Предоперационная иммунокоррекция в хирургическом лечении заболеваний желудка

Поливанов, Кирилл Александрович

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Предоперационная иммунокоррекция в хирургическом лечении заболеваний желудка

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Поливанов, Кирилл Александрович Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Предоперационная иммунокоррекция в хирургическом лечении заболеваний желудка

На правах рукописи

ПОЛИВАНОВ КИРИЛЛ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ЖЕЛУДКА

14.00.27 - хирургия, 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор - академик РАМН профессор Ющук Н. Д.) Федерального агентства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

ЯРЕМА Иван Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

АКОПЯН Инга Гургеновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ИВАНОВ Петр Алексеевич, МАМОНТОВ Анатолий Сергеевич

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится « 2005 года в 14:00

часов на заседании Диссертационного совета Д 208.041.02 при ГОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская,

дом 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, дом 10а.

Автореферат разослан «// »_^М=-с2005 г.

Ученый секретарь диссертационного со доктор медицинских наук, профессор

Ш м^ъ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В структуре онкологической заболеваемости рак желудка занимает второе место, после рака легкого (Трапезников Н. Н. с соавт., 1998).

В России в среднем ежедневно выявляется 144 новых случая рака желудка. (Чиссов В. И. с соавт., 2000; Muir С. S., Harvey J. С. 1997). Пятилетняя выживаемость больных РЖ низка и колеблется от 5 до 39,4 % (Бондарь В. Г. 1997 г, Сигал М. 3. и Ахмегзянов Ф. Ш., 1987). Смертность от рака желудка в России составляет 31,3 на 100.000 населения. В 2001 году на 100000 населения зарегистрирована смертность 45,29 чел. у мужчин и 30,16 чел. у женщин (Чиссов В. И., Вашакмадзе JI. А. 2000 г.).

Комплекс лечебных пособий рака желудка включает хирургические вмешательства (субтотальная или проксимальная резекция желудка, гастрэктомия), химиотерапию, иммунотерапию. Для стимуляции иммунных механизмов используют различные иммуномодуляторы: левамизол, Т-активин, тималин, вакцину БЦЖ, спленин, и т. д.. Двухэтапная иммунокоррекция тактивином и циметидином до и после операции приводит к нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета (Ганцев Ш. X., Мунасыков Ф. Р., 1996 г.). В. И. Чиссов и соавт. (1991 г.) сообщают об использовании после резекции желудка и гастрэктомии аутологичных облученных опухолевых клеток, обработанных нейраминидазой, в качестве специфической иммунотерапии. В Японии для лечения рака желудка применяются иммуномодуляторы микробного и грибкового происхождения: пенибанил - экстракт S. pyogenes, крестин и лентинан - грибковые полисахариды.

Лентанан - полисахарид ((3-1,3 -глюкагон), экстрагированный из японских съедобных грибов Lentinus edodes. Он обладает достаточной эффективностью, применяется, начиная с 1986 г. (Bomford R.,1995). Проведенные в Японии и США клинические исследования у больных раком желудка показали, что введение 2-10 мг лентинана в неделю вызывает значительное увеличение количества в крови хелперных Т-клеток, индуцирует секрецию у-интерферона, фактора некроза опухолей и . др. Особенно эффективным оказалось использование лентинана одновременно с препаратом ОК-432. Введение лентинана 1-2 раза в неделю больным раком желудка 2-й и 3-й стадий значительно у^гщниаздо вьщртаемость (Новиков В. И.,

БИБ.ЛИОП К А ( ÍK'.epfrvpr

20'lfPK

Карандашов В. И., Сидорович И. Г. 2002г).

Само заболевание, а также весь комплекс лечебных мероприятий приводят к иммуносупресии, усиливающейся в связи с анемией, операционной травмой, анестезиологическим пособием. В послеоперационном периоде обостряются сопутствующие заболевания, развиваются пневмонии, воспаление в зоне вмешательства, которые также приводят к угнетению иммунитета.

Непосредственные результаты хирургического лечения наиболее объективно характеризует послеоперационная летальность. В понятие «послеоперационная летальность» необходимо включать все случаи смерти в стационаре, независимо от времени, прошедшего с момента операции, исключая случаи смерти вследствие прогрессирования рака (Баскакова 3. И. и соавт., 1977). После резекции желудка по поводу рака послеоперационная летальность, по данным различных авторов, колеблется от 3,5 до 13,7%, после гастрэктомии она повышается до 11-25%, а при проксимальной резекции желудка - до 18-37,8%. Основной причиной смерти в послеоперационном периоде следует считать несостоятельность швов анастомоза с развитием перитонита. Главной причиной развития несостоятельности швов анастомоза наряду с дефектами оперативной техники являются факторы, снижающие регенераторные способности тканей. Но данным А. Ф.Черноусова и соавт. (2004), послеоперационные осложнения возникают у 34% больных абдоминальный: абсцесс - 6%; несостоятельность ПКА - 7%; панкреонекроз - 6%; внутрибрюшное кровотечение - 0,5%; нагноение послеоперационной раны - 2%; пневмония - 2%; тромбоэмболия легочной артерии - 1%. По данным Чиссова В. И., Вашакмадзе Л. А. (2000) послеоперационные осложнения возникают у 29,3% больных: несостоятельность анастомозов - 2,1%; абдоминальный абсцесс - 5,5%; панкреатит -4%; пневмония - 3,2%.

Достижения иммунологии последних 15 лет позволяют утверждать, что рак желудка развивается на фоне нарушений иммунной системы, которые усугубляются в процессе лечения больных (Кампова-Полевая Е. В., 1989; Гриневич Ю. А., 1990; Гарин А. М., 1998; Вохитёа В., 1994; Сарриссш 1996; НатрЫев М., 1996; МИ^ап М. Б., 1998; Г^всЬег Н., 1998).

Кроме того, прогрессируя, злокачественная опухоль способна самостоятельно секретировать ряд цитокинов: 1Ь-1,1Ь-2,11,-6,1Ь-Ю, 1Ь-13,1Ь-15, ФНО, ТФРр и др., которые подавляют иммунный ответ

к опухолевым клеткам и участвуют в патогенезе кахексии, анорексии, анемии и т. д. (Власов А. А., 1996; Кадагидзе 3. Г., 1997; Means R. Т., 1995 и др.).

Факторы и процессы, вызывающие изменения в иммунной системе, благодаря наличию межсистемных связей, влекут за собой изменения в других генетически и функционально связанных между собой системах. Так, изменения иммунитета сопровождаются активацией фагоцитарной системы, системы комплемента, острофазных белков и свертывающей системы крови, образуя общую систему иммунного гомеостаза, в которой на фоне онкологического процесса и иммунносупрессивного лечения (эмоциональный стресс, операция, химиотерапия) формируются выраженные нарушения (Чиркин В. В., Семенков В. Ф., Карандашов В. И., 1999).

Итак, очевидна актуальность темы поиска новых методов лечения, коррегирующих иммунные нарушения у больных раком желудка, как для улучшения результатов лечения, так и для снижения количества послеоперационных осложнений.

Многолетний мировой опыт иммунотерапии онкологических заболеваний показал, что рекомбинантный IL-2 прежде всего эффективен при комплексном лечении иммунозависимых опухолей: почечно-клеточного рака, меланомы, рака мочевого пузыря, некоторых опухолей головного мозга. Основная идея в разработке зарубежных схем иммунотерапии рекомбинантным IL-2 состоит в использовании препарата для базисной терапии указанных иммунозависимых онкозаболеваний с целью формирования специфического противоопухолевого ответа (Bergmann L., Mitron P. S. 1994). В России применение средств иммунокоррекции, включая рекомбинантные цитокины, практикуется с более широким спектром показаний.

Для улучшения непосредственных результатов лечения и качества жизни у больных с заболеваниями желудка мы выбрали ронколейкин.

Цель настоящего исследования.

Улучшить результаты лечения больных раком желудка, применяя иммунотерапию ронколейкином.

Задачи работы:

1. Изучить изменения иммунного статуса у пациентов путем исследования иммунотрамм и биопсийного материала слизистой оболочки желудка у больных с заболеваниями желудка в предоперационном периоде.

2. Выявить влияние ронколейкина на органный иммунитет желудка.

3. Сравнить результаты изменений иммунного ответа в слизистой оболочке желудка после введения ронколейкина внутривенно лимфотропно.

4. Обосновать показания, оптимальные сроки и методы местной иммунокоррекции ронколейкином у больных раком желудка.

5. Оценить эффективность комплексного лечения рака желудка с учетом проведения местной иммунотерапии ронколейкином.

Научная новизна полученных результатов. У больных с раком желудка выявлены выраженные нарушения в иммунной системе, которые прогрессируют в процессе радикального хирургического лечения.

Лимфотропный метод введения ронколейкина показал свои преимущества перед внутривенным введением у больных с заболеваниями желудка.

Иммунокоррекция ронколейкином воздействуя на иммунную систему больного снижает послеоперационные осложнения.

Практическая значимость полученных результатов. Применение в процессе лечения больных раком желудка иммунокоррекции ронколейкином облегчает переносимость терапии, сокращает сроки восстановления и реабилитации пациентов, снижает количество общих и местных послеоперационных осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Онкологическая патология и неизбежные хирургические вмешательства на желудке нарушают систему иммунитета, что влечет за собой развитие местных и общих осложнений после хирургического лечения.

2. Иммунокоррегирующая терапия ронколейкином снижает выраженность нарастающей в процессе комплексного лечения иммуносупрессии.

3. Терапия ронколейкином мы применяли для профилактики послеоперационных осложнений, уменьшения сроков пребывания больных в стационаре и сокращения интервала между хирургическим и последующим медикаментозным этапами лечения.

Внедрение результатов работы в практику.

Разработанная методика лимфотропной гастроиммунотерапии широко применяются в онкологических и хирургических отделениях Московских городских больниц № 33 и № 40.

Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре госпитальной хирургии МГМСУ.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГСМУ (Москва, 2004 г.), IV Всеармейской международной конференции (Москва, 2004 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 2 научных работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 103 отечественных и 52 иностранные работы. Текст диссертации изложен на 102 страницах машинописи, иллюстрирован 16 таблицами и 11 рисунками.

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии лечебного факультета МГМСУ (зав. кафедрой - Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ярема И. В.) на базе ГКБ № 33 им. проф. А. А. Остроумова (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Колобов С. В.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу диссертационной работы положен анализ обследования 72 больных в возрасте от 42 до 73 лет, получавших курс лечения по поводу рака желудка в отделении общей онкологии ГКБ № 33. Распределение больных но возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Возраст Исследуемая Группа

больных, группа сравнения Всего: %

лет Муж. Жен. Муж. Жен.

До 50 3 2 5 1 11 15,3

51-60 7 5 9 5 26 36,1

61-70 11 4 10 7 32 44,4

Свыше 70 1 — 1 1 3 4,2

Итого: 22 11 25 14 72 100

Из таблицы следует, что чаще всего рак желудка в нашей работе встречался у пациентов в возрасте от 61 до 70 лет.

Распределение больных в зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Классификация по системе ТОМ Абсолютное число больных %

ЪлГЧиМл 2 стадия 28 31

ТыМитМл 3 стадия 44 69

Согласно представленным данным, рак желудка 2 стадии имел место у 28 больных (31%), 3 стадии - у 44 больных (69%). Основную группу составили больные с 3 стадией (Т^^^Мо). Всем больным проведено радикальное лечение. Распределение больных в зависимости от вида оперативного вмешательства представлено в таблице 3.

Таблица 3.

Распределение больных в зависимости от вида радикальной _операции. __

Вид операции Исследуемая группа Группа сравнения Всего: %

Муж. Жен. Муж. Жен.

Абдоминальная гастрэктомия 5 2 4 1 12 16,6

Торакоабдоминальная гасшэктомия 3 1 2 1 7 9,7

Субтотальная резекция желудка 21 9 16 7 53 73,6

Итого: 29 12 22 9 72 100

Как следует из таблицы 3, наиболее часто применяемой операцией была субтотальная резекция желудка (53 чел 73,6%); абдоминальная гастрэктомия выполнена у 12 больных (16,6%); торакоабдоминальная гастрэктомия - у 7 больных (9,7%). Всем больным производилась стандартная лимфоденэктомия, принятая в клинике, а также удались большой и малый сальники - Б1.

При исследовании удаленного гистологического материала выявлены следующие морфологические варианты рака желудка: низко- (50 чел - 69%), умеренно- (12 чел - 17%), высокодифференцированная аденокарцинома (5 чел - 7%). У 5 больных (7%) выявлена перстневидноклеточная аденокарцинома.

Для установления влияния ронколейкина на иммунную систему у больных раком желудка в процессе радикального лечения все пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу (контрольную) составили 39 больных, которые перед радикальным вмешательством получали традиционную предоперационную терапию, вторую (основную) - 33 больных, которым до операции различными способами вводился ронколейкин (11 больным - внутривенно капельно по 1 млн. МЕ 1 раз в день, через день, всего 5 раз; 13 больным - лимфотропно подкожно, во внутреннюю поверхность бедра по 500 тыс. МЕ также 1 раз в день, через день, всего 5 инъекций; 9 пациентам - лимфотропно под слизистую оболочку верхней трети желудка при эндоскопии по 500 тыс. МЕ 1 раз в день, через день, всего 5 инъекций).

По возрасту, стадии рака, объему оперативного вмешательства и количеству сопутствующих заболеваний больные в обеих группах почти

аналогичны.

Ронколейкин вводился вышеперечисленными способами в предоперационном периоде за 10 дней до оперативного вмешательства, через день. На 2-3 день после завершения курса введения иммунокорректора выполнялась операция.

Исследование показателей клеточного иммунитета производилось на приборе BRYTE фирмы BIO-RAD (США) с использованием высокочувствительных моноютональных антител в лаборатории ГКБ № 33. Мы исследовали показатели клеточного иммунитета у двух групп больных. Первая (п=39) - получала традиционную инфузионную терапию, направленную на коррекцию вводно-электролитного баланса, КЩС, анемии. При исследовании показателей клеточного иммунитета в данной группе до и после лечения они практически не менялись. Исходные показатели в обеих группах имели приблизительно равные величины.

После анализа показателей клеточного иммунитета у больных в основной группе, было выявлены изменения, представленные в таблице 4.

_________Таблица 4.

Иммунологи- Больные до Больные после

ческие введения введения Р

параметры ронколеикина ронколеикина

Т-хелперы, % 32,27±0,53 36,83±0,63 0,001

Т-супрессоры, % 14,06±0,18 15,68±0,28 0,001

ИРИ (иммуно-регуляторный индекс), Ед. 2,265±0,024 2,386±0,023 0,005

NK- клетки, % 9,68±0,31 15,8±0,49 0,001

В-лимфоциты, % 5,4±0,19 6,26±0,22 0,005

После введения ронколейкина, как видно из таблицы, отмечается повышение всех, обозначенных в ней иммунологических параметров, особенно важно повышение Т-хелперов (на 14%), №С-клеток (на 63%) и В-лимфоцитов (на 15%).

Данные показатели определялись в каждой группе больных дважды: до начала лечения и через 2 дня после окончания курса ронколейкина.

Оценка послеоперационных осложнений в обеих группах представлена в таблице 5.

Таблица5.

Послеоперационные осложнения в контрольной и основной группах.

Послеоперационные осложнения Контрольная группа (п=39) Основная группа (п=33)

Послеоперационный панкреатит 5 (16,6%) 2 (6%)

Послеоперационный панреонекроз 1 (3,3%) -

Несостоятельность межкишечного анастомоза 1 (3,3%) -

Нагноение послеоперационной раны 2 (6,6%) 1 (3%)

Послеоперационная эвентрация 1 (3,3%) -

Обширный инфаркт миокарда 1 (3,3%) -

В основной группе, получавшей ронколейкин, было 9 человек, которым препарат в предоперационном периоде вводился непосредственно под слизистую желудка. Осложнения в послеоперационном периоде у данных больных отсутствовали.

При сравнении количества послеоперационных осложнений в целом в основной и контрольной группах отмечается снижение таковых на 45-50% у больных, которым производилась иммунокоррекция ронколейкином: послеоперационный панкреатит -на 54%, нагноение послеоперационной раны - на 41%. Введение ронколейкина больным до операции с целью предупреждения иммуносупрессии снижает количество инфекционных послеоперационных осложнений, а также осложнений, обусловленных нарушением регенерации. Таким образом, иммунотерапия ронколейкином обеспечивает благоприятное течение послеоперационного периода, предупреждает наступление несостоятельности гастроэнтероанастомоза, а также обеспечивает профилактику нагноительных процессов послеоперационных ран.

Исследования показателей иммунной системы в биоптатах слизистой оболочки желудка до и после введения ронколейкина разными способами (лимфотропно и внутривенно).

Одной из задач нашего исследования было изучение клеточного иммунного статуса в зоне опухоли и в пределах здоровых тканей.

В таблице 6 мы представили результаты сравнения 4-х

субпопуляций иммунокомпетентных клеток, представляющих наибольший интерес: Т-хелперы, Т-супрессоры, 1ЧК-клетки, В-лимфоциты. В нашем исследовании изучались биоптаты, полученные с помощью эндоскопии, как из зоны опухоли, так и в пределах здоровых тканей.

Таблица 6.

Показатели клеточного иммунитета у больных раком желудка до и после введения ронколейкина, внутривенно, в зоне опухоли и на

отдалении от опухоли.

Показатели До введения ронколейкина (биоптат из опухоли) После введения ронколейкина (биоптат из опухоли) До введения ронколейкина (биоптат вне опухоли) После введения ронколейкина (биоптат вне опухоли)

Т-хелперы 12,3±0,46 19,4±0,63 р< 0,001 13,9+0,61 20,7±0,54 р 0,001

Т-супрессоры 21,7±0,48 20,1 ¿0,58 р>0,05 20,1±0,65 19,4+0,47 р>0,05

ИРИ 0,5±0,024 0,96±0,04 ху 0.001 0,69±0,02 1,06±0,044 р 0.001

МК-клетки 6,1±0,27 9,3±0,3 тХ 0,001 7,4±0,25 10,1 ±0,34 гз<0,СЮ1

В-лимфоциты 3,2±0,14 4,9±0,19 о 0.001 5Д±0,25 6,7±0,18 V 0.005

Исследования биоптата, проведенные нами до внутривенного введения ронколейкина, показали в опухоли резкое снижение количества Т-хелперов (12,3%), увеличение Т-супрессоров (21,7%), соотношение которых (ИРИ) составляло 0,5 ед. Вне зоны опухоли показатели клеточного иммунитета изменялись аналогично, разница заключалась лишь в некотором увеличении ЫК- (7,4%) и В-клеток (5,1%). После серии внутривенных инъекций ронколейкина количество Т-хелперов . в зоне опухоли заметно увеличилось и составило 19,4%, количество Т-супрессоров практически не изменилось, однако, их соотношение приблизилось к 1.0, возрасло количество Т-хелперов.

Как в зоне опухоли, так и вне ее, мы наблюдали увеличение количества "ЫК- (на 31%) и В-клеток (на 24%), после введения

ронколеикина внутривенно капельно. Таким образом, клеточный иммунитет лимфоидного аппарата желудка увеличивает потенцию к отражению атаки чужеродного генетического материала, каковым, по сути, являются клетки опухоли.

Нами изучены показатели гуморального иммунитета до введения ронколеикина и после его введения разными способами.

Таблица 7.

Показатели гуморального иммунитета у больных с раком

желудка до и после введения ронколеикина внутривенно.

Показатели До введения препарата После введения препарата

^ в, г/л 17,4±0,11 16,0±0,13

^ А, г/л 4,9±0,168 3,1±0,105

^ М, г/л 0,3±0,039 0,9±0,045

При исследовании показателей гуморального иммунитета в слизистом содержимом желудка мы обнаружили повышенное содержание (17.4 г/л) и 1§А (4,9 г/л), и резкое снижение ^М (0,3 г/л). После серии инъекций ронколеикина нами выявлено незначительное падение ^О (16,0 г/л) и (3,1 г/л) и, более чем в три раза, нарастание 1§М (0,9 г/л), что имеет существенное значение в укреплении мембранных комплексов слизистой желудка.

При окраске клеток с помощью моноклонов РСКА, которая показывает общую характеристику митотической активности иммунокомпетентных клеток, выявлены существенные различия до и после введения ронколейкина.

Таблица 8.

Показатели пролиферативной активности иммунокомпетентных

клеток слизистой оболочки желудка до и после введения ронколейкина внутривенно в зоне опухоли и на отдалении от опухоли.

РСКА, абс.ед. 9,&Ш,1 14,Ш,15 12£±0,1 16,8±ОД6

Так, в зоне опухоли достоверно увеличивается количество

пролиферирующих клеток (до введения ронколейкина 9,8 абс. ед, после -14,1 абс. ед.), что отражено в таблице 8, а вне опухоли мы наблюдали существенное нарастание митотической активности клеток лимфоидной ткани (до введения препарата - 12,9 абс. ед„ после - 16,8 абс. ед.).

Таблица 9.

Показатели клеточного иммунитета у больных раком желудка до и после введения ронколейкина лимфотроппо

подкожно в зоне опухоли и вне ее.

Т-хелперы 13,0*0,13 20,1±0,25 14,7±0,134 21,2±0,239

Т-супрессоры 22,3±0,15 7 21,7±0,18 24,1±0,094 22,4±0,138

ИРИ 0,5Ю,022 1,0±0,039 0,7^0,024 1,0±0,041

N К-клетки 5,7±0,1 9,4±0,175 7,710,08 10,6±0,17

В-лимфоциты 5,910,162 10,3*0,21 6,710,12 11,8±0,206

При сравнительном анализе внутривенного и лимфотропного способов введения исследуемого препарата, как в зоне опухоли, так и вне ее, в пользу последнего способа отмечается выраженное повышение Т-хелперов (20,1%), снижение количества Т-супрессоров (21,7%). Однако, ИРИ остается в пределах 1ед. Увеличивается количество Ж- (9,4%), В-клеток (10,3%).

Таблица 10.

Показатели гуморального иммунитета у больных с раком

Показатели, г/л До введения ронколеикина После введения ронколеикина

18,110,398 14,110,392

4,310,149 2,710,205

1вм 0,4±0,04 0,910,07

р< 0,001

Отмечалось снижение количества ^ в с 18,1 г/л до 14,1 г/л и

^ А с 4,3 г/л до 2,7 г/л, а также нарастание количества ^ М более, чем в два раза с 0,4 г/л до 0,9 г/л.

Таблица 11.

Показатели пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки желудка до и после введения

РСЫА абс. ед 8,9±0,25 17,1±0,20 9,9±0,27 21,4±0,63

р< 0,001

Увеличилась пролиферативная активность (с 8,9 абс. ед до 17.1 абс. ед.) в зоне опухоли и вне ее (с 9,9 абсл. ед. до 21,4 абс. ед.), в два раза уменьшилось количество клеток с выраженным апоптозом. При сравнении данных таблицы 9 и таблицы 6 (способ внутривенного и лимфотропного введения), прослеживается аналогичное влияние на пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки желудка, но следует учесть, что дозировка при лимфотропном введении была в два раза ниже, а эффективность от воздействия интерлейкина-2 была равнозначна двойной дозировке при внутривенном введении. Таким образом, лимфотропный способ введения препарата является значительно более выгодным и эффективным, нежели внутривенный.

Особый интерес вызвала местная иммунотерапия. В нашем исследовании при введении лекарственных препаратов через эндоскоп под слизистую оболочку желудка мы получили весьма оригинальные данные, наглядно представленные в таблице 12.

Таблица 12.

Показатели клеточного иммунитета у больных раком желудка до и после введения ронколейкина лимфотропно (введение под

Показатели

До После

введения введения

препарата препарата

(биоптат из (биоптат из

опухоли) опухоли)

До введения препарата (биоптат вне опухоли)

После введения препарата (биоптат вне опухоли)

Т-хелперы 12,7±0,25 21,9±0,578 (р£ 0,001) 14,7±0,32 23,1 ±0,42 (Р 0,001)

Т-супрессоры 19,9±0,1 20,1±0,09 (п 0.005) 22,1±0,2 20,6±1,4 (V 0.005

ИРИ 0,5±0,024 1,1 ±0,044 (р< 0,001) 0,6±0,031 1,1 ±0,062 (Р 0,001)

МС-клетки 5,3±0,18 11,8±0,365 (Р< 0,001) 6,9±0,13 12,7±0,248 (р< 0,001)

В-лимфоциты 4,1±0,144 10,9±0,275 (Р< 0,001) 5,7±0,18 11,4±0,226 ГгХО.ООП

Также при снижении дозировки вводимого препарата отмечается повышение Т-хелперов (до 21,9%-23,1%) как в зоне опухоли, так и вне ее, наблюдается увеличение ИРИ (1,1 ед.), также нарастание ТЧК- (до 11,8 %) и В-клеток (до 10,9%).

Таблица 13.

Показатели пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки желудка до и после введения ронколейкина лимфотропно, под слизистую желудка в зоне _ опухоли и на отдалении от опухоли. _

РСКАабс.ед. 9,1±0,11 18,4±0,47 10,3±0,14 19,7±0,62

Из тблицы 13 видно, что пролиферативная активность клеток увеличилась в 2 раза.

Таблица 14.

Показатели гуморального иммунитета у больных с раком желудка

до и после введения ронколейкина лимфотропно под слизистую ___оболочку желудка._

Показатели, До введения После введения

г/л ронколеикина ронколеикина

180 19,1 ±0,36 14,9±0,76

5,6±0,205 3,7±0,235

ЧМ 0,2±0,04 1,0±0Д1

Практически до нормальных величин (с 19,1 г/л до 14,9 г/л) снизилось количество в, уменьшилось количество А (с 5,6 г/л до 3,7 г/л) и в 5 раз увеличилось количество М (с 0,2 до 1,0 г/л). Эти результаты дают основание считать, что регионарная лимфатическая терапия является наиболее оптимальной при выборе конкретного способа введения, эффективнее всего способствует положительному изменению иммунной реактивности организма, что имеет неоспоримое значение борьбе с опухолевым процессом.

Нами изучен апоптоз иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки желудка при различных способах введениях ронколейкина, как в зону опухоли, так и вне ее. Выявлено, что при злокачественных поражениях желудка отмечается не только иммуносупрессия организма, но и увеличение количества клеток с выраженным апоптозом.

Таблица 15.

Количество апоптозных иммупокомпапентных клеток слизистой оболочки желудка при разных видах введения ронколейкина в зону опухоли и вне ее.

Способы введения ронколейкина Клеточный апоптоз до введения, % Клеточный апоптоз после введения ронколейкина, %

В зоне опухоли Вне зоны опухоли В зоне опухоли Вне зоны опухоли

Внутривенно капельно 7,9 4,3 4,7 2,9

Лимфотропно подкожно 7,9 4,3 3,9 2,4

Лимфотропно под слизистую желудка 7,9 4,3 2,3 1,9

После введения иммунокорректора отмечено снижение количества апоптозных клеток при внутривенном введении с 7,9% до 4,3% (на 41%) в зоне опухоли, с 4,7% до 2,9% (на 33%) вне опухоли. При лимфотропном введении количество клеток с активными процессами апоптоза в зоне опухоли уменьшилось на 51%, а вне опухоли - на 44%. И при введении ронколейкина под слизистую желудка количество апоптозных клеток уменьшилось в зоне опухоли на 71%, и вне опухоли - на 56%. Очевидно, что при

введении препарата под слизистую оболочку желудка изменения более выражены. Таким образом, данный способ курсового введения ронколейкина способствует омолаживанию клеточного ряда, повышению пролиферативной активности, активации клеточных митозов и, что самое главное, возможному увеличению регенераторного базиса слизистой оболочки желудка для восстановления после оперативного вмешательства и борьбы с послеоперационными осложнениями. Учитывая выявленные нами после курса ронколейкина изменения в лимфоидном аппарате желудка, можно предположить снижение количества рецидивов рака в зоне оперативного лечения, однако, такие выводы правомочны только после длительного наблюдения и обследования оперированных больных.

Таким образом, включение иммунокоррекции ронколейкином в комплекс лечебных мер больных раком желудка облегчает переносимость хирургического компонента лечения, снижает количество послеоперационных осложнений, длительность нахождения в стационаре, улучшает результаты лечения.

ВЫВОДЫ.

1. Иммуноморфологические исследования выявили, что рак желудка приводит к выраженному апоптозу в зоне опухоли и в слизистой оболочке желудка; после иммунокоррекции ронколейкином отмечаются улучшения показателей иммунного статуса, как общего, так и местного характера.

2. Предоперационную иммунокоррекцию рака желудка можно выполнять как лимфотропным введением ронколейкина под слизистую оболочку желудка, так и внутривенным введением.

3. Проведенные исследования выявили преимущества лимфотропного метода введения иммунокорректора-ронколейкина, перед внутривенным.

4. Учитывая выраженный сбой в системе иммунитета в процессе хирургического лечения и анестезиологического пособия, введение ронколейкина проводилось в предоперационном периоде.

5. Применение ронколейкина с профилактической целью у больных с диагнозом рак желудка облегчает переносимость лечения, снижает количество послеоперационных осложнений на 45%, улучшает качество жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Учитывая иммуносупрессию у больных с заболеваниями желудка применение ронколейкина рекомендовано как иммуномодулирующий метод лечения.

2. Применение ронколейкина целесообразно для профилактики послеоперационных осложнений у больных раком желудка.

3. Иммунокоррекцию рекомендовано проводить за 10 дней до оперативного вмешательства. Иммунокоррекция проводится лимфотропно: подкожно и под слизистую желудка, а также внутривенно. Наилучшие результаты получены при введении ронколейкина под слизистую желудка.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. И. В. Ярема, И. Г. Акопян, К. А. Поливанов. Иммунокоррегирующая терапия в комплексном лечении больных со злокачественными образованиями желудка. //Сб. научн. Трудов "IV Всеармейской международной конференции «Интенсивная терапия и профилактика хирургических инфекций» Москва, - 2004. - С- 42.

2 И. Г. Акопян, К. А. Поливанов, П. Ю. Курганов. Возможности выполнения условно-радикального лечения (циторедуктивного лечения) при раке желудка 4 стадии. //Сб. научн. трудов "Научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ". Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Москва, - 2004. -С-7-8.

РНБ Русский фонд

2005-4 48370

Формат А - 6

Бумага офсетная N 1-80 г/м2 Усл. печ. л 0,7 ТиражУДО экз. Заказ N/5

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. лицензия ИД № 04993 от 04.06.01 года Москва 103473 Делегатскаа^п:-20/^ ^ 5

13 Ш 2005-

'>7

•Ь

Оглавление диссертации Поливанов, Кирилл Александрович :: 2005 :: Москва

Перечень используемых сокращений.

Введение.4

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Иммунотерапия: общетеоретические вопросы и 11-32 клиническое применение в онкологии.

1.2. Послеоперационные осложнения после операций на желудке.32

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.37

2.2. Методика применения иммунотерапии.40

2.3. Исследование иммунной системы.54

2.4. Изучение послеоперационных осложнений.58

ГЛАВА 3. Результаты лечения больных.

3.1. Общая переносимость больными лечением ронколей-кином. 61

3.2. Изменения показателей иммунной системы в процессе комплексного лечения рака желудка.

3.3 Морфологические и иммунологические исследования больных с диагнозом рак желудка. 63

ГЛАВА 4. Обоснование применения иммунотерапии ронколейкином в лечении больных раком желудка. 81

Введение диссертации по теме "Хирургия", Поливанов, Кирилл Александрович, автореферат

В России в среднем ежедневно выявляется 144 новых случая рака желудка. (Чиссов В. И. с соавт., 2000; Muir С. S., Harvey J. С. 1997). Пятилетняя выживаемость больных РЖ низка и колеблется от 5 до 39,4 % (Бондарь В. Г. 1997 г, Сигал М. 3. и Ахметзянов Ф. Ш., 1987). Смертность от рака желудка в России составляет 31,3 на 100.000 населения. В 2001 году на 100000 населения зарегистрирована смертность 45,29 чел. у мужчин и 30,16 чел. у женщин (Чиссов В. И., Вашакмадзе Л. А. 2000 г.).

Комплекс лечебных пособий рака желудка включает хирургические вмешательства (субтотальная или проксимальная резекция желудка, гастрэктомия), химиотерапию, иммунотерапию. Для стимуляции иммунных механизмов используют различные иммуномодуляторы: левамизол, Т-активин, тималин, вакцину БЦЖ, спленин, и т. д. Двухэтапная имму-нокоррекция тактивином и циметидином до и после операции приводит к нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета (Ганцев Ш. X., Мунасыков Ф. Р., 1996 г.). В. И. Чиссов и соавт. (1991 г.) сообщают об использовании после резекции желудка и гастрэктомии аутологичных облученных опухолевых клеток, обработанных нейрами-нидазой, в качестве специфической иммунотерапии. В Японии для лечения рака желудка применяются иммуномодуляторы микробного и грибкового происхождения: пенибанил - экстракт S. pyogenes, крестин и лентинан - грибковые полисахариды.

Лентинан - полисахарид ((3-1,3-глюкагон), экстрагированный из японских съедобных грибов Lentinus edodes. Он обладает достаточной эффективностью, применяется, начиная с 1986 г. (Bomford R.,1995).

Проведенные в Японии и США клинические исследования у больных раком желудка показали, что введение 2-10 мг лентинана в неделю вызывает значительное увеличение количества в крови хелперных Т-клеток, индуцирует секрецию у-интерферона, фактора некроза опухолей и др. Особенно эффективным оказалось использование лентинана одновременно с препаратом ОК-432. Введение лентинана 1-2 раза в неделю больным раком желудка 2-й и 3-й стадий значительно увеличивало выживаемость (Новиков В. И., Карандашов В. И., Сидорович И. Г. 2002г).

Непосредственные результаты хирургического лечения наиболее объективно характеризует послеоперационная летальность. В понятие «послеоперационная летальность» необходимо включать все случаи смерти в стационаре, независимо от времени, прошедшего с момента операции, исключая случаи смерти вследствие прогрессирования рака (Баскакова 3. И. и соавт., 1977). После резекции желудка по поводу рака послеоперационная летальность, по данным различных авторов, колеблется от 3,5 до 13,7%, после гастрэктомии она повышается до 11-25%, а при проксимальной резекции желудка - до 18-37,8%. Основной причиной смерти в послеоперационном периоде следует считать несостоятельность швов анастомоза с развитием перитонита. Главной причиной развития несостоятельности швов анастомоза наряду с дефектами оперативной техники являются факторы, снижающие регенераторные способности тканей. По данным А. Ф.Черноусова и соавт. (2004), послеоперационные осложнения возникают у 34% больных: абдоминальный абс5 цесс - 6%; несостоятельность ПКА - 7%; панкреонекроз - 6%; внутри-брюшное кровотечение - 0,5%; нагноение послеоперационной раны -2%; пневмония - 2%; тромбоэмболия легочной артерии - 1%. По данным Чиссова В. И., Вашакмадзе Л. А. (2000) послеоперационные осложнения возникают у 29,3% больных: несостоятельность анастомозов -2,1%; абдоминальный абсцесс - 5,5%; панкреатит - 4%; пневмония -3,2%.

Достижения иммунологии последних 15 лет позволяют утверждать, что рак желудка развивается на фоне нарушений иммунной системы, которые усугубляются в процессе лечения больных (Кампова-Полевая Е. В., 1989; Гриневич Ю. А., 1990; Гарин А. М., 1998; Bonavida В., 1994; Cappuccini F., 1996; Hamphries М., 1996; Milligan М. S., 1998; Loetscher Н., 1998).

Кроме того, прогрессируя, злокачественная опухоль способна самостоятельно секретировать ряд цитокинов: IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, ФНО, ТФРр и др., которые подавляют иммунный ответ к опухолевым клеткам и участвуют в патогенезе кахексии, анорексии, анемии и т. д. (Власов А. А., 1996; Кадагидзе 3. Г., 1997; Means R. Т., 1995 и др.).

Многолетний мировой опыт иммунотерапии онкологических заболеваний показал, что рекомбинантный IL-2 прежде всего эффективен при комплексном лечении иммунозависимых опухолей: почечно-клеточного рака, меланомы, рака мочевого пузыря, некоторых опухолей головного мозга. Основная идея в разработке зарубежных схем иммунотерапии рекомбинантным IL-2 состоит в использовании препарата для базисной терапии указанных иммунозависимых онкозаболеваний с целью формирования специфического противоопухолевого ответа (Berg-mann L., Mitron P. S. 1994). В России применение средств иммунокор-рекции, включая рекомбинантные цитокины, практикуется с более широким спектром показаний.

Цель настоящего исследования.

Улучшить результаты лечения больных раком желудка, применяя иммунотерапию ронколейкином.

Задачи работы:

1. Изучить изменения иммунного статуса у пациентов путем исследования иммунограмм и биопсийного материала слизистой оболочки желудка у больных с заболеваниями желудка в предоперационном периоде.

2. Выявить влияние ронколейкина на органный иммунитет желудка.

Научная новизна полученных результатов. У больных с раком . желудка выявлены выраженные нарушения в иммунной системе, которые прогрессируют в процессе радикального хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Иммунокоррегирующая терапия ронколейкином снижает выраженность нарастающей в процессе комплексного лечения иммуносу-прессии.

3. Терапию ронколейкином мы применяли для профилактики послеоперационных осложнений, уменьшения сроков пребывания больных в стационаре и сокращения интервала между хирургическим и 8 последующим медикаментозным этапами лечения.

Внедрение результатов работы в практику.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1.Научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГСМУ, Москва, 2004 г.

2. 4-ой Всеармейской международной конференции, Москва 23-24 сентября 2004 г.

3. Конференции «Актуальные вопросы практической медицины», Москва 2005 г. ГКБ №70.

Публикации по материалам диссертации

Опубликовано 3 научных работы по материалам, представляемой к защите диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы включающего 102 отечественных и 62 иностранных работ. Текст диссертации изложен на 115 страницах машинописи, иллюстрирован 18 таблицами и 15 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Предоперационная иммунокоррекция в хирургическом лечении заболеваний желудка"

выводы.

1. Иммуноморфологические исследования выявили, что рак желудка приводит к выраженному апоптозу клеток в зоне опухоли и в слизистой оболочке желудка; после иммунокоррекции ронколейкином отмечаются улучшения показателей иммунного статуса, как общего, так и местного характера.

3. Проведенные исследования выявили преимущества лимфо-тропного метода введения иммунокорректора-ронколейкина, перед внутривенным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Поливанов, Кирилл Александрович

1. Арион В.-Я. «Иммунологически активные факторы тимуса.» Иммунология № 9: 10-50, 1981.

2. Бабаева А.Г. Морфогенетичесакя функция лимфоцитов при восстановительных процессах. Тр. НИИ морфологии человека РАМН. Актуальные проблемы общей и частной патологии. - М., 2000,- с. 172175.

3. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. М. Мед.,-1985.

4. Брондз Б.Д. «Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании» (М.: Наука) 471 с, 1987.

5. Брискин B.C., Савченко З.И., Хачатрян Н.Н., Евстифеева О.В. Роль иммунокорекции в лечении воспалительных заболеваний органов брюшной полости. В кн. Современные проблемы хирургии. М.,1993,-т.2.с.11.

6. Буянов В.М., Данилов К.Ю., Радзиховский А.П. Лекарственное насыщение лимфатической системы. Киев. Наукова думка., 1991. С.136.

7. Буянов В.М., Алексеев А.А. «Лимфология эндотоксикоза.» (М.: Медицина) 250 с, 1990.

8. Буянов В.М., Ахметели Т.И., Ломидзе Н.Б. «Комплексное лечение острого разлогого перитонита.» Хирургия № 8: 4-7, 1997.

9. Власов А.А., Новиков В.И., Карандашов В.И. и др. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями. Рос. мед. журнал-1997-№6-С.17-19.101

10. И. Воробьев А.А., Карелин М.И., Яковлева B.C., Смирнов М.Н. Оценка эффективности препарата Ронколейкин у пациентов с почечноклеточ-ным раком. Тезисы докл. VI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1999,стр. 141.

11. Выренков Ю.Е. «Клиническая лимфология» (М.:Медицина) 170 с, 1986.

12. Выренков Ю.Е., Вторенко В.И., Шевхужев З.А.«Лимфологические методы в хирургии и интенсивной терапии» Учебное пособие (М.) 1997.

13. Выренков О.Е. Лимфокоррекция в клинике. Тез. Докл. Региональной научно-практической конференции по проблеме клинической лимфологии. Андижан. 1990. С. 170.

14. Выренков О.Е. Морфологические основы особенностей органной лимфоциркуляции. Тез.докл. Третьего Всесоюзн. Симп. " Венозное кровообращение и лимфообращение". Таллин. 1985. С. 138-140.

15. Выренков Ю.Е. Методы исследования лимфатической системы. В кн.: Лимфатическая система в эксперименте и клинике: Труды ЦОЛИУВ.-М.: 1971,-т. 161 -с.23-33.

16. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л.«Перитонит» (М.: Медицина) 222 е., 1992.

17. Гриневич Ю.А.,Алферов А.Н. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных // Лаб.дело. 1981 - №8 - С.493-496.

18. Гришина Т.И., Соколов В.В., Лощилов

19. Ю.А.«Иммунологические и морфологические аспекты патогенеза биосинтеза.» Вестн. АМН СССР№ 10:39-43, 1988.

20. Давыдов М.Н., Нормантович В.А. «Новые подходы в комбинированном лечении рака».-М.Медицина, 2003.-224с.

21. Джумабаев С.У. Принципы регионарной лимфатической терапии в клинической практике. Сб. тр. Проблема лимфологии и количественной патологии. - М.: РМА., 1997. - с.34-35.

22. Джумабаев С.У. Стимуляция лимфодренажа как способ детокси-кации. Тез. Докл. Респ. Научно-практической конференции Андижан. -1988.-Т.2 с.97-99.

23. Джумабаев С.У., Джумабаев Э.С. Лимфатическая терапия в хирургической клинике. Ташкент: Издательство им. Ибн-Сины 1992. С. 208.

24. Джумабаев С.У., Рахимов М.С., Хакимов В.А. Регионарная лим-фотропная терапия. Хирургия. 1990. -№11.- с.70-73.

25. Добрица В.П. , Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. «Современные иммуномодуляторы для клинического применения»:Руководство для врачей :— СПб: Политехника , 2001-251 с.

26. Евдокимов В.В., Сильманович Н.Н., Уртаев Б.М.,Коробков Е.Е. «Микролимфоциркуляторные нарушения при перитоните.» Хирургия №8: 7-12,1984.

27. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996, 240 с.

28. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е., Выренков Ю.Е. «Руководство по клинической лимфологии» -М: Российская медицинская академия последипломного образования,2001 .-160с.

29. Земсков В.М., Земсков A.M., Караулов С.П. Клиническая иммунология .— М., Мирис .— 2000.—397с.

30. Зербино Д.Д. Функции лимфатической системы в норме и патологии: поиски, решения и проблемы//Клиническая лимфоло-гия.М.:Медицина,1986. С.-18-21.32. « Иммунология» В 3-х т. Пер. с англ.(Под ред.У. Пола) (М.: Мир) 1467 с, 1987-1988.

31. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокор-ригирующей терапии. М.: Практикующий врач. 1998. № 12. - с. 9-12.

32. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача.СПб., изд-во Гиппократ, 1998.-156с.

33. Колобов С.В., Акопян И.Г., Аниськина В.С.,Понамарева Е.Ю. Местная иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний. Первая Международная конф. " Клинические исследования лекарственных средств", тез. Научн. Работ., М., 2001. с. 138.

34. Колобов С.В., Ярема И.В., Зайратьянц О.В. Основы регионарной иммунотерапии. Москва, 2001

35. Колобов С.В., Ярема И.В. «Гастроиммунотерапия» (М., ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ) 172 с. 2001.

36. Лихванцева В.Г. , Гришина Е.Е., Смирнов М.Н., Летягина О.В. Эффективность ронколейкина в иммунокоррекции диссеминированной формы увеальной меланомы. Тезисы докл. VI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1999,стр. 190.

37. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука., 1990 - с.223.

38. Лебедев К. А., Понякина И.Д. Субпопуляции и физиологическая активность иммунокомпетентных клеток человека //Физ. человека-1985.-Т. 11 ,№2.-С.317.

39. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Физиологические принципы коррекции работы иммунной системы при воспалительных процессах //Физ. человека.^ 997.-Т.23.-№2.-С. 124

40. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение).-М.Медицинская книга. 2003-С.442.

41. Лесков В.П. Иммуностимуляторы. М.: Иммунология, 1999.- №4.-с. 12-25.

42. Лопухин Ю.М., Арион В.Я. «Иммунокорригирующая терапия пептидами тимуса.» Тез. докл. Всесоюзн. конф., Новосибирск с. 120121, 1985.

43. Малета О.Т., Тарасов В.В. Математические методы математического анализа в биологии и медицине. М.: МГУ, 1981 - с. 179.

44. Маркова И.В. Вспомогательная терапия в онкологии .Мир медицины 1998,7

45. Медуницын Н.В. Вакцинология. М., "Триада-Х", 1999, 272 с.

46. Моисеенко В.М. .Орлова Р.В., Семенова А.И., Проценко С.А., Ермакова Н.А. Определение эффективности и токсичности химиоимму-нотерапии больных диссеминированной меланомой кожи . Матер, ежегодной Росс, онкологической конферен. СПб, 1999, с 191.

47. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М. «Хронические воспалительные процессы в легких: прижизненная диагностика и прогноз.» Арх. пат №6: 6-19, 1990.

48. Николаев Н.В. и соавт. Иммунопатология. СпбГМА им. И.И. Мечникова . СПб., 1998

49. Новиков Д.К. Иммунологический статус как феномен болезни и критерий целенаправленной иммунокоррекции. сб. тр. 1-го Ленинградского мед.ин-та. - Л., 1986 - с3-13.

50. Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии// Цитокины и воспаление .-2002.-Т.1,№1.-С.38.

51. Павлович С.А. Основы иммунологии //Минск «Вышэйшая школа»-1997.

52. Пальцев М.А. , Иванов А.А., Северин С.Е. «Межклеточные взаимодействия» М.: Медицина, 2004. - 236 с.

53. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Имунотерапия при злокачественных новообразованиях. М.: Медицина, 1999. - 136 с.

54. Панченков Р.Т., Выренков Ю.Е., Ярема И.В., Уртаев Б.М. «Лимфосорбция» (М.: Медицина) 240 с, 1982.

55. Панченков Р.Т., Выренков Ю.Е., Ярема И.В., Щербакова Э.Г. «Эндолимфатическая антибио-тикотерапия» (М.: Медицина) 230 с, 1984.

56. Петров Р.В., Лебедев К.А., Симонова А.Е. и др. Соотношение уровней субпопуляций Т-лимфоцитов , выявленных с помощью монокло-нальных антител и методом розеткообразования //Физ. человека.-1986.-Т. 12,№1 .-С.94.

57. Петров Р.В. Иммунология.-М.:Медицина.-1987.-367с.

58. Петров Р.В., Лебедев К.А. Новое в клинической иммунологии//Клин. медицина ,-1985.-№3.-С.5.

59. Покровский В.И. «Иммунология инфекционного процесса» (М.: Медицина) 230 с, 1994

60. Попов В.А. «Перитонит» (Л.: Медицина) 232 с, 1985.

61. Потемкина Е.В, Евдокимов В.В., Ярема И.В., Уртаев Б.М., Мыльников А.В. «Нарушения микроциркуляции при экспериментальном перитоните.» Хирургия № 9: 49-53, 1980.

62. Розен Ф.С. Иммунодефициты// Механизмы иммунопатологии.-М.,Медицина .-1983.-С.345.

63. Роит А., Бростофф Д.Ж. ,Мейл Д. Иммунология.-М.,Мир.-2000.-581с.

64. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. «Инфекция в абдоминальной хирургии: настоящие и будущее проблемы.» Вестн. хирург. № 6: 3-7, 1990.

65. Савинов В.А. «Местный иммунитет против автономной опухоли -стратегия лечения рака . Москва 1994.

66. Сапроненков П.М. «Иммунология желудочнокишечного тракта» (Л.: Наука) 159 с, 1989.

67. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П., Славянская Т.А. «Современная концепция иммунореабилитации.» Int. J. Immunorehabilitation № 6: 57, 1997.

68. Сидорович И.Г., Новиков В.И. Тканевая и функциональная гетерогенность клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы. Проблемы и перспективы современной иммунологии.-Новосибирск :Наука,1986.-С. 133-153.

69. Скипетров В.П., Марусов А.А. Изменения гемостаза у больных раком желудка. Вопросы онкологии, 1978, N 11,

70. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И., Вишняков М.Н., Чихладзе М.В. «Иммунологический мониторинг больных хроническим бронхитом в динамике восстановительной иммунореабилитации.» Int. J. Immunorehabilitation №11: 70-81, 1999.

71. Смирнов B.C. , Фрейдлин И.С. (ред.). Иммунодефицитные состояния .-С-Пб., Фолиант.-2000.-257с.

72. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. «Экологическая иммунология» (М.: Изд. ВНИРО)219с, 1995.

73. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. «Особенности организации и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта и заболевания, связанные с нарушением ее функционирования (лекция).» Анн. хирург, гепатологии 3 (№ 1): 1 12-116, 1998.

74. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.-М.,Медицина .-2000.-440с.

75. Хэм А., Кормак Д. «Гистология» (М.: Медицина)т. 2, 1982.

76. Чернеховская Н.Е., Ярема И.В. «Хронические обструктивные заболевания легких» (М.: Рос. мед. академия последипломного образования) 148 с, 1998.

77. Чиркин В.В.,Семенков В.Ф., Карандашов В.И. «Вторичные иммуно-дефициты» М.: Медицина, 244 с, 1999.

78. Ширинский B.C., Сенникова Ю.А. «Проблема вторичных имму-нодефицитов у больных хроническим, бронхитом.» Иммунология №1: 51-54, 1994. К

79. Шуркалин Б.К. «Гнойный перитонит» (М.: Два Мира Прин) 222 с, 2000.

80. Ярилин А.А. Основы иммунологии.-М., Медицина.-1999.

81. Ярема И.В., Каадзе М.К., Садыков М.А., Курамагомедова P.M. «Региональная лимфотропная терапия при экспериментальном панкреатите.» В :«Современные аспекты клинической медицины» (М.)с. 114, 1996.

82. Ярема И.В., Уртаев Б.М. «Трансфузия лимфы и ее компонентов» (М.: ТОО «Журнал ЛКМ») 240 с, 1995.

83. Ярема И.В., Уртаев Б.М. , Ковальчук Л.А. Хирургия язвенной болезни желудка. Москва: Медицина, 2004.- 303с.

84. Ярема И.В., Сильманович Н.Н., Евдокимов В.В., Уртаев Б.М.

85. Хирургические методы иммунореанимации в клинике.» Int. J. Immu-norehabilitation Jft 11: 38-47, 1999.

86. Ярема И.В. (ред.) В кн.: Вопросы хирургии и лимфологии. М., 1992.-c.176.

87. Ярема И.В. Лимфоплазмосорбция. В кн.: Тезисы докл. На 30-м Всесоюзном съезде хир. Минск, 1981. - с. 344-346.

88. Ярема И.В., Загребельный О.Н., Сильманович Н.Н., Филипов Ю.В., Лапин А.Ю. Иммунореанимация некоторых критических состояний в клинической практике. 4-й Всесоюзный съезд анест. И реанимат. -М., 1989.-с. 563-564.

89. Ярема И.В., Мержвинский И.А., Павлов В.В., Шишло В.К., Вазило В.Е. Способ непрямой эндолимфатической антибиотикотерапии больных сепсисом. Патент на изобретение № 2134593. Москва 1999.

90. Ярема И.В., Мержвинский И.А., Шишло В.К., Вазило В.Е., Казачков А.Р., Козлова И.Н. Люмфоделюция как метод лечения при эндотокси-козе. Анестезиология и реаниматология. № 3 . М., 1997. - с. 53-58.

91. Ярема И.В., Мыльников А.В., Щербакова Э.Г. Эндолимфатическое введение антибиотиков как новый метод глубокой асептики. В кн.: Асептика и антисептика. - М.,1979. - с.62-63.

92. Ярема И.В., Сильманович Н.Н. Иммунореанимация в хирургии. В кн.: Актуальные вопросы клинической медицины. М., 1991. - с. 44-48.

93. Ярема И.В., Сильманович Н.Н., Луцевич О.Э. Хирургические методы иммунореанимации в клинике. В кн.: Эфферентные методы в хирургии. -Ижевск, 1992. - часть 1.-е. 163-164.

94. Ярема И.В., Уртаев В.М., Евдокимов В.В. Квантовая лимфотерапия при хирургическом сепсисе. В кн.: Хирургический сепсис. М., 1982. -с. 231-232.

95. Ярема И.В., Шишло В.К., Уртаев Б.М. Стимуляция местного иммунитета интраоперационным введением тактивина при остром аппендиците. Современные проблемы хирургии. - Сб. научн. Работ., М., 1993.-т.2.-с. 64-65.

96. СПИСОК ИНОСТРАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

97. Almadahi S.M., Вгах J.M., Osterud В. "Mononuclear phagocyte thromboplastin and endotoxin in patients with secondary bacterial peritonitis." Sc. J. Gastroenterology 22(8): 914-918, 1987.

98. Ahoroni R, Teitelbaum D, Sela M, Arnon R. Bystander suppression of experimental autoimmune encephalomyelites by T cell lines and clones of Th2 type induced by copolymer 1. J.Neuroimmunol. 2002, 91, 135-146.

99. Alexander L.W., Good R.G. Fundamentals of clinical Immunology. Philadelphia, London, Toronto, 1977.p-111.

100. Allende L.M., Lopez-Goyanes A., Paz-Artal E.et.al. Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2001. - Vol. 8. - p. 133-137.

101. Ariel M.D., Resnik M.I. Intralymphatie administration of radioctive isotopes for treating malignant melanoma. Surg. Gynec. Obstet. 1986. V. 124. P.25-39.

102. Asadulach K, Docke WD, Ebeling M et al. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. Arch.Dermatol. 2001, 135, 187192.

103. Ayrapetyan S.N., Grigorian K.V., Avanesian A.S., Stamboltsian K.V. Magnetic fields alter electricalproperties of solutions and their physiological effects. Bioelectromagnetics. 1994. - №15. - P. 133-142.

104. Bach J.-F. Thimic factors and immunoregulatation: role in autoimmune diseases. In: Regulation of immune responce. Ed. By Ogra P.,Jacobs D.-N. 1983. -p.20-29.

105. Becher B, Blain M, Giacomini PS, Antel JP. Inhibition of Thi polarization by soluble TNF recrptor is dependent omn antigen-presenting cell-derived IL-12. J.Immunol. 2001, 162, 684-688.

106. Becher B, Giacomini PS, Pelletier D et al. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsets in multiple sclerosis: correlation with disease phase and interferon-beta therapy. Ann.Neurol. 1999, 45, 347250.

107. Behrens B.J., Michlovits S.L. Physical agents: Theory and practice. Philadelphia: F.A. Davis Company. 1999.-438 p.

108. Bergmann L., Mitron PS(eds):Cytokines in cancer therapy. //Contrib. Oncol. Basel, Karger,1994, 46, p. 1-10.

109. Bongioanni P, Mosti S, Moscato G et al. Decreases in T-cell tumor necrosis factor alfa binding with interferon beta treatment in patients with multiple sclerosis. Arch.Neurol. 2000, 56, 71-78.

110. Brandtzaeg P., Baklein K. Extra- and intracellular distribution of immunoglobulins and secretory component in human intestinal micosa as revealed by immunofluorescence. Scand. J. Gastroenterol. 1972-p. 12/

111. Brennan M.J. et al. Focused review: potmastectomy lymphedema // Arch. Phys. Med. Rehabil., 1996.-77 (3Suppl).-P. 74-80.

112. Brizel DM, Sibley GS, Prosnitz LR et al. Int J Radial Oncol Biol Phyz 1997; 38:285-9.

113. Crone C. Christensen Transcapillary transport of small solutes and water. Cardiovscular Physiologi - Baltimore Park, Press, 1998 v. 26 -p.149.

114. Dardenne M., Bach J.-F., Thymic hormones. In: The Thymus Gland. Ed. By Kendall M„ 1999. P. 113-133.

115. Deitch E.A. "The role of intestinal barrier failure and bacterial translocation in the development of systemic infection and multiple organ failure." Arch. Surg. 125 (3): 409-494, 1990.

116. De Week A. Limphokines and thimic hormones. Ed. By Goldstein A, Chirigos M.-N.-Y., 1981.-p. 1-13.

117. Delogu G., Lo Bosco L., Antoneil M., Lopohti F. "Monocytes and not alveolar macrofages repress stress proteins in septic patients." Shock 7 (Suppl.):41, 1997.

118. Edwards J.M., Jimlette P.M., Claphan W.F. et. al. Endo-Lymphatic therapy of tumors with reference. Surg. 1997. V.11 - p. 969-978.

119. Foldi M. Diseases of lymfatice and lymph circulation. Budapest: Akad. Kiado, 1999 — p.321.

120. Fudelberg H., Stites D., Caldwell J., Wells J. Basic and clinical immunology. Los-Atlas, 1990.

121. Goldstein A., Low Т., Zattz M., et al Clin. Immunol. Allergy. 1983.-№3- p. 119-132.

122. Gollob J.A., Veenstra K.G., Jyonouchi H.et.al. J.Immunol. - 2000/ -Vol.165.-p.4120-4126.

123. Hadden JW. Immunostimulants. Immunol.Today. 1993, 14, 275-280.

124. Horkel M, Schenger K, Arral В et al. Cancer Res 1996; 56: 4509 15.

125. Hunsicker A., Kullich W., Weissenhefer W. et al. "Acute phase of letal Escherichia coli and immunological monitoring by a time course model on rats." Shock 7 (Suppl.): 106, 1997.

126. Howard G., Sharrett A.R., Heiss G., Evans G.W. Carotid artery intimal-medial thickness distribution in general population as evaluated by B-modeultrasound // Stroke. 1993. V. 24. P. 1927-1304.112

127. Ishizowa S., Sokai H., sales H.E. Effect of thymosion on T-lymphocyte functions in patients with acute thermal burns. J. Trauma. 1997 - v. 18. -№1 p.48-52.

128. Janossy G., Bofill M., Treidosiewicz L., et al. Cellular differenciasion of limphoid subpopulations and their microinvironments in the humman thymus. In: The Humman thymus. Ed. By Muller- Hermelink H. Berlin, 1986,- p. 89-125.

129. Jeal W., Goa K.L. Aldesleukin (Recombinant lnterleukin-2). Areview of its Pharmacological Properties, Clinical Efficacy and Tolerability in Patients with Renal Cell Carcinoma//BioDrugs. 1997. - Vol. 7(4). - P. 285-317.

130. Jonclal M., Holm C.,Wigzell H. Surfae markers on human В and T-lymphocytes: A large population of limfocytes forming non immune rosettes witesheep red blood cells II J. Exp. Med. 1977. - Vol. 136. - P. 207-21.

131. Jouanguy E.,Dupuis S., Pallier A., et al. J.Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105.-p. 1429-1436.

132. Kapsenberg ML, Hikens CM, Wierenga EA, Kalinski P. The role of antigen-presenting cells in the regulation of allergen-specific T cell responses. Curr.Opin. Immunol. 1998, 10,607-613.

133. Kass A.A. et al. Risk factor for lymphedema of the arm after mastectomy for brest cancer// Dakar med.- 1999,- vol. 44, № 1-P. 32-35.

134. Kelleher DK, Matthiensen U, Thews О et al. Cancer Res 1996; 56: 4728 -34.

135. Kelleher DK, Matthiensen U, Thews О et al. Cancer Res 1996; 56: 4728 -34.

136. Klaschka F. Oral enzymes New approach to cancer treatment: Immunological concepts for general and clinical practice; Complementary cancer treatment. - Grafelfing, Germany: Forum-Med.-Verl.-Ges., 1996.-P.15-19.

137. Kluwer Academic Publishers Franks C.R., Palmer P.A. Future prospects for lnterleukin-2 therapy. // ln:Wagstaff J.(Ed). The Role of Inter-leukin-2 in the Treatment of Cancer Patients , 1995, p. 169-185.

138. Lammas D.A., Casanova J.I., Kumararathe D.S., Clin. Exper. - Immunol. - 2000. - Vol. 121. - p. 417-425.

139. Maestroni G.J.The immunotherapeutic potential of melatonin//Expert. Opin Investig. Drugs. 2001. Vol. 10(3). - P. 467-476.

140. Mackay I. The nature of autoimmune disease. In. Autoimmunity and autoimmune disease. - Ed. By Evered D., Whelean J., 1990 .- -p. 177-193.

141. Molls M, Stadler P, Becker A et al. Strahlenther Onkol 1998; 174 (Suppl.4): 13-6.

142. Mosmann TR, Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol. Today, 1996, 17, 138-146.

143. Muller- Hermelink H.: The Humman Thymus. Berlin, 1998.

144. Otto H. Patologie des Thymus. Berlin, Springer Verlag, 1999.

145. Parrillo I.E. "Pathogenic mechanisms of septic shock."N. Engl. J. Med. 328: 1471-1477, 1993.

146. Poppenborg H., KnEupfer M.M., Galla H.J., Ernst J., Wolff A. In vitro modulation of cisplatin resistance by cytokines//Cytokine. 1999. Vol. 11(9). - P. 689-695.

147. Reichtert R., Jerabek K., Gallatin W., et. al J. Immunol. - 1999. - v. 136. - p. 3535-3542.

148. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: regulation of differentiation and role in protection and immunopathology. Int.Arch.Allergy Immunol. 1999, 2000, 279-285.

149. Romagnani S. Limphokine production by human T cells in disease states. Annu Rev.Immunol. 1994, 12, 227-257.

150. Romagnani S. TH1 and TH2 in human diseases. Clin.Immunol.Immunopath. 1999, 80, 225-235.

151. Rougling L., Dunkan B.B., Metcalf P.A., Crouse J.R. B-mode detekted carotid artery plaque in a general population // Stroke. 1994. V. 25. P. 2377-2383.

152. Sell S. Immunology, Immunopathology and Immuniy. N.-Y., 1998.

153. Steinman R. Res. Immunol. - 1999. V. 140. - p. 911-918.

154. Van Furth R. Origin and turnover of monocytes and macrophages. In: Cell Kinetik Inflammatory Reaction. Berlin, 1999.- p. 125-150.

155. Vogels M.T., Eling W.M., Otten A; van der Meer J.W. lnterleukin-1 (IL-1)-induced resistance to bacterial infection: role of the type I IL-1 recep-tor.//Antimicrob Agents Chemother. 1995. - Vol. 39(8). - P. 1744-1747.

156. Werner GH, Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications. Eur.J.Immunol. 2000, 242, 1-19.

157. Zhu J, Diab A, Mustafa M et al. Linomide suppresses chronic-relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis in DA rats. J.Neurol.Sci. 1999, 160, 113-120.