Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи

На правах рукописи

БОРИСОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АКРАЛЬНЫХ МЕЛАНОМ КОЖИ

14.00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I

Работа выполнена в Государственном Учреждении - Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор КУДРЯВЦЕВА Г.Т. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук ЧЕРНИЧЕНКО A.B.

доктор медицинских наук ШАХТ АРИНА C.B.

Ведущая организация:

Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития Российской Федерации

Защита диссертации состоится yt о> Ыг'^Ул/2005 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета дОО 1.011.01 при ГУ -Медицинском радиологическом научном центре РАМН (249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеку ГУ - Медицинском радиологическом научном центре РАМН

Автореферат разослан < _2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор КУЛИКОВ В.А.

На правах рукописи

БОРИСОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АКРАЛЬНЫХ МЕЛАНОМ КОЖИ

14.00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном Учреждении - Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор КУДРЯВЦЕВА Г.Т. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук ЧЕРНИЧЕНКО A.B.

доктор медицинских наук ШАХТ АРИНА C.B.

Ведущая организация:

Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. в 11.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ -Медицинском радиологическом научном центре РАМН (249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ - Медицинском радиологическом научном центре РАМН

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор КУЛИКОВ В.А.

В структуре онкозаболеваемостимеланома кожи занимает одно из последних мест - удельный вес ее колеблется от 1% до 5 % всех злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М., 1999; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000). Но в последние десятилетия ситуация заметно меняется, и в настоящее время меланома стала представлять реальную угрозу для значительного числа людей.

С ам ы м и негативны м и сторонам и роста заболеваем ости м еланом ой кожи являются: поражение опухолью лиц молодого возраста, низкая выявляем ость заболевания на начальных стадиях, агрессивность течения и, как следствие, высокие показатели смертности, а также отсутствие тенденции к их снижению.

В крупных центрах проводятся многочисленные рандомизированные исследования, направленные на оптимизацию лечения меланом кожи, но кардинального улучшения ситуации не отм ечается. Более того, перед онкологами стоит проблема роста абсолютного числа больных диссеминированной меланомой кожи, имеющих на сегодняшний день фатальный прогноз (Atkins M.В., Lotze М.Т. et al., 1999).

Разработка сложных м етодов лечения приносит свои положительные результаты, но общепризнано, что улучшение показателей лечения меланомы кожи лежит на пути усовершенствования методов раннего выявления опухоли (Avril M.F., Cascinelli N., Cristofolini M., 1994). Несмотря на визуальную локализацию меланомы кожи, проблема своевременной диагностики далека от разрешения и тенденция к повышению выявляемое™ ранних форм меланомы выражена слабо (Вагнер Р.И., Анисимов В.В., 1990; Курдина М.И., 1996; Романова O.A., Франк Г.А. с соавт., 1997; Трапезников H.H., Аксель ЕМ., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., 2002). Между тем, большим количеством исследований доказано, что даже ранние, тонкие меланомы кожи после оперативного лечения способны демонстрировать злокачественный потенциал в виде местного рецидивирования и отдаленного метастазирования, а при развитых формах заболевания сложно ожидать долговременной выживаемости после одного хирургического вмешательства. Это способствует поиску комбинаций методов локального и системного воздействия при лечении первичной меланомы кожи, а также дальнейшему изучению вопросов этиологии, патогенеза, факторов прогноза заболевания.

Самой прогностически неблагоприятной формой меланомы считается акральная меланома кожи с ее локализацией на коже стоп и кистей, включая подногтевые зоны. Причины плохого прогноза акральной меланомы по мнению одних авторов кроются в особой биологической злокачественности опухоли, по м нению других, связаны с поздним диагностированием, по м нению третьих важную роль играет специфическая локализация акромеланом.

Анализ наблюдений различных исследователей позволяет заключить, что для акральных меланом кожи характерен достаточно высокий потенциал местного рецидивирования после хирургического удаления, что значительно ухудшает прогноз заболевания (Kuchelmeister С., Schaumbuig-LeverG., Gaibe С., 2000). Лучевая терапия, являясь методом локо-регионарного воздействия, может способствовать улучшению результатов локального излечения меланом ы, а значит и в определенной степени улучшению отдаленных результатов. Данные многочисленных исследователей, а также собственные клинические наблюдения позволяют сделать ряд заключений: крупно-фракционное интенсивное предоперационное облучение первичной меланомы кожи не отодвигает по времени хирургическое вмешательство; не усложняет выполнение последующего оперативного удаление опухоли; не способствует нарастанию частоты послеоперационных осложнений; достоверно улучшает результаты лечения за счет обеспечения долговременного локального излечения первичной меланомы (Дарьялова С.Л., Чиссов В.И., 1993; Кудрявцева Г.Т., 1994).

Несм отря на очевидные успехи в лечении первичных м еланом кожи, значительная часть больных все же обречены на прогрессирование заболевания. Меланом ной кооперированной группой ВОЗ показано отсутствие эффективных системных методов лечения диссеминированной меланомы кожи (Демидов Л.В., Эггермонт А., Кашинелли Н., 2005). Очевидно, что дальнейшие перспективные направления по улучшению результатов терапии больных диссем инированной меланом ой кожи лежат не только на пути разработки новых химиотерапевтических препаратов и их комбинаций, но и сочетания их с другими методам и воздействий. Такое комплексное лечение предполагает использование системной терапии и методов локо-регионарного воздействия.

В связи с этим на основе анализа клинико-анам нестических данных, оценки результатов лечения первичной и диссем инированной меланомы, изучения факторов прогноза первичных акральных меланом кожи необходим о обосновать целесообразность применения ком плекса лечебных воздействий, где одна из главных ролей отводится лучевой терапии.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных акральными меланомами кожи конечностей путем применения комбинированных и комплексных методов лечения с использованием основного адъювантного метода локального воздействия - лучевой терапии, как при первичных, так и при диссеминированных формах.

Задачи исследования

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать клинико-диагностические особенности акральных меланом кожи и провести сравнительный анализ распространенности процесса при акральных и неакральных меланом ах кожи конечностей с учетом критериев А1СС (Американского Объединенного Комитета по стадиям рака).

2. Проанализировать непосредственные результаты лечения акральных меланом кожи после последовательного использования предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения.

3. Изучить результаты погодовой скорректированной 5-летней выживаем ости больных акральны м и и неакральным и м еланом ам и кожи конечностей после лечения в зависим ости от распределения по стадиям А.1СС и провести сравнительный анализ результатов между группами.

4. Проанализировать этапы и сроки диссеминации процесса после лечения у больных акральными и неакральными меланомами кожи конечностей, оценить эффективность комбинированного лечения с использованием лучевой терапии при диссеминированных меланом ах.

5 Оценить влияние различных независимых прогностических факторов на отдаленные результаты лечения акральной меланом ы кожи.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведен сравнительный анализ эффективности лечения с использованием лучевого метода у больных редкой формой м еланом ы кожи - акральной меланом ой и больных меланом ой кожи дистальных отделов конечностей; проведено исследование по определению факторов, влияющих на прогноз заболевания.

Практическая значимость

Проведен анализ клинической диагностики акральных форм меланом кожи на амбулаторном этапе, что позволяет рекомендовать оптимальные методики своевременного диагностирования этой редкой формы меланомы кожи.

При отсутствии стандартов в лечении диссеминированных форм меланом кожи комбинированный метод с использованием лучевой терапии может быть рекомендован как эффективный метод лечения.

Определение независимых прогностических факторов позволит использовать дифференцированные подходы в лечении, оптимальные сочетания терапевтических воздействий и прогнозировать лечебный ответ.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на научной конференции клинического радиологического сектора Медицинского радиологического научного центра РАМН 3 мая 2005 года.

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, 2 находятся в печати; основные положения доложены на всероссийских и регионарных конференциях: VII Всероссийский съезд рентгенологов и радиологов, Челябинск, 2001; Ш всероссийской конференции молодых ученых, Москва, 2001; П Съезд онкологов стран СНГ с участием Европы, Америки, Азии; Украина, Киев, 2000;

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, две главы собственных исследований), заключения, выводов и библиографического указателя. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, включает 21 таблицу, 20 рисунков, 7 диаграмм. Библиографический указатель содержит 92 отечественных и 101 зарубежную работу.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа основывается на изучении результатов лечения 144 больных меланомой кожи конечностей, которые получали лечение в рамках программ комбинированного и комплексного лечения меланомы кожи в радиологическом отделении клиники МРНЦ РАМН с 1980г. по 2004г. Из ниху 59 пациентов имелись акральные меланомы кожи (1-я группа). Сравнительный анализ проведен с группой из 85 больных меланомой кожи дистальных отделов верхней и нижней конечностей (кожа голени и нижней трети бедра; предплечья и нижней трети плеча).

Распределение больных по полу, возрасту и локализации в группах существенно не отличалось. Сравнительный анализ показателей эффективности лечения, учитывая неравномерность распределения по степени распространенности процесса, проведен с учетом стадии процесса. В обеих группах использовалась единая методика лечения, что дает право считать полученные выводы объективными.

Большинство больных меланомами кожи было женского пола -соотношение женщин и мужчин -3:1. Средний возраст заболевших составил 47,3 лет, колебания возраста: 18-75 лет.

Большинство поражений акральным и меланомами имелось в области нижних конечностей: на стопе 47 - 79,6%, на кисти 12 - 20,4%. В зависимости от локализации опухоли в пределах стопы или кисти больные распределились следующим образом: подногтевые меланомы -15 больных (25%), подошвенные и ладонные поверхности - 11 больных (19%), пяточная область - 7 больных (12%), межпальцевые промежутки

- 6 больных (10%), тыльно-боковые поверхности - 20 больных (34%). У больных 2-ой группы меланома кожи верхней конечности наблюдалась в 24 случаях (28%), нижней конечности - в 61 случае (72%). Комплекс специальных диагностических мероприятий состоял из:

• оценки клинико-анам нестических данных;

• цитологической диагностики опухоли;

• оценки распространенности опухолевого процесса с учетом знаний об этапности прогрессирования меланом (регионарные лимфатические узлы, сателлиты, транзитные метастазы, отдаленные метастазы).

Анализ клинико-анам нестических данных больных в группах выявил существенные различия в длительности докуративного периода (табл.1). В группе больных акральными формами меланом кожи при оценке анамнеза заболевания отмечено:

• достоверное увеличение его длительности (в 71% случаев этап клинической диагностики занимал больше 18 месяцев, р=0,02);

•недостаточная онкологическая настороженность врачей различных профилей наблюдавших больных акральными меланомами длительное время;

• назначение больным лечения на амбулаторном этапе без морфологической верификации диагноза.

Таблица 1

Распределение 144 больных меланомой кожи конечностей в зависимости от длительности анамнеза заболевания

Длительность Группа 1 Г руппа 2 Достоверность

анам нега Лбе М ± ш Абс М ± га различий

заболевания

п = 59 п = 85

0,5 года 7 И,8% ±4,2 31 36,5% ±5,2 р=0,001

1 год 10 16,9% ±4,9 23 27,1% ±4,8 р=0,14

1,5 года 20 33,9% ±6,2 14 16,5% ±4,0 р=0,02

2 года 10 16,9% ±4,9 10 11,8% ±3,5 р=0,39

3 года 7 11,8% ±4,2 6 7,1% ±2,8 р=0,34

Больше 3-х лет 5 8,4% ±3,6 1 1,2% ± 1,2 р=0,06

Клиническая картина акральных меланом кожи отличалась полиморфизмом, в 20%случаев наблюдались амеланотические формы опухолей, имелся полный или частичный лизис ногтевой пластины, отмечались как экзофитные опухолевые разрастания, так и язвенные формы опухоли. На фоне предсуществующих пигментныхобразований меланомы кожи возникали в 80% наблюдений в обеих группах. Практически все подногтевые меланомы появились de novo за исключением одного случая развития меланомы на фоне меланонихии.

Все 144 пациента с меланом ам и кожи конечностей отмечали острую травму образования, но в случаях акральных меланом травмировалась

уже экзофитная или изъязвленная опухоль. Можно предположить постоянную хроническую травму обувью или во время работы, о которой больные не упоминали.

Трудности дифференциальной диагностики акральных меланом кожи обуславливают необходимость цитологической верификации процесса. Информативность цитологического метода в рассматриваемых группах составила 93%.

В соответствии с методикой, обоснованной экспериментально, апробированной и усовершенствованной в клинике, больным проведено комбинированное и комплексное лечение, включающее предоперационный интенсивно-концентрированный курс лучевой терапии на меланому (ГОД 10 Гр до СОД 50 Гр ВДФ=200).

ДЛТ ПХТ Операция ПХТ Адъювантная

СОД 50Гр ДЛТ

Далее циклы ПХТ в течение 2-х лет

Рис. 1. Схема комплексного лечения первичной меланомы кожи

конечностей

У всех больных разовая очаговая доза составила 10 Гр, ритм облучения - пять раз в неделю, до СОД 50 Гр (В ДФ=200). В 4-х случаях подногтевых меланом применяли методику эскалации дозы (СОД 60 Гр). Для создания оптимального распределения дозы в заданных мишенях использовали короткодистанционную рентгенотерапию на установке РУМ- 7 или электронный пучок на медицинском ускорителе «Микротрон-М» с эмиссией электронов от 4 до 20 МэВ. При наличии экзофитного компонента опухоли формировали болюс различного объема для коррекции смещения изодозных кривых.

При клинически измененных регионарных лимфатических узлах проводилась предоперационная лучевая терапии укрупненными фракциями (ГОД 5Гр)на всю зону лимфатических коллекторов до СОД 20 Гр.

Непосредственно после окончания лучевой терапии выполнялось оперативное удаление опухоли, одномоментно производилась регионарная лимфоденэктомия во всех возможных случаях. Хирургическое лечение в случаях подногтевых поражений или локализации меланомы на коже пальцев заключалось в ампутации или экзартикуляции соответствующих пальцев. При расположении

меланомы на коже межпальцевых промежутков производили плоскостные резекции стопы или кисти. В случаях локализации меланомы на коже тыльно-боковых, подошвенных, ладонных поверхностях выполняли широкое иссечение опухоли за пределами зоны облучения с пластикой дефекта расщепленным кожным лоскутом.

Больным акральными и неакральными меланомами кожи конечностей комбинированное лечение дополнялось лекарственным лечением в качестве адъювантного и неоадъювантного пособия в 76% случаев. Использовали циклы полихимиотерапии с введением 5-фторурацила, винкристина, циклофосфана, метотрексата. В последнее десятилетие применяли схему АР - цисплатина, доксорубицин. Препарат выбора при меланоме дакарбазин дополнял лечение в виде монотерапии и в сочетании со схемой АР.

При наличие неблагоприятных стадий заболевания в послеоперационном периоде проводили адъювантную лучевую терапию на лимфоколлекторы второго порядка до СОД 40-45 Гр.

У всех больных после оперативного лечения проводилось морфологическое исследование операционного материала. По клеточному составу опухолей группы не различались, и в большинстве случаев (59%) меланомы кожи были представлены эпителиоклеточным вариантом. На основании гистологических исследований выполнено стадирование опухолевого процесса. В связи с тем, что изучаемый клинический м атериал включает в себя часть ретроспективного анализа, имеются объективные сложности определения стадии заболевания по системе ТЫМ последнего пересмотра (2002; 2004г). В работе использована система стадирования по критериям Американского Объединенного Комитета по раку (А.1СС/ТММ) 1998 года.

В группе акральных форм меланом кожи оказалось достоверно больше больных, имеющих неблагоприятную 11В стадию первичной опухоли (33,9% против 16,5%, р=0,02), этот факт мы связываем с поздней диагностикой в группе акральных меланом В группе меланом кожи дистальных отделов конечностей достоверно больше первичных опухолей промежуточной ПА стадии (37,6% и 22,0% соответственно, р=0,04) (рис.2).

Учитывая неравномерность распределения больных по распространенности процесса, для корректного сравнительного анализа при распределении по стадиям были сформированы группы, учитывающие клинико-прогностические особенности классификации Меланом ной кооперированной группы ВОЗ:

• относительно благоприятного прогноза (1А, 1В, 11А)-тонкая и промежуточная меланом а <4мм;

• неблагоприятного прогноза (ПВ, П1)-толстая меланома > 4 мм и метастазы в регионарные лимфатические узлы.

Распределение 144 больных меланомой кожи конечностей по стадиям AJCC

Рис. 2. Распределение 144 больных меланомой кожи конечностей по стадиям

Эффективность лечения больных меланомой кожи конечностей, включающего интенсивную предоперационную лучевую терапию, хирургическое лечение и адъювантную и неоадъювантную хим иотерапию, оценивали по следующим критериям : непосредственные и отдаленные результаты лечения. Результаты лечения диссеминированной формы меланомы кожи осуществлялось согласно «Руководству ВОЗ по отчету результатов терапии рака» (WHO handbook forrepoiting results ofcancertreatment. Geneva: Woiid Health Organisation, 2001) - полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация, прогрессирование. Сумма показателей полной и частичной регрессии составляет объективный лечебный ответ.

Показатели скорректированной выживаемости рассчитывали актуариальным методом, достоверность различий между группами-обобщенным показателем х2 (Пирсон) и по критерию Стьюдента. При вычислении общей выживаемости использовали методику Каплан-Мейера. Оценку воздействия независимых показателей оценивали с помощью однофакторного анализа (Log-rank Test) и использования регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (Сох). В ходе анализа использовали уровни значимости различий: р <0,05;р <0,01; р <0,001 - достоверность различий 95, 99 и 99,9%соответственно.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все больные удовлетворительно перенесли комбинированное и комплексное лечение. Непосредственные эффекты лечения оценивались по результатам послеоперационного заживления, так как основные методы лечения связаны с локальным воздействием. Ведущими осложнениями послеоперационного заживления являлись частичные некрозы кожного трансплантата (12%) при проведенной кожной пластике. Их частота не превышает число осложнений,

указанных другим и авторам и после сам остоятельного хирургического лечения. Это дает нам основание утверждать, что предоперационная интенсивная лучевая терапия не осложняет течения послеоперационного заживления в условиях выполнения оперативного лечения до развития биологических реакций на облучение.

Отдаленные результаты леченш. При оценке показателей погодовой скорректированной 5-ти летней выживаемости больных группы относительно благоприятного прогноза не отмечено значимых t различий в группах акральных и неакральных меланом кожи.

Показатели - 87,7%± 6,4 (I группа), - 94,3%± 3,2 (П группа)указывают на достаточно благоприятное течение болезни этих стадий (табл.2).

I

Таблица 2

Скорректированная выживаемость больных акральными и неакральными меланомами кожи конечностей IA, IB, НА стадий по AJCC после лечения (М ± т)

Сроки наблюдения Показатели выживаемости (М ± т) Уровень достоверности

Акральные мела номы п=26 Неакральные меланомы п=55

1 год 100% 100% р=1,00

3 года 91,7% ±5,4 98,1 %± 1,8 р=0,26

5 лет 87,7% ±6,4 94,3% ±3,2 р=0,36

Анализ скорректированной 5-летней выживаемости больных с неблагоприятными стадиями процесса показал резкое снижение показателей выживаемости после проведенного лечения в обеих группах, по сравнению с благоприятными стадиями (25,0% ± 7,6 и 39,5% ± 9,4 выживаемость на срок 5 лет). Достоверных различий в показателях выживаемости у больных акральными и неакралькыми меланомами не получено на всех сроках наблюдения для любых стадий процесса (тбл.З).

Таблица 3

Скорректированная выживаемость больных акральными и неакральными меланомами IIB, III стадий по AJCC после лечения

(М±т)

Сроки наблюдения Показатели выживаемости (М ± т) Уровень достоверности

Акральные мела номы п=33 Неакральные мела номы п=30

1 год 87,7% ±5,7 89,8% ±5,5 р=0,79

3 года 43,8% ±8,7 51,3% ±9,3 р=0,55

5 лет 25,0% ±7,6 39,5% ±9,4 р=0,21

Полученными данными продемонстрирована общая тенденция для меланом любой формы опухоли - достаточно благоприятного течения при ранних стадиях, когда около 90% больных переживает 5-летний период; и агрессивного течения при развитых стадиях процесса, когда большая часть больных умирает от прогрессирования болезни.

Анализ скорректированной 5-летней выживаемости в группе акральных форм меланом кожи не выявил достоверных различий показателей выживаемости внутри группы (подногтевые меланомы; другие виды акральных меланом)(табл 4).

Таблица 4

Скорректированная выживаемость 59 больных акра льны ми меланом и кожи конечностей после лечения в зависимости от локализации опухоли (М ± т)

Группы Показатели выживаемости (М ± ш)

1 год 2 года 3 года 5 лет

Подногтевые м еланом ы п=15 93,3% ±6,4 58,7%± 12,9 58,7%Н2,9 48,0%± 14,3

Другие акральные формы п=44 93,1 %± 3,8 81,3% ±5,9 66,5% ±7,3 50,5% ±7,9

Уровень достоверности р=0,98 р=0,11 р=0,59 р=0,87

Причинами смерти являлось то или иное прогрессирование заболевания. Ни в одном случае не зарегистрировано местных рецидивов меланомы на всех сроках наблюдения.

Обеспечение надежного контроля местного рецидива - это тот резерв, за счет которого м ожет быть повышена эффективность лечения меланомы кожи. Отсутствие в наших наблюдениях местных рецидивов позволяет говорить о высоком радикализме местного лечения, проводимого после интенсивно-концентрированного курса лучевой терапии на первичную опухоль, дает основание рекомендовать этот м етод как эффективный способ долговременного локального контроля.

Показатели без метастатической выживаемости у больных благоприятных стадий в обеих группах указывали на достаточно благоприятное течение заболевания данных стадий при адекватном лечении (78,8%±8,4 и 84,8%±4,9 соответственно в группах)(табл.5).

Таблица 5

Безметастатическая выживаемость больных акральными и неакральными меланомами кожи IA, IB, IIA стадий по AJCC после

лечения (М ± ш)

Сроки наблюдения Показатели выживаемости (М ± ш) Уровень достоверности

Акральные меланом ы п=26 Неакральные меланом ы п=55

1 год 96% ±3,8 98,2% ±1,8 р=0,60

3 года 91,7% ±5,4 92,5% ±3,6 Р=0,93

5 лет 78,8% ±8,4 84,8% ±4,9 Р=0,52

При неблагоприятных стадиях процесса отмечено значительное снижение показателей 5-летней безметастатической выживаемости (21,0% ± 7,4 -в группе акральных меланом; 30,4% ± 8,7 - в группе неакральных меланом кожи конечностей). Достоверных различий в показателях без м етастатической выживаем ости у больных акральным и и неакральными меланомами кожи конечностей не получено (табл.6).

Таблица 6

Безметастатическая выживаемость больных акральными и неакральными меланомами IIB, III стадий по AJCC после лечения

(М ±ш)

Сроки наблюдения Показатели выживаемости(М ± ш) Уровень достоверности

Акральные меланом ы п=33 Неакральиые меланомы п=30

1 год Ь0%± 8,6 66,1%±8,7 р=0,62

3 года 28,1% ±8,0 37,9% ±9,0 р=0,41

5 лет 21,0% ±7,4 30,4% ±8,7 р=0,39

Прогрессирование процесса. Оценка эффективности лечения диссеминированных форм. Проведен анализ первого этапа метастазирования меланом ы кожи конечностей акральной и неакральной формы после комбинированного и комплексного лечения. В соответствии с типичным механизмом лимфогенной диссеминации м еланом ы кожи, к котором у относят и транз игное м етастаз ирование, в наблюдаемых группах в большинстве случаев первыми появлялись метастазы в лимфатические узлы и транзитные метастазы (до 62% случаев метастаз ирования при акральных меланом ах).

Интенсивность опухолевой прогрессии зависела от микростадии опухоли: при благоприятных стадиях среднее время до

прогрессирования - 5,5 лет, при неблагоприятных - 11,5 месяцев. Различий в показателях частоты итипов метастазирования акральных и неакральных меланом кожи не получено (табл.7).

Таблица 7

Распределение 55 больных в зависимости от типа и частоты метастаз ирования по группам

Тип метастаз ирования Акральные меланомы п=29 Абс. % Неакральные меланомы п=26 Абс. %

Висцеральные метастазы 7 24% 9 35%

Транзитные метастазы 11 38% 8 31%

Метастазы в лимфоузлы 7 24% 5 19%

Метастазы в мягкие ткани 4 14% 4 15%

Рандомизированными исследованиями Меланомной

кооперированной группы ВОЗ показано отсутствие эффективных методов лечения больных диссем инированной меланом ой кожи: медиана выживаемости не превышает 6-8 мес.

В исследования эффективности лечения диссем инированных меланом кожи включены больные с невисцеральными метастазам и (39 больных). В данной ситуации имеется достаточный интервал между агрессивностью метастатической меланомы и лечебными возможностям и против нее

Больные с диссем инированной формой меланомы кожи конечностей (акральные и неакральные формы) на момент начала лечения имели уровень статуса по шкале ВСОО не меньше 3, что позволило применять комбинированные методы лечения. При этом обязательно использовался принцип адекватного применения компонентов комбинированного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса с учетом соматического состояния каждого больного и его функциональных резервных возможностей.

При наличии невисцерального прогрессирования проводилось комбинированное лечение с использованием на первом этапе лучевого воздействия укрупненными фракциями на метастастатические образования до субмаксимальных доз (изоэффективно 45-50 Гр). Оперативное лечение резидуальных очагов на втором этапе применяли при единичных опухолевых поражениях. При нерезектабельных и

множественных метастатических опухолях лучевую терапию продолжали до радикальных доз (65 Гр). Оценка результатов лечения осуществлялась согласно «Руководству ВОЗ по отчету результатов терапии рака» 2001 г. - полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация, прогрессирование.

Ответы на лечение (ВОЗ)

Рис. 3 Число лечебных ответов диссеминированных форм меланомы кожи конечностей у 39 больных

Комбинированный подход в терапии метастатических форм меланом кожи конечностей позволил добиться клинически значимого ответа на лечение в 66,6% случаев: 49% - полная регрессия; 18%-частичная регрессия. В 28%- отмечена стабилизация, в 2-х случаях зарегистрировано прогрессирование метастатического процесса на фоне комбинированного лечения (рис.3).

Наиболее эффективной оказалась комбинация лучевой терапии с оперативным лечением и адьювантной полихимиотерапией, позволившая добиться полных ответов на лечение в 94%случаев после проводимого подобного лечения (табл. 8).

Таблица 8

Число лечебных ответов (ВОЗ) метастатических форм меланом кожи конечностей у 39 больных

Алгоритм Число Полный Частичны Стабили- Прогресси-

лечения больных 11=39 ответ и ответ зация рование

Лучевая терапия + Операция + ПХТ 18 17 94% 1 6% 0 0

Лучевая терапия + ПХТ 21 2 10% 6 29% 11 52% 2 9%

Длительность ремиссий при достигнутом полном лечебном ответе составила 37 месяцев, при частичном ответе - 6 месяцев.

Таким образом, анализ результатов лечения диссеминированных форм меланом кожи конечностей выявил преимущество многокомпонентного лечения с использованием методов как локального, так и системного воздействия. Комбинированные методы с использованием лучевой терапии при диссеминированной форме меланомы повышают частоту объективных ответов и увеличивают продолжительность ремиссий. При отсутствии стандартов в лечении диссем инированной м еланом ы этот м етод м ожет быть реком ендован как эффективный.

Изучение корреляционных связей и факторов прогноза

Выявление корреляционных связей. Увеличение показателей толщины опухоли по Бреслоу отрицательно сказывалось на отдаленных результатах лечения (г = - 0,374; р < 0,0001). Та же зависимость отмечена и при нарастании значения индекса Кларка (г = - 0,287; р=0,001), но она была менее выражена. Корреляционный анализ выявил достоверную отрицательную связь между продолжительностью жизни и акральной локализацией (г = -0,233; р=0,005).

Самая значительная связь, как и ожидалось, была отмечена между отдаленными результатами лечения и стадией процесса. Наличие м етастазов достоверно связано со снижением выживаемости (г=-0,429; р=0,0001). Такие данные указывают на то, что с момента появления метастазов в регионарных лимфоузлах классические факторы прогноза, такие как толщина опухоли по Бреслоу, уровень инвазии по Кларк, продолжительность без рецидивного промежутка, утрачивают свое влияние на выживаемость.

В анализе, не связанном напрямую с изучением выживаемости, как главного критерия оценки лечения, нами получены данные о прямой достоверной связи, существующей между акральной локализацией меланом ы кожи и увеличением показателей как толщины опухоли по Бреслоу (г = 0,176; р = 0,034), так и инвазии дермы по Кларк (г = 0,183; р= 0,028).

Изучение прогностических факторов. Для определения наиболее значимых независимых факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения, использованы методы однофакторного и многофакторного анализа.

Анализ проведен при объединении больных двух групп в когорту, состоящую из 144 человек, учитывая отсутствие достоверных различий в показателях эффективности лечения между группам и (табл.9). Анализ результатов эффективности лечения по изучаемым критериям выполнен на временном промежутке 10 лет.

Таблица 9

Распределение 144 больных меланомами кожи конечностей по изучаемым прогностическим факторам

Изучаемый критерий Количество %

наблюдений

(абс)

Пол

•муж 36 25

•жен 108 75

Возраст

•до 35 лет 19 13

•35-55 лет 88 61

•старше 55 лет 37 26

Лечение

•ком бинированное 35 24

•комплексное 109 76

Уровень инвазии (Кларк)

•П 18 13

•Ш 49 34

•IV 52 36

•V 25 17

Толщина опухоли

(Бреслоу) 18 13

•<1,0 мм 23 15

•1,0 м м - 1,5 м м 61 42

•1,5 мм -4 мм 42 29

•>4 мм

Наличие метастазов

29 20

•1М- 115 80

При проведении однофакторного анализа получены данные о статистической значимости для отдаленных результатов лечения следующих независимых факторов: наличие синхронных метастазов в лимфоузлы (р0,000001); толщина опухоли по Бреслоу (р<0,000001); индекс Кларка (р=0,00001), пол (р=0,031), вид лечения (р=0,0062), Значимость акральной формы опухоли получена при унифакторном анализе только в группе ранних, тонких меланом (р=0,0187).

Для полной оценки воздействия независим ых факторов на показатели выживаемости после лечения проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса (Сох).

При м ногофакториом анализе по влиянию на отдаленные результаты самыми значимыми факторами явились: наличие синхронно выявляемых метастазов в лимфоузлы и показатели толщины опухоли по Бреслоу. Эти факторы определяют стадию заболевания, что указывает на общие биологические механизмы развития меланомы вне зависимости от формы опухоли (акральная, неакральная).

Меньшую значимость продемонстрировали такие факторы как возраст и акральная форм а, худший прогноз которой в большей степени связан с распространенностью процесса на момент начала лечения (табл.10).

Таблица 10

Влияние факторов прогноза на отдаленные результаты лечения акральных инеакральных форм мела ном кожи конечностей

Фактор прогноза Однофакгорный анализ (Log-rank Test) Многофакгорный анализ (Сох)

Метастазы в лимфоузлы рО,000001 р=0,000005

Толщина опухоли по Бреслоу рО,000001 р=0,000016

Возраст р=0,1164 р=0,03379

Акральная форма опухоли -благ оприятны е стадии: р=0,0187 -неблагоприятные стадии: р=0,3188 р=0,04004

Пол р=0,0310 р=0,2743

Индекс Кларка р=0,00001 р=0,4407

Метод лечения р=0,0062 р=0,0620

Примечание • подчеркнуты значимые показатели

Значимость фактора акральной формы меланомы необходимо учитывать на всех этапах, начиная с диагностического, заканчивая формированием плана лечения.

Комбинированный подход в лечении с использованием лучевой терапии позволяет добиться долговременного локального контроля при первичной меланоме, при диссеминированной форме повышает

эффективность лечения за счет увеличения частоты объективных

ответов и продолжительности ремиссий.

ВЫВОДЫ

1. В группебольныхакральноймеланомойкожиотмеченазначигельная длительность анамнеза (у 70% больше 18 месяцев, р=0,001) и тенденция увеличения числа распространенных стадий опухоли, что обуславливает худший прогноз по сравнению с группой больных неакральными меланомами кожи (5-летняя общая выживаемость 55,8% и 79,4%соответственно, р=0,005).

2. При комбинированном лечении больных акральными меланомами кожи с последовательным использованием предоперационного концентрированного курса лучевой терапии (СОД 50Гр, ВДФ=200)и хирургического лечения не отмечено нарастания числа осложнений послеоперационного заживления, что указывает на совместимость данных методов.

3. Имеются общие тенденции для меланом кожи независим о от формы опухоли благоприятного течения при ранних стадиях (5-летняя скорректированная выживаемость: акральные меланомы кожи -87,7% ± 6,4; неакральные меланомы кожи - 94,3% ± 3,2; р=0,36) и агрессивного течения при развитых стадиях процесса (акральные меланомы кожи - 25,0% ± 7,6; неакральные меланомы кожи конечностей - 39,5%±9,4 5-летняя выживаемость; р=0,21).

4. Использование интенсивной предоперационной лучевой терапии позволяет повысить эффективность лечения, обеспечивая в 100% долговременный локальный контроль. Показатели без метастатической выживаемости у больных меланомами кожи конечностей демонстрируют тенденции снижения показателей при нарастании стадии процесса (при ранних стадиях акральных меланом - 78,8% ± 8,4 больных прожили 5 лет без метастазов, при развитых стадиях - 21,0% ± 7,4).

5. Комплексный подход - эффективный метод в лечении диссеминированной формы меланомы кожи с невисцеральными м етастазам и, позволяющий повысить частоту объективных лечебных ответов (до 66,6%) и увеличить продолжительность ремиссий (медиана ремиссии при полном ответе -37 месяцев).

6. Самыми значимыми факторами прогноза для меланом кожи конечностей при многофакторном анализе являются: наличие синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы (р=0,000005) и толщина опухоли по Бреслоу (р=0,000016) - факторы, определяющие стадию процесса. Фактор акральной формы меланомы не столь значим, и плохой прогноз ассоциирован с развитыми стадиями.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Кудрявцева Г.Т., Бизер В.А., Борисова Т.Н. Комбинированное лечение злокачественных меланом кожи конечностей // В материалах юбилейной конференции в сб.: «Проблемы современной онкологии».-Томск, 1999.-С.186.

2. Борисова Т.Н., Кудрявцева Г.Т., Бизер В.А. Комплексное лечение злокачественных меланом кожи дистальных отделов конечностей//П Съезд онкологов стран СНГс участием Европы, Америки, Азии в сб.: «Онкология - 2000». - Украина, Киев, 2000. - С. 784.

3. Кудрявцева Г.Т., Бизер В.А., Борисова Т.Н. Комплексное лечение злокачественных меланом кожи дистальных отделов конечностей// Материалы УП Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов в сб.: «Рентгенорадиология XXI века. Проблемы и надежды...-Челябинск - Москва, сентябрь, 2001. - С.33-34.

4. Борисова Т.Н., Кудрявцева Г.Т. Комплексное лечение злокачественных меланом кожи дистальных отделов конечностей// Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии: Материалы Ш всероссийской конференции молодых ученых. -М ос ква, 2001. - С. 4344

5. Борисова Т.Н., Кудрявцева Г.Т., Курипьчик A.A. Комбинированное лечение метастатической формы акральной меланомы кожи // Материалы всероссийского научного форума «Радиология -2005» -Москва, 2005.-С. 4849.

6. Борисова Т.Н., Кудрявцева Г.Т. Акральная меланома кожи. Клинико-диагностические особенности и результаты лечения // Вестник дерматологии и венерологии. Сдана в печать (2004 г.).

7. Кудрявцева Г.Т., Борисова Т.Н., Неборак Ю.Т., Курипьчик A.A. Клинико-диагностические особенности акральной меланомы кожи и результаты комплексного лечения // Российский онкологический журнал. Сдана в печать (2004 г.).

I \

i

i

<1

*

Подписано к печати 19.08.2005 г. Формат 60x84 1/16. Усл.п.л. 0,6. Уч.-изд-л. 0,9. Тираж 70 экз. Заказ № Отпечатано на ротапринте методом прямого репродуцирования с оригинала автора. 249020, Обнинск Калужской обл., ФЭИ

s

i

»15591

РНБ Русский фонд

2006-4 13219

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В структуре онкозаболеваемости меланома кожи занимает одно из последних мест. Удельный вес ее колеблется от 1% до 5 % всех злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М., 1999; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000), и еще во второй половине минувшего столетья меланома кожи считалась сравнительно редким заболеванием во всем мире. По в последние десятилетия ситуация заметно меняется. Среднегодовой темп прироста заболеваемости этой опухолью в мире составляет около 5 % (Baccard М., 1993). Некоторые исследователи при оценке эпидемиологических данных называют рост заболеваемости меланомой «стремительным» (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2003). В настоящее время меланома стала представлять реальную угрозу для значительного числа людей, что ставит задачи по более глубокому изучению этиологии, эпидемиологии и патогенеза болезни.

Самыми негативными сторонами роста заболеваемости меланомой являются: поражение опухолью лиц молодого возраста, низкая выявляемость заболевания на начальных стадиях, агрессивность течения и, как следствие, высокие показатели смертности, а также отсутствие тенденции к их снижению. Показатели 5-ти летней выживаемости остаются невысокими (55%), и неудовлетворительные результаты лечения диктуют необходимость поиска их улучшения (Berrino F. et al., 1995). Мнение о фатальности меланомы формировалось до последних десятилетий прошлого столетия, что до сих пор создает опасную тенденцию неправильного отношения врача к болезни н назначения неадекватного лечения. В настоящее время общепризнано, что главная роль в повышении эффективности лечения за ранней диагностикой меланом на дометастатическом этане, когда хирургическое лечение может рассматриваться как адекватный метод (Петерсон Б.Е., 1980; Rogers G.S., Kopf A.W. et al., 1986; McCarthy W.H., Shaw H.M. et al., 1988; Balch C.M., Soong S.J. et al., 1992; Вагнер P.M., Козлов А.П., Москалик К.Г., 1996). В условиях же развитых форм опухоли, когда 50-80% больных погибают в течение двух-трех лет с момента установления диагноза (Balch С.М., 1992; Balch С.М., Soong S.J. et al., 1992; Clark W.H. Jr., Elder D.E., Guerry D.IY et al., 1989; Rivers J.K., 1996), оправдано использование резервов комбинированного подхода. Положительные стороны комбинированного лечения показаны многочисленными исследованиями (Кудрявцева Г.Т., 1991; Дарьялова СЛ., Чиссов В.И., 1993; Фрадкин 3.3., Залуцкий И.В., 2000), но такие подходы в лечении первичных меланом кожи имеют сторонников и противников.

Между тем, одним из знаменательных шагов колоссального числа клинических исследований, посвященных анализу результатов комбинированного метода, явилась концепция перспективности синергизма системною и локального подходов.

Меланомной группой ВОЗ указана необходимость выявления ранних форм меланомы (Avril M.F., Cascinelli N., Cristofolini M., 1994), а в международных кооперированных исследованиях последних лет делается акцент на адъювантное лечение потенциально курабельных стадий заболевания. По, несмотря на визуальную локализацию, повышение осведомленности медиков и населения в отношении меланом кожи, опыт проведения скрининговых мероприятий в регионах с высокой заболеваемостью, тенденция к повышению выявляемости ранних форм меланомы выражена слабо (Вагнер Р.И., Анисимов В.В., 1990; Леончук А.Д., 1990; Курдииа М.И., 1996; Романова О.А., Франк Г.А. с соавт., 1997; Подьякова Т.С., 1999; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000; Трапезников ПЛ., Аксель Е.М., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., 2002; Селюжицкий И.В., Анфилов С.В., с соавт., 2004). Исходя из этого, следует признать, что онкологам рано или поздно неизбежно придется иметь дело с метастатическими формами заболевания у большего числа своих пациентов с излеченной первичной меланомой.

Системная терапия при диссеминации процесса, безусловно - метод выбора. Но применяемые схемы лекарственного лечения метастатической меланомы дают общий ответ, редко превышающий 30%; иммуно- и биотсрапия не могут быть рекомендованы для рутинного использования (Kirkwood J. М., 1994; Nathan F. Е., Mastrangelo М. J., 1998; Булат Ю.В., 2000; Акимов М.А., Гершанович М.Л., 2001; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В., 2002; Моисеенко В.М., Балдуева И.А. с соавт., 2004), поэтому поиск других подходов в лечении неизбежно приводит к использованию комбинированного метода.

Для планирования лечения необходимо определение возможного прогноза с учетом всех факторов. Одним из важных факторов прогноза является гистологический тип роста опухоли: поверхностно-распространяющаяся меланома, лентиго меланома, акральная лентиго меланома, узловая меланома. Традиционно считается, что наиболее неблагоприятным течением обладает акральная меланома с ее локализацией на коже ладоней, подошв, подногтевой области (Reed R.J., 1976; Fiebleman С.Е., Stoll Н., Maize J.C., 1980; Cascinelli N., Zurrida S., Galimberi V. et al, 1994). С другой стороны имеются данные о том, что плохой прогноз этой формы опухоли ассоциирован с поздней диагностикой.

Акральная меланома имеет необычную клиническую каргину, довольно редко встречается, и даже специалисты-онкологи не всегда знают о проявлениях этой формы опухоли. При этом типе меланомы действительно имеются объективные сложности на этапе первичиой клинической диагностики, обуславливающие большой процент развитых форм (до 70%) и дальнейшее прогрессировапие после лечения. В современной зарубежной литературе недостаточно освещены вопросы клиники, диагностики, лечения акральных меланом кожи, а отечественные литературные источники по данной теме исчисляются единицами (Червонная JI.B., Франк Г.А. с соавт., 1986; Селюжицкий И.В. с соавт., 2004).

Все это требует дальнейшего изучения проявлений заболевания, поиска путей улучшения диагностики и лечения акральных меланом кожи, а также повышения эффективности лечения диссеминированных форм этой опухоли с учетом особенностей этапов ее прогрессирования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения акральных форм меланом кожи конечностей путем применения комбинированных и комплексных методов лечения с использованием основного адъювантного метода локального воздействия - лучевой терапии, как при первичных, так и при диссеминированных формах.

ОСНОВНЫЕ ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Охарактеризовать клинико-диагностические особенности акральных меланом кожи и провести сравнительный анализ распространенности процесса при акральных и неакральных формах меланом кожи конечностей с учетом критериев AJCC (Американского объединенного комитета по стадиям рака).

2. Проанализировать непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения акральных меланом кожи после последовательного использования предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения.

3. Изучить результаты погодовой скорректированной 5-летней выживаемости больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей после лечения в зависимости от распределения по стадиям AJCC и провести сравнительный анализ результатов между группами.

4. Проанализировать этапы и сроки диссеминации процесса после лечения у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей, оценить эффективность комбинированного лечения с использованием лучевой терапии при диссеминированных меланомах.

5. Оценить влияние различных независимых прогностических факторов на отдаленные результаты лечения акралыюй меланомы кожи.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе впервые проведен сравнительный анализ эффективности комбинированного и комплексного лечения с использованием лучевого метода у больных редкой формой меланомы кожи - акралыюй меланомой и больных меланомой кожи дистальных отделов конечностей, проведено исследование но определению факторов, влияющих на прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ Проведен анализ клинической диагностики акральных форм меланом кожи на амбулаторном этапе, что позволяет рекомендовать оптимальные методики своевременного диагностирования этой редкой формы меланомы кожи.

При отсутствии стандартов в лечении диссеминированных форм меланом кожи комбинированный метод с использованием лучевой терапии может быть рекомендован как эффективный метод лечения.

Определение независимых прогностических факторов позволит использовать дифференцированные подходы в лечении оптимальные сочетания терапевтических воздействий и прогнозировать лечебный ответ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Акральная меланома кожи является редким клипико-биологическим типом меланомы кожи, демонстрирующая в своем развитии общие для всех меланом кожи биологические закономерности и требующая максимально комплексного подхода как на диагностическом этапе, так и на этапе лечения первичных опухолей и диссеминированных форм.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

выводы

1. В группе больных акральной меланомой кожи отмечена значительная длительность анамнеза (у 70% больше 18 месяцев, р=0,001) и тенденция увеличения числа распространенных стадий опухоли, что обуславливает худший прогноз по сравнению с группой больных неакральными меланомами кожи (5-летияя общая выживаемость 55,8% и 79,4% соответственно, р=0,005).

2. При комбинированном лечении больных акральными меланомами кожи с последовательным использованием предоперационного концентрированного курса лучевой терапии (СОД 50Гр, ВДФ=200) и хирургического лечения не отмечено нарастания числа осложнений послеоперационного заживления, что указывает на совместимость данных методов.

3. Имеются общие тенденции для меланом кожи независимо от формы опухоли благоприятного течения при ранних стадиях (5-летняя скорректированная выживаемость: акральные меланомы кожи - 87,7% ± 6,4; неакральные меланомы кожи - 94,3% ± 3,2; р=0,36) и агрессивного течения при развитых стадиях процесса (акральные меланомы кожи - 25,0% ± 7,6; неакральные меланомы кожи конечностей - 39,5% ± 9,4 5-летняя выживаемость; р=0,21).

4. Использование интенсивной предоперационной лучевой терапии позволяет повысить эффективность лечения, обеспечивая в 100% долговременный локальный контроль. Показатели безметастатической выживаемости у больных меланомами кожи конечностей демонстрируют тенденции снижения показателей при нарастании стадии процесса (при ранних стадиях акральных меланом -78,8% ± 8,4 больных прожили 5 лет без метастазов, при развитых стадиях - 21,0% ± 7,4).

5. Комплексный подход - эффективный метод в лечении диссеминированной формы меланомы кожи с невисцеральными метастазами, позволяющий повысить частоту объективных лечебных ответов (до 66,6%) и увеличить продолжительность ремиссий (медиана ремиссии при полном ответе - 37 месяцев).

6. Самыми значимыми факторами прогноза для меланом кожи конечностей при многофакторном анализе являются: наличие синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы (р=0,000005) и толщина опухоли по Бреслоу (р=0,000016) - факторы определяющие стадию процесса. Фактор акральной формы меланомы не столь значим, и плохой прогноз ассоциирован с развитыми стадиями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Биологические особенности меланомы кожи, агрессивность течения, рост заболеваемости во всем мире являются причиной постоянного внимания исследователей. В мире проводятся многочисленные рандомизированные исследования, направленные па оптимизацию лечения меланом кожи, но кардинального улучшения ситуации ие отмечается. Более того, перед онкологами стоит проблема роста абсолютного числа больных диссеминированной меланомой кожи, имеющих па сегодняшний день фатальный прогноз.

Разработка комбинированных и комплексных методов лечения приносит свои положительные результаты, но общепризнано, что улучшение показателей лечения меланомы кожи лежит на пути усовершенствования методов ранней диагностики. Несмотря на визуальную локализацию опухоли, проблема своевременной диагностики далека от разрешения, многие специалисты указывают на значительный процент больных поступающих на лечение с развитыми стадиями опухоли.

Между тем большим количеством исследований доказано, что даже ранние, тонкие меланомы кожи после оперативного лечения способны демонстрировать злокачественный потенциал в виде местного рецидивирования и отдаленного метастазирования, а при развитых формах заболевания сложно ожидать долговременной выживаемости после одного хирургического вмешательства. Это способствует поиску комбинации методов локального и системного воздействия при лечении первичной меланомы кожи, а также дальнейшему изучению вопросов этиологии, патогенеза, факторов прогноза заболевания.

Одним из важных прогностических факторов признается биологическая форма меланомы. Самой прогностически неблагоприятной формой меланомы считается акральная меланома кожи с ее локализацией на коже стоп и кистей, включая подпогтевые зоны («меланома гладкой кожи» по классификации ВОЗ, 2004). Причины плохого прогноза акральной меланомы по мнению одних авторов кроются в особой биологической злокачественности опухоли, по мнению других, связаны с поздним диагностированием, но мнению третьих важную роль играет специфическая локализация акромеланом. Между тем вопросы клиники, диагностики, лечения, прогноза этого довольно редко встречающегося типа меланом кожи не нашли должного отражения в отечественной литературе.

Анализ наблюдений различных исследователей позволяет заключить, что для акральных форм меланом кожи характерен достаточно высокий потенциал местного рецидивирования после хирургического удаления, что значительно ухудшает прогноз заболевания (Kuchelmeister С., Schaumburg-Lever G., Garbe С., 2000). Лучевая терапия, являясь методом локо-регионарного воздействия, может способствовать улучшению результатов локального излечения меланомы, а значит и в определенной степени улучшению отдаленных результатов.

Данные многочисленных исследователей, а также собственные клинические наблюдения позволяют сделать ряд заключений: крупно-фракционное интенсивное предоперационное облучение первичной меланомы кожи не отодвигает по времени хирургическое вмешательство; не усложняет выполнение последующего оперативного удаление опухоли; не способствует нарастанию частоты послеоперационных осложнений; достоверно улучшает результаты лечения за счет обеспечения долговременного локального излечения первичной меланомы (Дарьялова С.Л., Чиссов В.И., 1993; Кудрявцева Г.Т., 1994).

По вопросам оперативного лечения акральных форм меланом кожи имеется значительный разброс мнений от обоснования щадящих «функциональных» хирургических вмешательств, до объемных, калечащих операций. Но при современном состоянии проблемы трудно ожидать особенной эффективности от использования одного какого-либо метода лечения, в связи с чем комплексное воздействие на опухоль и организм в целом представляются наиболее приемлемыми.

Данных по использованию комбинированного и комплексного методов лечения применительно к акральной форме меланом кожи в доступной нам литературе нет.

В связи с этим с целью улучшения отдаленных результатов лечения больных акральными формами меланом кожи на основе анализа клинико-анамнестических данных, оценки результатов комбинированного и комплексного лечения, изучения факторов прогноза первичных акральных меланом кожи, а также этапов их прогрессирования после лечения необходимо обосновать целесообразность применения комплекса лечебных воздействий, где одна из главных ролей отводится лучевой терапии.

В соответствии с поставленной целью были решены следующие задачи:

• оценены анамнестические данные и уровень докуративной диагностики акральных меланом кожи

• проанализированы непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения акральных меланом кожи после последовательного использования предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения

• проведен сравнительный анализ послеоперационного стадирования акральных и неакральных форм меланом кожи конечностей по критериям AJCC

• изучены результаты погодовой скорректированной 5-летней выживаемости больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей в зависимости от распределения по стадиям AJCC и проведен сравнительный анализ результатов между группами

• проанализированы этапы и сроки диссеминации процесса после лечения у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей, оценена эффективность комбинированного лечения с использованием лучевой терапии при диссеминированных меланомах

• оценено влияние различных независимых прогностических факторов на отдаленные результаты лечения.

Настоящая работа основывается на изучении результатов лечения 59 больных акралыюй формой меланомы кожи конечностей. Для сравнительного клинического анализа была сформирована группа, состоящая из 85 больных меланомами кожи дистальных отделов конечностей (голень, нижняя треть бедра, предплечье, нижняя треть плеча).

Условие объективного сравнительного анализа результатов лечения при однородном распределении больных в изучаемых группах по основным показателям (пол, возраст, анатомическая локализация) было полностью соблюдено. В наших наблюдениях у больных в группах использовалась также единая методика лечения, что дает право считать полученные выводы объективными.

Анализ клинико-анамнестических данных больных в ipynnax выявил существенные различия в длительности докуративного периода. В группе больных акральными формами меланом кожи при оценке анамнеза заболевания отмечено:

• достоверное увеличение его длительности (в 33,9% случаев этап клинической диагностики занимал 18 месяцев, р=0,02)

• недостаточная онкологическая настороженность врачей различных специальностей наблюдавших больных акральными меланомами длительное время

• недооценка значимости морфологической верификации диагноза.

Клиническая картина акральных форм меланом кожи отличалась полиморфизмом, в 20% случаев наблюдались амеланотические формы опухолей. Подногтевые меланомы развивались de novo (за исключением одного случая), что теоретически может говорить о механизме прямой опухолевой прогрессии (но Фоулдсу) и агрессивности течения.

В соответствии с методикой обоснованной эксперементальными исследованиями, затем апробированной и усовершенствованной в клинических условиях МРНЦ РАМП всем больным изучаемых групп проведено комбинированное и комплексное лечение с использованием лучевой терапии в качестве основного адъювантного компонента. У всех больных диагноз до начала лечения подтвержден цитологически.

Целыо предоперационной лучевой терапии на первичную меланому кожи является не уничтожение опухоли или уменьшение ее размеров, а снижение биологического злокачественного потенциала, за счет гибели наиболее радиочувствительных, апаплазированных клеток и создание условий для более абластичного проведения хирургического лечения.

На первом этапе проводился предоперационный интенсивно-концентрированный курс лучевой терапии на первичную меланому кожи. У всех больных РОД составила 10 Гр, ритм облучения - пять раз в неделю, до СОД 50 Гр (ВДФ=200). В 4-х случаях подногтевых меланом использована методика эскалации дозы (СОД 60 Гр). В клинических ситуациях, когда оперативному удалению подлежали ткани за пределами зон облучения, нами использовалась методика, приближенная к напролетному облучению (подногтевые меланомы, меланома кожи межпальцевых промежутков).

Для создания оптимального распределения дозы в заданных мишенях использовалась короткодистанционная рентгенотерапия на установке РУМ- 7, или электронный пучок на медицинском ускорителе «Микротрон-М» с энергией электронов от 4 до 20 МэВ. У 3-х больных акральными формами меланом кожи при облучении первичной опухоли использовано гамма-излучение на терапевтической установке Агат-С. При наличии экзофитного компонента опухоли использовался болюс различного объема для коррекции смещения изодозных кривых.

При клинически измененных регионарных лимфатических узлах проводилась предоперационная лучевая терапии укрупненными фракциями на всю зону лимфоколлекторов до СОД 20 Гр.

Непосредственно после окончания лучевой терапии выполнялось оперативное удаление опухоли, одномоментно производилась регионарная лимфоденэктомия во всех возможных случаях. Хирургическое лечение в случаях подногтевых поражений или локализации меланомы на коже пальцев заключалось в ампутации или экзартикуляции соответствующих пальцев. При расположении меланомы на коже межпальцевых промежутков производили плоскостные резекции стопы или кисти. В случаях локализации меланомы на коже тыльпо-боковых, подошвенных, ладонных поверхностях выполняли широкое иссечение опухоли за пределами зоны облучения с пластикой дефекта расщепленным кожным лоскутом.

Больным акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей комбинированное лечение дополнялось лекарственной терапией в качестве адыовантного и неоадъювантного пособия в 76% случаев. Нами использовались схемы иолихимиотерапии с использованием 5-фторурацила, винкристина, пиклофосфана, мстотрексата. В последнее десятилетие применяется схема АР -Цисплатина, Доксорубицин. При прогностически неблагоприятных стадиях процесса лечение дополнялось введением дакарбазина.

Все больные удовлетворительно перенесли комбинированное и комплексное лечение. Непосредственные эффекты лечения оценивались по результатам послеоперационного заживления, так как основные методы лечения связаны с локальным воздействием. Ведущими осложнениями послеоперационного заживления являлись частичные некрозы кожного трансплантата (12%). Их частота не превышает число осложнений, указанных другими авторами после самостоятельного хирургического лечения. Это дает нам основание утверждать, что предоперационная интенсивная лучевая терапия не осложняет течения послеоперационного заживления в условиях выполнения оперативного лечения до развития биологических реакций на облучение. Также показана возможность эскалации дозы (СОД 60 Гр, ВДФ=240) с последующим удалением облученных тканей выше зоны облучения без нарастания риска непосредственных реакций и осложнений.

У всех наблюдаемых больных после оперативного лечения проводилось морфологическое исследование операционного материала. На основании полученных данных выполнено стадирование опухолевого процесса. В связи с тем, что изучаемый клинический материал включает в себя ретроспективный анализ, имеются объективные сложности определения стадии заболевания по системе TNM последнего пересмотра (2002); Меланомной группой ВОЗ прямо указано на неадекватность- такого ретроспективного стадирования. В связи с этим нами использована система стадирования по критериям Американского Объединенного Комитета по раку (AJCC/TNM) 1998 года.

Полученные данные морфологических исследований демонстрируют достоверное увеличение числа неблагоприятных стадий опухоли (IIB по критериям AJCC) в группе акральных меланом кожи конечностей (33,9% против 16,5%, р=0,02). в группе меланом кожи дистальных отделов конечностей достоверно больше первичных опухолей промежуточной IIA стадии (р=0,04). В группах нет достоверных отличий соотношения стадий ассоциированных с неблагоприятным прогнозом - III.

Обращает на себя внимание невысокое число опухолей с толщиной по Бреслоу меньше 0,75 мм (9,7%), в случаях которых обосновано рандомизированными исследованиями «узкое» иссечение меланомы. Исходя из этого, в наших наблюдениях тактика широкого иссечения в основном оправдана с точки зрения современных стандартов лечения меланомы.

Для адекватного объективного сравнительного анализа больные обеих групп были распределены согласно принципам клинико-прогностической классификации меланомы Меланомной кооперированной группы ВОЗ

• группа относительно благоприятного прогноза

• группа неблагоприятного прогноза.

Анализ погодовой скорректированной выживаемости показал общую тенденцию для всех групп к снижению показателей выживаемости больных меланомой кожи конечностей на всех сроках наблюдения при неблагоприятных стадиях.

При стадиях IA, IB, IIA 5-летняя скорректированная выживаемость: акральные формы меланом кожи - 87,7% ± 6,4; неакральные формы меланом кожи -94,3% ± 3,2; р=0,36. При стадиях неблагоприятного прогноза (IIB, III) 5-летняя скорректированная выживаемость: акральные формы меланомы кожи - 25,0% ± 7,6; неакральные формы меланом кожи конечностей - 39,5% ± 9,4; р=0,21. Различия в показателях выживаемости между группами акральных и неакральных форм меланом на всех сроках наблюдения статистически недостоверны.

Анализ скорректированной 5-летней выживаемости в группе акральных форм меланом кожи не выявил достоверных различий показателей выживаемости внутри группы; р=0,87 (подногтевые меланомы; другие виды акральных меланом).

После проведенного комбинированного и комплексного лечения в различные сроки у 38% из всех наблюдаемых больных появились метастазы различного характера. Но ни в одном случае прогрессирования заболевания не отмечено возникновение местного рецидива меланомы. Этот факт мы связываем с влиянием предоперационного курса лучевой терапии, способного снизить биологический потенциал первичной меланомы.

Показатели безметастатической выживаемости у больных благоприятных стадий в обеих группах соответствовали ожидаемым и указывали на достаточно благоприятное течение заболевания данных стадий при адекватном лечении (78,8% ± 8,4 и 84,8% ± 4,9 соответственно в группах). При неблагоприятных стадиях процесса отмечено значительное снижение показателей 5-летней безметастатической выживаемости (21,0% ± 7,4 -в группе акральных меланом; 30,4% ± 8,7 - в группе неакральных меланом кожи конечностей). Достоверных различий в показателях безметастатической выживаемости у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей нами не получено.

Проведен анализ первого этана метастазирования меланомы кожи конечностей акралыюй и неакральной формы после комбинированного и комплексного лечения. В соответствии с типичным механизмом лимфогенпой диссеминации меланомы кожи, к которому относят и транзитное метастазирование, в наблюдаемых группах в большинстве случаев первыми появлялись метастазы в лимфатические узлы и транзитные метастазы (до 62% случаев метастазирования при акральных меланомах). Интенсивность опухолевой прогрессии зависела от микростадии опухоли: при благоприятных стадиях среднее время до прогрессирования - 5,5 лет, при неблагоприятных - 11,5 месяцев.

При любом виде невисцерального прогрессирования проводилось комбинированное лечение с использованием на первом этапе лучевого воздействия укрупненными фракциями на метастастатические образования до субмаксимальных доз (изоэффективно 45-50 Гр). Нерадикальность дозы предполагала оперативное лечение на втором этапе, которое применяли при единичных опухолевых очагах. При нерезектабельных опухолях лучевую терапию продолжали до радикальных доз.

Оценка результатов лечения осуществлялась согласно «Руководству ВОЗ по отчету результатов терапии рака» 2001 г. - полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация, прогрессировапие. Наиболее эффективной оказалась комбинация лучевой терапии с оперативным лечением и адъювантной полихимиотеранией, позволившей добиться полных ответов па лечение в 94% случаев. Длительность ремиссий при достигнутом полном лечебном ответе составила 37 месяцев, при частичном ответе - 6 месяцев.

Таким образом, анализ результатов лечения диссеминированных форм меланом кожи конечностей выявил преимущество многокомпонентного лечения с использованием методов как локального, так и системного воздействия.

Проведен сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных двух изучаемых групп в зависимости от распределения по стадиям в соответствии с клинико-прогностической классификацией ВОЗ - относительно благоприятного и неблагоприятного прогноза. При анализе общей выживаемости отмечаются те же тенденции довольно благоприятного течения заболевания после лечения при стадиях IA, IB, НА и резкое снижение показателей выживаемости при IIB, III стадиях (5-летпяя выживаемость при благоприятных стадиях: акральные формы - 80,4%, неакральные - 92,4%, р=0,021 Log-rank Test; 5-летняя при неблагоприятных стадиях: акральные - 25,9%, неакральные - 45,2%; р=0,32 Log-rank Test). Достоверное различие показателей общей выживаемости получены только в группе акральных и неакральных меланом кожи благоприятных стадий.

В свете полученных данных для более полных выводов потребовался детальный анализ с оценкой влияния независимых факторов на отдаленные результаты лечения.

Корреляционный анализ выявил показатели достоверной отрицательной корреляционной связи между отдаленными результатами лечения и показателями толщины опухоли по Бреслоу и инвазии дермы по Кларку (г = - 0,374; р < 0,0001; г — — 0,287; р=0,001 соответственно). Самая значительная связь отдаленных результатов лечения была выявлена с показателями наличия или отсутствия синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы (г = -0,429; р=0,0001).

Для определения наиболее значимых независимых факторов влияющих на отдаленные результаты лечения использованы методы одпофакторного и многофакторного анализа. Анализ проведен при объединении больных двух групп в когорту, состоящую из 144 человек.

При проведении одпофакторного анализа получены данные о статистической значимости для отдаленных результатов лечения следующих независимых факторов: индекс инвазии дермы по Кларк (р=0,00001), пол (р=0,031), вид лечения (р=0,0062), • толщина опухоли по Бреслоу (р=0,000001), наличие синхронных метастазов в лимфоузлы (р=0,000001). С таким фактором как возраст больных, не получено достоверного уровня связи с отдаленными результатами лечения в унифакторном анализе.

Для полной оценки воздействия независимых факторов на показатели выживаемости после лечения проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Наличие синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы оказалось наиболее значимым фактором прогноза меланом кожи конечностей (р=0,000005). Вторым по значимости явился показатель толщины опухоли по Бреслоу (р=0,000016). Третьим по значимости оказался фактор возраста (р=0,0321), не показавший достоверной связи с прогнозом в однофакторном анализе, по явившийся статистически значимым фактором при многофакторном анализе. При многофакторном анализе показатель акральной формы меланомы кожи также показал достоверную значимость (р=0,04004). Остальные независимые показатели при многофакторном анализе не показали достаточного уровня значимости.

Сравнительный анализ проведен в условиях однородности распределения больных в группах (акральные и неакральные формы меланомы кожи конечностей) по всем изучаемых клинико-морфологическим признакам. В условиях одинакового патологического процесса, при принципиально идентичных методах лечения полученные данные указывают на общие принципы биологического развития заболевания меланомой кожи любой формы. Значимость фактора акральной формы необходимо учитывать, начиная с диагностического этапа, заканчивая периодом формирования плана лечения. И подход в отношении терапии этой формы опухоли должен быть комбинированным, направленным на многие звенья патологического процесса (локальный и системный).

Адъювантная лучевая терапия обеспечивает значительный вклад в результаты лечения за счет снижения части злокачественного биологического потенциала меланомы, обеспечивает долговременное локальное излечение, а значит, в определенной степени снижает риск отдаленного метастазирования.

103