Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Ферромагнитная гипертермия в лечении злокачественных заболеваний некоторых локализаций

РГь ОД

" 6 ЯНВ 1935

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРСШИЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИИ

на правах рукописи

ПАРХОМЕНКО Алексей Алексеевич

ФЕРРОМАГНИТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ.

14.00.19.- лучевая диагностика и лучевая терапия 14.00.14.- онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1994

/, " /

РаОота выполнена на кафедре онкологий и рентгено-радиологии медицинского факультета ( вавГ'"каШр?й 7 д.м.н., профессор В.П: ХАРЧЕНКО ) Российского Университета дружбы народов ( ректор - профессор В. М. ФИЛИППОВ ) на Оазе Московского НИИ диагностики и хирургии С директор - д.м.н., профессор В.П. ХАРЧЕНКО).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор В.П. ХАРЧЕНКО

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Г.В. ГСВДОБЕНКО Доктор медицинских наук Г.А. ПАНЬШН

Ведущее учреждение - Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова.

Защита состоится "__1995 г. в_час_мик.

на заседании Диссертационного Совета Д. 084.ff7.01. при Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ и МП РФ по адресу: Москва, ул. Профсоюзная, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

•

Автореферат разослан "_"_:_1095 г.

>

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.-084.07.01. кандидат медицинских наук

Е.М. ПОЛИТОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. По сводным данным M.D. Anderson Cancer Center в Хьюстоне (США) (1988), из общего числа Сольных, обращающихся в этот центр, от онкопатологии излечивается лишь половина больных. В России эа 1980-1992 годы число вновь выявленных больных со злокачественной патологией возросло на 26Х, а число умерших от онкозаболеваний аа тог лее период увеличилось на 33* ( В.Двойрин. 1994).

Приведенные данные показывают, почему так важно, наряду с дальнейшим развитием ранней диагностики, хирургических методов лечения в онкологии, лучевой терапии и химиотерапии, искать и развивать новые подходы к борьбе со злокачественными болезнями. Одним из срав-иительно новых подходов является гипертермия, интенсивное изучение которой насчитывает немногим более 30 лет ( G. Crlle, 1961-63 ).

С середины нашего столетия, с развитием электротехники, предпринимались попытки разработки методов, при которых опухолевые клетки повреждались оы повышенными температурами, достигаемыми при превращении электромагнитной энергии в тепловую. При этом многие исследователи (Н.Д. Девятков (1987), J. Overgaard (1989) и др.) использовали установки с дистанционным разогревом, который осуществлялся за счет распространения и поглощения в тканях электромагнитных волн. Эти методы сталкиваются с трудностями фокусировки тепловой энергии в патологическом очаге.

Поэтому в ряде работ ( O.R. Oleson (1984-1989) и др. ) выдвигается идея внутритканевой ( интерстйциальной ) гипертермии, при которой источники тепловой энергии вводятся непосредственно в ткани пораженного органа.

Однако, клинические испытания с введением в ткани игл-электродов, подключаемых к переменному напряжению ( Е.. Yabumoto, S.Suyama (1984) и др.), не привели пока к надежному контролю эа, опухолевым процессом. '

Другой методический подход выдвинут- в работах В.Ф. Гудова. (1991), Gilchrist R.К.(1957) и др.: в ткани вводились микроскопические частицы ферромагнетика, разогреваемые в переменном электромагнитном поле. Данный метод получил название ФЕРРОМАГНИТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ.

Многие методические вопросы применения ферромагнитной гипертермии еще не нашли своего разрешения в мировой литературе, сообщения о клиническом применении этого метода крайне немногочисленны и не

- г -

содержат систематического анализа данных клинических испытаний.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Провести клиническое испытание ферромагнитной гипертермии и изучить ее воздействие при злокачественных опухолях ряда локализаций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) Отработать методику клинического применения ферромагнитной гипертермии и оценить ключевые моменты этой методики, определяющие ее эффективность.

2) Изучить распределение ферромагнетика вокруг опухолей.

3) Изучить изменения в. тканях после ферромагнитной гипертермии.

4) Определить влияние ферромагнитной гипертермии на проведение последующих хирургического и лучевого этапов лечения опухолей.

5) Изучить побочные эффекты ферромагнитной гипертермии.

6) Оценить результаты лечения с применением ферромагнитной гипертермии, по данным последующих наблюдений, в сравнении с больными, в схемы лечения которых ферромагнитная гипертермия не входила.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе шереые проанализированы данные клинических испытаний метода ферромагнитной гипертермии при лечении больных раком молочной железы, мелаиомами, саркомами мягких тканей.

Клинические испытания данного метода проводились впервые не только в нашей стране, но и в мире.

Впервые изучены изменения опухолевых и нормальных тканей при ферромагнитной гипертермии.

Впервые оценена возможность сочетания ферромагнитной гипертермии с последующим хирургическим лечением и послеоперационной лучевой терапией.

Впервые оценена частота побочных эффектов при ферромагнитной гипертермии. '

Впервые изучены ближайшие результаты комбинированного/комплексного лечения рака молочной железы и ыеланомы, включавшего ферромагнитную гипертермию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные результаты указывают, что метод ферромагнитной гипертермии - перспективный новый метод, который может применяться" для повреждающего действия на опухоли в сочетании с хирургическим методом лечения, а также с лучевой терапией и с химиотерапией. Необходима дальнейшая работа по совершенствовании метода ферромагнитной гипертермии: экспериментальная проработка более равномерного введения суспензии железа вокруг опухоли, совер-

шенствование методов обезболивания и удержания железа в патологическом очаге.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты работы внедрены в Московском НИИ диагностики и хирургии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы работы обсуждались на конференции молодых ученых медицинского факультета Российского Университета дружбы народов 17 марта 1994 года и на научно-практической конференции Московского НИИ диагностики и хирургии № и МП России 28 октября 1994 года.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам • диссертации опубликованы 3 печатные работы, в том числе, одна - в центральной печати.

. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация содержит 14В страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора отечественной и зарубежной литературы, ' четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка, литературы, включающего 34 источника на русском и 105 источников на иностранных языках. Работа иллюстрирована рисунками, таблицами, выписками из историй болезни. . . ■

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩТУ. ' "

1. В ходе клинических испытаний-выявлен опухолеповреждающий эффект ферромагнитной гипертермии,, при достижении режимов нагревания 43,5 град.С в течение 1,5-2 часов.

Этот эффект выявляется на фоне предшествующих лучевой и химиотерапии, таким образом, применение ферромагнитной гипертермии перспективно для усиления действия этих методов лечения.

2. Ввиду того, что ферромагнитная гипертермия повреждает опухолевые и нормальные ткани при их непосредственном контакте с частицами железа, для данного метода особое.значение имеет создание направленного действия гипертермии. Это может быть достигнуто за счет пространственного распределения суспензии железа в виде равномерного слоя вокруг опухоли. .

Такое равномерное распределение удалось создать, по данным исследования макропрепаратов, у 37% (16 из 43) больных раком молочной железы. ,

3. Ферромагнитная гипертермия может сочетаться с последующим хирургическим лечением. При послеоперационной лучевой терапии частота лучевых реакций не вше, чем при схемах лечения бев ферромагнитной гипертермии.

4. В настоящее время пока не выявлено положительного влияния ферромагнитной гипертермии на результаты комбинированного/комплексного лечения, по данным о частоте рецидивирования и ме-тастазирования рака молочной железы. Рецидивов меланомы после СМГ не выявлено в сроки наблюдения 1,5-4,6 года.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии ( МНИИДиХ ) с 1989 пр 1093 год 69 больных проходили лечение с применением ферромагнитной гипертермии, 43 из них - по поводу первичного рака молочной железы, 6 - по поводу рецидивов и-внутрикожных метастазов рака молочной железы, 8 - по поводу меланомы, 2 - по поводу сарком мягких тканей.

Только ГРУША ВОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНШ РАКШ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, в лечение которых входила ферромагнитная гипертермия ( первая группа или группа ШГ) была достаточно многочисленной для подбора группы больных для сравнения результатов лечения ( вторая группа ).

Каждой Сольной раком молочной железы первой группы (4МГ) была ■подобрана одна сольная второй группы, так, чтобы в этой паре наблюдалось максимальное сходство по а) возрасту, 0) стадии заболевания, в) схемам хирургического, лучевого, лекарственного противоопухолевого лечения.

Данные по распределению Сольных в этих группах по стадиям представлены в ТАБЛИЦЕ 1, из которой видно, что большинство больных, включенных в исследование, имели 11-ую стадию рака молочной железы.

ТАБЛИЦА 1. Распределение больных в первой группе ( ФМГ ) и во второй группе по стадиям рака молочной железы.

1 .......... |Стадии | наболевшим 1 " Число . _ .... ( больных I

Первая группа («МП 1 ' | Вторая группа| 1 1

1 1 I 1 3 1 1 1 3 |

1 1 п 1 . 30 1 32 . |

1 1 1П 1 . ....... 10 | 8 |

Больным, которым применялась ферромагнитная гипертермия, по показаниям проводились другие методы комбинированного и комплексного лечения ( см. ТАБЛИЦУ 2 ):

ТАБЛИЦА 2. Предоперационная лучевая терапия и химиотерапия у больних первичным раком молочной железы.

Г- 1 —..............1 | Лучевая терапия, | Г суммарная очаговая| 1 дова. .1 ------- -......... -■ Полихимиотерапия, схемы. 1 ..... ■■■' 1 Число больных |

• Группа ФМГ 1 Вторая | группа |

1 7,5 Гр I 9 1

1 25 Гр | - ' 1 1 |

Г 25 Гр | С№ или СМ\ТР . 1 2 1

I ДО 32-48 Гр | 3 3 |

I до 36-50 Гр | . СЖ или САР 3 2 |

1 1 САР. либо ■ СЖ, либо . ООТР; 10 ........ 10 | 1

16 больным первой и 16 больным второй группы до мастэктомии лучевая терапия и химиотерапия не проводились.

Сеем больным, которым ферромагнитная гипертермия проведена по поводу первичного рака молочной железы, затем производилась ради. кальная мастэктомия ( операция по Очинклоссу ).

Послеоперационная лучевая терапия, химиотерапия и антиэстроген-ная терапия (таыоксифен) проведена 25, 16 и 7 больным первой группы и 25, 18 и 7 больным второй группы соответственно.

Таким образом, основным различием между больными данных групп является применение в первой группе предоперационной ферромагнитной гипертермии. . -

ГРУША БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ И МЕТАСТАЗАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - включала 6 больных, из них троим ферромагнитная гипертермия про-

водилась по поводу рецидиве® ( опухолевые узлы в области послеоперационных рубцов ) и троим - по поводу шутрикожных метастазов. Двум Сольным производилось иссечение рецидивного опухолевого уала после ферромагнитной гипертермии. Остальным четырем больным данной группы хирургическое лечение вслед за ферромагнитной гипертермией не проводилось.

ГРУППА БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ - включала 8 больных:

3 из 8 больных (37,5% ) имели особо злокачественные ( беспиг-ментние ) варианты гистологического строения ыеланомы. Средний диаметр опухолевых узлов меланоми, на которые было направлено воздействие ферромагнитной гипертермии, составил 2 см ( по данным клинического обследования ).

Пяти из данных 8 больных ферромагнитнач гипертермия и хирургическое лечение производились по поводу первичной меланоми ( лишь у одной из этих больных такому лечению предшествовала химиотерапия ).

Одному больному ферромагнитная гипертермия и иссечение опухолевого узла проведены по поводу рецидива Сеспигментной меланоми.

Двум больным ферромагнитная гипертермия и последующее хирургическое лечение были произведены по поводу метастазов меланоми в регионарные лимфатические узлы. У одной из этих больных ферромагнитной гипертермии предшествовала химиотерапия, после операции дополнительно проводилась лучевая терапия.

ГРУППА БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ/ -В данную группу вошли двое больных: 1) Больная Ф., 33 лет (Но. истории болезни 7869/91). Клинический диагноз: Фиброзная гистиоцитоыа правой лопаточной области. В план ее лечения входила ферромагнитная гипертермия к широкое иссечение опухоли мягких тканей спины.

2) Больной Т., 41 года (N0. истории болезни 3501/62).г Клинический диагноз: Полиморфно-клеточная саркома.( возможно - фиброзная гистиоцитома ) левого предплечья, состояние после нерадикальной операции в мае 1992 года, состояние после ферромагнитной гипертермии на зону нерадикальной операции и иссечения послеоперационного рубца в июле 1932 года; рецидив, состояние после предоперационной лучевой терапии (СОД 16 Гр ), ферромагнитной гипертермии на область рецидива, иссечения рецидивной опухоли мягких тканей левого предплечья, послеоперационной лучевой терапии ( до СОД Бб Гр ).

Максимальный диаметр опухолей у данных больных составил - у больной Ф.- 3,5 см, а у больного Т. - 2 см ( рецидивная опухоль ).

МЕТОДИКА локальной высокочастотной ФЕРРОМАГНИТНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ-была предложена В.П. Харченко, В.Ф. Гудовым с соавт. ( патент США 5,067.952 от 26 ноября 1991 г.). В настоящем автореферате данная методика обозначается как ферромагнитная гипертермия ( <ШГ ).

Методика SMT состояла в следующем:

Сначала, по данным клинических и инструментальных методов исследования, определялась локализация опухоли.

Затем проводилась местная анестёзня тканей пораженного органа , после чего в ткани вокруг опухоли вводилась суспензия ферромагнетика - восстановленное железо с размерами частиц 5-30 микрон, в количестве 10-20 граммов, в смеси с желатинолем или новокаином ( объемное соотношение 1:2 - .1:3 ).

Вокруг опухоли вводились иглы-электроды и температурные датчики. .

Иглы-электроды служили для проведения энергии электромагнитных колебаний внутрь тканей. С целью предотвращения ожогов и с целью снижения болевого синдрома, мы изолировали отрезки игл-электродов, контактировавшие с нормальными тканями.

Использовались температурные датчики двух типов: в 1989-1991 гг.- датчики типа хромель-копель, в 1991-1993 гг. - датчики ЦАГИ на основе терморезисгоров.

Один датчик выполнял контрольную функцию, - его показатели отражали уровень разогрева окружавших опухоль тканей, не входивших в зону инфильтрации железом. Второй датчик служил для определения уровней разогрева в зоне опухоли/зоне инфильтрации железа.

Расположение суспензии железа в тканях, игл-электродов и датчиков контролировалось рентгенологически: .

Больным раком молочной железы производилась маммография с помощью аппарата ISIS фирмы GEM ( Бельгия ), обычно в двух проекциях. При этом проекции подбирались индивидуально, ввиду того, что в молочную железу уже были установлены иглы-электроды, и контакт отдавливающих пластин маммографа с зоной введения был, следовательно, недопустим, по соображениям асептики, и ввиду того, что иглы-электроды и датчики представляли механическое препятствие компрессии молочной железы.-

Рентгенологическое исследование расположения ферросуспензии в мягких тканях конечностей, поясничной области, грудной стенки производилось с помощью аппарата Philips Medio 50 CP ( ФРГ ).

Применение рентгенографии для указанных целей обосновывалось свойством железа сильно поглощать рентгеновские лучи, в результате чего инфильтрированные железом участки тканей дают при рентгенографии затемнение, по интенсивности превосходящее затемнение от костных структур.

Б больным, помимо рентгенологического исследования, сразу после введения ферросуспензии произведено ультрасонографическое исследование области введения железа, с помощью аппарата Bicrnedica AU 530, однако ввиду недостаточно четкого изображения зон, инфильтрированных ферромагнетиком ( прежде всего из-за наличия плотных акустических теней ), метод ультрасонографии не был применен большинству больных для контроля правильности введения суспензии железа.

На следующем этапе приступали к самому сеансу 1МГ: иглы-электроды подключались к источнику электромагнитных колебаний высокой частоты ( 13,56 МГц ), за счет чего происходил разогрев частиц железа, и, через теплопроведение,- тканей опухоли. Во время сеанса в зоне расположения суспензии железа поддерживалась температура 43-43,5 градусов Цельсия. Продолжительность сеанса - 1,5-2 часа.

Не позднее, чем через сутки после проведения сеанса проводился хирургический этап лечения больного: иссечение опухолевого очага и окружавших тканей ( за исключением 4 больных с рецидивирув-ицш/метастазирувщим раком молочной железы ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

При рентгенологическом и патсморфодогическом исследовании выявлено, что соответственно у 522 (13 из 25) и 63%(27 из 43) больных первичным раком молочной железы наблюдалось неравномерное окружение ферромагнетиком опухолевого узла, в результате чего уровень повреждения опухолевых клеток был неодинаковым. Такое неравномерное распределение молно связать с высокой частотой (у больных датой группы - более 802) фиброзно-кистозкой мастопатии.

При патоморфологическом исследовании ыакропрепаратов, полученных при операции мастэктомия у больных ракоы молочной reлазы, установлено (см. ТАБЛИЦУ 3) что число больных с дистрофическими и некротическими изменениями опухолевых клеток достоверно больше после ферромагнитной гипертермии, чем во второй группе.

ТАБЛИЦА 3. Отношение числа больных раком молочной железы с повреждениями опухолевых клеток к общему числу больных в группах.

1 | Группы Г Число больных с дистрофией и с некрозами опухолевых клеток . ( в скобках -У. от числа больных группы) г — 1 I Всего, | 1 ( X ) 1

Дистрофия | 1 Некрозы

| 1-ая группа | (<ШГ) ; 12 (287.) \ 25 (58Х) |37 (86Х) |

1 2-ая | группа 12 (277.) . | 1 9 (21*) | 21 (492) |

| Статисти-| ческий | показатель | отличия р »,,,,. 1 > 0,05 • | .' ■ <0,01 1 < 0,01 | • 1

На электронно-микроскопическом уровне.признаки повреждения опухолевых клеток были следующими: разрывы клеточной мембраны;, вакуолизация, отек, уменьшение размеров цитоплазмы, уменьшение количества оцганелл,'. коагуляция, парциальные некрозы цитоплазмы; гипертрофия ядрышек, набухание ядра, маргинация хроматина, "огрубление" ядер, кариопигаюз, расширение' ядерных пор, парциальные некрозы ядер; большие межклеточные промежутки ( дискомплексация опухолевых клеток ), отек стромы, инфильтрация ее лимфоцитами и гранулоцитами.

Аналогичные изменения наблюдались в удаленных узлах меланомы . и у одной больной . с внутрикожньм метастазом рака молочной железы. Повреждений опухолевых клеток после ферромагнитной гипертермии не отмечено в препаратах метастатического узла рака молочной железы у другой больной и у двух больных саркомами мягких тканей.

Как опухолевые, так и нормальные ткани повреждались при соприкосновении клеток этих тканей с частицами ферромагнетика. В ответ на ферромагнитную гипертермию в зоне опухоли возникало реактивное воспаление.

Отмечены сосудистые явления, возникавшие в зоне опухоли в ре-

зультате ферромагнитной гипертермии - стазы, кровоизлияния, слипание зндотелиальных клеток с закрытием просвета сосуда. При меланоме сосудистые изменения отмечались чаще, чем при раке молочной железы.

После ферромагнитной гипертермии отмечалась несколько большая кровопотеря и продолжительность операции при проведении мастэкто-мии, чем во второй группе ( см. ТАБЛИЦУ 4 ). Однако, продолжительность лимфореи в послеоперационном периоде существенно не отличалась в первой и второй группах.

ТАБЛИЦА 4. Средние показатели хода хирургического этапа лечения больных первичным раком молочной железы 1-ой и 2-ой групп.

1 ....... (Показатели . 1 1 1-ая группа 2-ая группа 1 1 I Достоверность! | различия | 1 1

1 I Продолжительность |мастэктомии, мин 1 88+-/-3 75+-/-3 1 1 1 Р < 0.01 | 1 1 1 1

1 IКровопотеря при |мастэктомии, мл 1 660+/-44 433+/-25 • I 1 I р < 0.0С1 |

1 IДлительность |лимфореи, дни 23+/-1 25+7-1 ■ Г Р > 0,05 | 1 1

Не было и статистически достоверных различий в частоте лучевых реакций при послеоперационной лучевой терапии по поводу рака молочной железы между первой и второй группами ( см. ТАБЛИЦУ 5 ). ТАБЛИЦА 5. Местные реакции при послеоперационной лучевой терапии у больных раком молочной железы 1-ой группы (ШГ) и 2-ой группы.

1 .......- ■ - ..... I Местная | Число больных (X) 1 > |Показатель!

| реакция . 1 1

1 1 1 1

I тканей 1 I 1-ая группа | 2-ая группа 1 I (отличия р | 1 1

1 |Лучевой зпидермит 1 1 1 I 12 | 12 ■ I 1 1 | >0,05 | 1 1

1 |Лучевой эзофагиг 1 1 1 0 1 1 ..... . 1 1 | >0,05 1 1 1

- Il -

Побочными эффектами ферромагнитной гипертермии бил болевой синдром .( он был выраженным у четверти (И из 43) больных раком молочной железы ) и местный ожог 1-11 степени к концу сеанса.

Ферромагнитная гипертермия характеризовалась следующей частотой осложнений: коллапс - приблизительно у 37. (2 из 59) больных, боли в области сердца, аритмия - не более, чем у БХ (2 из 43) больных.

Из 4 больных с рецидивирующим/метастазирующим раком молочной железы, которым после ферромагнитной гипертермии иссечения опухолевого узла не проводилось, у двух больных наблюдалась полная регрессия опухолевого узла, у двух 1 частичная регрессия, имелись признаки местного гнойного воспаления.' .

Данные о результатах лечения больных ракш молочной желевы в сроки наблюдения в среднем 2 года для 1-ой группы и 3 года для 2-ой группы представлены в ТАБЛИЦЕ б.

ТАБЛИЦА б. Частота рецидивов и метастазов у ¡Зольных, получавших ферромагнитную гипертермию по поводу первичного рака молочной железы, в сравнении со второй группой.

' | Показатели I ' ■I

|Число больных в группах

I—;--—:-

| Группа <ШГ1 Вторая группа

I 4

I

показатель р, | Н|с учетам рзз-| |ницы сроков | 4-:-н

1Число больных 1с рецидивами I-

(9,37.) | 2 (4,7£)*

ч I .

нн-

I з, 8, I

I И 12

I ■■

| |Х 0,05 I

Н1——-

I

IСроки между |мастэкгомией ¡и выявлением Iрецидива (мес.)

11

17 и 29

■i-—

| р> 0,05

I

|Число больных |с метастазами I-—-

I 7 (16,3%)|

1 I

5 (11,6Х)

+

+

[Сроки между. , | 3, 4, &, |

Цмастэктомией | 12, 12, I

8и выявлением. 3 12 и 19 1

(метастазов (мес.)| |

б, 17, 19,. 29 И 48

Данные, представленные в ТАБЛИЦЕ В, свидетельствуют, что разли- -чия между группой ферромагнитной гипертермии и второй группой в целом по частоте рецидивов и метастазов не выявлено, но абоолютнсе чиоло больных о рецидивами и метаотазаыи больше в группе ферромагнитной гипертермии, - а еоли учесть более ранние сраки возникновения рецидивов в группе ферромагнитной гипертермии, то отличие этой группы от второй по данному-показателю является отатистичэотки существенным.

В группе больных О РЕЦИДИВАМИ И МЕТАСТАЗАЫИ РАКА МОЛОЧНОЙ ИЕЛЕ-ЗЫ возникновения новых рецидивов в зоне проведения ферромагнитной гипертермии не отмечено за весь срок наблюдения ( 5 лет ), однако у 4-х из них посла лечения признаки заболевания сохранялись.

В группе больных МЕЛАНОМОЙ не выявлено местных рецидивов в сроки от 1,6 до 4,5 лег, прогрессирование процесса отмечено у половины больных.

В группе (Зольных САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ :

У Сольной О., спуотя 1 год после лечения"данных за рецидив и отдаленное метадтазирование опухоли не отмечалось.

У Сольного.Т., спустя примерно 0,5 года после проведения ферромагнитной гипертермии и иссечения рубца, оставшегося от нерадикальной операции, - выявлен рецидив опухоли, по поводу чего произведена повторная ферромагнитная гипертермия и иссечение рецидивной опухоли в сочетании о лучевой терапией.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Данная работа являлась начальным клиническим иопытанием метода ферромагнитной гипертермии в лечении больных раком молочной железы, меланомами, саркомами мягких тканей. Это испытание включало элементы испытаний I и III фаз, принятых в международной сиотеме испытаний новых методов в онкологии, то еоть определение побочных эффектов при применении метода ( I фаза ), сравнение схем лечения о ферромагнитной гипертермией и баз этого метода ( III фаза ).

Оценка метода по П фазе испытаний станет возможной лишь при сравнении результатов лечения по нашей методике <ШГ о эффектом других вариантов ФМГ, которые отличаются -физическими параметрами воздействия на опухоль.

Оценка по III фазе проводилась ( без полного аавераания предыдущих фаз ), ввиду того, что в исследование по агичеоким и техническим соображениям, включались больные, которым параллельно прово-

дались традиционные методы противоопухолевого лечения.

Одной из важнейших задач любой методики гипертермии является достижение пространственной равномерности теплового воздействия на опухоль ( Hahn (1982), С.П. Ярмоненко (1992) и др. ). Ввиду того, . что в нашей методике носителями теплового воздействия являлись частицы железа, перед нами стояла проблема добиться равномерного распределения частиц железа вокруг опухоли.

Однако, в большинстве случаев распределение суспензии железа вокруг опухоли было неравномерным ( равномерное распределение, - по данным рентгенологического исследования, - в А87. случаев (12 из 25), по данным патоморфологического исследования, - в 377. случаев (16 ИЗ 43) ).

Несколько большая частота удовлетворительного распределения железа, по данным рентгенологического исследования, может объясняться несовершенством предложенного рентгенологического контроля ( отсутствие динамического слежения за процессом введения железа, отсутствие стандартных проекций для оценки реального пространственного расположения скоплений суспензии ферромагнетика ).

Очевидно, что основным препятствием равномерному распределению ферромагнетика' в тканях является

1) при раке молочной железы - плотность опухоли ( особенно при инфильтрирующем раке ) и неравномерность плотности ткани железы, в частности, - фиброзно-кистйзная мастопатия. Частота выраженной мастопатии, по G.W. Mitchell и L.W. Bassett (1990), достигает 50%, по Н.И. Рсикрвой (1993) (с учитыванием нерезко выраженной мастопатии) - до 82%. Приведенные.данные соотносятся с частотой мастопатии, выявленной у больных раком молочной железы в падем исследовании -около 80% (35 из 43 ), в том числе около 60% ( 26 из 43) больных .с выраженной мастопатией.

2) При меланомах и саркомах мягких тканей - наличие фасциальшх перегородок в нормальных тканях вокруг опухоли.

С аналогичными препятствиями встречались исследователи при разработке внутритканевой лучевой терапии, в частности, с применением препарата коллоидного золота Аи-198 ( A.C. Павлов, 1963, O.A. Замятин, 1967 ).

* Представляется, что нала методика ферромагнитной гипертермии могла бы быть значительно усовершенствована, еелк бы удалось изменить агрегатное состояние вводимого ферромагнетика с суспензии на

коллоидный раствор, ведь при использовании коллоидного раствора не существует проблемы противодействия силе тяжести, которая, в случае применения суспензии, усиливает неравномерность распределения железа. По данным O.A. Замятина (1967), ткани имеют определенный порог насыщения при введении в них растворов. Для подкожной жировой клетчатки и швц он равен 1 мл в 3,5-4 граммах ткани. С этих позиций, 20-60 мл суспензии ферромагнетика, которые вводились по нашей методике, могли бы распределиться в обгеме ткани 70-240 мл, что было бы достаточно для воздействия на опухоль до 2см в диаметре и .зоны наиболее вероятной вкутриоргэнной диссеминации. Однако, для равномерного распределения коллоида, по O.A. Замятину, нужно время - 3-4 суток, которое превышает промежуток между ферромагнитной гипертермией и хирургическим вмешательством по данной методике ( около 1 суток).

Яхонтов Н.Е., Пугачев В.Ф. ( Нижний Новгород ) с соавт. (1989-91) применяют .внутритуморальное введение ферросуспензии и термодатчиков перед гипертермией, а также выдерживают промежуток в 4 суток между ферромагнитной гипертермией и операцией. Нам представляется, что при этом происходит значительное травмирование опухолевой ткани. Кроме того, возникает необходимость 4-суточной про-тивовоспалительной/дезингоксикационной терапии. Однако определенно по методике Ш1, применяемой в Нижнем Новгороде, можно будет высказаться лишь после публикации результатов лечения. .' :

Введение ферромагнетика в опухоли применяется и в ЦНЙРРИ ( школа профессора Гранова A.M. ), но в основном для эмболизации опухолей или усиления действия лучевой терапии, без нагревания. Так, Ду-дарев А. Л., с соавт. (1993). применял при раке молочной железы обкалывание опухоли ферромагнитной жидкостью с последующим' наложением на проекции опухоли сильного магнита на два часа,' Затем производи-, лись: предоперационное концентрированное облучение всей молочной железы (по б Гр ежедневно,: суммарная очаговая доза 25 Гр) и мастэк-томия. Авторы исходили из того, что ферромагнетик, ; при описанном ими способе введения, проникает сначала в сосуды, а потом -в опухоль, тем самым усиливается абластичность лечения. В нашей работе сосудистых тромбов, состоявших из ферромагнетиков, не выявлено.

В доступных нам публикациях Яхонтова Н.Е., Гранова A.M. и соавт. нам не встретились данные о равномерности распределения ферромагнетика.

Различия в способах применения ферромагнетиков в разных онкологических школах помогут в дальнейшем выбрать наилучшие стороны этих способов, для выработки оптимальных методик.

В ходе нашей работы стали ясны некоторые недостатки представляемой методики, что подсказывает направления для её совершенствования.

Первая группа направлений над дальнейшей работой над методикой должна преследовать цель снижения ей травматичности, то есть:

1) Уменьшение диаметра термодатчиков, по возможности - и игл-электродов, а также иглы для введения ферросуспензии.

Для того, чтобы иглы не забивались ферросуспензией в процессе введения, необходимо изменить агрегатное состояние ферромагнетика ( сделать его коллоидным ). Коллоидное состояние ферромагнетика позволило бы уменьшить и диффузию его из мест введения (О.А. Замятин, 1967).

2) Совершенствование обезболивания. По данным Д.А. Харкевича (1987), длительность инфильтративной анестезии новокаином, которым мы обычно пользовались, составляет от 30 мйнут до 1 часа. В то же

. время, сеанс ферромагнитной гипертермии в нашей работе составлял 1,5-2 часа. Возможно, что лучшие показатели обезболивания могли бы быть достигнуты при применении лидокаина, кр.того известно ( С.П. Ярмоненко с соавт., 1992 ), что лидокаин ослабляет устойчивость клеток к тепловому воздействию. Очевидно, в будущем имеет смысл рассмотреть вопрос об общем обезболивании при ферромагнитной гипертермии.

Вторая группа направлений для дальнейшей работы над методикой связана с проблемой равномерного нагрева опухолей:

1) На наш взгляд, необходимо совершенствовать контроль за введением железа, что может включать как получение более точных данных о расположении железа с применением рентгенологических методик, так и данные других визуализирующих методик ( компьютерная и MP-томография, применение радиоактивных меток.).

2) Улучшение измерения температуры, в том числе, возможно использование дистанционных методик термометрии ( например, радиотермометр, который проходит в настоящее время испытания в МНИИДиХ ).

* 3) Разработка новых способов подачи электромагнитной энергии на ферромагнитные частицы. По данным многих авторов, начиная с R. Gilchrist ( 1957-65 гг. ), в переменном магнитном поле частотой ые-

нее 500 кГц ферромагнитные частицы будут разогреваться строго избирательно, кроме того, нет надобности вводить источник переменного магнитного поля ( катушку-соленоид ) внутрь тканей.

Всем усовершенствованиям метода должна предшествовать экспериментальная проработка.. .

На основании проведенных в рамках настоящей работы патоморфаго-гических исследований можно утверждать, что ферромагнитная гипертермия в условиях клиники оказывает противоопухолевое действие. Данное положение подтверждается . тем фактом, что, при добавлении ферромагнитной гипертермии к схеме предоперационной терапии, увеличивается число больных с дистрофическими и некротическими изменениями в опухоли., - ,'• , • '

Это соотносится с данными литературы ( L. Rolzln-Towle, 1991 ), согласно которым, гипертермическое воздействие в течение 1,5-2 часов в температурном режиме 43,5 град.С приводит к гибели более 90Х популяции опухолевых клеток. ". -

По нашим данным, изменение опухолевых клеток после Ш1 существенно не отличалось от изменений, вызываемых другими повреждающими воздействиями.-На этот счет в литературе имеются разные мнения.:' Так, Н. Lyng et al. (1991) утверждает, что, в отличие от ранних, постлучевых изменений, когда наблюдается увеличение объема цитоплазмы клеток и массы их ядер,.после гипертермии при гистологическом исследовании, обнаруживаются изолированные опухолевые клетки со сморщенной эозинофильной цитоплазмой и нечеткими клеточными границами. Однако, это не находит подтверждения в работах H.H. Александрова с соавт. (1982 ), Г.А. Галил-Оглы (1988), W. Jansen (1990) и других авторов, согласно которым,■ гистологические изменения, возникающие в тканях опухоли при гипертермии и при ее сочетании с лучевой терапией и химиотерапией, - не имеют каких-либо специфических особенностей, по сравнению со спонтанными регрессивными изменениями (например, в центре опухолевого узла) или признаками лучевого и лекарственного патоморфоза. •' • -."...

Нам представляется, что на современном этапе можно говорить в основном о количественных отличиях в изменениях ткани опухоли после гипертермии от изменений при других методах противоопухолевого лечения. В нашей работе показано, что при прибавлении ферромагнитной гипертермии к схемам предоперационного лечения больных раком молочной железы у большего числа больных отмечаются: дистрофические и

некротические изменения опухолевой ткани, сосудистые изменения в зоне нагрева, воспалительные процессы в ткани опухоли и в окружающих тканях.

Очевидно, что важную роль в развитии указанных изменений играют сосудистые реакции на гипертермию. Это подтверждается данными литературы ( Ch. Song, A. lokshina, 1984 ), согласно которым, сосудистое русло опухолей имеет меньшие компенсаторные возможности, чем сосуды нормальных тканей. По нашей оценке, при меланомах сосудистые реакции в ответ на гипертермию проявляются чаще, чем при раке молочной железы. Схожие данные приводит J. Overboard (1989), утверждающий, что именно выраженные сосудистые реакции способствуют высокой частоте полных регрессий медансм после гипертермии.

Трудно разграничить сосудистые реакции непосредственно в ответ на тепловое воздействие и сосудистые реакции как компонент воспаления.

Ферромагнитная гипертермия вызывает воспалительные изменения в тканях. Значение воспалительной реакции для результатов лечения противоречиво. С одной стороны, в зоне опухолевого очага появляется больше иммунекомпетентных клеток, что может означать усиление иммунной реакции организма на опухоль. С другой стороны, одним из компонентов воспалительной реакции является усиление кровотока в тканях, что, очевидно, служат причиной повышенной кровопотери при операции мастэктомии после ферромагнитной гипертермии и может способствовать гематогенной диссеминации опухоли.

Ферромагнитная гипертермия оказывает максимальное влияние именно в боне расположения суспензии ферромагнетика. Поэтому повреждения опухолевой ткани наблюдались не. только в центре, но и по периферии опухолевых узлов. В то же время, многие авторы ( Александров H.H., 1932; Overgaard J., 1989 ) отмечают, что наибольшие повреждения при других видах гипертермического воздействия наблюдаются в центре опухолевого узла.

Вместе с тем, как показывают наши данные, не только опухолевые, но и нормальные ткани повреждаются при их соприкосновений с частицами ферромагнетика. Очевидно, что вокруг микрочастиц'железа во время сеанса М" создается стабильный фон высокой температуры, что пр1К)0дит к гибели близлежащих нормальных клеток. Следует отметить, что, по сведениям К. Ohura'(1990), L. Roizin-Towle (1991), нормаль-, ные клетки не более устойчива к пшертермическим режимам воздейс-

- lö -

твия, чем опухолевые клетки, а меньшая устойчивость опухолей к теплу объясняется особенностями их кровоснабжения и питания.

Ряд авторов ( Цыбусов С.Н., 1991; Gordon R.T., 1979-89 ) возлагали большие надежды на избирательное проникновение частиц ферромагнетика внутрь клеток. Тем самым открывались бы возможности для гипертермического воздействия на опухоль "изнутри", без повреждений нормальных клеток. В нашей работе при морфологическом исследовании опухолей после ферромагнитной гипертермии внутриклеточного расположения ферромагнетика не обнаружено. Это можно объяснить тем, что использованные нами феррочастины имели размеры, либо приближавшиеся к размерам клеток, либо превосходившие их,- 5-30 микрон (в работах С.Н. Цыбусова с соавт. использовались ферромицеллы 150-200 ангстрем).

Полученные нами данные показывают,"что ферромагнитную гипертермию можно сочетать с последующим хирургическим и лучевым методами лечения. Это согласуется с данными Л.И. Виноградова (1990), Н.Е. Яхонтова с соавт. (1991) . Однако необходимо иметь в виду, что ферромагнитная гипертермия несколько увеличивает кровопотерю при мас-тэктомии при раке молочной железы, и, соответственно, продолжитель- . носгь этой операции. Нам представляется, что одним из способов преодоления данной тенденции может стать максимальное сокращение временного промежутка между ферромагнитной гипертермией и операцией.

По данным Л.И.Виноградова ( 1990 ), удлинение проведения операции мастзкгомии после локальной двухстепенной СВЧ-гипертермии объясняется усилением,- в результате гипертермии, кровенаполнения как венозного, так и артериального русла, что требует более тщательного гемостаза.

Повышенное кровенаполнение тканей в области патологического очага после гипертермии можно объяснить возникновением в этой области воспалительной реакции в ответ на повреждение тканей гипертермией. Как обнаружили W.Jansen и J. Haveman (1990), реакция тканей на гипертермию может быть описана как воспаление, причем воздействие гипертермии на ткани носит диффузный характер, без четко выявляемых границ. K.F. Meredith et al. (1989), исследуя изменения нормальных тканей после ферромагнитной гипертермии, выявил множественные очаги воспаления. Эти сведения согласуются с нашими данными гистологического исследования макропрепаратов, полученных при хирургическом этапе лечения больных группы ферромагнитной гипертер-

мни: в области гипертермического воздействия наблюдались воспалительные инфильтраты, полнокровие сосудов.

Данные об отсутствии выраженного влияния ферромагнитной гипертермии на частоту лучевых реакций при послеоперационной лучевой терапии можно объяснить тем что ферромагнитная гипертермия вызывает-острое местное воспаление, а средний срок между ферромагнитной гипертермией и началом послеоперационной лучевой терапии - около 4 недель, то есть к этому времени уже не выражены проявления местной тканевой реакции на гипертермию.

При сроках динамического наблюдения за больными в наяюй работе ( для Сольных раком молочной железы - в среднем - около 2 лет для первой группы и около 3 лет - для второй группы; для больных мела-номой - от 1,5 до 4,5 лет ) пока не обнаружено какого-либо выраженного положительного вклада метода ферромагнитной гипертермии в результаты лечения. ^

Частота рецидивирсвания среди больных раком молочной железы, получавших ®ЛГ, была относительно высокой - 9, ЗХ (у 4 больных из 43), в то время как во второй группе ( без МГ ) этот показатель составил 4,72 (2 из 43) (сроки наблюдения в среднем 2 и 3 года соответственно) . Если учесть более ранние сроки возникновения рецидивов в первой группе, чем во второй группе, то различие между этими группами по частоте рецидивов является статистически достоверным (р<0,05). Указанная частота рецидивирования больше, чем в исследованиях других авторов, применявших комбинированные методы лечения рака молочной у.елезы.

Так, Абу Яави Судейчаи (1994) проанализировал данные динамического наблюдения за 777 больными раком молочной железы 1-Ш стадии, получавших лечение в МНИИДиХ в 1980-ых -начале 1990-ых годов. Автор сообщает, что частота рецидивирования после комбинированного лече- • ния, включавшего мастзктомию, была равна 0.

Таким образом, можно утверждать, что по числу рецидивов рака молочной железы схемы лечения, включавшие ЗМГ, пока показывают худшие результата, чем схемы лечения без М\ применяемые в той же клинике.

По частоте метастазирования первая (ffl.iT) и вторая группы существенно не отлетались, хотя абсолютное число случаев метастазнро-вания в группе ЗМГ было несколько больше.

У 8 больных меланомой, вошедших в настоящее исследование, слу-

- си -

чаев рецидивирования опухоли не отмечено. Этот результат соотносится с данными литературы: после хирургического удаления меланомы кожи, по данным Ва1сГ1 С.М. (1089), частота местных рецидивов была очень низка (3,2%. в группе 3520 больных).

Наши результаты по регионарному/отдаленному метастазированио у больных меланомой ( у 4 больных из 8 ), ввиду их фрагментарности, трудно соотнести с данными литературы. В первом приближении можно утверждать, что эти результаты не лучше показателей комбинированного/комплексного лечения меланом без применения 4МГ.

ВЫВОДЫ.

1) Наиболее важными моментами клинического применения метода ферромагнитной гипертермии являются: окружение опухоли суспензией. железа и создание, за счет нагревания железа электромагнитными колебаниями, местного уровня разогрева, по температуре и экспозиции достаточного для повреждения опухолевых меток.

2) При рентгенологическом исследовании и при исследовании послеоперационных макропрепаратов установлено, что более чем у половины больных отмечалось неравномерное распределение ферромагнетика вокруг опухоли.

3) Ферромагнитная гипертермия в сочетании с предоперационной лучевой терапией и химиотерапией рака молочной железы приводит к повреждению злокачественных клеток у большего числа.больных, чем в группе, в которой ферромагнитная гипертермия не использовалась.

По данным патоморфологических исследований, при соприкосновении частиц железа с тканями повреждались как опухолевые, так и нормальные клетки. Не выявлено изменений клеток, которые отличали бы ферромагнитную гипертермию от лучевой терапии и других повреждающих воздействий.

4). ферромагнитная гипертермия может сочетаться с последующим хирургическим и лучевым лечением опухолевых процессов, хотя при раке молочной железы несколько повышается продолжительность мастэкто-мии и кровопотеря при этой операции.

При послеоперационной лучевой терапии частота лучевых реакций не увеличивается ог добавления ферромагнитной гипертермии к схеме предоперационного лечения рака молочной железы.'

5) Самым частым побочным эффектом ферромагнитной гипертермии был болевой синдром ( он был выраженным у четверти больных раком

молочной железа частота других побочных эффектов и осложнений не превышала 4-5Х.

б) При оценке результатов лечения, включавшего ферромагнитную гипертермию, выявлена тенденция к увеличению числа рецидивов и метастазов у больных раком молочной железы, в сравнении с данными наблюдения за больными, которым ферромагнитная гипертермия не проводилась, при средних сроках динамического наблюдения в указанных группах - 2 и 3 года соотвественно.

В группе больных меланомой ва период наблюдения 1,5-4,5 лет не выявлено рецидивов, однако ферромагнитная гипертермия не предотвращала развития регионарных и отдаленных метастазов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При применении ферромагнитной гипертермии в клинике необходимо 'соблюдать следующие условия и параметры ее проведения:

- поддерживать параметры разогрева, приводящие к повреждению опухолевых клеток ( 43,5 град.С, в течение 1,5-2 часов ).

- добиваться равномерного распределения железа вокруг опухоли;

- применять восстановленное железо как ферромагнетик, размер частиц более 5 мкы;

- изолировать отрезки игл-электродов, контактирующие с нормальными тканями;

- сокращать время между проведением ферромагнитной гипертермии и хирургическим этапом лечения ( промежуток между сеансом гипертермии и операцией - в пределах 1 часа ).

2. Необходима дальнейшая экспериментальная доработка контроля за равномерностью введения железа и удержания его в пределах зоны опухали, после чего станет возможным широкое внедрение метода ферромагнитной гипертермии в клиническую практику.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TFME ДИССЕРТАЦИИ.

1. Терапевтический патоморфоз рака молочной железы при комбинированном лечении с применением локальной ферромагнитной высокочастотной гипертермии /соавт. Харченко В.П., Гудов В.Ф., Галил-Оглы Г. Л-., Сергеев И.Е., Чхиквадзе В.Д., Ёершадская A.M., Дервиш С.// Архив патологии.- 1994. - том 66, No 3.- С.46-51.

2. Распределение суспензии железа вокруг, злокачественных опухолей молочных желез при ферромагнитной гипертермии // Сборник трудов научно-практической конференции молодых специалистов "Новые медицинские технологии в области лучевой диагностики, терапии и интервенционной радиологии". -СПб., 1994.,- с. 134-135.

3. Увеличение частоты дистрофических и некротических изменений опухолевых клеток после ферромагнитной гипертермии // Сборник трудов научно-практической конференции молодых специалистов "Новые медицинские технологии в области лучевой диагностики, терапии и интервенционной радиологии". - СПб.. 1991. - с. 135-13Л