Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оптимизация комплексной преинвазивной диагностики меланомы кожи

Неретин Евгений Юрьевич

ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОЙ ПРЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 НОЯ 2013

Москва-2013

005540251

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

(Ректор - академик РАМН, профессор Г.П. Котельников)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Васильевич Официальные оппоненты:

Демидов Лев Вадимович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий хирургическим отделением № 10 (биотерапии опухолей) ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» РАМН.

Соколов Дмитрий Викторович - доктор медицинских наук, заведующий кабинетом флуоресцентной диагностики, фотодинамической терапии, дерматоскопии Государственного учреждения здравоохранения города Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения города Москвы»

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится_декабря 2013 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава России

Автореферат разослан «_» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук Немцова Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

В Российской Федерации отмечается рост заболеваемости меланомой кожи (МК). В 1990 - 2010 годах в стране ежегодно регистрировалось от 7732 до 8416 новых заболеваний, удельный вес которых в структуре всех злокачественных новообразований кожи увеличился с 10,5% до 12,2% (Чиссов В.И. и соавт., 1999, Давыдов М.И. и соавт., 2005, Демидов JI.B., Харкевич Г.Ю. и соавт., 2011). Прогноз и исход заболевания зависят от многочисленных факторов, характеризующих как первичную опухоль, так и организм больного (Демидов JI.B., Блинов H.H., Константинова М.М., 2004; Анисимов В.В.,2000, 2001; Gbussen F., Nagel R., 1981).

«Золотым стандартом» лечения МК является хирургическое вмешательство, в результате которого у 70-80 % больных может быть достигнуто стойкое излечение (Анисимов В.В., Барчук A.C., Семилетова Ю.В., 2009). Отступ края резекции от видимой границы опухоли зависит от стадии (Bono A, Tolomio Е, Trincone S et al., 2006), но до начала лечения отсутствуют морфологическая верификация и сведения о местном распространении опухоли (Анисимов В.В., Семилетова Ю.В., Барчук A.C., Раджабова З.А., 2010).

Меланома кожи является уникальной опухолью, способной демонстрировать многообразие клинического течения. В начальных стадиях меланома маскируется под другие новообразования (Блинов H.H., Константинова М.М., 2004; Вагнер Р.И. и соавт., 1996; Казубская Т.П. и соавт., 1993; Курдина М.И., 1993; Новицкая Т.А., 1996; Молочков В.А., 1998). Гиподиагностика меланомы влечет за собой лечебное воздействие в неадекватном объеме. Это может повлечь за собой диссеминацию процесса с неблагоприятным исходом (Шанин А.П., 1959; Pack, 1962). Не исключена и гипердиагностика меланомы, в результате которой пациент подвергается завышенному по объему хирургическому вмешательству, приводящему к значительным косметическим дефектам.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении меланомы кожи, результаты 5-летней выживаемости остаются без существенных изменений и в значительной мере зависят от своевременной и адекватной

диагностики опухоли (Потекаев H.H., Решетов И.В., 2009, Анисимов В.В., 2001). В связи с этим актуальны поиск и разработка новых, наиболее информативных диагностических технологий и методик, в частности, компьютерных программ, предназначенных для проведения дифференциальной диагностики пигментных образований кожи (Binder М, et al., 1994; Burroni М, Corona R, 2004).

Для диагностики меланомы кожи применяются ультразвуковой, дерматоскопический, радиотермометрический, флуоресцентный,

рентгенологический, радиоизотопный и другие методы (Pellacani G., Cesinaro A.M., Longo С, et al., 2005; Solivetti F.M. et al., 1999; Lassau N. et al., 2005). Каждый из них имеет свои преимущества и ограничения. Но предоперационная диагностика меланома кожи на сегодняшний день все еще далека от идеала. (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2003). Поэтому весьма актуальной представляется разработка комплексной, преинвазивной диагностики меланомы кожи, позволяющей минимизировать частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов, более точно оценить местное распространение опухоли и выбрать адекватное лечение.

Цель работы

Улучшить качество дооперационной диагностики меланомы кожи за счет использования комплекса неинвазивных методов в различных клинических ситуациях.

Задачи исследования:

1. Изучить заболеваемость меланомой кожи у населения Самарской области, показатели активной и ранней диагностики, характерные причины запущенности и диагностические ошибки.

2. Разработать экспертную систему для диагностики меланомы кожи на основе патометрического анализа и оценить ее эффективность.

3. Сопоставить результаты физикального обследования, радиотермометрической, дерматоскопической, флуоресцентной, спектрометрической, цитологической диагностики меланомы кожи с результатами послеоперационного гистологического исследования.

4. Оценить диагностические возможности и целесообразность применения на этапе специализированной онкологической помощи комплекса неинвазивных методов для дифференциальной и уточняющей диагностики меланомы кожи.

5. Разработать и обосновать алгоритм комплексной преинвазивной диагностики меланомы кожи в зависимости от ее макроскопической картины и клинического течения.

Научная новизна

Впервые в рамках одного исследования проведен сравнительный анализ данных клинического осмотра, дерматоскопии, радиотермометрии, визуализации флуоресцентного изображения, локальной флуоресцентной спектроскопии и морфологического исследований при меланоме кожи и других новообразованиях кожи, разработаны критерии дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных пигментных новообразований кожи.

На основании многофакторного патометрического анализа обобщены, проанализированы и определены достоверные критерии жалоб, анамнеза, клинического осмотра, радиотермометрии, визуализации флуоресцентного изображения, локальной флуоресцентной спектроскопии, дерматоскопии, которые сопоставлены с морфологическими данными.

Разработана экспертная система для диагностики меланомы кожи с учетом различных региональных факторов высокого риска ее развития и клинической картины пигментного новообразования (заявка № 2011617216 от 28 сентября 2011 года, зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 24 ноября 2011 года, свидетельство №2011619122 «Экспертная система для диагностики меланомы кожи»), которая позволила повысить точность диагностики этого заболевания.

Разработан и обоснован комплексный подход в дифференциальной диагностике меланомы кожи. Создан и апробирован оптимальный алгоритм последовательности применения различных методов диагностики меланомы кожи в зависимости от клинической картины пигментного новообразования кожи (рационализаторское предложение №171 от 17 октября 2011,

«Патометрический способ определения вероятности диагностики меланомы кожи у пациентов с различными новообразованиями кожи»).

На основании дескриптивного эпидемиологического анализа впервые выявлены эпидемиологические закономерности заболеваемости меланомой кожи у населения Самарской области в целом, а также по возрастным группам и полу.

Практическая значимость:

Результатом исследования является формирование новых подходов в выявлении МК на ранних стадиях в зависимости от факторов риска и макроскопической картины новообразования на основе комплексного применения современных преинвазивных методов, что позволило уменьшить частоту ошибок и улучшить качество диагностики.

Консультативная экспертная система, разработанная для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи, позволяет врачам различных специальностей использовать опыт экспертов, избежать возможных ошибок, и, следовательно, улучшить результаты диагностики и лечения МК.

Разработанный алгоритм комплексной преинвазивной диагностики МК может быть использован в широкой практике для улучшения результатов раннего выявления МК и повышения качества диагностики других пигментных новообразований кожи. Снижение частоты ложноположительных результатов диагностики МК позволит существенно снизить количество неоправданного, завышенного по объему, удаления доброкачественных новообразований. Уменьшение частоты ложноотрицательных заключений обеспечит адекватный радикальный объем хирургического лечения МК.

Реализация результатов исследования Предложены, апробированы и внедрены в клиническую практику на кафедре онкологии ГБОУ ВПО Самарского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения РФ и ГБУЗ Самарский областной клинический онкологический диспансер:

- новая компьютерная программа - экспертная система для диагностики МК (заявка № 2011617216 от 28 сентября 2011года, зарегистрировано в Реестре

программ для ЭВМ 24 ноября 2011 года, свидетельство №2011619122 «Экспертная система для диагностики меланомы кожи»),

- патометрический способ определения вероятности диагностики меланомы кожи у пациентов с различными новообразованиями кожи (рационализаторское предложение №171 от 17 октября 2011 года).

Материалы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия на кафедре онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные результаты исследования, разработанный патометрический анализ и алгоритм комплексной диагностики меланомы кожи используется в консультативно-диагностическом отделении Самарского областного клинического онкологического диспансера в повседневной практике.

Положения, выносимые на защиту:

1. В Самарской области с 1996 по 2010 годы регистрировался рост заболеваемости меланомой кожи, преимущественно в возрастной группе старше 50 лет, при этом показатели ранней диагностики существенно не менялись.

2. Экспертная система на основе анализа факторов риска и клинической картины позволяет улучшить качество активной диагностики меланомы кожи.

3. Алгоритм комплексной преинвазивной диагностики, разработанный с учетом макроскопической картины пигментной опухоли, позволяет значительно улучшить дифференциальную и уточняющую диагностику меланомы и других пигментных новообразований кожи.

Апробация работы

В завершенном виде диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр онкологии, оперативной хирургии и клинической анатомии с курсом инновационных технологий, хирургических болезней №2 СамГМУ, при участии сотрудников ГБУЗ СОКОД (Самара, 2012).

Материалы диссертации были представлены на следующих форумах: научно-практической конференции, посвященной «70-летию Самарского

областного клинического онкологического диспансера» (Самара, 2010), Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые -медицине» Аспирантские чтения (Самара, 2011), 69 открытой научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2011), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), Первом Всероссийском конгрессе по дерматоскопии и оптической диагностике кожи (Москва, 2013).

Публикации

Опубликовано 16 статей, из них 6 - в журналах, рекомендованных ВАК: «Вестник новых медицинских технологий», «Медицина труда и промышленная экология», «Аспирантский вестник Поволжья», «Саратовский медицинский журнал». Получено свидетельство о регистрации компьютерной программы (заявка № 2011617216 от 28 сентября 2011года, зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 24 ноября 2011 года, свидетельство №2011619122 «Экспертная система для диагностики меланомы кожи»), рационализаторское предложение (№171 от 17 октября 2011, «Патометрический способ определения вероятности диагностики меланомы кожи у пациентов с различными новообразованиями кожи»).

Личный вклад автора

Тема, цель и задачи диссертационной работы определялись автором на основании многолетних исследований и личного опыта. Личный вклад автора заключался в самостоятельном обследовании пациентов, выполнении всех методов, вошедших в алгоритм комплексной преинвазивной диагностики МК, формировании единой базы данных, проведении клинико-статистической обработки полученных результатов, в разработке и внедрении экспертной системы для диагностики МК и рационализаторского предложения. Автор самостоятельно проводил обобщение и анализ полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту паучпой специальности

Научные положения диссертации соответствует формуле специальности 14.01.12 - онкология (медицинские науки), а также полностью соответствует п.7 «Положения о порядке присуждения учёных степеней», утверждённого

постановлением Правительства РФ № 74 от 30.01.2002 г. (с изменениями, внесенными постановлением Правительства РФ № 475 от 20.06.2011г.), предъявляемого к диссертациям на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав с изложением материалов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 132 работы, из них 69 отечественных и 63 зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 161 страницах машинописного текста, содержат 34 таблиц, 36 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

В работе использованы методы дескриптивной и аналитической эпидемиологии. Материалом для эпидемиологического исследования послужили 2682 первичных случая МК за период с 1996 по 2010 годы. На их основе рассчитывались интенсивные и динамические показатели. Качество диагностики меланомы кожи в регионе оценивалось за десятилетний период на основании анализа показателей одногодичной летальности, активной и ранней диагностики, изучения причин запущенности. Региональные показатели сравнивались с таковыми по Российской Федерации.

Клиническое исследование. На первом этапе проводился ретроспективный анализ клинической диагностики врачами общей лечебной сети и специалистами онкологами (опрос и осмотр) различных новообразований кожи у 1385 больных за период с января по декабрь 2008 года. На втором этапе анализировались результаты комплексного преинвазивного обследования 466 больных с различными новообразованиями кожи, проведенного в СОКОД с 2009 по 2012 годы. Для диагностики применялись физикальное обследование, экспертная система диагностики меланомы, фотографирование опухоли и кожных покровов, дерматоскопия, радиотермометрия, визуализация флуоресцентного изображения, локальная

флуоресцентная спектроскопия, цитологическое исследование.

Физикальное обследование включало опрос и осмотр, его результаты заносились в электронную базу данных.

Для обследования больных применена авторская «Экспертная система для диагностики меланомы кожи» (свидетельство № 2011619122), которая построена на основании исследования (эталонное описание меланомы кожи) 460 больных, ранее прооперированных по поводу различных новообразований кожи. Были выделены факторы риска, проведен их многофакторный регрессионный анализ. Результирующая математическая модель позволяет рассчитать прогностический показатель (ПП). О высокой вероятности меланомы кожи свидетельствуют значения ПП, превышающие 2,0.

Обследование включало цифровое фотографирование новообразований кожи (фотокамера «Nikon Coolpix 5700») с анализом увеличенного изображения на мониторе персонального компьютера с применением графических редакторов Adobe Photoshop 6.0. Данное исследование обеспечивало объективную визуальную картину опухоли кожи, более точную интерпретацию и градацию основных (правила ABCDE) и дополнительных (исчезновение кожного рисунка, неровная или матовая поверхность, зеркальный блеск и др.) признаков, создание электронного банка данных, а при необходимости - динамическое наблюдение. Анализ проводился на основании качественных (асимметрия, неравномерность окраски, неравномерность контура, границ, цвета) и количественных показателей.

Для дерматоскопии использовался дерматоскоп Heine Delta 20 и специальное масло для иммерсии ("Heine Optotechnik", Германия). Для объективизации дерматоскопической картины, более точного учета и анализа признаков выполнялось цифровое фотографирование и осмотр увеличенного изображения на мониторе персонального компьютера. Визуальная картина меланоцитарного новообразования оценивалась по дерматоскопическому алгоритму ABCDE. Учитывались характерные элементы, определялся счет, выбирались модели, рассчитывался общий дерматоскопический индекс, который при злокачественных опухолях превышал 5,45.

Радиотермометрия выполнялась на аппарате РТМ-01-РЭС. Измерение

температуры проводилось по 9 точкам в симметричных участках. На полученных термограммах визуализировались зоны температурных аномалий, соответствующие расположению злокачественных новообразований. Результаты измерений анализировались экспертной системой. Автоматически строилась термограмма с изолиниями зон одинаковой температуры, выделялись холодные (синие оттенки) и горячие (красные оттенки) зоны.

Визуализация флуоресцентного изображения новообразований кожи выполнялась на аппарате фирмы Биоспек. Для измерения спектра флюоресценции была использована установка «Спектр-Кластер». Фотосенсибилизатор аласенс использовался в виде мазевой аппликации.

Цитологическое исследование при подозрении на меланому кожи выполнялось при наличии нарушения целостности эпителиального покрова опухоли. Забор материала для цитологического исследования осуществлялся путем прикладывания предметного стекла к поверхности опухоли. Скарификация при подозрении на меланому кожи не применялась.

Гистологическое исследование удаленного новообразования использовалось в качестве референтного метода диагностики, с которым сравнивались результаты других диагностических методов.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием приложений MS Excel пакета MS Office с помощью программного обеспечения в операционной среде Microsoft Windows Wista Home Edition. Для анализа заболеваемости и качества диагностики выполнялась линейная или полиномиальная аппроксимация рядов показателей. Диагностическая значимость использованных методов оценивалась по расчету показателей чувствительности, специфичности, точности. Для сравнительного анализа применен t-критерий Сгьюдента (Флетчер Р.И., и соавт., 1998).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В Самарской области, крупном промышленном регионе России, количество выявленных больных МК за анализируемый период варьировало от 140 до 220 в год и составило в среднем 178 пациентов. Показатель заболеваемости был наибольшим в 2007 году (6,93 на 100 тыс. населения), а

наименьшим - в 1999 году (4,95 на 100 тыс. населения). Среднегодовой прирост показателя в регионе составил 3,25 % (в РФ - 3,9 %).

Всего за анализируемый период в регионе было зарегистрировано 1641 новых случаев заболевания у женщин и 1045 - у мужчин. Среднегодовой показатель заболеваемости 4,67 на 100 тыс. мужского населения и 6,29 на 100 тыс. женщин. Максимальные значения показателя зарегистрированы в возрастной группе 70-74 года (16,1 на 100 тыс. населения).

Динамика заболеваемости меланомой кожи существенно отличалась по возрастным группам. В возрасте до 30 лет показатель среднегодовой заболеваемости за период с 2006 по 2010 год (0,59%ооо) был достоверно меньше (р □ 0,01) такового за 2001 - 2005 годы (1,03%ооо). Вероятно, снижение заболеваемости в возрастной группе до 30 лет обусловлено реализованным эффектом первичной профилактики заболевания, формированием понимания у молодых людей возможных рисков и необходимости защиты от избыточной инсоляции. В возрастной группе 30-50 лет показатель заболеваемости за анализируемый период волнообразно менялся, но при выполнении аппроксимации по линейному типу можно отметить лишь слабую тенденцию к уменьшению показателя (р > 0,05). Среднегодовой показатель составил 4,93%ооо. В возрастной группе старше 50 лет наблюдался устойчивый рост показателя заболеваемости меланомой кожи. Максимальные значения (16,25%ооо) зарегистрированы в 2007 году. Среднегодовой прирост составил 5,14 %. Рост заболеваемости в старших возрастных группах обусловлен, по-видимому, кумулятивным накоплением и реализацией известных факторов риска.

Таким образом, для региона характерен волнообразный рост заболеваемости меланомой кожи, преимущественно за счет возрастной группы старше 50 лет.

С 2003 по 2012 год регистрировалось от 16 до 31 случаев смерти от меланомы кожи в течение года с момента выявления заболевания. Показатель одногодичной летальности варьировал от 8,95 до 15,03 % (среднегодовой -11,37 %). С 2003 по 2007 год отмечался выраженный рост показателя. С 2008 года показатель перестал нарастать, что отражает стабилизацию процесса,

наступившую в последнее пятилетие.

У 431 из 1970 первичных больных (21,88 %) меланома кожи выявлена активно. Ежегодно на профилактических осмотрах выявлялось от 17 до 57 заболеваний (в среднем - 42). С 2003 по 2008 год отмечалось падение показателя активной диагностики с 30,0 до 10,24 %. За последнее пятилетие показатель улучшился и остается на уровне 19,69-21,61 %.

В регионе ежегодно выявлялось от 124 до 185 больных с первой или второй стадиями меланомы кожи (в среднем - 148 пациентов, или 75,61 %). Показатель ранней диагностики менялся в пределах 67,77-81,58 %. При выполнении аппроксимации годовых показателей по линейному типу не удалось выявить какой-либо существенной тенденции к улучшению.

В Самарской области ежегодно регистрировалось от 24 до 88 больных с третьей или четвертой стадиями заболеваний (всего - 280). Самой частой причиной запущенности являлось несвоевременное обращение больных за медицинской помощью (47,86 %). Скрытое течение заболевания имелось у 24 больных (8,57 %). Длительное обследование (более 6 месяцев) явилось причиной запущенности у 106 больных (37,86 %), а ошибка в диагностике - у 16 пациентов (5,71 %). Неполное обследование не было зарегистрировано в качестве причины запущенности ни в одном протоколе, хотя заключение и дальнейшие действия врача основывались лишь на обычном опросе и осмотре. Тем не менее, у 122 больных (43,57 %), обратившихся своевременно за медицинской помощью, поздняя диагностика была обусловлена недостаточным качеством диагностического процесса.

Результаты первого (предварительного) этапа клинического исследования. Меланома кожи была диагностирована у 109 больных (7,87 %), другие злокачественные опухоли кожи - у 396 (28,59 %), а доброкачественные новообразования - у 880 пациентов (63,54 %).

Врачами общей лечебной сети правильный диагноз при доброкачественных новообразованиях кожи был установлен у 528 из 880 больных (60,00 %), при меланоме кожи - 57 из 109 (52,29 %), а при других злокачественные опухолях - у 166 из 396 (41,92 %) обследованных. В целом

показатель чувствительности клинического обследования на этапе общей лечебной сети для всех новообразований кожи составил 54,15 %.

Возможность клинической диагностики меланомы кожи зависела от уровня инвазии опухоли. Так, при категориях pTis и рТ1 частота истинно положительных заключений составила 25,00 % и 35,59 % соответственно. При категории рТ2 правильный диагноз устанавливался лишь у половины больных (54,55 %). При уровнях инвазии опухоли рТЗ и рТ4 показатель чувствительности достиг 62,96 % и 76,67 % соответственно.

Ложноположительное заключение о наличии меланомы кожи в предположительной или утвердительной форме было сделано у 221 из 462 больных с доброкачественными или другими злокачественными опухолями, имевшими какие-либо признаки, схожие с меланомой (размеры более 5 мм, быстрый рост, изменение пигментации, асимметрия, неровные контуры, легкая кровоточивость при контакте, изъязвление поверхности). Таким образом, показатель специфичности составил 52,16 %, а показатель точности - 52,19 %. Полученные результаты подтвердили необходимость улучшения качества диагностики меланомы кожи на этапе общей лечебной сети.

На этапе специализированной онкологической помощи в 2008 году правильный диагноз при доброкачественных новообразованиях кожи был установлен у 743 из 880 больных (84,43 %), при меланоме кожи - у 81 из 109 (74,31 %), а при других злокачественные опухолях - у 282 из 396 (71,21 %) обследованных. В целом показатель чувствительности клинического обследования в ГБУЗ СОКОД для всех новообразований кожи составил 79,86 %. Тем не менее, возможности физикального обследования, основанного лишь на опросе и осмотре больных, ограниченны и на этапе специализированной онкологической помощи и зависят от уровня инвазии меланомы кожи. При категориях pTis и рТ1 частота совпадений составила 25,00% и 61,54 %. При новообразованиях, соответствующих категории рТ2, правильный диагноз был установлен у 81,82 % больных. При увеличении уровня инвазии опухоли до рТЗ и рТ4 чувствительность физикального обследования достигла 88,89 % и 94,12 %.

Ложноположительное заключение о наличии меланомы кожи было сделано врачами-онкологами у 122 из 462 больных с доброкачественными или другими злокачественными опухолями. Показатель специфичности составил 73,59 %, а точности - 73,73 %.

На этапе специализированной онкологической помощи у 31 больного с изъязвлением поверхности меланомы кожи было выполнено цитологическое исследование мазков - отпечатков. Цитологическое заключение соответствовало последующему гистологическому в 29 наблюдениях (чувствительность - 93,55 %). Ложноположительное заключение о наличии меланомы в предположительной или утвердительной формах было сделано у 14 из 246 больных с доброкачественными или другими злокачественными новообразованиями кожи наблюдениях (специфичность - 94,31 %). Общая точность цитологического исследования составила 94,22 %. Однако изъязвление меланомы наблюдалось лишь у 27,52 % больных, и преимущественно при категориях рТЗ и рТ4. Таким образом, возможности цитологического метода для ранней диагностики меланомы кожи ограничены.

Результаты второго (основного) этапа клинического исследования. Меланома кожи была диагностирована у 140 больных (30,04 %), другие злокачественные опухоли кожи - у 90 (19,31 %), а доброкачественные новообразования - у 236 пациентов (50,64 %).

Цифровое фотографирование новообразований кожи (рисунок 1) с анализом увеличенного изображения на мониторе персонального компьютера позволило выявить, что самым частым признаком меланомы оказался диаметр опухоли более 5 мм (96,43 %). Часто наблюдались три и более цветовых оттенка (95,00%), неровные контуры (93,57 %) и асимметрия новообразования (87,14 %). Из дополнительных признаков встречались исчезновение кожного рисунка (94,29 %) и неровная поверхность (90,00 %). Значительно реже регистрировались матовая поверхность (38,57 %), зеркальный блеск (25,00 %), изъязвление (22,14 %) и очаги депигментации (18,57 %). Положительное заключение о наличии меланомы дано у 113 из 140 больных (чувствительность -80,71 %.), что существенно выше, чем при осмотре невооруженным глазом.

Рис. 1. Больная Н., 45 лет. Цифровая фотография меланомы кожи спины с поверхностно-распространяющимся типом роста

Эффективность оценки визуальной картины меланомы кожи на основе цифрового увеличения зависела от уровня инвазии опухоли. Показатель чувствительности составил 37,50 % для категории рИв и 68,97 % для категории рТ1. При категории рТ2 правильный диагноз был установлен у 86,21% больных. При уровнях инвазии рТЗ и рТ4 ошибочных заключений не было.

Ложноположительное заключение о наличии меланомы кожи было установлено у 75 из 326 больных с доброкачественными или другими злокачественными опухолями. Показатель специфичности составил 76,99 %. В целом, точность клинической диагностики меланомы кожи на основе цифровой фотографии увеличилась до 78,11 %. Таким образом, при включении этого метода в алгоритм обследования на этапе общей лечебной сети ожидаемый прирост показателя точности диагностики меланомы кожи может составить 25,92 %.

Тестирование разработанной экспертной системы проведено на 466

больных основного этапа исследования. Показатель чувствительности ЭС для диагностики меланомы кожи составил 77,86 %, что значительно выше данного показателя деятельности врачей общей лечебной сети (52,29 %). Данное преимущество обеспечивается за счет большего количества анализируемых анамнестических и визуальных признаков, а также за счет более точного учета веса каждого признака. При инвазии опухоли, соответствующей категориям рИв, рТ1 и рТ2 показатель составил 25,00 %, 63,79 % и 86,21 % соответственно, а при категориях рТЗ и рТ4 - 100 %. Показатель специфичности диагностики меланомы кожи на основе ЭС достаточно высок - 88,75 %, показатель точности 85,43 %. Экспертная система может использоваться для активной диагностики меланомы кожи врачами, средними медицинскими работниками, а также для самообследования среди населения.

Рис. 2. Пациент Н., 48 лет. Цифровая дерматоскопия поверхностной меланомы кожи. Иммерсия - масло Heine.

У 119 из 140 больных меланомой кожи было выполнено дерматоскопическое обследование (рисунок 2). Часть новообразований не были осмотрены в связи с наличием выраженного экзофитного компонента или изъязвленной поверхности опухоли, что затрудняло достижение необходимой резкости изображения. Обследование было проведено у 236 пациентов с доброкачественными новообразованиями кожи и у 80 - с другими злокачественными новообразованиями. Чаще всего правильное заключение

устанавливалось при меланоме кожи: у 116 из 119 обследованных больных (97,48 %). Три ложноотрицательных заключения были обусловлены ранними формами заболевания (рТ1в - 2, рТ1 1), при которых дерматоскопические признаки маскировались под меланоцитарные невусы. При других злокачественных опухолях кожи правильный диагноз был установлен у 65 из 80 (81,25 %), а при доброкачественных опухолях - у 202 из 236 (85,59 %) больных. В целом чувствительность дерматоскопии составила 88,05 %.

Рис. 3. Пациентка К., 73 года. Цифровая фотография и цифровая дерматоскопия (иммерсия масло - Heine) меланомы кожи правого надбровья.

Показатель чувствительности достиг 100,00 % при меланоме кожи, соответствующей категориям рТ2, рТЗ и рТ4. Для категории рТ1э он составил 75 %, а для рТ1 - 98,28 %. Следовательно, этот метод эффективен и для ранней диагностики заболевания. Показатель специфичности составил 84,49 %, а точности - 88,05 %. Полученные результаты демонстрируют дополнительные преимущества дерматоскопии перед обычной цифровой фотографией, особенно при ранних стадиях меланомы кожи (рисунок 3).

Применение радиотермометрии позволило выявить, что у больных меланомой кожи температурная асимметрия в среднем составила 2,24 ± 0,07 °С (различия достоверны, р < 0,05). У больных с доброкачественными новообразованиями температурная асимметрия в среднем составила 0,21° ± 0,06°С, но отличия по сравнению с симметричными участками неизмененной кожи были недостоверными (р > 0,05). При меланоме кожи РТМ-заключения

совпали с результатами гистологического исследования у 34 из 36 больных (94,44 %), а при доброкачественных опухолях кожи - в 41 из 45 наблюдений (91,11 %). Показатели специфичности и точности для меланомы кожи составили 93,33 % и 92,59 % соответственно. Достоверных различий между показателями в зависимости рТ-категории меланомы не выявлено (р > 0,05). При проведении радиотермометрии по поводу меланомы кожи у ряда больных выявлялись дополнительные соседние с опухолью точки гипертермии, которые учитывались при планировании хирургического лечения.

Визуализация флуоресцентного изображения новообразований кожи и измерение спектра флюоресценции выполнены у 32 больных с диагнозом «беспигментная меланома кожи» и у 16 пациентов с меланоцитарными невусами. Индекс накопления фотосенсибилизатора в окружающей интактной коже составил 0,6 ± 0,07 относительных единиц, а при меланоцитарных невусах - 0,8 ± 0,06. Различия недостоверны (р > 0,05). Однако у двух пациентов индекс накопления составил 1,6 и 1,8 относительных единиц, а при гистологическом исследовании удаленных новообразований выявлена меланоцитарная дисплазия III степени. Таким образом, уровень накопления фотосенсибилизатора зависит от пролиферативной активности невуса. При беспигментной меланоме кожи индекс накопления составил 2,4 ± 0,10 относительных единиц, что достоверно выше (р < 0,05) показателей интактной кожи и меланоцитарного невуса. Заключения локальной флуоресцентной спектроскопии совпадали с результатами гистологического исследования у 31 из 32 больных с беспигментной меланомой кожи. Показатель чувствительности метода составил 96,88 %. При меланоцитарных невусах не получено ни одного ложноположительного заключения о наличии меланомы кожи, показатель специфичности - 100,00 %. Точность исследования - 97,83 %.

Таким образом, визуализация флуоресцентного изображения и измерение спектра флюоресценции целесообразны на этапе специализированной онкологической помощи с целью дооперационной дифференциальной диагностики пигментных опухолей кожи. Визуальный анализ флуоресцентного изображения позволил получить дополнительную информацию об опухоли. На основании этого метода уточнялось местное распространение меланомы, более

точно определялись границы опухоли, обнаруживались внутрикожные сателлиты (рисунок 4), уточнялась стадия заболевания. Информация, полученная таким способом, позволила более точно планировать лечение, в частности модифицировать хирургический разрез кожи вокруг опухоли. Высокий уровень накопления фотосенсибилизатора в меланоме может служить показанием для проведения фотодинамической терапии с паллиативной целью.

Рис. 4. Пациентка И.,77 лет. Беспигментная меланома кожи левой щеки. Цифровая фотография с трехкратным увеличением и визуализация флуоресцентного изображения.

При наличии изъязвленной поверхности новообразования, подозрительного на меланому кожи, выполнялось цитологическое исследование по мазкам-отпечаткам. Данное исследование было проведено у 31 из 140 больных (22,14 %). У всех получено положительное заключение о меланоме кожи в предположительной (3) или утвердительной (28) форме.

По результатам исследования разработан алгоритм диагностики меланомы кожи, учитывающий клинические проявления заболевания, этап обследования, способ выявления, возможности неинвазивных методов исследования. Разработанный алгоритм позволяет своевременно заподозрить меланому кожи на этапе общей лечебной сети, сократить количество «ложноположительных» заключений, провести дифференциальную и уточняющую диагностику на этапе специализированной онкологической помощи, более точно оценить распространенность процесса и планировать противоопухолевое лечение.

Рис. 5. Алгоритм активной диагностики новообразований кожи, подозрительных на меланому.

Рис. 6. Алгоритм обследования больных с подозрением на меланому кожи в ЛПУ общей лечебной сети.

Меланома* в предположительной или утвердительной форме

Рис. 7. Алгоритм обследования больных с подозрением на меланому кожи на этапе специализированной онкологической помощи.

При разработке алгоритма учитывалось правило «от простого к сложному» и использовался алгоритмический язык «Дракон».

Особенностью алгоритма на этапе общей лечебной сети, является применение разработанной экспертной системы, что повышает эффективность обследования до уровня специалиста-онколога. ЭС может использоваться для активной диагностики меланомы кожи (рисунок 5) при проведении самообследования и на профилактических осмотрах. Целесообразно применение ЭС при обследовании больных, обратившихся в ЛПУ общей лечебной сети. Для более точного отбора больных с подозрением на МК может использоваться РТМ новообразований кожи.

На этапе общей лечебной сети (рисунок 6) в алгоритм обследования включен осмотр опухоли на основе цифровой фотографии с увеличением и учета основных (ЛВСОЕ) и дополнительных признаков меланомы кожи.

Особенностью алгоритма на этапе специализированной онкологической помощи (рисунок 7) является применение комплексного преинвазивного обследования больных в зависимости от клинической картины заболевания, позволяющего более точно проводить, по сравнению с физикальным обследованием на основе осмотра кожи невооруженным глазом, дифференциальную и уточняющую диагностику новообразований кожи.

ВЫВОДЫ

1. Для анализируемого периода характерен волнообразный рост заболеваемости меланомой кожи населения Самарской области, преимущественно за счет возрастной группы старше 50 лет. Среднегодовой прирост показателя заболеваемости по линейному тренду аппроксимации составил 3,25 %. Показатель активной диагностики с 2008 по 2012 годы увеличился с 10,2% до 21,6%, а ранней диагностики остался на уровне 77,5%. При обследовании больных специалистами допускались ошибки, обусловленные гипо- и гипердиагностикой заболевания.

2. Разработанная на основе патометрического анализа экспертная система для диагностики меланомы кожи по своей эффективности (чувствительность -77,9%, специфичность - 88,6 %) превосходит результаты физикального

обследования, проведенного врачами на этапе общей лечебной сети (чувствительность — 52,3 %, специфичность - 89,3 %), и позволяет уменьшить частоту ложноотрицательных заключений за счет учета и анализа большего количества признаков.

3. Сопоставление с результатами гистологического исследования удаленных новообразований кожи подтвердило высокую эффективность комплексного преинвазивного обследования больных меланомой кожи (чувствительность 97,14 %, специфичность - 83,74 %), включающего осмотр опухоли с учетом правила АВСОЕ (на основе цифрового фотографирования), дерматоскопическое исследование, радиотермометрию, визуализацию флуоресцентного изображения, локальной флуоресцентную спектроскопию, цитологическое исследование.

4. Комплексная преинвазивная диагностика меланомы кожи на этапе специализированной онкологической помощи позволяет не только провести дифференциальную диагностику между различными новообразованиями кожи, но и уточнить границы меланомы, выявить сателлиты или первично-множественные опухоли. Определены целесообразность и ограничения для каждого из используемых методов.

5. Разработанный алгоритм комплексной преинвазивной диагностики меланомы кожи обеспечивает более эффективное выявление новообразования на этапе общей лечебной сети, а так же проведение дифференциальной и уточняющей диагностики на этапе специализированной онкологической помощи. Полученные в результате обследования дополнительные данные могут быть использованы при планировании и проведении противоопухолевого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней, в том числе активной, диагностики меланомы кожи на этапе общей лечебной сети необходимо применять разработанную экспертную систему. Экспертная система может использоваться населением для проведения самообследования.

2. На этапе специализированной онкологической помощи рекомендуется проводить комплексное преинвазивное обследование больных с

новообразованиями кожи.

3. У всех больных осмотр новообразований кожи следует проводить на основе цифровой фотографии с увеличением и с применением правила ЛВСЭЕ.

4. Дерматоскопию необходимо применять даже при небольших (менее 5 мм) плоских пигментных новообразованиях кожи. Ограничением для этого диагностического метода могут служить выраженный экзофитный или язвенный компоненты опухоли.

5. Радиотермометрия может применяться для активной диагностики меланомы кожи при проведении профилактических осмотров населения, а также в качестве дополнительного метода для уточнения местного распространения опухоли.

6. Визуализация флуоресцентного изображения и локальная флуоресцентная спектроскопия целесообразны в качестве дополнительного метода для уточнения местного распространения опухоли, выявления сателлитов и при планировании фотодинамической терапии при наличии беспигментной меланомы кожи.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Неретин Е. Ю. - Заболеваемость меланомы кожи в крупной промышленной области (материалы)./ Неретин Е. Ю., Маковецкая Н. Ф. -Материалы тезисов к 70-летию онкологического диспансера «Реалии, проблемы, перспективы деятельности онкологической службы Самарской области». - Самара, 2010. - С. 137-139.

2. Неретин Е. Ю. - Анализ заболеваемости меланомой кожи в Самарской области за 1999-2009 гг./ Козлов С. В., Неретии Е. Ю. -«Саратовский научно-медицинский журнал», т. 7 №2 апрель-июнь. -Саратов, 2011. - С. 457-460.

3. Неретин Е. Ю. - Анализ эффективности проведения акций по выявлению ранней меланомы кожи в Самарской области./ Неретин Е. Ю. -Материалы ХУШ-ого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2011.-С. 101-101.

4. Неретин Е. Ю. Особенности распространения меланомы кожи в Самарской области. / Неретин Е. Ю. - «Аспирантский вестник Поволжья». -Самара, 2011.-№ 5-6.-С. 151-157.

5. Неретин Е. Ю. - Эпидемиологический анализ меланомы кожи в Самарской области./ Неретин Е. Ю. - Материалы докладов Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые-медицине» Аспирантские чтения 2011. - Самара, 2011. - С. 46-48.

6. Неретин Е. Ю. - Моделирование динамики показателей

онкологической помощи больным с меланомой кожи в 2011-2013 гг./ Козлов С. В., Головня Н. Г., Неретин Е. Ю. - Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2011. - С. 92-93

7. Неретин Е. Ю. - Заболеваемость меланомой кожи в Самарской области./ Неретин Е. Ю. - Материалы XVIII-oro Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2011. - С. 101-101.

8. Неретин Е. Ю. - Эпидемиология меланомы кожи в Самарской области./ Неретин Е. Ю. - Материалы 69 открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины»,-Волгоград, 2011. - С. 240-241.

9. Неретин Е. Ю. - Эффективность метода дерматоскопии в ранней диагностике меланомы кожи./ Козлов С. В., Маковецкая Н. Ф., Неретин Е. Ю. -Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2011. - С. 97-98

10. Неретин Е. Ю. - Оценка эффективности онкологической помощи больным меланомой кожи в Самарской области./ Неретин Е. Ю.-«Вестник новых медицинских технологий». - Тула, 2012. - Том XIX. - № 1.

- С. 64-67.

11. Неретии Е. Ю. - Корреляционный анализ заболеваемости меланомой кожи и наиболее значимых экзогенных факторов окружающей среды в Самарской области за 1995-2010 гг./ С. В. Козлов, Е. Ю. Неретин -«Медицина труда и промышленная экология». - Москва, 2012. - № 2. - С. 3034.

12. Неретин Е. Ю. - Некоторые особенности диагностики меланомы кожи в Самарской области./ Козлов С. В., Морятов А. А., Неретин Е. Ю. -Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2012. - С. 93-94

13. Неретин Е. Ю. - Злокачественная меланома кожи: возможности метода флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии./ Козлов С. В., Морятов А. А., Головня Н. Г., Неретин Е. Ю. - Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2012,- С. 89-90

14. Неретин Е. Ю. - Анализ клинического метода диагностики меланомы кожи в Самарской области./ Неретин Е. Ю. - «Вестник новых медицинских технологий». Электронное H3flaime».ISSN 2075-4094 - Тула, 2013 №1.

15. Неретин Е. Ю. - Сравнительный анализ методов преинвазивной диагностики меланомы кожи./ Козлов С. В., Неретин Е. Ю.

- «Саратовский научно-медицинский журнал». - т. 9 № 1 январь-март. -Саратов, 2013. - С. 88-91.

16. Неретин Е. Ю. - Основные тенденции заболеваемости меланомой кожи населения Самарской области за 1995-2011 г.г./ Козлов С. В., Неретин Е. Ю. - Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической онкологии»- 18-19 апреля, Ижевск, 2013. -

Т.49-50. - №3-4. - С.68-70.

Список патентов па изобретение но теме диссертации

1. Компьютерная программа «Экспертная система для диагностики меланомы кожи», заявка № 2011617216 от 28 сентября 2011 года, зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 24 ноября 2011 года, свидетельство №2011619122 «Экспертная система для диагностики меланомы кожи».

2. Рационализаторское предложение № 171 от 17 октября 2011, «Патометрический способ определения вероятности диагностики меланомы кожи у пациентов с различными новообразованиями кожи».

Подписано в печать 13.11.2013 Заказ № 703 Тираж 100 экз. Объем 1 п.л. Формат А5 Отпечатано: Типография «Сорусепй-» г. Москва, бол. Дровяной пер. д 4 Телефон: (495) 748-35-33 www.copycentr.ru