Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении злокачественных меланом кожи

# 3 1 ¿. Ь, \

АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МЕДИЦИНСКОЙ РАДИОЛОГ1 III

На правах рукопнги КУДРЯЩЕВА Галина Терентьевна

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ М К Л А Н О М К О В И

14.СО.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора шдгоштскях наук

ОБНИНСК -1991

л /

' Л^/

- О ч-- / Г

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте медицинской радиологии АМН СССР

Научные консультанты: .

доктрр- медицинских наук, профессор Ю.С.Мардынский доктор медицинских наук, профессор В.А.Бврдов

Официальные оппоненты;.

доктор медицинских наук, профессор Е.Г.Матвеенко доктор медицинских наук, профессор Г.В.Ыуравская доктор медицинских наук О.Х.Саркисян

Ведущая организация - Центральный, научно-исследовательский рентгено-радиологический институт ■ " МЗ СССР, г. Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится н/ ^* ^^(оФ/^^А 199*^-^.

час. на заседании специализированного совета Д 001.II.01 при Научно-исследовательском институте медицинской радиологии АМН СССР (249020, г.Обнинск Калужской обл., ул. Королева,'4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научпо-йссле-довательского института медицинской радиологии АМН СССР.

Ю /V? /У/^; Р /

Автореферат разослан " КУп у г ' /Г^ 199 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук В.А.Куликов

ти меланомой кожи значительно увеличилась (Т.Г.Лариоценко, 1975; Н.Н.Трапезников и соавт., 1976; Р.И.Вагнер и соавт.,. 1990; В.М.МерабЯшвили,. А.Д.Леончук, 1990; Я. Drepper, 1977; Seebacher Claus , 1988; П. Polk , 1989). Повышение частоты заболеваемости является истинным, а не связанй, как полагали прйпде, с улучшением диагностики (Т.Г.Лариощенко, 1975; В.С.Барсегян, 1983; Н. Mandl и соавт., 1983). Несмотря на усовершенствованно методов диагностики, оперативной техники, применение хнмио-им-цунотерашш, пятилетняя выживаемость больных с данной патологией остается низкой и не превышает' 50-60$ (М.М.Нявинская, 1970; В.В.Яворский, 1975; H.H.Трапезников я саавт., 1976; Н. Baindt , 1974; ïï. Shingleton и соавт., 1974; ?• Parrando , H. Zoilo , 1986).

Высокая степень злокачественности меланом заставляет исследователей искать новые пути повышения эффективности лечения. Определение и выбор рационального метода - актуальная задача клинической онкологии. Все это обусловило повышенный интерес к усовершенствовании традиционных и изыскании новых методов лечения злокачественных меланом кожи (Р.Л.Иконошгсов и соавт-., 1973; В.В.Яворский, 1975; И.Г.Терентьев, 1983; И.В.Залуцкий, 1986). Анализ признаков мелаяомы кожи и основных "параметров" организма, с точки зрения их возможного влияния на течение опухолевого процесса, разработка индивидуальных критериев прогноза, и на основании этого - выбор рациональных схем и вариантов лечения предполагают улучшить отдаленные результаты лечения, снизить / процент .рецидивов и метастазов (В.С.Барсегян, 1983; Л.Л.Авдей, 1984; Е. leo и соавт., 1988; J. Kruger и соавт., 1989). В связи с этим, отмечается значительное расширение исследований, касающихся лечения злокачественных мбланом коага. По ряду вопросов мнения ученых совпадает, по другим - сулдения разноречива, и многие ванные стороны проблемы освещены пока на' уровне'rimo- ' тез.

Большинство авторов являются сторонниками хирургического метода лечения (Р.Л.Йконописов, 1973; В.В.Яворский, 1975; Н.Н.Блохин с соавт., 1979; Kargoleае Richard Ï. , 1983;

í

F, Меувкепз и соавт., 1988), однако объем вмешательства значительно варьирует. Дискутабелышм остается вопроо о профилактической удалении регионарных лимфатических узлов (Р.И.Вагнер г соавт», 1990; Krensantz Е. , 1977; U. Veronese и соавт., IS77; С. Balch , 1988; Т. Gupta , 1988; Е. Leo и соавт. ,1989)

Часть исследователей - сторонники комбинированного метода лячекня (А.П.Шашгн, 1959; Т.Д.Щелокова, 1967; М.М.Нявинская, IP70; Т.Г.Дариощенко, 1975; J. Overgaard и соавт., 1982; к. Bsnodiictodottir и соавт., 1984), В настоящее время подвергается сомнению представление о радиорезистентности меланом и накоплен некоторый поло;;штелыгай опыт их лучевого леченая Ш.А.Ажцгаппэв, Н.М.Байтурира, 1990; В.П.Демидов, А.Ю.Фомш, 1990; г. Butrsií: . 1976; S. Korncsy , 1978;.Е. Sohsrer и соавт., 1982; J. Overgaará и соавт., 1982; К. Benedik-fcsdottir и соавт., 1984; L. Hopvrood и соавт., 1985; Blako д соавт., 1985). Дискуссионным остается вопрос о лечебной тактике по отношению к первичному опухолевому очагу,. Многие ученые считают, что при лечении злокачественных меланом коли наиболее целесообразно широкое иссечение опухоли с одновременным удалением регионарных ли,Этических узлов. В отношении необходимости использования ионпзируззцсго излучения до операции они выдвигают следующие контраргументы:

1. трудность клинической диагностики заболевания;

2. опасность биопсин для этой целп л поэтому отсутствие морфологической верифш^-шн диагноза, что мохет повлечь к необоснованному облучении пациентов; ...

. 3. отдаление сроков оперативного вмешательства и опасность i возникновения метастазов в период огидания операции;

4. отсутствие улучшения отдаленных результатов. Анализ работ этпх исследователей показывает, что в большинства случаев при комбинированном лечении использовалось традиционное Фракционирование дозы излучения. Весь курс лучевой терапии длился 6-8 недель, а операции выполнялись еще через 4-6 недель. Эта методика вряд ли оправдана при операбельных, как правило, формах меланомн кожи. Задачей предоперационного облучения в этих случаях является девятализация опухолевых клеток, в результате чего, проведение операции в ближайшие сроки после облучения долшю проходить в более эбластичных условиях, а рассеянные в

операционной рано и попавпие d кровоток метки опухоли, вследствие изменения их биологической активности, обладают менылей потенцией к приживления, в результате закономерно окидать енп-яение частоты рецидивов п метастазов. Поэтому, более оправдана интенсивная лучевая терапия в течение 3-5 дней крутшии Фракциям! и Ешоляенне операции в блпнайшие сроки после ее завер-тения. в. P.ohdo и А. Tfiskemcrm (1964) в эксперименте показали, что трансплантация мышиной неладош не удалась после облучения ео крупными фракциями за 48-72 часа до процедуры перевивки опу-. холл. А,А.Акимов, А.П.Козлов,. 1980; М. Spang-Thomsen и сслл*., 1981; j. Overgaard , 1982; 3. Rofotad и соЕВТ., 1984, считают злокачественную меланому коли радиочувствительной опухолью и два фактора влияют на результаты радиотерапии - величина фракции и касса опухоли.

Многообразие клинически: форм злокачественной меланомы, своеобразие развитая опухолевого процесса, определенные закономерности мзтастазирования, клинические и морфологические критерии прогноза, новы данпые о радиочувствительности меланом явились основанием для пересмотра принципов лечения и поиска новых путей. Недостаточное число доследований посвящено методам лучевой терапии рецидивов и метастазов меланош. Лучевая терапия в таких ситуациях применяется обычно' как паллиативный метод (М.М.Нивинскад и соавт., IS84; Е. Greadan и соавт., 1979; Соаз Larry Ь,, Memula , 1982; Н. Uulcahy И соавт., 1988)..

Больной интерес представляет использование в последнее врет различных агентов с целью радиосенсибилизации клеток меланош кони и ее рецидивов. Особый интерес в этом плане прег ставляет электроноакцепторное соединение мвтронидазол, который по данным экспериментальных исследований особенно эффективен при меланомэ кожи (И.И.Пелевина и соавт., 1984; KcNally , 1982; J. Brown , 1982; Н. Kuloahy. и соавт., 1988).

Невыясненной остается целесообразность использования лучевой терапии на зоны регионарного метастаэирования в послеоперационном периоде, системной полпхишатерапип е предупреяйгепии развития отдаленных метастазов. Обнаружение у Я0-40^ оперированных болыгах субклштичоских метастазов (Г.Б.Тптинср л согит., 1972; 'Т.Г.Лариощенко и соавт., 1975; м. -Ssllnirti :т ста:,.!*;; Z. Kechl и J. Kopecny , 1986) делает зту пг.ейлтч'' .'и*: у-«•<••?"•.

Лечение генерализованных форм меланомы кожи, место лучевой терапии при органных метастазех остается на сегодняшний день самой трудной и малоперспективной .задачей. •

Таким образом, обобщающих работ по использованию лучевой терапил в лечении одной из самых злокачественных опухолей -меланош кожи - очень мало. Недостаточность и противоречивость сведений по'данному вопросу говорят в пользу необходимости дальнейших поисков рациональных вариантов использования ионизирующего излучения в комплексном лечении злокачественных мела-

цом кохи.

Цель работы. Целью настоящего исследования явилась разработка эффективных методов комбинированного и комплексного лечения злокачественных первичных меланом кожи, их рецидивов и метастазов с использованием интенсивной предоперационной дистанционной лучевой терапии и послеоперационного облучения зон регионарного лимфатического барьера как с использованием радиомодификатора - электроноакцепторного соединения метронвдазола, так и без него. •

Основные задачи исследования. ' Для достижения поставленной цели планируется решение следующих задач:

I. Оценить диагностическую значимость клинических признаков меланош кояи, данных радиофосфорной пробы, реакции мочи на меланин, цитологического исследования отпечатков с поверхности опухоли, прямой рентгеноконтрастной лгафографии, ультразвукового исследования, рентгенологического исследования легких при уста- , новлении диагноза меланош кожи и, определении границ местной и ; общей распространенности заболевания. Представить рациональную | схему диагностического процесса при меланомах кожи. 1 2. Изучить влияние интенсивной предоперационной дистанционной лучевой терапии крупными фракциями (быстрые электроны, короткофокусная рентгенотерапия) на непосредственные, ближайший и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения локальных и местнораспространенных форм меланом кожи, их рецидивов и метастазов.

3. Определить влияние электроноакцепторного соединения метронвдазола на эффективность предоперационной лучевой терапии в комплексном лечении локальных, местнораспространенных шиш кожи, их рецидивов, и метастазов.

4. Оцепить эффективность послеоперационного лучевого воздействия на зоны регионарного лимфаигч-. ского барьера я гаого-курсовой системной полихишотерашга в предупреждении развития регионарных и отдаленных метастазов.

5. Определить основные факторы прогноза меланом кожи на исследуемом материале для выбора рационачьгох методов лечения в каждом конфетном случае.

6. Изучить возможность применения колгно-пластйЧесяих операций при комбинированном и комплексном лечении большое мэла-нодай кожи с использованием предоперационной интенсивной элчй-тронотераши и рентгенотерапии крупными фракциями.

7. Изучить ослотненил при использовании,разработанного метода лечения злокачественных меланом кожи и выработать м~рц их предупреждения.

8. На основании проведенных исследований разработать рациональные кетодизя лечения различных форм меланом кожи.

Научная новизна. С целью повышения эффективности лечения злокачественных меланом поет впервые на достаточном числе наблюдений разработает радиобиологические обоснованные методы комбинированного и комплексного лечения с использованием интенсивной крупнофракционной предоперационной лучевой терапии (элект-ронотераштя, близкофопусиая рентгенотерапия), профилактического лучевого воздействия на зоны регионарного лимфогенного метаста-зпровакия, адьпвантной цолихпшояерапии. Впервые обобщены per зультаты комбинированного и комплексного лечения злокачественных меланом коли с использованием предоперационной интенсивной крупнофракционной лучевой терапии как с радиомодифпцируюшип агентом, злектроноакцепторнш соединением метронидазолом, так и без него. (

Разработаны комплексные мероприятия по профилактике отдаленных штпетазов с использованием послеоперационной -тучевой терапЕИ на зоны регионарного метастазирования и системной многокурсовой полицикличной полихмиотерешии.

Определены показания к различным вариантам лечения"злокачественных меланом коет в зависимости от стадии заболевания и индивидуальных факторов прогноза заболевания.

Показана возможность кояно-плютичеекпл оперялий после т-тснсиигого сблучснпя при- комбинированном и' k'-yh'kkohov лечении

большое как с первичными злокачественными меланомаш кожа, так и при ах рецидивах.

Разработан комплексный подход к лечению меланоы кош с „..пользованием интенсивной предоперационной электронотерашш ' • 6-10 Мэа илл короткофокусной рентгенотерапии на первичную опухоль, коло-пластических операций с регионарной лнмфаденэкто-нией, шлолнешшх не поете 24-х часов после окончания лучевой тирании, лучевого воздействия на зоны регионарного лимфатического баръэра. Показана эффективность шогокурсовой поотциклич-воЬ противоопухолевой нолихЕШОТврапаи в профилактике рецидивов и ¡.йтастасоъ. Доказано, что при неблагоприятных факторах прогноза, использование всего колыткса профилактического противоопухолевого ьоздейса-впд полностью исключает локальный рецидив, повышает трех- и пятшгетнз» выживаемость в этой группе больнкх и приближает кг к вшшваемости больных с прогностически благо-цргатггШ'.зг признаками меланош.

Показано, что применение электроноакцепторного соединения при нервжгшой злокачественной иелелот кот нецелесообразно при использовании разработанного ызтода лечения. Вместе с тем, его применение при вторичных проявлениях меланомы достоверно улуч-шет среднюю продолжительность еизшх болы их, что доказывает потенцирующее лучевоо воздействие свойство ыетронздазола' и ци-тостатический его вффект.

Впервые разработан и апробирован комбинированный и комплексный метод лечения рецидивов и одиночных метастазов мелано-ш с цредоперацпонным интенсивным облучением и неотсроченной онэрацией, позволивший получить трех- и пятилетнюю внушаемость я в этой группе больных.

Проведенная работа не имеет аналогов в отечественном и зарубежном опыте по использовании интенсивной предоперационной лучевой терапии в лечении злокачественных меланом коет, а такие клинического применения радзосенспбплизатора метронидазола у болышх данной патологпёй!В результате выполнения данной работы обоснованы перспективные направления дальнейших исследований по усилению эффективности лучевой терапии в сочетании с радиокодпфакаторами и хишотерапевтическйми агентами при рецидивах меланомы, солидарных метастазах в кожу, лимфатические узлы, легкие, головной мозг.

Практическая знг;^ттпсть. работы. Исполу ".затч разработанных методов ео^ягтчц'л.г .,тог' хом^'-^опсгс дечетея з;ока~ чоствошшх шсрпом я-'-та улучгнйо отп то/гште результат .Гг:че"ия большие гр:с г,окраи?вг£ сроков тдччэеде-гня рчдгакг т> пого курса лечения, что имеет социальное я экономическое-значение.

Полученные результата комбинированного п комплексного лечения злокачественных меланом кошт позволили'рекомендовать в сеть практического здравоохранения эффективные, доступные, рациональные ".стодо лечения данного заболевания. •

Разработан комплекс лечебных мероприятий, способствулций' значительному соярэденга чис..:а осложнений у больных, получавшее лучевоо, противоопухолевое лечечпэ и электроноакцепторное соединение мэтрониДазол.

Ря зашту выносятся следующие пологгепгк:

1. Разработана методика комбинированного п котягленсного лечения злокачественных мелансм нога с использованием предопе-раштонной гфупнофрргдионной интенсивной лучевой терапии. Комплекс лечебных мероприятий, заключающийся в проведении интенсив-пой крутотофр;:гцпотгой предоперационной лучевой терапии, радикального хирургического вмешательства, послеоперационного облучения гон реглонарпого матастаэированпл и многокурсовой по-, лгопотиной иблтмзотератзи улучшает результата лечения, иск-.-лулаат возттсвэкае .серьозншс послеоперационных сслостепий как при лечешш первичной мелаяомы ко .-и, так л вторичных ее проявлений-., и дает возможность осуществлять гзксикальноэ гг эффективное лечение у больных о рецидпвшя и »гатастазагзд мел?-нс!,ты, считаются бесперспективными п подлегаете ляль паллиативному лечению.

2. Изучены, на основании анализа' пятилетней выживаемости больных, основные факторы прогноза при датой опухоли и разработаны радиоиалыше схемы леченая злокачественной мелаломз поля в соответствии с ними.

. 3. Показана возможность пластической коррекции равевях дефектов при комбинированном п комплексном лечегёли больных с мбланомой коза после интенсивной лучевой терапии без увеличения числа послеоперационных ослояиений по сравнению с только хирургическим лечением меланом. Локальные рецидивы при ислольго-вании данных методик лечения отсутствуют.

. 4. Реализация программы лечения больных злокачественными мелакомами кожи должна осуществляться з тесном контакте радиолога, хирурга, морфологе в одном лечебном уурззденш и предусматривать весх. комплекс необходимых мероприятий в оптимальные сроки и в полном объеме.

Апробация работы и дубликатом, фактические рекомендации, вытекающие из полученных результатов, апробированы в НИИ медицинской радиологии АМН СССР. Материалы диссертации доложены на: I съезде онкологов РСФСР (Уфа, 1973); Республиканском симпозиуме "Лучевая терапия злокачественных опухолей с использованием бетатронов и линейных ускорителей электронов" (Москва, 1977);• Ш Всесоюзном съезде онкологов (Ташкент, 1979); Всесоюзном семинаре-совещании "Радиобиологические основы лучевой терапии опухолей" (Сочи, 1982); УП Республиканской-научной конференции рентгенологов и радиологов Молдавии (Кишинев, 1960); Всесоюзной . конференции "Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей (Обнинск, 1982); П Всесоюзном симпозиуме с участием стран, членов СЭВ "Специальные методы диагностики опухолей" (Обнинск,1981); IX межреспубликанской Закавказской конференции онкологов, ра-: диологов и рентгенологов (Ереван, 1982); У1 зональной научно-технической конференции "Применение радионуклидов и ионизирующих излучений в народном хозяйстве и научных исследованиях" (Свердловск, 1983); Н Всесоюзном съезде рентгенологов и. радиологов (Таллин, 1984); Всесоюзной школе "Повышение эффективности лучевой терапии", МоскЕа, ВДНХ, 1981; Всесоюзной школе "Предоперационная лучевая терапия в повышении эффективности хирургического лечения опухолей", Москва, ВДНХ, 1986; 1У Всесоюзном съезде онкологов (Ленинград, 1986); совместном заседании Всесоюзных проблемных комиссий "Лучевая терапия" и "Лучевая терапия злокачественных новообразований" Научных Советов Президиума АМН СССР (Ереван, 1988); У Республиканской научной конференции онкологов Киргиаии, (Фрунзе, 1989); Всесоюзном симпозиуме "Клиника и лечение меланом кожи" (Саратов, 1990).

Основные положения диссертации опубликованы в 22-х печатных работах, в том числе в 10-ти Всесоюзных, 8-ми республиканских и 4-х зарубежных изданиях.

Объем и структура лэтссептягщ. Диссертация состоят из Еведания, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы, Который включает 175 отечественных и 256 зарубежных источите:з.

Работа напечатана на 266 страницах машинописи, содержание излоаено на 221 странице, текст иллюстрирован 43 таблрцвтга я 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ 1 РАБОТЫ ' '

Клиническая характеристика больннх. Методы диагностики нг лечения.

В основу данной работы полонено изучение, диагностика^ . лечение 430-ти пациентов,' которые, поступили в клинику Няучно-нсследоватольского института медицинской радиологии AI.fi СССР с 1967 года по 1989 год с подозрением на меланому козн. Поело комплексного обследования установлено : у 215-ти больных первичная злокачественная »лзлаяома кош, у 129-ти - рецидивы и. метэ-CTÎ.2M талщгаш, у 10-ти - пигментные базалиомы коки, у 62-х -пигментированный Доброкачественные образования кожи, у 14-гл -сосудистые образования коза, данные о последних использог.'пип при анализе диагностических критериев при мёланомо и значи?,гости различных методов исследования в дифференциальном диагнозе. Все случаи верифицированы иорфологпческим исследованием otops-цеонного материала удаче игла пигнептннх образований.

Ыелаяома кош на представленных гимнических наблюдениях-(таблица I) встречалась в 1,6 раза чадэ у женппн.. Основная локализация у муачпн - кога туловща (52,7$), у яонцггл - нижние конечности (49,3^). Основную группу больных составили лица пя-■ того десятилетия: средний возраот (Ш составил 47,4 лет у мужчин и 45,9 лет у кетзпн при первичных коланомах коки-к четвертого десятилетия пря рецпдавах и метастазах (М = 38,2 н 39,2 лет соответственно). Больных первичной злокачественной, меланошй копи I клинической стадии (баз метастазов) было 150 человек (69,8$), П (с метастазами п .лимфатические узли)-^..33 (18,1$) и Ш (с отдаленными сттастайати) - 26 человек {12,1%).

•-. Из 215-ти больных первичной злокачественной тгелчломоЗ у 94$ опухоли развивались из предшествующего пигментного нчвуса, 47$ из них - из врояде7гного невуса. У 6-ти пшщентов' мэл-гшет 'появилась на неизмененной коже (2,£$), у В-та' (2,3?) - m ¡..^с-

Таблица I .

Распределение пацяонтов с пигментными иозообраиованиягги : коги по характеру процесса, полу, возрасту, локализации (сводная таблица)

Характер Т— 1 Пол } т—-;--- 1. Возраст Локализация !

процесса гмгоэат ^ 1 |тулоЕП2;е г (Верхние ко-гнкжние. кс4 ¡начности ;нечности {

Пол 1 ! 'мтн иен 1 } ген муж ¡жен ¡мук ¡ген ¡ген ¡жен | ,

Меланома первичная 75 140 17-68 к<47,4) 19-60 (45,9) II II' 43 24 9 35 12 70 215

Меланома вторичная 56 73 21-68 5(38,2) 16-59 (39,5) 10 8 26 19 5 12 15 34 129

Пигментные новообразования (не меланома) 30 56 16-66 ®(43,1) 15-74 (41,5) 4 . 9 18 15 3 8 5 24 86

цифры 161 269 25 28 87 58 . 17 55 32 128 430

процент 100 100 • .. 15,5 10,4 54,0 21,6 10,6 20,4 19,9 47,6

35 (М) средний возраст' для дайной группы.

гэ длительно существующей омозолелос-а стогн, у I (0,5%) - в .-.блести трофической язвы голени и у 2-х жоптсш {!%) установлена подногтовая мелакома. Придавали большое значение травме пли хроническому раздрпжетшп как пусковому. механизму в трансформации новообразований кожи в меланому. Так, указали на различного характера травму пигментного образования 163 пациента пз 215-ти (76$). Не выявила существенных различий в гормональном статусе больных с меланомой и добро^ачестйенпыш хшп.тзнттл.Н' образованиям. Семейные меланомы наблюдали у 1,8$ пациентов и у 16,3% болышх в так называемых "раковых" сеггьях. У одного пациента'' ■ (0,5%) была царвичночляожстветтая «елаяома, у него т.з был ве-рафздированннй рая гортани. Сочетание кэланоня с друшст раками было у 5-тн пациентов (2,3£) . разделяем мяеше тех исследователей, которые признают полпзтпологкчность происхождения пэ-ланом. Совпадение нескольких факторов во времени, по-видимому, приводит а нэблагопрэггпо'ду рззультату - развитою кэлапоки.

Еатшоз значение в установлении диагноза меланомы придавали знанию факторов. К' орыэ когут щгавеств к ее возникновению и основных клинических признаков, характерных дая иэлапокы»

Проведен йлазшю-статлсточесюй анвлпз 20-то признаков "активности" пигментного образования у 175~-кг больных с первичной злокачественной келанокой п у 62-х.- с доброкачественными пиг-кентпнш образовавши. Такие признаки как изъязвление, шкнутае, кровоточивость, экзофятнкй рост, зоспаязгао, сочетание гстерт пигментации о депигментацией встречалась при мзлзноках с достоверно большей частотой. Сочетание явсдольквсс перечисленных признаков всегда подозрительно в отношении галанош. Шеста, с те- , многие шштческие признает, таазе кая увеличение, боль, зуд, почернение шгут встречаться а прп других слшзнтных образованиях коаг,что обусловило нзучехшо гатодоа уто:-шпвзга диагноз кэланомы.

Общепринято изеняе ща .даяоарвнпп ва пзяаиояу об отказе от биопсии из-за опасности ^тастазцровашп, а связи с чей изучали значимость небнопепйгак гатодов псследозакт. Изучили значимость исследования ?.точи на галанил п' накошшкзя радЗодутишдагЗ^ в пигментном образования.

В данной работе нй использовали тост лучевой ?гелаяурот, так как считали, что облучение пигментного образования с.неустановленным гистогенезом не оправдано. Спонтанная мелалурия.определегт

у 370-ти пациентов. Получено достоверное различие а показателях этого теста у пациентов, кмзнцих доброкачественные пигментные образования и у больных распространенных! формами первичной ш- • ланош -кожи или с ее рецидивами и метастазами, у которых этот тест был положительным у 19,3$ и 40-46$ больных соотьсгствеано. Наличие отрицательной пробы при локальных фор&вх ыеланош коли (76,3$) и положительной у пациентов с доброкачественными пигментными образованиями (IS,3$) сяиаает значимость данного теста. Результаты собственных исследований спонтанной кэланурии у 370-ти пациентов не позволяют с определенность» утвервдать о специфичности данного теста для первичных локальных каланом коей, однако он моя8т быть полезным в определении степени.распространения . процесса. Появление полонательпого ответа у леченных больных должно ньсторокить кллшщлста в отношении появления метастазов, то есть,тест спонтанной шланурил имеет прогностическое значение.

Для выработки собственных суддений о значимости радаонук-лндного исследования о ЗЗр в дифференциальном диагнозе пигментных новообразований коли проведено исследовалие у 177-и пациен- ' тов с пигментными новообразованиями:, локальная меланома - 91 больной; пигментная базалкома - 10; сосудистые образования коки - 14 пациентов; доброкачественные пигментные образования кожи -62. Полученные данные сопоставлены с гистологическим заключением. При локальных келаномах установлено накопление 32р.выше уровня онкологической настороженности (20С$) у 81-го из 91-го больного ' (89^ совпадений, с гистолоотгеским заключением). Вместе с тем, отмечена болызая частота ложнополокительных ответов (от 69,4$ до 60$) при других пигментных образованиях кскеи, что снижает ¡самостоятельную диагностическую значимость данного исследования. Высокие цифры накопления, по-видимому, связаны о там, что пациенты обращались в клинику в период так называемой "активности" пигментного образования, который сопровождайся увеличением его, воспалением, т.е. в период повышенной клеточной пролиферации, обусловившей повышенное включение 32р в обмен даже при доброкачественном новообразовании кожи. ..••'■•

Трудности клинической диагностики злокачественных мэланом кожи обусловили разработку дополнительных методов, среди которых важным является цитологическое исследование материала,,взятого с изъязвленной поверхности меланомы методом отпечатков на стекла

шш полученного аспирацией тонкой иглой содержимого образования (инцизионная биопсия). Сопоставили 210 цитологических ответов (127 из 210-ти получены методом инцизин) с гистологическим ответом. Получили высокий процент совпадений (92,4$)» ^то позволяет очитать этот метод ведущим, в установлении диагноза меланош. Считаем, что пациенты с подозрением на меленому кожи должны быть обследованы в специализированных учреждениях, в которых тлеются опытные цитологи, чтобы после получения положительного ответа была возможность немедленно начать лечение. В этом" случае опасность инцизионной биопени в плане диссеминации меланомннх клеток минимальна. .

Таким образом, в установлении диагноза меланош коаи имеет г значение знание клинических признаков злокачественной меланош кожи и цитологическое заключение. Тест меланурии и радаокуклид-вого исследования о 32р могут иметь лишь вспомогательное значение'.

Окончательный диагноз меланош кожи возможен только после гистологического заключения, при этом имеет значение не только заключение о наличие меланош, но и морфологическая характеристика опухоли: клеточный состав опухоли, наличие пигмента, его количества, изъязвления, уровень инвазии дермы, толщина опухоли, лимфошегарная инфильтрация опухоли, наличие сателлитов. Все "эти признаки влияют на прогноз заболевания. Знание этих параметров и их значение для прогноза помогут выработать рациональный метод леченйя в кавдом конкретном случае.

Известно, что в-большинстве случаев первичное метастазирова— ние при меланомах ¿дет лим£огентгм путем. Изучена диагностическая значимость прямой контрастной (верхней и нижней) лимфогр,.. <т у ЮЗ-х больных и ультразвукового исследования лимфатических узлов I а П барьера у 93-х пациентов. Клинические данные об узлах (пальпируемые, не пальпируемые) сопоставлены с заключениями лгофографии и гистологического исследования удаленных узлов. Выявлено совпадение с клиническими данными у 68,9$? больных по данным лтфграфии и у 83,5;? - по данным гистологического зяшго- , чения. У 7-ми больных из 19-ти, у которых по лимфографяч'еской картине дано заключение о реактивном адените, обнаружены морфологически мйфометастазы' меланош (36,85?). Реактивные изменения в узлах должны расцениваться как возможность микрометастазировяния и являться показанием к их удалении. Прямая.контрастная лим!ю-

графия может быть также полезна при наблюдении за узлами в . динамике и служить контролем радикальности лтфаденэктомии. . -

Появление ультразвуковых диагностических аппаратов, бистро-« та исследования, возможность пушащрнной биопсии подозрительных в отношении метастазов узлов, безболезненный и безопасный для пациента метод исследования постепенно заменил в данных исследованиях метод контрастной лщфографии (93 наблюдения). Установлена относительно высокая диагностическая его точность - 83,8£ совпадений с клиническими данными. При гистологическом исследовании удаленных узлов выявлено 94,6$ совпадений с клиническими данными.

Гистологическое заключение о состоянии узлов является ведущим в определении стадии заболевания. Вместе с тем, дополнительные метода исследования регионарных узлов полезны в.отношении, выработки тактики лечения. Нахождение в непальпируемых узлах шкрометастазов меланош (36,8$) говорит в пользу одномоментной с иссечением первичной опухоли лимфадензктомии. •

Принимая во внздлаше, что ыеланома ь 40-90$ случаев мета-стазирует и гематогенным путем, в коишгфто обследования обязательно входили рентгенологическое исследование легких, ультразвуковое печени, оканнирование костей, головного мозга (по показаниям).

Таким образом, обследование при подозрении на меланому-кожи-должно быть направлено на точную "характеристику первичного очага и на выявление возможных лим$о- а гематогенных метастазов. Диагноз меланош должен быть всегда подтвержден гистологическим заключением. Обследование в специализированном учреждении практически исключает диагностические дооперационные ошибки при ме-¡ланоме. В данных наблюдениях правильный диагноз до начала лечения был установлен у 421-го из 430-та больных - 97,9$. У 9-тя из 430-ти (2,1$) имелась "гипердиагностика", Не было ни одаого случая "просмотра" меланомы. У 1-ш из 9-тн. больных с "гипердиагностикой" были злокачественные' опухоли: ангиосаркома (2), пигментный базальноклеточный рак (5); у двух - кавернозная ге-мангиола с воспалением и мокнутием. •

Основной метод лечения меланом кожи - хирургический. Вместе с тем, неудовлетворенность исследователей результатами оперативного лечения заставляет искать новые метода лечения. Комбинрро-

ванное лечение злокачественных каланом кони с использованием лучевой терапии изучается о момента открытия рентгеновских лучей, однако существующее представление о радиорезистентности мэланом сдерживает многих исследователей от его использования. Радиобиологические исследования последних десятилетий опровергают это представление. В то яе время, такие вопросы кал рациональные разовые и суммарные доза, число фракций, ритм облучения, срока оперативного вмешательства Остаются до настоящего времени дискутабельннми. Наиболее распространенной и теоретически обоснованной схемой комбинированного лечения является предоперационное облучение опухоли с последующим широким ее иссечением.

Считали мировой опыт хирургического леченая злокачественных таланом коза достаточно большим, чтобы повторять его, полагая, что в ситуации, когда данный метод лечения каланом достиг своего совершенства, у^чшать отдаленные результаты представляется возможным, если репродуктивную способность опухолевых кле- • ток» их жизнеспособность снизить до их возможной жссеминапдн во время операции, ген самым препятствовать их приживлений и появления рецидивов и штастазоз, Рассчитывали, что интенсивное облучение 1фупнних фракцшйй. за короткий отрезок времена п операция, выполненная в блшайяше срока посла его завершения, служат-этим целям. Операция, выполненная.до развития лучевых реакций в нормальных ткапях а за предела^ поля облучения, яе должна вызывать.осложнений послеоперационного раневого заживления и удлинение. сроков лечения.

• Учитывая поверхностное расположение каланом кожи, классическими видами лучевой терашш юс является короткодистанцпог-ая рентгенотерапия пли электронотерапия. Преимущества последней общеизвестны: небольшая глубина проникновения электронов, которую можно регулировать изменением анергшх пучка, равно!,гарная пзодозная кривая, резкий спад дозы на глубине, минимальная интегральная доза.

;. Предоперационную лучевую терапию проводили всем 215-та больным о первичной меланокой кожи: '74-и <34,1%) лпцаггЯа'рент-генотерапевтическом аппарате РУН-7 и 141-у (65,6$) - на бетатроне с энергией пучка" 4-10 Мэв, в зависимости от величины опухоли и глубины инфильтрации подлежащих тканей. В поле облучения включали здоровые ткани на расстоянии 3 см от видимых гряииц

новообразования. Разовая очаговая доза состаншиа 10 Гр, ритм облучения 5 раз в недели, Суммарная очаговад доза - 50 Гр (169 ВДФ). Широкое иссечение опухоли осуществляли не цозже 24-х часов после последнего сеанса облучения, отступя 5 см от визу» алышх границ, т.е. на 2 см от границ поля облучения и вглубь до фасции подлежащих мышц. Дефект тканей закрывали свободный кожным трансплантатом (90$) или, при локализации меланомц в области головы в оеи, перемещенным лоскутом (10£). Во всех возможных случаях выполняли регионарную лиыфаденэктомню. При паль- щруешх узлах проводили предоперационную гамма- или электроно-терапию в разовой очаговой дозе 4-5Гр, 4-5 сеансов ежедневно, суммарная доза составляла 20 Гр. Бели лимфаденэктомия не была выполнена (локализация меланош на туловище по центру брюшной стенки, поясничной или меалопаточной областей), при неблагоприятных клинических и иэрфологических признаках меланомы, проводили гамма- или электронотерапию (15-20 Мэв) на лимфатические узлы I.и П регионарного барьера' (2 Ifc х 15 сеансов по общепринятым методикам) с "профилактической" целью. У 138 больных (64,2$) с неблагоприятными признаками прогноза проводили противоопухолевую полицикличную многокурсовую полихимиотерапию, которую повторяли через 2 месяца, затем каждые 6 месяцев два года (таблица 2). Вели за это время не наступало прогреосирования процесса, вели наблюдение за больными два раза в год. до.тр&с лат, затем один раз в год.

Таблица 2

Схема полихкшотераяки

Дай введена» | Суммарная [-й[2-а}з-а|4-а}&-а * • лоза

Препарат | Разовая J доза

JL

5-фторурацил 10 ыг/кг + * +" + 6000-7500 иг

Винкристив 0,025 мг/кг-f + 4 - 6 мг

Циклофосфан 300 ыг/ir ' + ♦ . 2400-3600 мг

Метотрексат 0,5 ыг/кг + : 60 - 90 мг

Преднизолон 30 мг в + . t + + + 400-600 .мг сутки

- Г? -

Тактика лечения при рецидивах ¡гэланомы, одиночных мет '.сказах в лимфатические узлы, коду, мягкие ткали Сила ддентичноЭ, однако полшсэлиотерапж) проводила каздыв 3 изсяца з течение 2-х лет, затем два раза в год еще два года. 40 (Зольных в предоперационном периоде, за 4 часа до 1-го, 2-го а 5-го сеанса облучения получала перорально электрояоавдепторяое соединение метро! нвдазол из расчета 6 гДг с раДдошдафгпщрующей целью.

В зависимости от компонентов лечебного воздействия определились 5 груш больных (таблица 3): I)'предоперационное облучение п широкое иссечение маланома о пластикой; 2) то же (I), облучение зон регионарного лямфооттока, полихимиотерапия; 3) предоперационное облучение, • широкое иссечение с пластикой, регионарная лнмфадензктомия, облучение лт,5{>атаческих узлов П регионарного барьера; 4) то за (3) и далшзшотершия; 5) то же (4) н мотронодазол.

Таблица 3

Распределение больных с первичной малансмой кожи в зависимости от штода лечения

Иетод лечения

Число болыпи I ■ Итого

муз. | аев | обе,цифры/проценты

'^.0.+ Оп 14 32 46/21,4

П.0.+ Оп + ПГГ »Обл. 10 И 29/13,5

П.0;+ Оп + ЛЭ +.0бл, 12 19 31/14,4

Ш0.+ Оп + ГО + ШТ + Обл., '24 45 69/32,1 .

МЗШ.О.+Оп+ЙЭ+ПХТчОбЛ. 15 ' 25 40/18,6

|сею дафр./ироОДв-Г • 78 ' 140 215/100 •

— предоперационное интенсивное облучение -

Он - иссечение с пластикой дефекта тканей свободйым или перетащенным кожным трансплантатом {¿та другие' виды радикальной операция - акзартикуляциа пальца, резекция . • сяопи, кисет) ПХТ - системная полихииготерапия . ЛЭ - регионарная ликфаденэктошга •

МЗ - кетронндазол . • .

Обл. - лучевая терапиява зовы регионгфного лимфатического ' барьера • ' ' .' ■;

Результата ттття

Результат лечения оценивали по переносимости изучаемых методов лечения, длительности беэрвцидивного периода, частоте метастазирования, выживаемости большш Погодовую окс^рекифо-ванную выхиваамость определяли согласно, рекомендациям А.Ы.Мер- -кова (1958) и Д.П.Березкина (1982).

Всем больным завершен вамэчеввнЙ алан лечения. Из 215-ти больных во все сроки наблюдения не било ни одного случая локального рецидива меланомн, что ижво объяснить избранной методикой лечения: отказ от местного обезболивания, т.к. считали, что инфильтрация тканей новокаином вблизи меланоыноЙ опухоли может способствовать ее дискомпленсадан в рассеиванию клеток в зоне оперативного воздействия; использованием- избранной методики интенсивного предоперационного лучевого воздействия на опухоль, операцией выполненной в достаточном объеме * замещением дефекта тканей кожным трансплантатом, взятым из отдаленных от меланомн участков тела.

Больные удовлетворительно переносили противоопухолевую лекарственную терапию благодаря разработанным профилактическим и лечебным мерам во время ее проведения (кортикостероиды, комплексы'витаминов, полноценное питание, дезинтоксикационные -детворы). Считали правильным изучить вонмээшость использования при мела-номах наиболее известных, -апробированных Б клинике, доступных практическому здравоохранению противоопухолевых препаратов (таблица 2). Осложнений, которые бы ваоЪакин отменить намеченный план лечения цри использовании химнотерапевтических агентов не наблюдали.

Метастазы выявлены у 64-х больных из 176 в различные сроки после лечения меланомы (36,6$), (группа о метронидазолом анализировалась отдельно). . : •

Отмечено меньшее число случаев появления метастазов в группах больных, которым проводов полихишотерапшз - 17,2$ и 34,8$ против 39,1$ и 54,р$1ггде ее не использовали, хотя прогностически первые две группы пациентов относились ж неблагоприятным. В этих же группах больных, которым проводили полихимиотерашш, отмечено снижение частоты появления метастазов в отдаленные . сроки и после 5-го года наблюдения их не било совсем, в отличие

от группы, где она не применялась. Это заставляет высоко оценить сочетание используемых црепаратов (5-фторурацил, винкрис-тин, цаклофосфан, метотрексат) в качестве адьювантной терапии (таблица 2). Средняя продолжительность жизни больных, умерших от метастазов, составила 30,5 ± 18,5 (М+ш) месяцев, то есть, практически все больные пережили год после лечения. Двое бЬль-рых (3$) с развивпимися метастазами живут более пяти лет.

Основным показателем эффективности лечения онкологических больных является длительность жизни их после лечения.

Общая пятилетняя выживаемость в группе больных с первичными меланомама кожа составила 73,4±3,5£ (таблица 4). При I клинической стадии' она составила: при М0- 100$; рТ2й0М0 -86,2±4,6& рТ3й0Ы0 - 78,2нй5,02.

• Таблица 4

Показатели общей погодовой скорректированной . вшетваемости больных 'с первичной злокачественной меланомой 'кожи после комбинированного лечения

Годы наблюдения после лечения

Чиоло больных состоявших под наблюдением

в началб|весь года {год

Смертность в дайном году (процент)

Скорректированная погодовая выживаемость в процентах + т

1

1-Й 2-й

3-й .

4-Й

5-й »больше 5-ти

Во е г. о

215 199 175 142

117 "97

207 187 158 129 107 '86

6Д 10,1 5*7 4,9

•зД ё,8

93,9. ± 1, 6 84,4 ± 2,6

79.6 ± 3,0

75.7 ± 3,4 73,4 ¿ 3,5 68,4 ±3,8

При П клинической стадии пятилетняя выживаемость

составила 67,0^10,и по этоцу показатели приближается к вдаивао -мости в группе пациентов б (78,2+6,0?) (таблица 5), то есть,

прогноз заболевания зависит от .местного распространения и чём больше категория рТ,. тем вероятнее наличие субклшшческах метастазов и проведение послеопералдонвого облучения зон. регионарного. .

лимфооттока к шмхааштераяйи для воздействия на возможные лимфо- и гематогенные субкшвгаческие иэтастазы вполне оправдано.

Таблица б

Показатели погодовой скорректированной выживаемости больных с первичной злокачественной меланомой кожи в зависимости от стадия процесса в (процентах ¿т)

Стада | Число •1 наблюдений Года набявдетшя

клиническая РТ1М 1-Й | 3-й \ М

7 100 100 а 100

I . 58 100 93,113,4 86,2*4,8

ЗДо 60 95,7*2,3 85,0±4,8 78,2^,0

П 31 100 76,0±)В,9 67,0±Ю,3

га 19 63,2±ИД Ю,5±12,4

Всего. 175 Вр^ о,05 '

Получили высокую пятилетнюю выживаемость больных 6 первичной меланомой кожи во всех пзуппах, разделенных по методу лечения (от 67,0+Ю,3$до 86,3±7,($). Схема лечения "ужесточалась" в зависимости от клинических в морфологических признаков прогноза и то, что пятилетние результаты в грушю с неблагоприятными фактора?«! прогноза - 82,0^,7$ - приближаются к результатам лечения в группе с бдагощштннмв признаками прогноза -82,5+6,2$, говорит в пользу адьювантной лучевой я лекарственной терапии в группах пациентов с неблагоприятными признаками прогноза. Так, отказ от полихимиотерадаи у 31 больного (возраст, соматические заболевания, непереносимость препаратов) привел,к снижению пятилетней вшиваемости в группе больных о неблагоприятным прогнозом - 74, 1±10,1%, однако различия не существенны (таблица 6). В тоже время .пятилетняя выживаемость достаточно высокая, что объясняется вкладом лучевой терапия, как предоперационной на локальную мелаиому, так и послеоперационной - на зоны регион^пого лим^ооттока. .

. , Таблица 6

Показатели погодовой CKoppcKiruosoizicfi Ы2авае:.-;"СТ2 болншх . - с первично2 злокачественной гзлавсик! когз в ваашшостп от цзтода лечения а стадии цроцаеса (в процентах ±т )

¡ 'i

Метод лечении jЧисло; ' Стялуя. rosi, абс. rrni-o

"""" i

них I I ДСТ^Иг)

i 1-й I 3-й Г 5-й \ Т-5 } 3-й i 5-а М>й !■ ?.-а. ! 3-й

»И.О.- + Оп 46 : 43/1

- 97,а±2,2 '89,1+4,7 82,5f6,2

П.О.+Оп+ШТ+Обл; 29 . ^ 19/° 3/0 3/1 • 2/0 4/0 4/3 ХД)■

.--.•' -95,5*1,4 ••88,3+7,7 85,3+7,8 . :

П.0.40п+ЛЭ*)бл. 31 19/0 ..Ï9/I. . X5/I -:/0 П/3 8/1 I/O I/I ' -• ЮЗ ; 24,7+5,1 74,1+10,1

Ш0.+0П+1Э+ПХТ+ gg ; 23/1 33/2 33/1 ^/0 15/2 13Д J¡/& 8/4 Л/Г

40бд- . ■•■'• .97,4^3,6 87,1*5,9 82,0^,7 __ _._______

•Всего' 175 125/3 II8/5 105/3 31/0 2Э/6 i.j/2 И/Г"" 13/8 7/7

; • • • S8,4±I,0'9ItIj2,6 84,7¿3,5 100 76,0+8,9 67,0+10,3 63Д+ПД 21,0±II,8°'"

^обознс^ения пак-к таблшю -З - ^"Р 0,05 ^часло лечекных/ушргах .больших в данной году

¡ î

Использование всего арсенала средств разработатжой комплексной терапия особенно эффективно в группе с регионарными метастазами (П клиническая стадия) - 67,0±10,3$ пятилетней выживаемости. Наличие отдаленных метастазов к началу лечения является самым плохим прогностическим признаком. Ря один больной, несмотря на весь комплекс мероприятий не додал до пяти лет, 1-й' год перегили 63,2$+П,1$ больных, второй - 21,0+11,8$, трое ив 19-ти больных наблюдаются более трех лет (таблица 6). Использование всего комплекса лечения (лучевого, оперативного, хндаоте-рапевтического) улучшает отдаленные результаты. Ташл образом, лечение меланом кони долзно быть комплексным, в завзсилгсстд от сочетания благоприятных и неблагоприятных факторов прогноза.

Изучено II факторов прогноза при келаномаХ ксш. .

Рис, I. .Пя?каетняя выгиваемость больных с Первичной злокачественной меланомой коки в зависимости от пола, возраста, локализации, стадии процесса, уровня инвазии дермы по Кларку, наличия изъязвления, темпа роста опухоли.

Показано на данных клинических наблюдениях, что бущественно(рис.I) влияют на пятилетнюю вшшваемость: I) пол, с лучшим прогнозом у женщин - 82,7±4.2$ претив 64,1±7,4$ выживаемости у мужчин; • 2) возраст - пятилетняя выживаемость у:лиц старше БО-ти лет выше . - 81,.2±5,5$, чем у лиц моложе 30-ти и 50-тп лет - 68,3+12,7$ и 70,0+5,6$ соответственно; 3) локализация - нятилетняя выживаз* ' кость при расположении опухоли' на нижних и верхних конечностях выше - 87,8±4,8$ а 82,5+8,0$ соответственно, чем выживаемость при локализации иеланомы на туловища и голове-лее - 64,6+7,7$ и 56,8+14,4$ соответственно. Это можно объяснить магистральным • лимфооттоком па конечностях п возможность« воздействовать на регионарные лшЕаппесзтге узлы, что нельзя сказать о лшфзотто-ке при локализации келанокя по центру спины или живота, где лимфооттон может идти как в сторону выше диафрагмы, так и ниже; богатая сеть лимфатических и кровеносных сосудов в области волосистой части головы и шэи такте способствует мзтастазированию. ' ?йланош кожи лица протекают более благоприятно, но в данных наблюдениях было всего два падпента с расположением первичной опухоли на щеке, у остальных мелагаш располагались в области волосистой части головы и па шее, лозтсыу пятилетняя выживаемость в данной группе самая низкая.

Очень неблагоприятна признак - наличие 4) изъязвления опухоли, пятилетняя Быпшаегязсть у больных с изъязвившимися келано-ыами составила 62,8+5,6$ протпв 86,2+4,6$ у лиц с•неизъязвившей-ся опухольв (различат существенны). Существенное влияние на пятилетию выгаваекооть оказывает 5) уровень инвазии дермы опухо- ■ левыми клетками: при I уровне все больныо перешли 5 лет, при П-Ш уровнях - 8и,9+7,0$ и 78,0+5^6$, соответственно,' при 1У-У уровнях - 62,5±8,0$ и 43,7±12,1$ соответственно (рис.1).

Значительно влияние'6) толщины опухоли на частоту мэтастази-розашя-в лимфатические узлы: так, при толщинё ее меньше 0,75 мм метастазы были у 14,3$ лец, при толщине опухоли больше 0,75 км, но меньше I',5 ш и при толщине больше 1,5-мм, но меньше 4 км они появились у 23,1$ и 30,9$ больных соответственно-, а при толцйне опухоли больше 4 ил кэтаста'зы обнаружены.у. 54,5$ пациентов.

Не оказали влияния на пятилетнюю- выживаемость в представленных наблюдениях такие факторы как клеточный состав опухоли, количество пигмента, наличие лимфоцитарной инфильтрации опухолевого •

ложа. Мы связываем ехот факт о интенсивной лучевой терапией, используемой в дооперацнониом периоде, которая значительно кзмз-кяет биологии опухоли, морфологические признаки которой уже не могут повлиять на отдаленные результаты.

Использование радаомодафицирующих препаратов, в частности кетронидазола, избирательно повытащит чувствительность гипокси-ческих клето.: оцухоли, считают в настоящее время одним из перспективных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований. Однако, добавление к предоперационной лучевой тершии электроноакцепторзого соединения метропнда-зола в группе из -40 человек о первичной ыелавжой кови не оказало влияния на отдаленные результаты комплексного лечения. Пятилетние результаты в группах больных, получавших ывтронвдазол с на получавших его составила 54,2+9,6$ а 73,4±3,55? соответственно (таблица 7). По-зда .тому, разработанный кэтод комбинированного и комплексного лэчзотл аеланом кош достаточно эффективен я не оставляет резервы для проявления радЕошда$ицнруюякх свойств метрз-нидазола. Пути повышонкя эфйективностн влектроноавдепторных соо-дсневий при меланомах кота в сеттозе новых соединений, менее токсичных, обладающих большей радвосенспбилизарующай активностью, изученш новых путей их введения в организм с цель» максимального накопления их в-опухолевых клетке:.

* Таблида 7

Показатели погодовой скорректированной вшжваемости больных со злокачественной мзланомо£ кожа, получивших комплексное лэтанкэ с ыетронидазолом (в процентах + m )

Метод лечения

„gomm—iВыживаемость, года наблюдения 7*. аен. I-1-т-

муж

абс.ггиФр|абс.таФт)| 1-й PT*>4t. ! .ДРОД., .1

3-Й'

5~Й

±

*П.О.+Оп+.![Э+ 24/34,8 45/65,2 93,9il,6 79,6±3,0 73,4±3,5

+1ШЧ06Л. .

(контроль) .

МЗ+П.О.+Оп+ЛЭ* 15/37,5 25/62,5 90+4,8 74,7+7,7 64,2+9,6

+ПХТ+0бл. . ~

обозначения как в таблице 3

* 0,05

Благодаря комплексу мер, разработанных я клинике по профилактике а борьбе с токсическим: проявлена я?гя гет-роштдазола, се наблвдали серьезных ослоянештЕ цри его испо.лгоиа:п:н, которые бы привели к отказу от намеченного плана л^чгния, отдалении сроков оперативного вкесато-ьства, увеличепт числа послеоперационных осложнений.

Лзчет:о рецидивов и метастазов меланош остается трудной проблемой. Поэтому очень ваяно на раннем этапе развитая кэланогш правильный диагноз и адекватное лечение. Подход к лечении вторичных проявлений меланош долге я быть комплексным и включать как локальное комбинированное воздействие (лучевая терапия и операция), сочетанное - лучевая терапия на фоне радиосенсибзлнзирую-щих или потенцирующих агентов (метронэдазол, тактиномияин), тек н системную противоопухолевую ползхюдтотераигао, для воздействия на гематогенные метастазы.

Используя все методики специфического лечения (кроме иммунотерапии), индивидуально их комбинируя п сочетая в зависимости от варианта рецидивов и метастазов меланома, получили трехлетнюю вшшваемость (9,1$) при гематогенном метастазировании, пятилетнею (32,0^11,2$) при лн?.»$огеиЕом варианте кетастазпрованая и при сочетания локального рецидива меланома а регионарных натастазов (34,3+13,2$). Наиболее неблагоцриятным вариантом мотастазирования является гематогенный. Все больные* имеющие метастазы во внутренние органы, умерли в ближайшие срока после лечения, только I больная с солитарным метастазом в легкие наблюдается около 4-х. лет после сочетанного лечения, и I больной с множественными внутрикожными метастазами наблюдается более пяти лет на фоне" Поддергивающих курсов комплексного лечения. * Большинство исследователей, занимающихся анализом результатов лечения диссемштрованных форм меланомы, воздерживаются от анализа отдаленных результатов и, в основном, регистрируют процент клинических" ремиссий и их продолжительность. Наличие в изучаемой группе больных трех- и пятилетней выжигаемости говорит в пользу разработанного комплексного подхода к. лечению вторичных проявлений меланома. Средняя продолжительность яазни умерних. больных составила цри локальных рецидивах. 22, &+П, 8 ;м+™) .месяцев, при сочетании рецидива и метастазов - 18,7+8,6 месяцев, при лим$огенном варианте метастазированяя- - 14,1+7.3 месяцев-и при гематогенном - 10+4,2 месяца (М+гч).

Попытка использовать метронлдазол в группе больных, имвпцих рецидив и регионарные метастазы не улучшала трехлетнюю выживаемость, однако продолжительность жизни умерших больных была больше, чем в идентичной группе без применения метронидазола -17,4+2,5 месяцев и 11,8+3,6 месяцев соответственно, что можно объяснять потенцирующим и цитостетическим действием метронидазола.

Достаточно интенсивная, шогокомпонентная схема предлагаемого комбинированного и комплексного лечения меланом кожи предъявляет к -организму высокие требования. Разработан и внедрен комплекс мероприятий по профилактике возможных осложнений и их лече- . нто, включающий кортпкостероиды, психологическую подготовку больных, седативпую, витаминную, общеу1фепляющую, дезантоксикацион-ную терапию. Не наблюдали у большинства больных выраженной общей и гемотоксичности при использовании метронидазола и противоопухолевых агентов, которые бы.заставили отманить намеченный .план лечения пли отсрочить операцию, только у'трех человек из-за полной непереносимости лекарств дополнительное лечение отменено в самом.начале лечения и они рассматривались в группах больных без использования полихимиотерапии или метронидазола. Собственные результаты лечения Ш-тп больных с рецидивами и метастазами; ка-ланомы показали преимущества электронотерашш и блпзкофокусной рентгенотерапии в возможности повторного облучения, вследствие щажения подлежащих тканей-п Проведения операций без нарастания послеоперационных осложнений.4.

При комбинированном п комплексном лечении, после широкого иссечения меланом с применением интенсивной крупнофракционной лучевой терапии принципиально возможны кожно-пластпческие операции. Заживление в 82,3$ было первичным натяжением. Частичный некроз пересаженного лоскута, не отразившийся на функциональном п косметическом эффекте, наблюдали у 12,6$ больных, с большей частотой при электронотерапии, чем ирг» рентгенотерапии (15,8$ и 8,1$ соответственно), что связывали с большим объемом оперативного вмешательства, так как электротЗтераша использовали при пзъязвившихся опухолях больших размеров, где рентгенотерапия не могла быть применена из-за недостаточных технических и физических условий. Этим объясняется и случаи субтотального и тотального некроза лоскута у 6-ти пациентов (3,4/), получавших электро-нотерапитз. Однако эти осложнения не превышают таковых при чисто

хирургическом лечении по данным литературы,

У 5-ти больных из 215-тн (2,3%) наблюдали развитие поздних лучевых язв в различикз сроки после лечения.- Развитии лучевых язв предшествовала травма трансплантата или рожистое воспаление. Развелись они у пациентов старшего возраста, получавших противоопухолевые препараты (3) или мэтронздазол, которне, возможно, снизаиг репродуктивную способность тканей, участвующих в за-пиз-ленш. Все больные повторно прооперированы с хорошим эффектом.

ВЫВОДЫ'

1. В диагностике злокачественной меланош кош ведущая роль-принадлежит оценке клинических признаков заболевания и результатов цитологического исследования. Правильный диагноз до начала лечения установлен у 97,9$ больных, а у 2,1$ - была допущена гипердиагностика.

1.1. Существенное значение в установлении диагноза злокачественной меланош коот имеют следуюядае признаки: изменение цвета и формы у существующего пигментного образования, истончение кони над ним, появление блеска, исчезновение коеного рисунка, волос, инфильтрация подлежащих тканей, изъязвление, мокнутие, кровоточивость, появление экзофитных узелков на поверхности образования и дочерних узелков-сателлитов в коже. Сочетание нескольких признаков особенно подозрительно на злокачественную ме-ланому.

1.2. Предпочтение следует отдать цитологическому исследованию; .инцизионную биопсию необходимо, производить только в специализированном учредцегоп, чтобы после установления диагноза злокачественной меланома коля немедленно било начато лечение. ' " ■

1.3. Ультразвуковое исследование зон регионарного лимфатического метастазирования - информативный метод для уточнения степени распространенности процесса. Прямую контрастную лш£о-графию целесообразно проводить лишь ч случаях сомнительных данных ультразвукового исследования.

2. Лечение больных со' злокачественной меланомой ко'ки, еклек чающее цреДоперациошзую интенсивную крутгаофракционпую терапию быстрыми электронами или/короткофокусную рентгенотерапия, отро-кое иссечение опухоли не. по зло, чем через, сутки после последнего.

обличения, замещение дефекта тканей кожным трансплантатом, в необходимых случаях, регионарную лам^адеяактоыию, послеоперационное облучение (электроно- или гамматорапия) 8он регионарного метастазироваяия П порядка и многокурсовую противоопухолевую полихимиотераш®, позволило повысить общую пятилетнюю выживаемость до 73,4+3,5$.

2.1. Результаты лечения зависели от степени местного распространения опухолевого процесса: пятилетняя выживаемость больных при рТ|'У''0 составила 100$, рТ^^'о - 86,2+4,8$, Т^ё0М0 -78,2+^3$, рТ1_3й1_3М0 - 67+10,3$.

2.2. Существенное влияние на результаты лечения оказали слвдущие неблагоприятные факторы прогноза: мужской пол, локализация меланош в.области волосистой части головы, шеи, туловища, быстрый рост опухоли, Ш-У уровень инвазии опухолевыми клетками дермы по Кларку, толщина образования более 1,5 мм, изъязвление, наличие регионарных и, особенно, отдаленных метастазов.

3. Внбор метода лечения злокачественных меланом кожи должен быть, поставлен в связь со стадией заболевания п с индивидуальными факторами црогноза.

3.1. Комбинированное лечение: интенсивная предоперационная лучевая терапия с последующим широким иссечением медансчы со свободной кожной пластикой, целесообразно проводить при I клинической стадии меланома (рТх-З'^'о^ у больных с сочетанием благоприятных признаков прогноза:"- пятилетняя выживаемость составила

' 82,5^6,2$.

3.2. Комплексное лечение: комбинированный метод с дифференцированным включением в схемы лечения регионарной лзм$аденэкто-мии, облучение зон регионарного лимфатического барьера I в П порядка, полихимиотерапш, целесообразно проводить у больных с меланомой I клинической стадии с сочетанием неблагоприятных факторов прогноза и при. П клинической стадии (рТ|_з&]_зМ0). Пятилетняя выживаемость у больных I клинпческои стадии с неблагоприятными факторами про; оза составила 82,0+5,7$, П - 67,0+10,3$.

4. Использование метронидазола с радиошдафицирующей целью в комплексном лече1гаи злокачественных меланом кожи у больных с неблагоприятными-факторами прогноза не улучшило отдаленные результаты - пятилетняя выживаемость составила 64,2+9,6$.

5. Комплексное лечение у больных с рецидивами и метастазами

меланош с индивидуальным сочетанием лучевого, хирургического и лекарственного методов лечения в зависимости от вариантов проявления вторичной меланош улучшило отдаленные результаты. Пятилетняя выживаемость у больных' с рецидивом меланош состави-. ла 42,9+11,3$, с сочетанием рецидива и лтл$огенного варианта метастазировання - 34,3+13,2$, с лтдфогенным вариантом метастй-зировашш - 32,0+11,2$.

Метропидазол в схемах комплексного лечения больных с рецидивами и метастазами меланомы увеличил продолнительность их аиз-ни в среднем на шесть месяцев.

6. Результаты лечения не зависели от вида предоперационного лучевого воздействия (быстрые электроны или рентгенотерапия). Локальные рецидивы меланош не наблюдали ни в одном случае.

7. Интенсивное предоперационное облучение с немедленной операцией совместимы с пластическим замещением дефекта тканей кожным трансплантатом; не увеличивает частоту и тяжесть раневых осложнений, частичных или тотальных некрозов трансплантата. Заживление послеоперационных рая у 82,3% больных проходило первичным натяяением.

8. Разработанная схема противоопухолевой лекарственной терапии больных со злокачественной мэланомой коаи не вызывала выраженных нарушений их общего состояния н существенных изменений в клинических и биохимических показателях |фови,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕК01ШЩАДИИ

Отсутствие локальных рецидивов, высокая пятилетняя выкззае-иость больных, зо1фацени9 сроков -щзебывания больного в стадиона-', ре за счет интенсивной предоперационной лучевой терзании, неболь- . пюе число осложнений, не угрожающих низ ни больного., отсутствие дефицитных составляющих комплексного лечения позволяют рекомендовать разработанные методы лечения меланош коаи в 'широкую практику.

В практической деятельности могут быть использованы, следующие положения диссертационной работы:

I. Ваяным условием в профилактике меланом кожи является ;-. устранение травмирующих пигментные невусы факторов (механических, гигаических, физических, .инсоляции). Пигментные невусы, подвергаю-Ц5ЕВСЯ хронической травме, целесообразно иссекать 'с гистологичес-

ким исследованием.

2. Диагностика меланош кожи должна основываться на знании клинических признаков меланомы и цитологическом исследовании мазков-отпечатков с поверхности опухоли или ттерпала, полученного методом инцизии тонкой иглой. Это исследование должно проводиться специалистом в стационарных условиях при наличии в учреждении опытного цитолога, чтобы при положительном ответе незамедлительно было начато адекватное лечение.

Существенную значимость имеют такие клинические признаки как пнфильтрующцй рост образования, исчезновение кожного рисунка, истончение кони, блеск образования, изъязвление, мокнутие, кровоточивость, нарушение пигментации, экзофятный рост, воспаление, неровность, контуров пятна.

Тест спонтанной меланурпи и радионуклидное исследование с 32р не имеют сш.:остоятельного значения. Положительный тест спонтанной коланурип может иметь прогностическое значение: меланурия у больного после проведенного лечения указывает па возможное субклштческое метастазирование.

3. Прямая (верхняя и нижняя) контрастная лимфография и ультразвуковое исследование зон регионарного метастазирования при меланомах могут быть полезными для уточнения распространен-ностп процесса до операции и служить контролем радикат. ости лимфадензктомаи. 4

4. Лечение меловом кожи"'должно начинаться с предоперационной лучевой тераппи (короткодистанцаонная рентгенотерапия,элек-тронотерашш) 1фупныш фракциями в течение 4-5 дней и операция должна быть выполнена в ближайшие сроки после ее окончания, до развития лучевых реакций в нормальных тканях, участвующих в заживлении послеоперационных ран. Иссечение меланош должно быть широким, дефект тканей желательно закрывать свободным кожным трансплантатом, взятым из отдаленных от меланош участков тела.

5. Во всех возможных случаях желательно выполнять регионарную лимфаденэктомто: при непалышруемых лимфатических узлах самостоятельную, при пальпируемых - после предварительной лучевой терапии (гашатералии, электронотерапии) в суммарной очаго-еоЙ дозе 20 Гр в-течение 4-5-ти дней непосредственно перед операцией.

6. В послеоперационном периоде, если Оудут подтверждены.

значительная распространенность первичной меланош (И-У уровень инвазии дермы опухолевыми клетками по Кларку, с учетом других неблагоприятных клинически:: и морфологических прогностических ' признаков меланош), наличие метастазов меланош в лимфатические узлы, целесообразно проведение лучевой терапии в традиционном решила на лимфатические узлы второго регионарного барьера в с^л— марной очаговой дозе 30-40 Гр и полихиьаотерагаш, которую цело-сообразно повторять в первые два года наблюдения 2-3 раза в год.

7. Лечение распространенных форм меланош кони, рецидивов

и метастазов ее долсто включать все вида специфического лечения: лучеЕое, оперативное п химаотерапевтическое воздействия в инда-Бидуатаннх комбинациях в зависимости от вида и степени распространенности вторичных проявлений меланош.

8. Лечение должно проводиться па фоне поофалактическпх п лечебных мероприятий, направленных на сохранение нормальной функции органов п систем, включающих тщательное обследование больных, осмотр специалистами, проведение симптоматической, се-дативной, убщеутфепляющей, впта1,шной, кортикостеррддной.дезин-токспкацконной терапии.

Комбинированное, а при неблагоприятных прогностических клинических и морфологических признаках меланош комплексное лечение, включающее предоперационную интенсивную крупнофракционную лучевую терапию быстрнзш электронами или короткофокусную рентгенотерапию, незамедлительное пгзрокоо иссечение опухоли с замещением дефекта, тканой копши трансплантатом, регионарную лиафаден-зкгомшэ, гамма- ила элзктронотерашпэ зон П регионарного .лпмфати-ческого барьера и поллщпикгчную шогокурсовую многокомпонентную . адьювантпую противоопухолевую химиотерапию, позволило существе^.' ■ по повысить эффективность лечения злокачественных кзланом кост, не увеличив чзела ослопненш» и значительно сократи, срок проведения курса радикального лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ДО ЖЕ. ДОСЗЕРТАЩИ

I. Байсоголов Г.Д., Голдобенко Г.В., Кудрявцева Г.Т. К вопросу комбинированного лечения злокачественных новообра ований.// "Труды I съезда онкологов РСФСР", сб. научн. работ.-^фз, 1973.- ч I.- с. 244-246.

2. Байсоголов Г.Д., МардынскиЙ D.C., Кудрявцева Г.Т. Дистанционная электронная терапия злокачественных опухолей.// Мед. радиология.- 1978.- т, 23.- К 2.- с. 3-10.

3. Die unmittelbaren frühen «od epaten Ergebnisse-der Strahlentherapie bösartiger Tumoren mit Sehnellen Electronen •/ Байсоголов Г.Д., МардынскиЙ D.C., Кудрявцева Г.Т., Голдобея-' ко Г.В., Скоропад Ю.Д.// Radiobiol. Radiother. - 1979.20.- № 2.- S. 165-169.

4. Использование метронидазола в лучевой и комбинированной терапии у онкологических больных/ Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Кудрявцева Г.Т., Хмелевская 3.И.//Тадиошдафикаторы в лучевой терапий опухолей". Сборник тезисов докладов.- Обнивск.-1982.- с. 25-27.

5. Комбинированное лечение меланомы коей с использованием интенсивной предоперационной лучевой терапии/ Байсоголов Г.Д., Годцобенко Г.В., Кудрявцева Г.Т., МардынскиЙ Ю.С., Загребив В.Н., Ярзуткин В.В., Илшин С.А.// Мед.. радиология.- 1979.. т. 24.- » 6.- с. 17-23.

6. Кудрявцева Г.Т. Использование электронного пучка, с энергией 4-25 Мэв для лечения больных злокачественными опухолями.// Сб. научн. работ.- Обнинск.- 1974.- с. 90-91.

7. Кудрявцева Г.Т. Комбинированное лечение злокачественных ме-ланом кожи.// U Всесоюзной съезд онкологов. Тезисы докладов. - Ленинград,- 1986.- с.20?.

8. Кудрявцева Г.Т. Предоперационная интенсивная лучевая терапия в комплексном лечении злокачественных меланом кожи.// В сб. материалов Всесоюзного симпозиума "Клиника и лечение меланом кожи".- Саратов, 13-14 сект. 1990 г.

9. Кудрявцева Г.Т., Харлампович С.И., Голдобенко Г.В.// Einige. Gesichtspunkte гиг präoperativen Strahlenbehandlung// Radiobiol. Radiother. - 1973.- 14.- Ä 5.- S. 623-63Ï.

10. Кудрявцева Г.Т., Илшшн C.A., Загребив B.M. Эффективность предоперационной концентрированной лучевой терапии мелавом

• кожи.// Ш Всесоюзный съезд онкологов. Тез. докл.- Ташкент.-1979.- с. 530-531.

IÍ. Кудрявцева Г.Т., Шпохин С.А. Использование быстрых электронов в комбинированном лечении злокачествен^' т меланом кожи //. XI Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов,- Тезисы докладов.//.- Таллин.- 1984.- с. 571-572.

12. Кудрявцева Г.Т., Илшвн С.А. Интенсивная предоперационная злектро1шая терапия в комбинированном лечении меланом кожи. //. Мед. радиология.- 1985,- Т.ХХХ,- Ä.5.- с. 37-43.

13. Кудрявцева Г.Т., Неборак Ю.Т.', Илюхин С.А. КошЗшшров&нное •. лечение злокачественных мелазом кожи.//. Результаты и пер-

• спективы предодэрационного облучения опухолей. Сб. научн.* трудов.- Обнинск.- 1986.- с. П7-120.

14. Использование метронидазола в комбинированном лечении злокачественных меланом кожи/ Кудрявцева Г.Т., Хмелевская З.И., Илюхин С.А., Неборак Ю.Т., Григорьев А.Н.// Мед. радиология.-1989.- ШШ,- В 10.- с. 38-40.

15. Марданский Ю.С., Кудрявцева Г.Т.Ergebnisse der Blektronenr tberapie von Ттавогеп verschiedener. Lokal-aation. // Radio-biol. Radiother. - 1986. - 27. - H.3. - S. 277-285.

16. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных злокачественными опухолями ö использованием метронидазола./ Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Коноплянников А.Г., Кудрявцева Г.Т., Годдобенко Г.В.// Мед. радиология.-1983.- ТХ2УШ,- й 2.- с. 7-12.

17. Роль лучевой терапии при комбинированном лечении меланом кожи/ Кудрявцева Г.Т., Годдобенко Г.В., Загребин В.М., Шшхин С.А.// УП Республиканская научн. конф. рентгенологов и радиологов Молдавии. Сб. научн. трудов.- Кишинев,- 1980,- с.179--180.

18. Сопоставление клинических, ламфографических и морфологических данных о состоянии регионарных лимфатических узлов у больных злокачественными меланомакл кожи/ Кудрявцева Г.Т., Годдобенко Г.В., Загребин В.М., Ярзуткин В.В., Илюхин С.А.// П Все' сошный симпозиум с участием стран - членов СЭВ "Специальные

методы диагностики опухолей". Сб. научн. трудов.//- Обнинск. - 1981.- с. 109-110.

19. Хмелевская З.И., Кудрявцева Г.Т. Непосредственные и ближайшие результаты лучевого лечения злокачественных- опухолей с использованием электроноакцепторнсго соединения метронидазола.// "Применение ионизирующих излучений в научных исследованиях//. Тезисы докладов,- Свердловск,- 1983.- с. 34-35.

20. Хмелевская З.И., Кудрявцева Г.Т. Использование метронидазола в лучевом лечении у-больных, со злокачественными опухолями ряда локализаций.// У Республиканская научная конференция

онкологов Киргизии. Тезисы докладов.- Фрунзе.- 1989.- с. . I5I-I52.

21. Пыб А.Ф., Коноплшшиков А.Г., Кудрявцева Г.Т. Использование электроноакцепторных соединений в лучевой терапии.// Мед.' радиология.- 1983.- ТХХУШ.- J6 7.- с. 26-29. .

22. Цнб А.Ф., Хмелевская З.И., Кудрявцева Г.Т. Klinische Erfahrungen mit dar Anwandimg топ Metronidazol hei der Strahlentherapie vou onkoloplschßn Patienten.// Radloblol. Radiо-ther.- 1985.-26.-H3.-3.339-342.

Илюхин С.А., Кудрявцева Г.Т. Модификация паховой лим$аденэк-тоыии при злокачественных моланомах кожи низших конечностей. // Удостоверение № 1476 22.05.86.

Илюхин С.А., Кудрявцева Г.Т., Поповских В.А. Угловые швы цри пластических операциях на коже.// Удостоверение № 1360 10.04.85.

Подписано V печати 19.XI.1991 г. Формат 60x90 1/16 Усл.п.л. 2 Уч.-изд.л. 1,4 Тираж 100 экз. Заказ

I

2

Отпечатано на ротплрннте ФЭП, г.Обнинск.Калужской обл.