдаленных метастазов выя клен у больных мумхгкого пола. Генерализация моллно?,® j достоверно рожо происходила у пациентов 1-й группы, получавших нетрадиционное комбинированное лечение. Адыовантная химиотерапия не оказала влияния на частоту возникновения отдаленных метастазов ео всех группах.

ВЫВОДЫ

1. Применение предоперационной лучевой терапии крупными фракциями в комплексном лечении больных меланомой позволяет добиться достоверного улучшения результатов 3- и 5-летней выживаемости по сравнению с таковыми при традиционном облучении: соответственно 02% и 73% против 72% и 54%.

2. После нетрадиционного коютлексного печения не было выявлено ни одного случая рецидива, при частоте рецидивирования 11% и 12% во 2-й и 3-й группах.

3. Отмечено достоверное снижение частоты отсроченного регионарного и отдаленного метастазирования в группе нетрадиционного лечения но сравнению с- контролып -ми: соответственно Зго% против 5У& и Vjt. Локализация отдаленных метастазов была одинаковой во всех группах.

4. Применение интенсивной предоперационной лучевой терапии крупными фракциями особенно эффективно при лечении местнораспространенных форм меланомы кожи, в том числе при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах. При IV - V степени инвазии по Clark 3 года жили 78% больных в 1-й группе против 67% и 48% во 2-й и 3-й хруппах; при наличии регионарных метастазов - 57% в 1-й группе против 42% и 24% во 2-й

и 3-й группах соответственно (различия достоверны).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ В ПЕЧАТИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение меланом кожи с предоперационным или послеоперационным облучением крупными фракциями.

//"Медицинская радиология" - 1990г. - # 9. - с. 21 /Соавторы : - В.Г.Яхнина, А.Ф. Спицин, Е.Л. Подлящук

2. Результаты комбинированного и комплексного лечения меланом //"Медицинская радиология" - 1992г. - # 3-4, -с.23-24 /Соавторы: - Е.Л.Подлящук, В.М.Жуков, А.Ф.Спицин

3. Ультрафиолетовая радиация и меланома кожи у жителей Архангельской области.

//"Экология человека" - 1995г. - # 2, - с.129-135 /Соавторы: - А.Г.Золотков, В.М.Жуков, В.Г.Яхнина. П.И.Сидоров

4. Результаты нетрадиционного комплексного лечения меланомы. //"Диагностика и лечение" Научно-практический медицинский журнал I (И), 1996г. - с.75-76 г.

РПО "Литера" Центроконцепта ПМПУ. 163006, г. Архангельск, пр. Ломоносова,