Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки в условиях локальной лазериндуцированной гипертерпии

На правах рукописи

ШЕВЧЕНКО Людмила Николаевна

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ В УСЛОВИЯХ ЛОКАЛЬНОЙ ЛАЗЕРИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРТЕРМИИ

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ДЕК 2009

Москва - 2009 г.

003488689

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор - чл.-корр. РАМН, профессор Солодкий В.А.)

Научные руководители: академик РАМН, профессор Харченко В.П.

доктор медицинских наук, профессор Титова В.А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Демидова Л.В.

Доктор медицинских наук, профессор Ткачев С.И.

Ведущее учреждение: Учреждение РАМН «Медицинский Радиологический центр РАМН», г. Обнинск.

Защита диссертации состоится "_" декабря 2009 г. в_час

на заседании диссертационного совета Д. 208.081.01 при ФГУ Российском научном центре рентгенорадиологии Росмедтехнологий по адресу 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр

рентгенорадиологии Росмедтехнологий».

Автореферат разослан "_"ноября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

З.С. Цаллагова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТ Актуальность темы.

Местнораспространенный рак шейки матки (МРРШМ) является социально значимым заболеванием, так как частота выявления его запущенных форм составляет 40%, частота метастазирования опухоли в лимфатические узлы таза и парааортальной группы составляет при РШМ lib -20-33%, Шстадии - 35-58% и при 1Устадии достигает 55-65%. Показатели 5-летней выживаемости после традиционной сочетанной лучевой терапии (CJIT) чрезвычайно низкие и составляют при РШМ II стадии - 62-84%, III стадии - 30-50%, IV стадии - 0-11%. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).

Местное распространение опухоли и низкая толерантность окружающих тканей - мочевого пузыря и прямой кишки - осложняют проведение лучевой терапии, являющейся основным методом воздействия при неоперабельном раке шейки матки. Осложнения со стороны критических органов рано приводят к клинически значимым нарушениям состояния больных. При традиционных технологиях СЛТ необходимость подведения достаточной дозы облучения сопряжена с ростом частоты и тяжести лучевых осложнений.

Имеющиеся наблюдения применения гипертермии при местнораспрост-раненных опухолях различных локализаций и их рецидивах представляются обнадеживающими из-за двукратного улучшения непосредственных результатов. (Крикунова Л.И., 1999г, Курпешев O.K., Мардынский Ю.С., 2006г., Кост-ромина К.Н., 2007г., Ткачев С.И. и соавт., 2000г.).

Интенсивное развитие лазерных технологий позволило вплотную подойти к задаче применения локальной лазерной гипертермии в качестве уникального радиомодификатора при МРРШМ, исключая традиционные технологии наружной и СВЧ-гипертермии, как сопряженных с риском тяжелых осложнений. Использование лазерной локальной гипертермии (ЛЛГ) находится на передовом крае науки, однако число исследований в этой области ограничено. Преимущества ЛЛГ заключаются в возможности локального повышения тем-

пературы в опухоли, регулировки температурного режима, глубины и равномерности прогрева в режиме реального времени посредством изменения параметров лазерного излучения (длина волны, мощность, экспозиция) в ходе процедуры на основании данных прямой термометрии.

Создание малогабаритных лазерных установок на основе нанотехнологий позволило приступить к разработке методики сочетанной лучевой терапии МРРШМ в условиях ЛЛГ, что клинически значимо и социально обосновано и дает возможность сформулировать цель и задачи исследования. Цель исследования

- оптимизация и повышение эффективности лучевой терапии местнораспрост-раненного рака шейки матки и рецидивов опухоли посредством ее сочетания с локальной лазерной гипертермией.

Задачи исследования

1. Разработать методику лазериндуцированной локальной гипертермии в сочетании с лучевой терапией местнораспространенного рака шейки матки Ilb-IIIb стадии и определить показания к ее применению.

2.Изучить частоту осложнений при проведении лазериндуцированной гипертермии в сочетании с лучевой терапией.

3.Сравнить динамику регрессии первичной опухоли после применения лазериндуцированной гипертермии и традиционной лучевой терапии по данным гистерометрии, УЗИ, РКТ / МРТ.

4.Оценить непосредственные и ближайшие результаты применения сочетанной лучевой терапии в условиях лазериндуцированной локальной гипертермии рака шейки матки Ilb-IIIb стадии по локальному контролю и общей выживаемости.

Научная новизна

- впервые разработана методика локальной лазерной гипертермии для обеспечения радиомодифицирующего эффекта в курсе сочетанной лучевой терапии и комплексного лечения МРРШМ.

Практическая значимость.

Результаты исследования имеют важное значение для практического здравоохранения. Разработанная методика лучевой терапии МРРШМ в условиях ла-зериндуцированной локальной гипертермии продемонстрировала высокую эффективность и возможность практической реализации в онкологических и радиологических отделениях онкодиспансеров России. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность сочетанной лучевой терапии по локальному контролю в условиях локальной лазерной гипертермии МРРШМ достоверно выше, чем монорадиотерапия;

2. Включение локальной лазерной гипертермии в курс СЛТ при местнораспростаненном раке шейки матки позволяет ускорить темп регрессии опухоли и создать более благоприятные условия для внутриполостной гамма-терапии;

3. Методика локальной лазерной гипертермии не сопровождается ростом частоты и тяжести лучевых осложнений

Апробация работы. Материалы работы доложены:

- на международном конгрессе Невский радиологический форум «Наука - клинике», г. С.-Петербург, 2005;

- на Всероссийском Научном форуме «Радиология 2005», г. Москва;

- на научной конференции «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии», г. Обнинск, 20-21.09.2006г.;

-на общероссийском форуме «Медицина за качество жизни», 26-27 июня 2006г., Москва;

-на юбилейной конференции Челябинского ООД, август, 2006г.,

- на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» Москва, 2007г.,

-на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии», РНЦРР, Москва, 2007;

-на научно-практической конференции РНЦРР, 27марта 2007г.;

-на XII онкологическом конгрессе 24-28.11.2008г., г. Москва

-на научном форуме « Современные достижения малоинвазивной и лазерной

медицины и их применение в практическом здравоохранении», 23 апреля

2009г., г. Дмитров, МО.

И на международных конференциях:

- на 14th ESGO Conference, Istambul, 2005;

- на XII конгрессе Международного общества по гинекологическому раку, г.Бангкок, Тайланд, 25-28.10.2008г.;

- на XVI Международной конференции Европейского общества гинекологов-онкологов, г. Белград, Сербия, 11-14октября 2009г.

Апробация диссертации состоялась 25сентября 2009г. на научно-практической конференции ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий». Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них одна статья. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 113 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 149 источников, из них 85 отечественных и 64 иностранных. Работа иллюстрирована 24 рисунками, 11 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Клинической основой для сравнительного изучения возможностей СЛТ с ЛЛГ послужил анализ состояния первичной опухоли и результаты СЛТ 125 больных МРРШМ, получавших лечение в отделении радиохирургии ФГУ

РНЦРР с 2002 по 2008гг. У всех 125 больных диагноз РШМ был подтвержден данными морфологического исследования.

Основную, 1-ю группу составили 75 больных МРРШМ, которым была проведена СЛТ с радиомодификацией ЛЛГ по разработанной нами методике. В контрольную, 2-ю группу были включены 50 больных МРРШМ, которым СЛТ проводилась традиционно в монорежиме.

Возраст больных варьировал от 23 до 84 лет. Средний возраст составил в основной группе 55±4года, в контрольной 51±6 лет, что подтверждает социальную значимость исследования.

Рис. 1 .Распределение больных РШМ по возрасту.

Анализируя структуру морфологического строения (табл.1), следует отметить, что 23% больных основной группы имели прогностически неблагоприятные формы рака, характеризующиеся ранним и обширным гематогенным и лимфогенным метастазированием и резистентностью к лучевой терапии.

Таблица 1.

Морфологические формы РШМ в основной и контрольной группах.

Морфологическая форма 1-ая группа 2-ая группа

Плоскоклеточный неороговевающий рак 34 (46,6%) 20(40%)

Плоскоклеточный ороговевающий рак 30(40%) 26(52%)

Низкодифференцированный рак 5(6,7%) 1(2%)

Аденокарцинома 4(5,3%) 3(6%)

Железисто-плоскоклеточный рак 2(2,7%) 0

ВСЕГО 75(100%) 50(100%)

Лучевая терапия была применена у больных с соматическими заболеваниями различной степени тяжести (табл. 2).

Таблица 2.

Общесоматические заболевания у больных раком шейки матки в основной

и контрольной группах

Соматические заболевания 1-я, основная группа 2-я, контрольная группа

Заболевания сердечнососудистой системы 27 (36%) 12(24%)

Анемия 1-2 степени 3 степени 54 (72%) 5 (6,7%) 31(62%) 3(6%)

Заболевания ЖКТ 26(34,7%) 19(38%)

Патология эндокринной системы 15(20%) 9(18%)

Патология опорно-двигательного аппарата 4(5,3%) 3(6%)

Заболевания дыхательной системы 3(4%) 3(6%)

При комплексном обследовании была определена распространенность опухолевого процесса и наличие метастатического варианта распространения (ТаблицаЗ).

Таблица 3.

Распределение больных по стадиям процесса и системе FIGO и TNM

Классификация Основная группа(п=75) Контрольная группа(п=50)

Степень распространенности опухоли (по FIGO) 116 стадия 23(30,7 %) 18(36%)

1116 стадия 47(62,7 %) 32(64%)

ГУстадия 5(6,7%) 0

Степень распространенности опухоли (по TNM) Т2а 6(8%) 0

Т2Ь 3] (41,3%) 27(54%)

ТЗЬ 38(50,7%) 23(46%)

N1 23(30,7%) 11(22%)

М1 8(10,7%) 2(4%)

Благоприятные экзофитные формы роста диагностированы у 22%; неблагоприятные - эндофитные и смешанные - у 78% больных.

По данным гистерометрии (длина цервикального канала, длина и ширина шейки матки) и данных УЗИ у всех леченных был определен объем первичной опухоли (Таблица 4).

Таблица 4.

Распределение больных в основной и контрольной группах в зависимости _от объема опухоли шейки матки до начала СЛТ._

Объем опухоли,см 3 1-я основная группа (п=75) 2-я, контрольная группа (п=50)

менее ЗОсм1 22(29,3%) 12(24%)

от 51 до 100см3 28(37,3%) 24(48%)

более 101см3 25(33,3%) 14(28%)

Средний объем опухоли шейки матки 89,6 ±8,3 см3 83,8 ±7,2 см3

Первичная опухоль большого объема (более 50см3) диагносцирована у 70% больных обеих групп. У 12 больных основной группы, направленных на лучевую терапию после неоадъювантной химиотерапии, констатирован продолженный рост опухоли in loco и наличие метастатического поражения лимфоузлов таза. Максимальный объем опухоли в основной группе составил 317см3, в контрольной 216см3 (таблица 5).

Таким образом, 71%больных в основной и 76% в контрольной группе до начала лучевой терапии имели объем шейки матки более 50см3, что не позволяло провести адекватную внутриполостную гамма-терапию с включением всего объема опухоли в терапевтический изодозный контур без значительного радиационного воздействия на область мочевого пузыря и прямой кишки.

Планирование лучевой терапии

Для планирования СЛТ рака шейки матки проводили комплексную топо-метрическую подготовку, включающую сонографию, рентгеновскую РКТ/МРТ - томографию. Динамическую УЗ - топометрию проводили на аппарате «Voluson 730». РКТ-топометрия проводилась на рентгеновском симуляторе в двух режимах - рентгеновской симуляции и РКТ - топометрии с использованием технологии «cone beam» в условиях перорального контрастирования.

Методика дистанционного облучения

Учитывая значительный объем распространения опухоли, соответствующий РШМ И-Ш стадии FIGO, в лечебный объем дистанционной облучения включается весь объем таза. У больных нормостенической конституции, в отсутствие сопутствующей патологии использовали статические режимы облучения РОД2-2,2Гр, СОД 24-26Гр. При глубокой инвазии опухоли в толщу шейки матки, распространении на тело матки, низкой (0-1) и средней (И) степени патоморфоза после неоадъювантной ПХТ в первичной опухоли и лимфатических узлах, эмболов в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, метастазов в лимфатических узлах,СОД от 1 этапа на весь объем таза, увеличивалась до ЗОГр, затем первичная опухоль облучалась контактно, а зоны парамет-риев и тазовых лимфатических узлов подвергались дистанционному облучению по 4х польной методике, соответственно топографической анатомии лимфатических путей данной области с разведением на 10-12см на уровне внутреннего зева полей, размеры терапевтических пучков 6-7см х 16-19см, РОД 2-2,2Гр , СОД 48-50Гр. СОДэкв 56-60Гр подводилась на область метастатических лимфатических узлов.

Внутрииолостная гамма-терапия (ВПГТ).

Сеансы ВПГТ проводили на аппаратах «АГАТ-ВУ» источниками 60Со HDR и «Микроселектрон HDR» с источниками 1921г, с режимами фракционирования 5 - 6Гр 2 раза в неделю непосредственно после ЛЛГ. СОДэкв за курс внутриполостного облучения 45 - 50Гр в точках А. Суммарные дозы от СЛТ составляли 65 - 78 Гр в точках А 60 - 66Гр в точках В для курса радикальной СЛТ. При предоперационной СЛТ суммарные дозы в точках А составляли 50Гр, в точках В-40Гр.

12 больных получали лучевую терапию после 1-2 курсов ПХТ в неоадью-вантном режиме по схеме «платина+таксаны»: таксотер в дозе 175мг/м2 в/в ка-пельно в 1-ый день, цисплатин или карбоплатин AUC5 во 2-ой день в/в капель-но на фоне гипергидратации.

Критерии оценки эффективности лазериндуцированной локальной гипертермии и методы медицинской визуализации в оценке динамики опухолевого процесса.

В качестве объективных критериев для оценки эффективности проведенного лечения рассматривали:

1) кратное уменьшение объема и линейных размеров опухоли по данным УЗИ, РКТ, МРТ;

2) повышение степени лечебного патоморфоза до 3-4ст. в течение первых 4х недель лечения.

У всех 125больных в основной и контрольной группах гистерометрия проводилась инструментально и по данным УЗИ-топометрии трансабдоминально и трансвагинально в режиме серой шкалы и энергетического картирования четырехкратно: перед началом лечения, после СОД 16-20Гр от ДГТ и перед ВПГТ, после СОД ЗОГр в точке А от ВПГТ, после окончания CJIT.

Анализируемый контингент больных раком шейки матки имел существенное увеличение объема шейки в 2-10 раз за счет опухолевого поражения по сравнению с возрастной нормой, что позволяло понять причины низкой эффективности лучевой терапии и необходимости усиления радиационного воздействия (Таблица 5).

Таблица 5

Размеры и объем опухоли до лечения в основной и контрольной группах.

Группа Длина, мм Толщина.мм Ширина,мм Объем, cmj

Основная 62,3±5,2 51±3,8 54,2±4,5 89,6±8,Зсм3

Контрольная 59,6±4,6 51,4±5,4 52,3±6,3 83,8 ±7,2 см3

Нормальные размеры шейки матки (Ю.Л.Скрыпкин, 1997) 27-47 26-35 26-37 9,5-31,7

РКТ/МРТ-исследование является необходимым для контроля эффективности противоопухолевой терапии согласно международным рекомендациям RECIST, 2000. МРТ или РКТ органов малого таза по общепринятой методике проводилось перед началом лечения и после окончания курса CJIT. На

МР-томограммах во всех случаях визуализировалась ткань опухоли в виде крупнобугристого мягкотканого образования, повышенной интенсивности МР-сигнала на Т2-ВИ, промежуточной на Т1-ВИ. В группе с гипертермией было отмечено более обширное распространение опухоли на тело матки и лимфатические лимфоузлы, чем в контрольной группе- 85,3% и 41% против 64% и 26% соответственно (Таблица 6).

Таблица 6

Характер распространения опухоли на окружающие ткани на МР-томограммах _в основной и контрольной группах до лечения._

Характер изменений 1-я основная группа (п=75) 2-я, контрольная группа (п=50) Значимость различий (р)

Распространение на влагалище 58(77,3%) 28(56%) р<0,05

Распространение на тело матки 64(85,3%) 32(64%) р<0,05

Метастатическое поражение подвздошных лимфоузлов 23(30,7%) 11(22%) р<0,05

Метастатическое поражение парааортальных лимфоузлов 8(10,7%) 2(4%) р<0,05

Метастаз в нижнюю треть влагалища 8(10,7%) 0 р<0,05

Накопление парамагнетика опухолевой тканью 100% 100%

Данные УЗИ, МРТ и РКТ позволили оценить распространенность первичной опухоли и определить размеры опухолевого очага до начала лечения. Впоследствии эти данные сравнивались с данными после CJIT. Медицинская технология лазериндуцнрованной гипертермии в сочетании с лучевой терапией местнораспространенного рака шейки матки.

Настоящее научное исследование выполнялось в рамках составной части ОКР «Разработка компактного малогабаритного прибора на основе современных достижений в лазерной технике и технологии для интенсивной термо- и фотодинамической терапии (ИТТ+ФДТ) злокачественных новообразований в условиях специализированных клиник и стационаров» по Государственному контракту №36.652.11.0424 от 17.03.2004.

Клиническими показаниями для реализации ЛЛГТ в условиях лучевой терапии считали:

1. Визуально определяемую и морфологически подтвержденную опухоль шейки матки, подлежащую сочетанной лучевой терапии с объемом более 50см3.

2. Опухоль шейки матки объемом менее 50 см3, демонстрирующую объективные признаки устойчивости к лучевой или цитостатической терапии. Это положение подтверждается данными гистерометрии, УЗИ, РКТ/МРТ- отсутствие уменьшения размеров опухоли до лечения менее чем в 1,2 раза после 2 курсов ПХТ или лучевой терапии СОД 20-30 Гр или прогрессирование опухоли в ходе специального лечения.

Специальные противопоказания к методике ЛЛГ отсутствуют.

ЛЛГ проводилась на компактной лазерной установке с использованием полупроводникового лазера с диодной накачкой «Лазон-ФТ» (сертификат соответствия РОСС Яи.ИМ 02В16418 от 23.09.2009г., регистрационное удостоверение ФСР №2009/04660 от 02 апреля 2009г.), на длине волны 1,06нм, в режиме постоянного тока с мощностью в диапазоне от 1 до 10Вт.

ЛЛГ проводили непосредственно перед сеансом высокомощностной внут-риполостной гамма-терапии с использованием изотопов Со-60 («АГАТ-ВУ») и 1г-192 («Микроселектрон НОЯ»). Режим фракционирования - традиционный РОД 5-6 Гр, СОД40-50 Гр в точках А (парацервикальный треугольник). Для лазерного воздействия были применены три варианта световодов - торцевой, боковой и диффузный цилиндрический. Выбор световода проводился в соответствии с разработанными принципами в зависимости от формы роста опухоли.

Сеанс локальной лазерной гипертермии проводили на гиненекологическом кресле. Реализация методики проходила в 4этапа (рис.2):

1. визуализация опухоли;

2. фиксация световода;

3. фиксация термодатчиков;

4. сеанс гипертермии.

При больших экзофитных и смешанных формах опухоли с площадью поверхности более 20см3 предварительно обрабатывали поверхность шейки матки при помощи торцевого световода последовательно по квадрантам, при диаметре до 6см включали в курс сеансы цилиндрическим диффузным световодом.

При эндофитных опухолях с небольшим объемом сеансы ЛЛГ целесообразно проводить интрацервикально цилиндрическим диффузным световодом.

При использовании цилиндрического диффузного световода сначала производили зондирование цервикального канала, затем в специальной игле-проводнике вводили интрацервикально световод, после чего иглу аккуратно извлекали из цервикального канала. Регистрировали начальную температуру в тканях опухоли, окружающих тканях шейки матки, прямой кишке.

45 44

О

42

Й 40 3- 39 1 38 Р 37 36 35

01 23456789 10 11 12 Время воздействия, мин

с прг ва 151

у к Л N г

у

/

8 т

/

0 1 2 3 4 Врб мн воздействия, _^ ^^ ^

Рис.2. Показания температуры и мощности излучения. Стрелками обозначены начало и конец температурного плато 41-43°С.

Всего проводили 5-7сеансов. Критерием прекращения сеансов ЛЛГ являлось 3-5кратное уменьшение объема шейки матки, нормализация эхоструктуры и показателей кровотока, исчезновение симптоматики. При метастазах во влагалище критерием прекращения являлась резорбция метастаза.

Непосредственно после сеанса гипертермии проводится сеанс ВПГТ мет-ростатом, метрокольпостатом или кольпостатом (при метастазах во влагали-

ще).

ЛЛГ бала в курс сочетанной лучевой терапии у 40 (53,3%) больных, химио-лучевого лечения - у 26 больных (34,7%), комбинированного - у 2 больных (2,7%), комплексного -7 больных (9,3%). У 55 (73,3%) больных ЛЛГ применена в ходе первичного лечения, из них у 28 (37,3%) больных МРРШМ с объемом первичной опухоли более 50см3; более 100 см3 - у 25 (33,3%) больных. У 20 (26,7%) пациенток ЛЛГ применялась в ходе повторного специального лечения по поводу резистентного к предшествовавшей лучевой и цитостатической терапии РШМ. Всего было проведено 347 сеансов ЛЛГТ (в среднем 4-5сеансов на курс лечения больной).

Острых токсических реакций в процессе лечения в условиях ЛЛГТ зафиксировано не было. Включение ЛЛГТ в схемы многокомпонентного лечения с применением цитостатиков также не привело к изменению структуры, степени тяжести, выраженности и течения местных и общих токсических проявлений. В основной и контрольной группах лучевые осложнения развивались в одинаковые сроки на СОД 20Гр (таблица 7). Тяжелых осложнений III-1Устепени по шкале ЛТОй в обеих группах не наблюдали. Все осложнения купировали с помощью комплекса реабилитационной терапии, разработанной в лаборатории радиохирургии центра.

Таблица 7.

Частота осложнений при лечении больных раком шейки матки в основной и

контрольной группах.

Вид лучевых реакций Основная группа(п=75) Контрольная группа (гг=50) Значимость различий (р)

Энтероколит 2 ст. 5(6,7%) 5(10%) р<0,05

Цистит 2ст. 6(8%) 7(14%) р<0,05

Эпителиит 1-2ст. 8(10,7%) 5(10%) р>0,05

Таким образом, включение ЛЛТ в программу лучевого лечения не привело к увеличению частоты и тяжести реакций со стороны критических органов -прямой кишки и мочевого пузыря при допустимой регистрации их числа.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Инструментальный контроль линейных параметров и определение объема первичной опухоли шейки матки и рецидива проводили до начала специального лечения и перед каждым сеансов ЛЛГ и внутриполостной гамма-терапии. Интегрированные данные гистерометрии, УЗИ и РКТ/МРТ учитывали в динамике и использовали для определения реального объема опухоли (табл. 8) и таким образом объективизировали «терапевтический эффект лучевой терапии» с построением индивидуальных графиков регрессии опухоли под влиянием ЛЛГ и лучевой терапии (рис.3).

СЛТ+ЛЛ Г (N=75) СЛТ (N=50)

Рис.3 Динамика изменения объема опухоли в зависимости от СОД в точке А в основной и контрольной группах.

Включение гипертермии в схему лечения обеспечило уменьшение среднего

размера опухоли с 89см3 до 17см3. В контрольной группе зарегистрированы

менее значительные изменения с 83см3 до 52см3.

Таблица 8.

Интегрированные результаты гистерометрии (УЗИ, РКТ/МРТ)

Группа Длина, мм Толщина,мм Ширина,мм Объем, см"1

доСЛТ после слт до СЛТ после слт до СЛТ после слт до СЛТ после СЛТ

Основная 62,3±5,2 31,3±4,2 51±3,8 31,1±2,4 54,2±4,5 32±3,7 89,6±8,3' 17,3 ±2,1'

Контрольная 59,6±4,6 43±4,4 51,4±5,4 48±3,4 52,3±6,3 48,7±4,3 83,8±7,2' 52,4±6,2:

Размеры шейки матки в норме (Ю.Л.Скрыпкин, 1997) 27-47 26-35 26-37 9,5-31,7

'- р>0,05 2- р<0,05

Как показали наши данные, темпы регрессии опухоли в основной группе были более выражены, а кратность уменьшения объема на момент окончания СЛТ в среднем составляла 8,3 (Рис.4). Наибольшие показатели регрессии были отмечены при экзофитных и смешанных формах опухоли. Регрессия опухоли в среднем достигала в 8,7 раза (минимальное уменьшение объема составило в 2,7 раза и максимальное - в 23 раза). Для эндофитных форм опухоли этот показатель составил только 3 (минимальное уменьшение объема зарегистрировано в 1,7 раза; максимальное - в 5,9 раза). При сопоставлении этих данных с результатами измерения объемов опухоли в контрольной группе было констатировано, что кратность уменьшения объема непосредственно после окончания СЛТ в среднем составила 1,6, в том числе для экзофитных и смешанных форм опухоли - Зраза (минимальное уменьшение объема достигало 1,2 раза, максимальное - 5 раз). Эндофитные формы опухоли демонстрировали к концу лучевой терапии показатель регрессии в 1,4-1,6 раза.

Рис. 4. Динамика уменьшения объема опухоли шейки матки у больных с традиционной лучевой терапией (контрольная группа) и у больных с ЛЛГ (основная группа).

» Контрольная группа ■ Основная группа

Экзофитная

„ Эндофитняя

смешанная Ф0!»'« формы

Средняя кратность регрессия

Изучение динамики регрессии опухолей шейки матки в зависимости от суммарных поглощенных доз позволило выявить значительное усиление эффекта радиационного воздействия при включении в лечебную программу ЛЛГ (Рис. 5). Трехкратное ускорение темпов регрессии при массивных опухолях 200±

20см было отмечено нами уже после первых недель внутриполостного облучения, выполненных после ЛЛГ. Для традиционного сочетанного лучевого лечения характерной являлась незначительная в 1,2 раза регрессия в течение первых 2,5 недель лечения и лишь к концу облучения этот показатель достигал 2,2 раза.

Рис. 5. Уменьшение объема опухоли шейки матки в условиях радиомодифицирующего влияния лазерной гипертермии.

до 1неделя 2неделя Знеделя 4неделя лечения недели лечения

Таким образом, темпы регрессии опухоли в основной группе были в 5,2 раза выше, чем в контрольной.

Динамическое определение площади и объема визуализируемых очагов после лучевой терапии с ЛЛГ в сопоставлении с СОД показало, что после ЮГр уже было зарегистрировано уменьшение объема опухолей шейки матки в 1,4 раза; 20 Гр - в 2,4 раза и 60 Гр в 8,3 раза у 85% леченных. Ближайшие результаты применения лучевой терапии с локальной лазерной гипертермией МРРШМ по локальному контролю (полная регрессия/ частичная регрессия/ стабилизация) и степени лечебного патоморфо-за.

Оценка непосредственных результатов по степени регрессии опухоли проводилась через 1 месяц после лучевой терапии в соответствии рекомендациями ВОЗ. Полученные данные представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Состояние первичных и рецидивных опухолей в основной и контрольной __группах после лечения__

Оценка эффекта лечения Основная группа,п=75, слт+ллтг Контрольная группа, п=50 только СЛТ

Первичные опухоли Рецидивные опухоли Всего

полная регрессия 37(67,3%) 6(30%) 43(57,4%) 21(42%)

частичная регрессия 16(29%) 12(60%) 28(37,3%) 15(30%)

Стабилизация 2(3,6%) 2(10%) 4(5,3%) 11(22%)

прогрессирование в ходе лечения 0 0 0 3(6%)

Полная и частичная регрессия зарегистрирована в группе с ЛЛГ в 94,7%, после традиционной СЛТ в 72%. Прогрессирование в ходе лечения в основной группе не было зарегистрировано ни в 1 случае, в группе традиционной СЛТ - в 6% случаев.

Исследование степени терапевтического патоморфоза (отделение патоморфо-логии, руководитель к.м.н. Чазова Н.Л.) проведено в рамках комплексного или комбинированного лечения после предоперационной СЛТ 9 больным основной группы. Хирургическое лечение в объеме расширенной экстирпации матки с придатками было проведено в лаборатории онкогинекологии (руководитель проф. Л.А.Ашрафян) по следующим показаниям:

- наличие условий для радикального хирургического лечения после предоперационной лучевой терапии у Зх больных с факторами неблагоприятного прогноза (маточный вариант распространения опухоли);

- наличие солитарных метастазов в подвздошных лимфоузлах по данным УЗИ, РКТ/МРТ - 3 больных;

- солитарный метастаз метастаз во влагалище - 1 больная;

- наличие пиометры с толщиной стенки менее 5мм у 2-х больных.

Во всех случаях при морфологическом исследовании в первичной опухоли был выявлен патоморфоз 1Уст., демонстрирующий отсутствие опухолевой

ткани. При этом патоморфоз в удаленных лимфоузлах достигал лишь П-Ш степени выраженности.

После проведения радикальной СЛТ биопсия шейки матки с последующим морфологическим исследованием произведена 56 больным (74,6%), 10 больным (13%) в связи с полной резорбцией опухоли и отсутствием влагалищной порции шейки матки выполнить биопсию оказалось технически невозможно, отсутствие опухоли подтверждено цитологически.

Ближайшие результаты 3-х летней общей выживаемости составили в основной группе лучевой терапии с ЛЛГ - 70,6%; в контрольной группе традиционной лучевой терапии - 54% (рис. 6).

I 70,6%

2года ■

' Ш ' ' V «63%

77,3%

I 81,8%

1год Я»Шш 72% бмесяцев , . , ^%

Змесяца

98,7% 98%

■ СЛТ+ЛЛГГ а СЛТ

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Рис.6. Ближайшие результаты: общая Зх летняя выживаемость в основной и контрольной группах

Безрецидивная выживаемость 67,6% в основной группе, 67,2% в контрольной группе. Отсутствие существенных различий безрецидивной выживаемости в обеих группах служит подтверждением сложности стойкого излечения больных раком шейки матки с большими объемами опухоли и подтверждает положение о необходимости совершенствования вариантов системной полихимиотерапии в программах лучевого лечения. Отсутствие местного прогрессирова-ния, роста тяжелых осложнений и возможности выполнения хирургического

этапа у больных МРРШМ позволяют эффективно применять ЛЛГ в курсе традиционной СЛТ.

Полученные результаты свидетельствуют о достижении эффекта радиосенсибилизации при использовании интенсивной ЛЛГ, а современная техническая база отечественного лазерного аппаратостроения обеспечивает врача-радиолога важным инструментом усиления действия лучевой терапии - экономически рентабельного терапевтического метода лечения социально значимой опухоли-рака шейки матки.

ВЫВОДЫ.

1. Лазериндуцированная локальная гипертермия показана в качестве радиомодификатора при первичном МРРШМ и рецидивах заболевания с объемом опухоли более 50см3 и при радио-химио-резистентных опухолях любого размера.

2. Разработанная методика локальной гипертермии обеспечивает ускорение темпов регрессии опухоли в 5,2 раза и увеличивает кратность регрессии опухоли по сравнению с традиционной лучевой терапией при СОД 40Гр в 5,7раза (р<0,05) и СОД бОГр 8,Зраза (р<0,05).

3. Объективный ответ на лучевую терапию в группе больных с гипертермией составил 94,6%; полная регрессия опухоли после лечения достигнута в 57,3%, при этом в 67,3% в рамках первичного лечения и в 30 % - терапии локальных рецидивов. Частичная регрессия достигнута в 37,3 %, в том числе в 29% при первичном лечении и в 60% при локальных рецидивах.

4. У 94% больных при СОД 40Гр в опухоли было зарегистрировано ускорение терапевтического патоморфоза до Ш-1У степени.

5. Частота осложнений в основной и контрольной группе достоверно не увеличивалась - энтероколит 2ст. соответственно 6,7% и 10%; цистит 2ст. соответственно 8% и 14% при р< 0,05.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. ЛЛГ целесообразно включать в схему лечения при первичном раке шейки матки и рецидивах заболевания с объемом опухоли более 50см3 и при радио-химио-резистентных опухолях любого размера.

2. Сеансы ЛЛГ проводятся перед внутриполостным облучением. Динамика регрессии оценивается по линейным размерам и объему опухолипосле СОД ЗОГр и окончания лечения.

3. Объективными критериями полноты регрессии опухоли служат кратное уменьшение объема и линейных размеров опухоли по данным УЗИ, РКТ, МРТ и повышение степени лечебного патоморфоза до 3-4ст.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Шевченко Л.Н. Клинические аспекты интенсивной лазерной гипертермии в многокомпонентном лечении злокачественных опухолей различных локализаций // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции « Высокие медицинские технологии». - Москва, 2007.-С. 167.

2. Шевченко Л.Н., Шипилова А.Н., Курганова И.Н. Клинические аспекты интенсивной лазерной гипертермии в многокомпонентном лечении злокачественных опухолей различных локализаций // Материалы конференции молодых ученых «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии». - Москва, 2007.- С. 71.

3. Титова В.А., Тищенко В.А., Шевченко Л.Н., и др. Клинические аспекты интенсивной лазерной гипертермии в многокомпонентном лечении злокачественных опухолей. // Материалы научной конференции «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии», г. Обнинск, 2006. - С.139-141.

4. Титова В.А., Тищенко В.А., Шевченко Л.Н., и др. Локальная лазерная гипертермия в комплексном лечении рака различной локализации. // Материалы VII Всероссийского научного форума « Радиология 2006», Москва, 2006. - С.236-237.

5. Шевченко Л.Н., Титова В.А., Крейнина Ю.М., Шипилова А.Н. Опыт применения локальной лазерной гипертермии в многокомпонентном лечении местно-распространенных и рецидивных опухолей женской половой системы. // «Опухоли женской репродуктивной системы: маммология/онкогинекология», 2009. - №1-2. -С.90-95.

6. V.A. Titova, N.V.Kharchenko, V.A. Tishenko, J.M. Kreinina, L.N. Shevchenko, M.M. Mandryka Lazer interstitial thermotherapy in multimodal treatment of locally advanced and recurrent gynecological cancer: the pilot study// International Journal of Gynecological Cancer. - 2006-Vol.l6, suppl.3. - P. 731.

7. V.A. Titova, N.V. Kharchenko, J.M.Kreynina, L.N. Shevchenko . New Laser Technologies-Photodynamic therapy and Local Intersticial Thermotherapy as universal Radiosensitizters for Locally Advanced and Recurrent Gynecological Brachytherapy: the Pilot Study. // Internat. Journ. Brachytherapy- 2008-v.7-n.2-p. 154.

8. V. Titova, N. Kharchenko, J. Kreynina, L. Shevchenko, V. Petrovsky, A. Shipilova

New laser technologies as universal sensitizers for locally advanced and recurrent gynecological cancer radiotherapy // Official Publication of XII Biennial Meeting of International Gynecologic Cancer Society, Bangkok, Thailand, 2008r. - P.1491.

9. J. Kreynina, V. Titova, N. Kharchenko, L. Shevchenko, A. Shipilova. Clinical impact of 5-fu continual local applications, cryohypothermia, laser induced hyperthermia to effective radiotherapy of locally advanced cervical cancer (lacc). // Official Publication of 16th International Meeting of European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), Belgrade, Serbia, 2009r. - P.946.

СОКРАЩЕНИЯ:

ЛЛГ - локальная лазерная гипертермия

МРРШМ - местнораспространенный рак шейки матки

РОД - разовая очаговая доза

СЛТ - сочетанная лучевая терапия

СОД - суммарная очаговая доза

Заказ № 158-аЛ 1/09 Подписано в печать 26.11.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровнчок", тел. (495) 649-83-30 ^С^у/ wmv.cfr.rii; е-таИ:info@cfr.ru

Несмотря на успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении злокачественных опухолей, улучшение результатов лечения путем расширения терапевтического интервала и повышения чувствительности опухоли к специфическому воздействию с минимизацией лучевых повреждений здоровых тканей продолжает оставаться актуальной задачей в терапии рака любой локализации.

Одним из перспективных направлений оптимизации лучевой терапии, как монотерапии, так и в рамках многокомпонентных программ лечения является использование локальных модификаторов различной природы и механизма действия. Их эффективное применение призвано обеспечить ускорение темпов регрессии опухоли для оптимизации распределения энергии ионизирующего излучения в опухоли-мишени и окружающих нормальных тканях, преодоление химио-радиорезистентности, улучшение локального контроля при допустимой (до 5%) частоте острых и поздних местных повреждений и минимальном негативном системном влиянии применяемого модификатора.

Попытки использования повышенной температуры — гипертермии (ГТ) в качестве универсального модификатора опухолевого ответа насчитывают не одно десятилетие с применением как локальной ГТ, подразумевающей селективный нагрев до 43-44°С собственно ткани опухоли, так и общей ГТ, предусматривающей нагрев до 41,5-42°С всего тела больного или его определенной части.

За последние три десятилетия в клиниках 30 стран мира более чем у 25 тыс. больных злокачественными новообразованиями всех локализаций применяли различные виды ГТ в комбинации с традиционными методами -химиотерапией (XT) и/или лучевой терапией (JIT), что способствовало повышению в среднем в 1,5-2 раза частоты полной резорбции первичного очага и в 2— 2,5 раза показателей 5-летней выживаемости, в первую очередь при опухолях, плохо поддающихся традиционному лечению [10,39,40,47,65,66,68,70,87,89,93-95,97,118,132-134,136,143,144].

Актуальность работы

Опухоли женских половых органов — это преимущественно глубоко расположенные злокачественные новообразования, окруженные тканями с низкой толерантностью ко всем видам физических воздействий (слизистая мочевого пузыря, прямой и сигмовидной кишки, сосудистые и нервные сплетения), реакция со стороны которых рано приводит к клинически значимым нарушениям состояния больных [22,36,38,40,41,52-55,59,64,71,72]. Сочетание общей или зональной наружной ГТ с JIT в этих условиях представляет особый риск развития тяжелых повреждений, что объясняет относительно небольшой мировой и отечественный опыт применения ГТ в лечении гинекологического рака [37.39,40,52,63,65,66,68,70,87,89,93-95, 97,98,107,120,135-138,140,147]. Однако и имеющиеся результаты лечения местно-распространенных опухолей и их рецидивов представляются обнадеживающими, демонстрирующими двукратное улучшение непосредственных результатов и локального контроля.

Интенсивное развитие в последние годы лазерных технологий, широкое внедрение в техническую и медицинскую практику полупроводниковых диодных лазерных установок, отличающихся компактностью, широким диапазоном и контролируемой выходной мощностью излучения, технологической доступностью и экономической рентабельностью производства, открывает новые перспективы для локальной лазериндуцированной гипертермии (ЛЛГТ).

Преимущества ЛЛГТ заключаются в возможности локального повышения температуры в опухоли, регулировки температурного режима, глубины и равномерности прогрева в режиме реального времени посредством изменения параметров лазерного излучения (длина волны, мощность, экспозиция) в ходе процедуры на основании данных прямой термометрии. [Х.-П. Берлиен, Г.Й. Мюллер 1997, Lappa A.V., Kazakov А.А 1999г].

Создание малогабаритных лазерных установок на основе нанотехнологий позволило приступить к разработке методики сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки в условиях локальной лазерной гипертермии. Практическая реализация данного исследования является клинически значимой и социально обоснованной.

Для выполнения настоящей работы была сформулирована цель и определены задачи научного исследования.

Цель исследования оптимизация и повышение эффективности лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки и рецидивов опухоли посредством ее сочетания с локальной лазерной гипертермией.

Задачи исследования

1. Разработать методику лазериндуцированной локальной гипертермии в сочетании с лучевой терапией местнораспространенного рака шейки матки НЬ-ШЬ стадии и определить показания к ее применению.

2. Изучить частоту осложнений при проведении лазериндуцированной гипертермии в сочетании с лучевой терапией.

3. Сравнить динамику регрессии первичной опухоли после применения лазериндуцированной гипертермии и традиционной лучевой терапии по данным гистерометрии, УЗИ, РКТ / МРТ.

4. Оценить непосредственные и ближайшие результаты применения сочетанной лучевой терапии в условиях лазериндуцированной локальной гипертермии рака шейки матки Ilb-IIIb стадии по локальному контролю и общей выживаемости.

Научная новизна

- впервые разработана методика локальной лазерной гипертермии для обеспечения радиомодифицирующего эффекта в курсе сочетанной лучевой терапии и комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки.

Научно-практическая значимость

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 научная статья.

Основные положения диссертации доложены:

- на международном конгрессе Невский радиологический форум «Наука -клинике», г. С.-Петербург, 2005;

- на Всероссийском Научном форуме «Радиология 2005», г. Москва;

- на научной конференции «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии», г. Обнинск, 20-21.09.2006г.;

-на общероссийском форуме «Медицина за качество жизни», 26-27 июня 2006г., Москва;

-на юбилейной конференции Челябинского ООД, август, 2006г.,

- на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» Москва, 2007г.,

-на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии», РНЦРР, Москва, 2007;

-на научно-практической конференции РНЦРР, 27марта 2007г.;

-на XII онкологическом конгрессе 24-28.11.2008г., г. Москва

-на научном форуме « Современные достижения малоинвазивной и лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении», 23 апреля

2009г., г. Дмитров, МО.

И на международных конференциях:

- на XIV Международной конференции Европейского общества гинекологов-онкологов, г.Стамбул, Турция, 2005;

- на XII конгрессе Международного общества по гинекологическому раку, г.Бангкок, Тайланд, 25-28.10.2008г.;

- на XVI Международной конференции Европейского общества гинекологов-онкологов, г. Белград, Сербия, 11-14октября 2009г.

Выводы

1. Лазериндуцированная локальная гипертермия показана в качестве радиомодификатора при первичном МРРШМ и рецидивах заболевания с объемом опухоли более 50см и при радио-химио-резистентных опухолях любого размера.

2. Разработанная методика локальной гипертермии обеспечивает ускорение темпов регрессии опухоли в 5,2 раза и увеличивает кратность регрессии опухоли по сравнению с традиционной лучевой терапией при СОД 40Гр в 5,7раза (р<0,05) и СОД бОГр 8,Зраза (р<0,05).

3. Объективный ответ на лучевую терапию в группе больных с гипертермией составил 94,6%; полная регрессия опухоли после лечения достигнута в 57,3%, при этом в 67,3% в рамках первичного лечения и в 30 % - терапии локальных рецидивов. Частичная регрессия достигнута в 37,3 %, в том числе в 29% при первичном лечении и в 60% при локальных рецидивах.

4. У 94% больных при СОД 40Гр в опухоли было зарегистрировано ускорение терапевтического патоморфоза до Ш-1Устепени.

5. Частота осложнений в основной и контрольной группе достоверно не увеличилась - энтероколит 2ст. соответственно 6,7% и 10%; цистит 2ст. соответственно 8% и 14% при р< 0,05.

Научно-практические рекомендации:

Полученные в результате исследования о возможности использования ЛЛГТ в качестве радиомодификатора при проведении сочетанной лучевой терапии при местнораспростаненном раке шейки матки позволяют предложить практическому здравоохранению следующие рекомендации:

1. Целесообразно включать ЛЛГТ в схему лечения при первичном раке шейки матки и рецидивах заболевания с объемом опухоли свыше 50см и при радио-химио-резистентных опухолях любого размера для достижения более полной и быстрой регрессии опухоли.

2. Разработанную технологию гипертермии отличает хорошая клиническая переносимость, отсутствие осложнений. Процедура не требует анестезиологического пособия.

3. Сеансы ЛЛГТ проводятся непосредственно перед внутриполостным облучением после проведения УЗ-, МРТ/РКТ-топометрии. Динамика регрессии оценивается по топометрическим данным на СОД ЗОГр в точке А и после окончания лечения.

4. Объективными критериями полноты регрессии опухоли служат кратное уменьшение объема и линейных размеров опухоли по данным

УЗИ, РКТ, МРТ и повышение степени лечебного патоморфоза до 3-4ст.

Заключение

Местнораспространенный рак шейки матки является социально значимым заболеванием, так как частота выявления его запущенных форм составяет 40%, частота метастазирования в лимфатические узлы таза и парааортальной группы при РШМ lib стадии -20-33%, при Шстадии - 35-58% и при ГУстадии достигает 55-65% [11,24]. Показатели 5-летней выживаемости чрезвычайно низкие и составляют приП стадии — 62-84%, Ш стадии — 30-50%, IV стадии - 0-11% [24, 29].

Местное распространение опухоли и низкая толерантность окружающих тканей - мочевого пузыря и прямой кишки - осложняют проведение лучевой терапии, являющейся основным методом воздействия при неоперабельном раке шейки матки. При традиционных технологиях СЛТ необходимость подведения достаточной дозы облучения сопряжена с ростом частоты и тяжести лучевых осложнений.

Имеющиеся наблюдения применения гипертермии при местнораспространенных опухолей различной локализации и их рецидивах представляются обнадеживающими, с двукратным улучшением непосредственных результатов и локального контроля (Крикунова Л.И.,1999г, Курпешев O.K., Мардынский Ю.С.,2006г., Костромина К.Н.,2007г., Ткачев С.И. и соавт,2000г.).

Интенсивное развитие лазерных технологий позволило подойти к задаче применения локальной лазерной гипертермии в качестве уникального радиомодификатора, исключая традиционные технологии наружной и СВЧ-гипертермии, как сопряженных с риском тяжелых осложнений.

Преимущества ЛЛГТ заключаются в возможности локального повышения температуры в опухоли, регулировки температурного режима, глубины и равномерности прогрева в режиме реального времени посредством изменения параметров лазерного излучения (длина волны, мощность, экспозиция) в ходе процедуры на основании данных прямой термометрии.

Таким образом, целью нашего исследования исследования явилась оптимизация и повышение эффективности лучевой терапии МРРШМ и рецидивов опухоли посредством ее сочетания с ЛЛГТ.

Клинической основой для сравнительного изучения возможностей СЛТ с ЛЛГТ послужил анализ состояния первичной опухоли и результаты СЛТ 125 больных МРРШМ, получавших лечение в отделении радиохирургии ФГУ РНЦРР с 2002 по 2008гг. У всех 125 больных диагноз РШМ был подтвержден данными морфологического исследования.

Основную, 1-ю группу составили 75больных МРРШМ, которым была проведена СЛТ с радиомодификацией ЛЛТГ по разработанной нами методике. В контрольную, 2-ю группу были включены 50 больных МРРШМ, которым СЛТ проводилась традиционно.

Возраст больных варьировал от 23 до 84 лет. Средний возраст составил в основной группе 55±4года, в контрольной 51 ±6 лет, что подтверждает социальную значимость исследования.

Анализируя структуру морфологического строения, следует отметить, что 23% больных основной группы имели прогностически неблагоприятные формы рака, характеризующиеся ранним и обширным гематогенным и лимфогенным метастазированием и резистентностью к лучевой терапии.

После комплексного обследования 116 стадия по FIGO диагносцирована у 23 больных (30,7 %) основной группы и 18 больных (36%) контрольной группы, Шб стадия- у 47 больных (62,7 %) и 32 больных (64%) соответственно и ГУстадия — у 5 больных (6,7%) основной группы.

По данным гистерометрии (измерение длины цервикального канала, длины и ширины шейки матки) и данных УЗИ у всех леченных был определен объем первичной опухоли. Средний объем опухоли достоверно не различался

3 3 р>0,05) и составил 89,6 ±8,3 см в основной и 83,8 ±7,2 см в контрольной л группах. Первичная опухоль большого объема более 50см диагносцирована у 70% больных обеих групп. У 12 больных основной группы, направленных на лучевую терапию после неоадъювантиой химиотерапии, констатирован продолженный рост опухоли in loco и наличие метастатического поражения лимфоузлов таза. Максимальный объем опухоли в основной группе составил 317см3, в контрольной 216см 3.

Таким образом, 71%больных в основной и 76% в контрольной группе до начала лучевой терапии имели объем шейки матки более 50см , что не позволяло провести внутриполостную гамма-терапию с включением всего объема опухоли в терапевтический изодозный контур без значительного радиационного воздействия на область мочевого пузыря и прямой кишки.

Для планирования СЛТ рака шейки матки проводили комплексную топометрическую подготовку, включающую сонографию, рентгеновскую КТ/МРТ — томографию. Эти данные использованы нами для определения размеров 100%-изодозного контура при внутриполостном облучении, в рамках которого формировали значение РОД и СОД.

Дистанционную лучевую терапию проводили в статических режимах облучения РОД2-2,2Гр, СОД 24-26Гр. Затем первичная опухоль облучалась контактно, а зоны параметриев и тазовых лимфатических узлов подвергались дистанционному облучению по 4х польной методике, соответственно топографической анатомии лимфатических путей данной области с разведением на 10-12см на уровне внутреннего зева полей, размеры терапевтических пучков 6-7см х 16-19см, РОД2-2,2Гр , СОД 48-50Гр, СОДэкв 56-60Гр подводилась на область метастатических лимфатических узлов.

Сеансы ВПГТ проводили непосредственно после ЛЛГТ. ВПГТ проводили на аппаратах «АГАТ-ВУ» источниками 60Со HDR и «Микроселектрон HDR» с

192 источниками 1г, с режимами фракционирования 5 - 6Гр 2 раза в неделю непосредственно после ЛЛГТ. СОДэкв за курс внутриполостного облучения 45 — 50Гр в точках А. Суммарные дозы от СЛТ составляли 65 - 78 Гр в точках А 60 - 66Гр, в точках В для курса радикальной СЛТ. При предоперационной СЛТ суммарные дозы в точках А составляли 50Гр, в точках В - 40Гр.

12 больных получали лучевую терапию после 1-2 курсов ПХТ в неоадьювантном режиме по схеме «плати на+таксаны»: таксотер в дозе 175мг/м2 в/в капельно в 1-ый день, цисплатин или карбоплатин AUC5 во 2-ой день в/в капельно на фоне гипергидратации.

В качестве объективных критериев для оценки эффективности проведенного лечения рассматривали:

1) кратное уменьшение объема и линейных размеров опухоли по данным УЗИ, РКТ, МРТ;

2) повышение степени лечебного патоморфоза до 3-4ст. в течение первых 4х недель лечения.

Данные УЗИ, МРТ и РКТ позволили оценить распространенность первичной опухоли, а также оценить количественно размеры опухолевого очага до начала лечения. Впоследствии эти данные сравнивались с данными после проведения СЛТ. У всех 125больных (100%) в основной и контрольной группах гистерометрия проводилась инструментально и по данным УЗИ-топометрии трансабдоминально и трансвагинально в режиме серой шкалы и энергетического картирования четырехкратно в одинаковые сроки: перед началом лечения, перед ВПГТ, после СОД ЗОГр в точке А от ВПГТ, после окончания СЛТ. МРТ или РКТ органов малого таза по общепринятой методике проводилось перед началом лечения и после окончания курса СЛТ. На MP-томограммах во всех случаях (100%) визуализировалась ткань опухоли в виде крупнобугристого мягкотканого образования, повышенной интенсивности MP-сигнала на Т2-ВИ, промежуточной на Т1-ВИ. В группе с гипертермией было отмечено более обширное распространение опухоли на тело матки и лимфатические узлы, чем в контрольной группе — 85,3% и 41,4% против 64% и 26% соответственно.

После СЛТ выполнить биопсию удалось 56 больным (74,6%) основной группы и 46 больным (92%) контрольной группы, 10 больным (13%) в основной и 4 больным (8%) контрольной группы в связи с полной резорбцией опухоли и отсутствием влагалищной порции шейки матки выполнить биопсию оказалось технически невозможно, для оценки патоморфоза проводили цитологическое исследование. В основной группе 9 больным (12%) после курса предоперационной СЛТ проведено хирургическое лечение и морфологическое исследование послеоперационного материала с оценкой лечебного патоморфоза.

Клиническими показаниями для реализации ЛЛГТ в условиях лучевой терапии считали:

1 .Визуально определяемую и морфологически подтвержденную опухоль шейки матки, подлежащую радикальной сочетанной лучевой терапии с объемом более 50см .

2. Опухоль шейки матки объемом менее 50 см , демонстрирующую объективные признаки устойчивости к лучевой или цитостатической терапии

Специальные противопоказания для локальной лазерной гипертермии отсутствуют.

ЛЛГТ проводилась на компактной лазерной установке с использованием полупроводникового лазера с диодной накачкой «Лазон-ФТ» на длине волны 1,06мкм, в режиме постоянного тока с мощностью в диапазоне от 1 до 10Вт.

ЛЛГТ проводили непосредственно перед сеансом высокомощностной внутриполостной гамма-терапии с использованием изотопов 60Со («АГАТ-ВУ»)

I СП и -Ir («Микроселектрон HDR») после индивидуального планирования сеанса на основании количественной оценки параметров опухолевого очага (2D-3D УЗИ, РКТ/МРТ). Режим фракционирования - традиционный РОД 5-6 Гр, СОД40-50 Гр в точках А (парацервикальный треугольник).

Реализация методики локальной лазерной гипертермии проходила в 4этапа:

1. визуализация опухоли;

2. фиксация световода;

3. фиксация термодатчиков;

4. сеанс гипертермии.

При больших экзофитных и смешанных формах опухоли сначала обрабатывали поверхность шейки матки при помощи торцевого световода последовательно по квадрантам, при диаметре до 6см включали в курс сеансы цилиндрическим диффузным световодом.

При эндофитных опухолях с небольшим объемом проводили сеансы интрацервикально цилиндрическим диффузным световодом. При использовании цилиндрического диффузного световода сначала производили зондирование цервикального канала, затем в специальной игле-проводнике вводили интрацервикально световод, после чего иглу аккуратно извлекали из цервикального канала. Регистрировали начальную температуру в тканях опухоли, окружающих тканях шейки матки, прямой кишке.

Всего проводили 5-7сеансов. Критерием прекращения являлось 3-5кратное уменьшение объема шейки матки при экзофитных и смешанных формах, нормализация эхоструктуры и показателей кровотока, исчезновение симптоматики (при эндофитных опухолях). При метастазах во влагалище критерием прекращения являлась резорбция метастаза.

Непосредственно после сеанса гипертермии проводили сеанс ВПГТ метрастатом, метракольпостатом или кольпостатом (при метастазах во влагалище).

Острых токсических реакций в процессе лечения в условиях ЛЛГТ зафиксировано не было. Включение ЛЛГТ в схемы многокомпонентного лечения с применением цитостатиков также не привело к изменению структуры, степени тяжести, выраженности и течения местных и общих токсических проявлений. В основной и контрольной группах лучевые осложнения развивались в одинаковые сроки на СОД 20Гр. Лучевой эпителиит на слизистой оболочке шейки матки и влагалища 1-2ст. развивался в обеих группах с одинаковой частотой. Тяжелых осложнений ПЫУстепени по шкале RTOG в обеих группах не наблюдали. Таким образом, включение ЛЛТГ в программу лучевого лечения не привело к увеличению частоты и тяжести реакций со стороны критических органов — прямой кишки и мочевого пузыря при допустимой регистрации их числа.

Включение гипертермии в схему лечения достоверно (р<0,05)

3 3 обеспечило уменьшение среднего размера опухоли с 89см до 17см , в

3 3 контрольной группе изменения менее значительны - с 83см до 52см .

Темпы регрессии опухоли в основной группе по сравнению с контрольной были достоверно более выражены (р<0,05), а кратность уменьшения объема на момент окончания CJIT в среднем составляла 8,3- Наибольшие показатели регрессии (средняя кратность регрессии 8,7) были отмечены при экзофитных и смешанных формах опухоли. Для эндофитных форм опухоли этот показатель составил только 3. При сопоставлении этих данных с результатами измерения объемов опухоли в контрольной группе кратность уменьшения объема непосредственно после окончания CJIT в среднем составила 1,6. В том числе для экзофитных и смешанных форм опухоли кратность регрессии опухоли составила 3 раза. Эндофитные формы опухоли демонстрировали к концу лучевой терапии показатель регрессии в 1,4-1,6 раза.

Отчетливое трехкратное ускорение темпов регрессии при массивных опухолях 200± 20см было отмечено нами уже после первых 1-2 сеансов внутриполостного облучения, выполненных после ЛЛТГ. Для традиционного сочетанного лучевого лечения характерной являлась незначительная в 1,2 раза регрессия в течение первых 2,5 недель лечения и лишь к концу облучения этот показатель достигал 2,2 раза.

Таким образом, темпы регрессии опухоли в основной группе были в 5,2 раза выше, чем в контрольной.

Динамическое определение площади и объема визуализируемых очагов после ЛЛГТ с лучевой терапией в сопоставлении с очаговыми дозами показало, что после ЮГр зарегистрировано уменьшение объема опухолей шейки матки в 1,4 раза; 20 Гр — в 2,4 раза и 60 Гр в 8,3 раза у 85% леченных.

В группе с ЛЛГТ через 1 месяц после лучевой терапии показатели полной и частичной регрессии составили 94,7%, после традиционной СЛТ 72% (р<0,05). Прогрессирования в ходе лечения в основной группе не было зарегистрировано ни в одном случае, после традиционной СЛТ — в 6%.

Исследование степени терапевтического патоморфоза проведено в рамках комплексного или комбинированного лечения после предоперационной СЛТ 9 больным основной группы. Хирургическое лечение в объеме расширенной экстирпации матки с придатками было проведено в отделении онкогинекологии (проф. Л.А.Ашрафян). Во всех случаях при морфологическом исследовании в первичной опухоли был выявлен патоморфоз IVct., демонстрирующий отсутствие опухолевой ткани. При этом патоморфоз в удаленных лимфоузлах достигал лишь П-Ш степени выраженности.

После проведения радикальной СЛТ биопсия шейки матки с последующим морфологическим исследованием произведена 56 больным (74,6%), 10 больным (13%) в связи с полной резорбцией опухоли и отсутствием влагалищной порции шейки матки выполнить биопсию оказалось технически невозможно, отсутствие опухоли подтверждено цитологически.

Ближайшие результаты 3-х летней общей выживаемости составили в основной группе лучевой терапии с ЛЛТГ - 70,6%; в контрольной группе традиционной лучевой терапии - 54% (р<0,05).

Таким образом, эффективность сочетанной лучевой терапии в условиях локальной лазерной гипертермии местнораспространенного рака шейки матки достоверно выше, чем монорадиотерапия, включение локальной лазерной гипертермии в курс СЛТ при местнораспростаненном раке шейки матки позволяет ускорить темп регрессии опухоли и создать более благоприятные условия для внутриполостной гамма-терапии. Методика локальной лазерной гипертермии не сопровождается ростом частоты и тяжести лучевых осложнений.