Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Предоперационная лучевая терапия и ферромагнитная гипертермия в лечении рака молочной железы

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

гч сг

СГ.

V—

^ На правах рукописи

СО I

АРЗУМАНОВ Аругюн Санвелович

ПРЕДОПЕРАЦИОНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ И ФЕРРОМАГНИТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность: 14.00.19 -лучевая диагностика,

лучевая терапия 14.00.14- онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Санкт-Петербург 1997 г.

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентгекорадиологическом институте Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Л.И.КОРЫТОВА доктор медицинских наук Д.А.ГРАНОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских науку, профессор О.Н.ВОЛКОВ доктор медицинских наук М.А.БЛАНК

Ведущая научная организация: С-Петербургская Государственная Медицинская Академия им.И.И.Мечникова

Защита диссертации состоится ^ "Ъ^о/г^ 1997 г. в "УХ" часов на заседании Диссертационного совета (Д 074.23.01) в Центральном научно-исследовательском рентгено-радиологическом институте МЗ РФ (188646, г. С.-Петербург, п. Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 70/4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат диссертации разослан ИоЬ 199/г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Л.И. КОРЫТОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА- РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы занимает лидирующее положение среди злокачественных опухолей у женщин. По данным ВОЗ, к 2000 году в мире будет ежегодно выявляться от 800 тыс. до 1 млн. новых случаев рака молочной железы (РМЖ). Возрастающая частота РМЖ сопровождается к тому же высокими показателями смертности, составляя 1/3-1/2 от числа заболевших (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992).

В России и странах СНГ показатель заболеваемости РМЖ в 1991 г. был 40,6 на 100000, а прирост заболеваемости за последние 10- лет составил 29,2% (Иванов В.М. и соавт., 1996).

Ежедневно & России с этим впервые установленным диагнозом регистрируется 102 женщины. Если проследить динамику заболеваемости с 1989 по 1994 гг., то можно отметить, что прирост вновь заболевших составил 16,6%, или, в абсолютных цифрах - 37015 человек (Возный Э.К. и соавт., 1996).

У европейцев возрастная кривая заболеваемости носит бимодальный характер. Частота РМЖ имеет 2 пика: в возрасте между 45-50 годами и после 50 лет, что связывается с наличием двух типов рака - в период предменопаузы и постменопаузы или двух фоновых состояний организма женщины, характеризующихся принципиальными отличиями гормонального статуса (Дильман В.М., 1983; Clark S., 1994; Holland R„ 1994).

Касаясь вопроса качества лечебной помощи в разных регионах Европы, следует отметить, что судя по данным разброса 5-летней выживаемости в целом по стадиям от 44% до 76%, оно представляет весьма неоднородную картину (Osteen R, Karneil L.,1994).

Анализ многочисленных научных исследований позволил установить, что при РМЖ I и IIa стадии ( T-j-2 Nq-iMo) 5-летняя выживаемость составляла 90% в США и 68-86% в СССР (Демидов В.П. и Комиссаров А.Б., 1989; Koroltchonk V. et al., 1990).

Неоднозначны также сведения, поступающие из разных стран, о локальных рецидивах после органосохраняющего лечения (от 2% до 30%). Одним из объяснений могут служить различия в лечебных протоколах, в частности, комбинаций оперативного лечения с различными вариантами, нео- и адъювантной терапии ( Fisher В et al.,1992; Liljegren G., et.al., 1994).

В последние годы все чаще появляются сообщения об успешном использовании в комбинированном (комплексном) лечении онкологических больных, в частности, РМЖ, ферромагнитных соединений (Meredith К., et al., 1989; Gudov F., et al., 1991). Однако, результаты их применения также являются, в значительной степени противоречивыми.

Цель и задачи, исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности сочетания предоперационного концентрированного облучения и ферромагнитной гипертермии в комплексном лечении РМЖ Ti-2No-lMo-

В связи с этим решались следующие конкретные задачи: ,1. Изучить роль предоперационной концентрированной лучевой терапии (ЛТ) в профилактике местного рецидива РМЖ после мастэктомии и органосохраняющих операций.

2. Изучить патоморфоз опухоли молочной железы после ограничения ее компактной ферромагнитной системой в сочетании с гипертермией и предоперационной концентрированной ЛТ.

3. Сравнить характер патоморфоза опухоли после ограничения опухоли компактной ферромагнитной системой и концентрированным облучением методами световой и электронной микроскопии.

4. Оценить отдаленные результаты лечения больных после концентрированной предоперационной ЛТ и после сочетания ФМГ и предоперационной концентрированной ЛТ.

5. Изучить характер осложнений при использовании ФМГ й ее влияние на окружающие опухоль ткани.

6. Определить факторы, негативно влияющие на паратуморальное распределение ферромагнетика.

Впервые получены данные о патоморфозе опухоли молочной железы, ограниченной компактной ферромагнитной системой после воздействия гипертермии и концентрированного предоперационного облучения.

Впервые получены отдаленные результаты лечения больных РМЖ, которым применялось предоперационное сочетание ферромагнитной гипертермии и концентрированной предоперационной терапии.

Впервые изучены изменения опухолевых и нормальных тканей молочной железы при ферромагнитной гипертермии в комбинации с лучевой терапией.

Впервые оценена возможность сочетания ферромагнитной гипертермии с предоперационной лучевой терапией и последующим хирургическим лечением.

Впервые изучены возможности маммографии в оценке равномерности распределения ферромагнитной композиции вокруг опухоли.

Практическая значимость: Определено место метода ферромагнитной гипертермии как дополнительного фактора воздействия на опухоль в сочетании с лучевой терапией и хирургическим вмешательством.

На основании данных, полученных путем анализа результатов комбинированного лечения РМЖ T1.2N0.1M0, выявлен оптимальный комплекс для радикального воздействия на опухоль молочной железы. Целесообразно дальнейшее совершенствование метода ферромагнитной гипертермии: экспериментальная проработка более равномерного распределения и концентрации суспензии гексаферрита бария вокруг опухоли молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Последовательное использование гексаферрита бария, гипертермии, концентрированного облучения с последующим оперативным вмешательством является эффективным способом комбинированного лечения РМЖ Т^^о^Мо -

2. Суммарный разрушительный эффект от воздействия гексаферрита бария, гипертермии и концентрированной ЛТ значительно превосходит эффект от изолированно используемой концентрированной ЛТ.

Структура и объем диссертации;

Диссертация содержит 80 страниц машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 38 источников на русском и 71 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 рисунками, 8 таблицами.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на финско-советском симпозиуме "Актуальные вопросы лучевой терапии опухолей" в 1992 г (Хельсинки), Всероссийском симпозиуме "Актуальные вопросы лучевой терапии онкологических заболеваний" (Санкт-Петербург, 1992), Всероссийском симпозиуме молодых ученых (1994), заседании Ленинградского научного общества рентгенологов и радиологов (1997).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании Проблемной комиссии по клинической радиологии Центрального научно-исследовательского рентгенорадиоло-гического института МЗ РФ и секции лучевой терапии С.-Петербургского научного общества рентгенологов и радиологов 26 марта 1997 года.

Внедрение;

Результаты диссертационного исследования используются в практической работе клиники ЦНИРРИ МЗ РФ, в лекционном материале курсантам МАПО МЗ РФ, С.-Петербургской медицинской академии, областном онкологическом диспансере.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В работе представлены результаты лечения 70 больных РМЖ стадий T-f.2No.iMo, находившихся в отделении лучевого и хирургического лечения онкологических заболеваний ЦНИРРИ МЗ РФ с января 1990 г. по декабрь 1992 г. Основную группу составили 37 пациенток, которым проводилась предоперационная ФМГ с последующей лучевой терапией и

оперативным вмешательством - мастэктомией по Ра{еу, либо секторальной резекцией с лимфаденэктомией. Группа из 33 больных, где ФМГ не была включена в лечебный протокол и выполнялась только предоперационная ЛТ, избранная в качестве контроля. Средняя продолжительность времени от момента первичного выявления образования до установления диагноза составила от 1 до 3,5 месяцев. Опухоли достоверно чаще локализовались в наружных квадрантах молочной железы, чем во внутренних (73% и 27%, р <0,01). Железисто-солидная форма выявлена у 48 (69%), скиррозная у 17 (24%) и недифференцированная-у 5 (7%) больных.

Заметных возрастных различий между пациентками обеих групп не отмечено (таблица 1). Преобладали женщины (74%) в возрасте от 40 до 59 лет. При распределении по стадиям заболевания обе группы, также оказались достаточно однородны (таблица 1). Лишь в стадии Тг^Мо отмечено заметное преобладание количества больных основной группы в сравнении с контрольной (19 против 13, р<0,05).

Таблица 1

Распределение больных РМЖ по возрасту и стадии

Возрас т СТАДИЯ I

(лет) Т^'оМо ТММо Тг^Мо Всего

К О к О К О К О

20-29 1 1

30-39 1 3 2 1 3 10

40-49 1 1 1 2 5 4 9 10 33

50-59 1 6 6 2 4 19

60 и старше 1 2 1 1 2 7

Итого 2 2 2 3 16 13 13 19 ■ 70

Примечание: К - группа больных, получавших

предоперационную лучевую терапию без ФМГ; О - группа больных, получавших ФМГ с предоперационной лучевой терапией

При этом опухолевая инвазия сосудов в стадии Т2Ио--|Мо

присутствовала у 24 из 32 (75%) пациенток основной группы.

В контрольной группе этот фактор выявлялся достоверно реже -у 16 из 29 (55%)(р<0,05).

Таким образом, пациентки основной группы в целом имели худший, чем в контрольной группе, отдаленный прогноз заболевания.

Методы обследования

Всем пациенткам до начала обследования выполнялись рутинные клинические и биохимические анализы крови, общий анализ мочи, электрокардиография и рентгенологическое исследование грудной клетки в двух проекциях. Проводился осмотр терапевтом и гинекологом. Кроме того, в комплекс обследования были включены: маммография, УЗИ молочных желез с зонами регионарного метастазирования и остеосцинтиграфия. Обязательным являлось предоперационное цитологиченское исследование опухоли, а также послеоперационное макроскопическое световое и электронномикроскопическое изучение удаленного препарата.

Методы лечения

Лечебные методики, применявшиеся у 70 пациенток РМЖ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Методики лечения у пациенток раком молочной железы

Методика Количество больных

абсолютное в процентах

ФМГ + предоперационная ЛТ 37 70

Предоперационная ЛТ 33 47

МЭ по Ра1еу 55 78

Секторальная резекция +МАЭ 15 21

Послеоперационная ЛТ 15 21

Предоперационная ферромагнитная гипертермия .

Предоперационная ФМГ выполнялась с целью достижения локального противоопухолевого эффекта и проводилась следующим образом. После местной ' инфильтрациокной анестезии 0,5% раствором новокаина или лидокаина пункционно и паратуморально вводилась взвесь ферромагнетика -гексаферрита бария.

Гексаферрит бария (ВаО бЯегОз) ГОСТ 24063-80 разрешен к клиническому применению 21.07.1994 г. (протокол №6 заседания комиссии по инструментам, аппаратам и приборам, применяемым в общей хирургии Комитета по новой и медицинской технике МЗ РФ) представляет собой черный порошок с размерами частиц от 0,5 до 10 мкм, нерастворимый в воде и слаборастворимый в кислотах, относится к категории жестких ферромагнетиков, то есть под воздействием магнитного поля напряженностью 0,25 Тл и более в течение 10-15 мин образует замкнутую композицию, которая не разрушается после удаления наружного магнита. Он также обладает высокой температурной стабильностью (при 50° С в течение 2 часов изменения магнитного момента составили 2-3%)~и стойкостью к воздействию переменных магнитных полей. Гексаферрит бария не токсичен, а его рентгеноконтрастность соответствует таковой сульфата бария. Еще одной важной особенностью этого ферромагнетика является его высокая теплоемкость. При введении препарата в опухоль это позволяет добиться критической для ее жизнедеятельности температуры (42-45°), без существенного термического воздействия на окружающие ткани. В условиях воздействия магнитного поля целенаправленное введение в сосуды или попадание феррита в капиллярное русло при пункции, в силу намагниченности частиц, приводит к образованию компактной пористой структуры, задерживающей форменные элементы крови. В результате этого наблюдается локальное тромбообразование, вызывающее быстрые ишемические изменения в опухоли.

Для инъекции использовали от 4 до 10 г стерильного феррита на 10-20 мл физиологического раствора, в зависимости от размеров опухоли. При этом добавлялся 1 г антибиотика широкого спектра действия. Введение препарата осуществлялось паратуморапьно из нескольких вколов в целях достижения максимального "охвата" опухоли по периферии. Непосредственно и после его введения создавалось локальное магнитное поле напряженностью 0,4 Тл, которое обеспечивалось фиксацией над опухолью постоянного магнита в течение 20 мин.

Образовавшаяся компактная магнитная система в дальнейшем являлась мишенью для гипертермического воздействия. Оно проводилось с помощью генератора токов СВЧ "Ранет" ДМВ-20-1. Сеанс гипертермии длился 30 мин при мощности 25 Вт с постоянной частотой 460 МГц. Сеансы гипертермии проводили ежедневно в течение 5 дней после введения ферромагнетика. Предоперационная лучевая терапия

Предоперационная ЛТ проведена у всех 70 пациенток РМЖ. У 37 больных основной группы она выполнялась в дополнение к ФМГ и осуществлялась через 1 час после окончания гипертермии. Процедура производилась на аппарате РОКУС-М. Разовая очаговая доза на основание молочной железы с двух встречных тангенциальных полей под углом 120° и 60° (для правой молочной железы наружного поля под углом 240° и внутреннего - под углом 60°; для левой молочной железы соответственно под углом 120° и 300°) составляла 5 Гр. Облучение проводилось ежедневно кроме выходных дней в количестве 5 фракций за 7 дней. Суммарная очаговая доза на основание молочной железы составляла 25 Гр (эквивалентная стандартному курсу ежедневного облучения по критерию подкожного фиброза по ВДФ-40 Гр). Одновременно облучались зоны регионарного лимфооттока на стороне поражения фигурным полем (над- подключично-подмышечная области). Разовая очаговая доза составила 4 Гр (расчет на подключичную область) суммарная очаговая доза - 20 Гр (по ВДФ эквивалента 30 Гр). В контрольной группе (33 пациентки) предоперационная ЛТ производилась в тех же режимах и дозах.

■Олерэции на молочной железе

Оперативное вмешательство выполнялось через 24 часа после окончания последнего сеанса гипертермии и предоперационной ЛТ. Всего было произведено 70 операций. Из них 55 мастэктомий по Рагеу и 15 расширенных секторальных резекций с подмышечной лимфаденэктомией. Органо-сохраняющие операции выполнялись, когда наибольший размер опухоли не превышал 2,0 см и при отсутствии каких-либо признаков метастазирования (по данным пальпации и УЗИ) в

и

регионарные лимфоузлы. Еще одним условием являлась локализация опухоли в верхне-наружном квадранте молочной железы.

Послеопераиионая лучевая терапия

Послеоперационная ЛТ проводилась у всех 15 пациенток после расширенной секторальной резекции с лимфаденэктомией, вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов в регионарные лимфатические узлы, определенных гистологически. Следует отметить, что регионарные метастазы после тщательного морфологического исследования препарата обнаружены у 8 из 15 (55%) больных, хотя предоперационное обследование не выявило каких-либо признаков

метастазирования.

Лучевая терапия начиналась на 14-16 сутки после секторальнолй резекции с лимфаденэктомией на основание молочной железы до общей суммарной дозы 60 Гр и на зоны регионарного лимфооттока до суммарной дозы 46-50 Гр в режиме обычного фракционирования дозы.

Дозиметрический расчет проводился на специализированной ЭВМ по программе, разработанной в ЦНИРРИ. Результатом расчета является распечатка в масштабе 1:1, где на фоне топометрической схемы отображены рассчитанные изодозные кривые. Отдельно рассчитывался развернутый или короткий протоколы, где отражены все параметры плана ,

При оценке результатов лечения ориентировались на показатель общей фактической выживаемости больных, рассчитывавшейся прямым методом. Достоверность разности показателей оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка распределения ферромагнитной композиции в ткани молочной железы и изменений опухоли пои использовании ферромагнитной гипертермии. Результаты .мэммогрэФш

При анализе маммограм, выполненных на диагностическом этапе до применения ФМГ установлено, что более чем 90%

пациенток имели фоновое заболевание в виде преимущественно мастопатии и значительно реже жировой инволюции (таблица 3).

Таблица 3.

Характеристика окружающих опухоль тканей по данным маммографии у больных РМЖ, которым проводилась ферромагнитная гипертермия_

Состояние тканей молочной железы (фон развития опухоли) Число больных Процент от общего числа больных

Выраженная мастопатия 25 67

Нерезко выраженная мастопатия 4 11

Жировая инволюция 2 6

Отсутствие признаков мастопатии или инволюции 6 16

Всего 37 100

Как видно из таблицы 3, выраженная мастопатия была отмечена у 29 (78%) больных. Этот фактор мы принимали во внимание при рентгенологической оценке распределения ферромагнитной композиции в ткани железы.

По данным рентгенологического исследования у 59% больных отмечено удовлетворительное распределение гексаферрита бария в тканях . Это соотносится с данными о распределении суспензии ферромагнетика на основании гистологического исследования. Так, из 37 больных РМЖ у 23 на маммограммах наблюдалась тень непрерывной зоны инфильтрации (суспензий гексаферрита бария) вокруг опухоли, либо в сочетании с фиксацией ферромагнетика в самой опухоли. В остальных 14 наблюдениях эти зоны на маммограммах были представлены тенью гексаферрита бария в виде паратуморальных отдельных очагов. Следует подчеркнуть, что у всех пациенток, где не было достигнуто равномерного накопления гексаферрита бария вокруг опухоли, отмечались крайне выраженные степени мастопатии.

Таким образом, пункционный метод паратуморального введения гексаферрита бария в условиях постоянного

магнитного поля чаще всего позволяет достичь адекватного распределения препарата в зоне опухоли. Наличие при РМЖ фоновых заболеваний, прежде всего выраженной мастопатии, следует принимать во внимание при определении показаний и оценке локального эффекта ФМГ.

Макроскопическая оценка распределения ферромагнетика

в патологическом очаге

При визуальной оценке на препарате удаленной молочной железы распределения ферромагнетика по отношению к опухолевому очагу, напоминали те же варианты, которые представлены данными маммографии, а именно:

1. Опухолевый узел и окружающие ткани равномерно инфильтрированы ферромагнетиком - вариант тотальной инфильтрации.

2. Опухолевый узел окружен инфильтратом с равномерной концентрацией ферромагнетика - вариант равномерной инфильтрации.

3. Опухолевый узел четко окружен отдельными очагами скоплениями ферромагнетика - вариант очаговой инфильтрации (с вовлечением опухолевого узла или без него).

Как оказалось, у 23 больных данные макроскопического исследования показали удовлетворительное распределение гексаферрита бария вокруг опухолевого узла - в виде депо , образующего довольно равномерный слой вокруг опухоли или в виде инфильтрации опухолевого узла (таблица 4).

Таблица 4

Варианты инфильтрации тканей суспензией гексаферрита _бария у больных раком молочной железы_

Варианты Число Процент от

инфильтрации больных общего числа

больных

Тотальная 4 10,8

Равномерная 19 51,4

Очаговая 14 37,8

Всего 37 100

Как видно из таблицы 4, у 14 больных взаимное расположение феррита и опухолевого узла лишь частично удовлетворяло требованиям методики - ферромагнетик окружал опухоль, но лишь в виде отдельных очагов .

При этом такой вариант инфильтрации самой опухоли был отмечен у 9 (24,3%) больных.

Результаты световой микроскопии

Данные гистологического исследования показали, что в основной группе в сравнении с контрольной получено достоверное увеличение количества пациенток с некротическими изменениями опухолевых клеток (таблица 5).

Что касается распространенности повреждения окружающий тканей, то у нас недостаточно данных для сравнения группы ФМГ и контрольной группы по этому показателю, так как специально не производились замеры площади поврежденных и неповрежденных участков опухолей и нормальных тканей. Однако, о распространенности и степени повреждения можно судить не только по числу больных с определенными уровнем повреждения тканей, но и по степени терапевтического патоморфоза.

Таблица 5

Отношение числа больных раком молочной железы с

дистрофией и некрозами опухсяеоых клеток к общему числу

больных в основной и контрольной группах

Группы Число больных с дистрофией и нек розами клеток (в скобках опухолевых больных группы) -процент от числа Всего больных с повреждением опухолевых клеток (%)

дистрофия некрозы

Группа ФМГ п=37 12 (32,4) 25(67,5) 37(100)

Контроль п=33 12(32,4) 9(24,3) р<0,01 21(56,7) р<0,01

Число больных РМЖ с разными степенями терапевтического патоморфоза в группе ФМГ и контрольной группе представлена в таблице 6.

Таблица 6

Степень терапевтического патоморфоза у больных раком _молочной железы после ФМГ и контрольной группе__

Степень патоморфоза Число больных

Основная группа Контрольная группа

1 29 15

II 8 6

Всего 37 21

Приведенные данные свидетельствую о более глубоком патоморфозе опухоли после проведения ФМГ в сочетании с концентрированной ЛТ.

К сосудисты нарушениям, наблюдаемым при ФМГ относится кровоизлияние, выраженные нарушения кровообращения, внутрисосудистый тромбоз и гемолиз.

Кровоизлияния отмечены у 13 больных РМЖ ( 30%) группы ФМГ, в то время как только у одной больной из второй группы обнаружены кровоизлияния в опухоль (после однократного облучения в дозе 5 Гр). Таким образом, ферромагнитная гипертермия увеличивает частоту местных кровоизлияний.

Внутрисосудистые стазы, тромбоз и гемолиз не наблюдались ни у одной больной контрольной группы. У больных РМЖ группы ФМГ при патоморфологическом исследовании выраженные внутрисосудистые стазы отмечены у 13 больных, внутрисосудистые тромбы - у 11 больных, гемолиз - у 2-х больных.

Стазы и тромбозы, по-видимому, могут задерживать гематогенную диссеминацию раковых клеток во время хирургического вмешательства. Мы расценивали эти сосудистые нарушения как благоприятный фактор локального воздействия ФМГ, так как они прямым образом влияют на паратуморальную инвазию сосудов опухолевыми клетками.

Ферромагнитная гипертермия вызывает, как уже указывалось, повреждение (альтерацию) тканей. Как ответ на повреждающее воздействие, в ткани возникает воспаление.

Воспаление начинает проявляться уже в ходе сеанса ферромагнитной гипертермии в виде местного покраснения, отечности, болевого синдрома. К концу сеанса у 9 (25%) больных отмечена местная кожная реакция в виде гиперемии.

При микроскопическом исследовании препаратов опухоли и окружающих тканей также выявлялись признаки воспаления -отек межуточного вещества у 10 (28%) больных, инфильтрация (лимфо-гистиоцитарная и нейтрофильная) - 24(65%) больных, расширение сосудов - у 4 (10%) больных, всего - выраженные явления - у 25 (67%) больных.

У больных РМЖ первой группы (ФМГ) густые нейтрофильные инфильтраты отмечены у 3 больных.

Воспалительные изменения встречались не только в опухолевых узлах, но отмечались и в нормальных тканях, в непосредственной близости от зоны расположения феррита ( 2-5 мм). Выраженными они были у 12 больных (примерно 1/3 от общего числа больных РМЖ группы ФМГ).

Во второй группе ни в одном случае не отмечено нейтрофильной инфильтрации. У больных второй группы инфильтраты в опухолях образовывали лимфоциты и плазмоциты.

Однако, около 84% всех случаев некроза тканей у больных РМЖ из группы ФМГ наблюдались при непосредственном контакте опухолевой ткани с ферромагнетиком.

Следовательно, паратуморальное введение феррита и последующая гипертермия вызывает выраженные местные контактные некротические изменения в наиболее значимой в клиническом отношении периферической зоне опухолевого роста. При этом субтотальный (80-90% всех опухолевых клеток по периферии) или тотальный некроз отмечен у всех пациенток, где удалось достичь равномерного паратуморального распределения феррита.

Результаты электронно-микроскопического исследования

При подробном анализе на электронном микроскопе материала от больных, леченных в режиме концентрированной лучевой терапии, оказалось возможным выявить некоторые особенности изменения паренхиматозно-стромальных взаимоотношений. Так, преобладал "цитоплазматический" вариант гибели опухолевых клеток, причем чаще наблюдались поражения органоидов, прежде всего, митохондрий с деструкцией крист, отеком, разрушением структуры. Также встречались клетки с небольшими "репарабельными" повреждениями, такими, как отек канальцев сети, отек перинуклеарных цистерн и т.д. В материале от этих больных большинство опухолевых клеток были с признаками тканетипической дифференцировки (псевдоканальцев). Был заметен мозаичный эффект поражения клеток в группах, где клетки, практически летально поврежденные, контактировали с клетками, несущими признаки белковосинтетической активности.

При анализе стромального компонента обращало на себя внимание выраженное повреждение фибробластов и миофибробластов, гибнущих, в основном, по цитоплазматическому варианту, с выраженным отеком и жировой дистрофией.

Иногда выжившие фибро- и миофибробласты с признаками выраженной коллагенсинтетической активности окружали группы клеток опухоли и продуцировали коллагеновые пучки, проникающие вглубь таких конгломератов, что влияло на характер повреждения клеточных элементов.

При обзорном анализе состояния эндотелия капилляров при концентрированном облучении обращала на себя внимание выраженная пиноцитозная активность эндотелия, местами с наличием фенестрации. Там, где встречалось поражение эндотелия, то оно было чаще "контрастным", т.е. часть отростка эндотелиальной клетки в состоянии парциального некроза, а другая часть- с выраженной пиноцитозной активностью.

При анализе характера повреждения опухолевых клеток у больных, леченных в режиме концентрированной лучевой

терапии, до 35% последних оказались неповрежденными (таблица 7).

Таблица 7

Характер повреждения клеток и их содержание ( %) в

опухолях у больных основной и контрольной групп._

Группы Неповрежденные С признаками незначительн ого или умеренного повреждения С признаками тяжелого (необратимого) повреждения Гибнущие и разрушенные

Группа №1 После воздействия облучения и гипертермии на опухоль, с предварительным введением гексаферрита бария 11.2 29,7 38,4 20,7

Группа Ма2 После концентрированного облучения 35 36,5 16 12,5

При введении ферромагнетика в паратуморапьную область в сочетании с гипертермией и концентрированной лучевой терапией - в ткани опухоли резко возрастало количество макрофагов, в том числе и активированных, содержащих в гетерофагосомах частицы гексаферрита бария. Также отмечались контакты макрофагов и фибробластов с усилением функциональной активности последних, с выраженным развитием эндоплазматического ретикулума и скоплением на наружной поверхности мембран коллагеновых пучков.

Нередко регистрировалось накопление тучных клеток. В большинстве случаев в опухолевых клетках обнаруживали серьезные повреждения (разрушение большей части органоидов

с накоплением в них значительного количества вакуолей и пузырьков, электронно-плотных глыбчатых включений, липидных глобул, распад ядерных структур). Сама же опухоль представлялась, как правило, с обширными зонами тканевого распада . Значительной деструкции подвергались не только опухолевые клетки, но и стромальные элементы (фибробласты, лимфоциты, миофибробласты, эндотелиальная выстилка сосудов). Встречались обширные зоны геморрагий, капиллярная сеть была резко редуцирована. Отмечались тяжелые поражения сосудов (капилляров) с их фрагментацией, распадом и запустением, наличием деструкции базальных мембран и отростков зндотелиоцитов. Встречался и ядерный вариант гибели опухолевых клеток с фагоцитозом части распавшихся клеток макрофагами. Более чем в трети случаев наблюдался глыбчатый распад значительной части органоидов, фрагментация эндоплазматической сети, накопление в цитоплазме крупных вакуолей, липидных глобул, "смазанная" структура ядра, разрушения ядерной оболочки. Вместе с тем, до 11% клеток выглядели совершенно интактными, жизнеспособными, не обнаруживая существенных признаков повреждения (таблица 7).

Таким образом, концентрированное облучение опухоли, характеризуется наличием равномерного повреждения как опухолевых клеток, так и стромальных элементов, с относительной сохранностью микроциркуляторного русла. Введение (обкалывание опухоли) ферромагнетиками с дополнительным лучевым воздействием усиливает повреждения стромальных элементов, микроциркуляторного русла и вызывает тяжелые повреждения и гибель более половины опухолевых клеток.

Результаты комбинированного лечения больных раком

тдр^шой-жедезм-11 -2&0-1 Мо В группе 37 больных РМЖ, где в комплекс лечения включена ФМГ, 5-летняя общая фактическая выживаемость составила 100%. При этом 33 (89%) больных живы без признаков прогрессирования заболевания. Из 4 (11%) оставшихся

пациенток, у одной выявлены отдаленные метастазы на втором году наблюдения в легкие, кости, у трех - метастазы в кости и легкие на третьем и четвертом году наблюдения. У всех этих больных была стадия T1.2N0.-jM0 при этом опухоль была около 5 см в диаметре в сочетании с сосудистой инвазией протяженностью 1,5-2 см. Одна больная умерла на шестом году наблюдения.

В контрольной группе 33 больных, где выполнялась только предоперационная лучевая терапия, общая фактическая 5-летняя выживаемость составила 91%. Три пациентки умерли на 2, 4 и 5 году наблюдения от генерализации метастатического процесса. Еще у 3 больных выявлены отдаленные метастазы в кости и легкие на 3, 4 и 5 году наблюдения. Таким образом, в настоящее время 27 (82%) больных живы без признаков генерализации опухолевого процесса. Местных рецидивов после лечения не отмечено как в основном, так и в контрольной группах.

При сравнении основной и контрольной групп больных получена отчетливая тенденция к улучшению фактической 5-летней выживаемости (100% против 91%) и 5-летней выживаемости без генерализации процесса (89% против 82%; р<0,05).

Рассчетная 10-летняя выживаемость в группе с ФМГ составила 94%, а в контрольной 88%, что достоверно отличается (р<0,05).

Итак, в заключение следунт еще раз подчеркнуты", что ФМГ является одним из перспективных методов достижения выраженного противоопухолевого эффекта иможет прменяться как один из этапов в комплексном лечение рака молочной железы.

ВЫВОДЫ

1. Предоперационная концентрированная лучевая терапия является эффективной мерой профилактики местного рецидива у пациентов в стадии T1.2N0.1M0 вне зависимости от объема выбранного оперативного вмешательства. За пятилетний период наблюдения мы не выявили местного рецидива опухоли как

после мастэктомий, так и после расширенных секторальных резекций с подмышечной лимфаденэктомией.

2. Выбор гексаферрита бария для лечебной локальной ФМГ при РМЖ обусловлен тем, что этот ферромагнетик относится к категории жестких, обладает высокой температурной стабильностью, теплоемкостью и стойкостью к воздействию переменных полей, нетоксичен, рентгеноконтрастен и коммерчески доступен.

3. ФМГ не оказывает клинически значимого негативного влияния на окружающие ткани. Высокая теплоемкость гексаферрита бария дает возможность добиться критической для жизнедеятельности опухоли РМЖ температуры без термического негативного воздействия на окружающие ткани. Термометрический контроль показал, что температура 43,5-44°С достигалась в зоне опухоли через 6 мин от начала сеанса гипертермии, в то время как в окружающей здоровой ткани она не превышала 39°С.

4. ФМГ в сочетании с предоперационной концентрированной лучевой терапией позволяет получить выраженный локальный противоопухолевый эффект и усиливает лечебный патоморфоз РМЖ. Стандартная световая и электронная микроскопия показали убедительное преобладание необратимых повреждений опухолевых клеток после ФМГ в сравнении с изменениями таковых после предоперационной концентрированной ЛТ.

5. ФМГ, применяемая в комплексе лечения больных РМЖ улучшает прогноз заболевания в стадии T1.2N0.1M0. Фактическая выживаемость 5 лет составила 100%, при этом 89% пациенток живы 5 и более лет без отдалененых метастазов. Это достоверно превышает аналогичные показатели в группе, где ФМГ не использовалась.

6. На качество паратуморального распределения ферромагнетика существенное влияние оказывают фоновые заболевания молочной железы. У трети пациенток выраженная мастопатия не позволила добиться равномерного распределения гексаферрита бария вокруг опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Секторальная резекция с лучевой терапией в стадии

TI-2N0-1M0 должна применяться если опухоль не превышает 2 см в зоне наибольшего диаметра.

2. Послеоперационная лучевая терапия для больных обязательно должна быть включена в комплекс лечения при выполнении органосохраняющих вмешательств на молочной железе при стадии Ti -2N0-1 Mo.

3. В качестве препарата для ФМГ рекомендуется использование жестких ферромагнетиков, к которым относится гексаферрит бария.

4. Для оценки качества распределения феррита вокруг опухоли следует использовать маммографию.

По материалам диссертации опубликованы следующие работы:

1. Арзманов A.C., Томсинский Ю.Я. Электронно-микроскопический анализ лучевого патоморфоза рака молочной железы в условиях применения магнитныхб носителей в качестве блокаторов первичной опухоли// Тез.докл. Научно-практической конф. молодых специалистов, поев, 100-летию открытия лучей Рентгена. "Новые медицинские технологии в области лучевой диагностики, лучевой терапии и интервенционной радиологии", 1994, с. 128-129.

2. Арзуманов A.C. Электронно-микроскопическая картина опухоли молочной железы после различных лечебных воздействий. /Дам же, 1994, с.125-126.

3. Арзуманов A.C. Отдленные результаты комбинированного лечения больных раком молочной железы // Там же, 1994, с. 126127.

4. Арзуманов A.C. Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с применением ферромагнитной гипертермии.// Акт. Вопр. мед. радиол. Матер, межрегион, конф. Челябинск, 24-25 апреля, 1997. с.299.