Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комбинированное лечение рака тела желудка

/

На правах рукописи

ХИЧЕВА ГАЛИНА АНАТОЛЬЕВНА

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ТЕЛА ЖЕЛУДКА

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск 2005

Работа выполнена в Медицинском Радиологическом Научном Центре Российской Академии Медицинских Наук.

Научные руководители: Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Б.А. Бердов Доктор медицинских наук В.Ю. Скоропад

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Вашакмадзе JI.A. Доктор медицинских наук Гулидов И. А.

Ведущее учреждение - Российский центр рентгенрадиологии МЗ РФ

Защита состоится 28 июня 2005 года.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Медицинского Радиологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук.

Автореферат разослан « » мая 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.А. Куликов

¡и 2,2,6

Актуальность проблемы. Несмотря на устойчивое снижение заболеваемости, рак желудка прочно сохраняет второе место в структуре заболеваемости и смертности населения России от злокачественных опухолей (Старинский В.В. и соавт. 2002; Харченко Н.В. и соавт. 2002).

Хирургический метод является основным в лечении рака желудка, однако, несмотря на расширение объема оперативных вмешательств, эффективность его самостоятельного применения не может считаться удовлетворительной. Так, в течение 5 лет после радикальных операций более 60% больных с местно- распространенным раком тела желудка умирают от прогрессирования заболевания (М.З.Сигал, Ф.Ш.Ахметзянов, 1997; М.И.Давыдов, 1997; Попович А.Ю., 1998; Diehl J.T., 1983; Haugstvedt Т.К. и соавт., 1993; Cuschieri А. и соавт., 1999). Общая пятилетняя выживаемость больных обычно не превышает 1520%, что объясняется в первую очередь поздней диагностикой заболевания. Это положение особенно актуально при локализации опухоли в теле желудка, что связано как с особенностями роста и метастазирования, так и с отсутствием патогномоничных симптомов. В результате, к моменту постановки диагноза опухоль чаще всего имеет местно-распространенную форму. Это обстоятельство диктует актуальность разработки и использования комбинированного лечения рака тела желудка.

В литературе практически отсутствуют обобщающие работы, посвященные анализу вариантов и результатов лечения, больных раком тела желудка. Эта локализация, в отличие от опухолей проксимального отдела, обычно не выделяется в отдельную группу и рассматривается вместе с раком дистального отдела желудка. Это не совсем верно, поскольку, во-первых, опухоли средней трети желудка, в отличие от проксимальных и дистапьных, не имеют специфических проявлений и

выявляются на более поздних стадиях. Во-вторых, они имеют отличные от других отделов особенности регионарного метастазирования. Именно опухоли тела желудка представляют собой основную дилемму в выборе объема операции. При раке тела желудка выполняется два вида оперативных вмешательств: гастрэктомия и дистальная субтотальная резекция желудка. По данным современной литературы нет единого мнения о выборе объема оперативного вмешательства. Одни авторы производят гастрэктомию de principe, независимо от локализации, размеров и формы роста опухоли (Doglietto G.B. и соавт. 2000). Однако большинство авторов не разделяют такую позицию (Honmyo и соавт., 1989; Stipa S. и соавт., 1994; Hyung и соавт., 2002), поскольку, во-первых, полное удаление желудка сопряжено с более высокими показателями послеоперационных осложнений и в первую очередь несостоятельности швов пищеводно-кишечного анастомоза, и летальности, а также с большей кровопотерей и большим объемом необходимой гемотрансфузии, что в свою очередь является независимым неблагоприятным прогностическим фактором и приводит к существенному ухудшению отдаленных результатов лечения. Гастрэктомия приводит к более выраженному дефициту питания, развитию демпинг-синдрома, рефлюкс-эзофагита, заметно ухудшает качество жизни больных. Многие авторы пришли к выводу о том, что не только при опухолях нижней трети, но и при опухолях тела желудка предпочтение следует отдавать дистальной субтотальной резекции желудка; обязательным условием является отсутствие опухолевых клеток в крае резекции желудка.

Одним из путей улучшения отдаленных результатов является применение комбинированного лечения. Апробированным и теоретически обоснованным видом адъювантного лечения является лучевая терапия. Предоперационная лучевая терапия направлена на

девитализацию клеток первичной опухоли и лимфогенных метастазов, угнетение их репродуктивной и имплантационной способности за счет изменений в микродиссеминатах и субклинических метастазах. Число исследователей работающих по проблеме комбинированного лечения рака тела желудка не велико, получены благоприятные результаты (Бердов Б.А., 1986; Талаев М.И и соавт. 1990; Важенин A.B., и соавт. 1997).

В МРНЦ РАМН накоплен большой опыт применения как хирургического, так и различных вариантов комбинированного лечения рака тела желудка с предоперационной лучевой терапией, включая нетрадиционные методики фракционирования дозы. Большой объем клинического материала, значительный период наблюдения за больными позволяют дать объективную оценку хирургическому и комбинированному методам лечения рака тела желудка по показателю 5-10 летней выживаемости.

Цель исследования. Улучшение результатов хирургического лечения больных раком тела желудка за счет предоперационной лучевой терапии.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности общей лучевой реакций при различных методиках предоперационного облучения у больных раком тела.

2. Изучить непосредственные результаты хирургического и комбинированного лечения рака тела желудка по критериям послеоперационной летальности и послеоперационных осложнений.

3. Провести факторный анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения рака тела желудка

4. Уточнить показания к хирургическому и комбинированному лечению у больных раком тела желудка.

5. Оценить частоту развития вторичных опухолей после хирургического и комбинированного методов лечения.

Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом материале изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком тела желудка, что позволило объективно оценить влияние различных вариантов предоперационной лучевой терапии на результаты хирургического лечения. Показано, что комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией позволяет статистически достоверно улучшить отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака тела желудка. Определены показания к комбинированному лечению. Изучены отдаленные результаты лечения рака тела желудка и их зависимость от целого ряда факторов, определяющих течение опухолевого процесса. Показано, что дистальная субтотальная резекция желудка является адекватным по объёму оперативным вмешательством при условии отсутствия опухолевых клеток в крае резекции. Показано, что использование интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению частоты развития метахронных новообразований.

Практическая значимость работы. В диссертационной работе показано, что предоперационная лучевая терапия, в режиме интенсивного курса (4 Гр за фракцию, в течение 5 дней, суммарная очаговая доза 20 Гр), динамического курса (суммарная очаговая доза 27 Гр за 11 дней), а также в сочетании с радиомодификатором метронидазолом может бьггь успешно завершена практически у всех (98%) больных раком тела желудка. Динамическое фракционирование

дозы по сравнению с другими методиками предоперационного облучения сопровождается наименьшей частотой развития общих лучевых реакций. Предоперационная лучевая терапия не приводит к отдалению сроков выполнения оперативного вмешательства и не препятствует выполнению у больных раком тела желудка операции в необходимом объеме, включая комбинированные вмешательства, не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и послеоперационную летальность. Комбинированное лечение позволяет статистически достоверно улучшить отдаленные результаты у больных раком тела желудка при 3 стадии, прорастании опухолью серозной оболочки, метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов, инфильтративном характере роста, распространении опухоли на проксимальный отдел желудка и расширении оперативного вмешательства; все различия статистически достоверны (Р<0,05). При относительно ранних и дистально расположенных опухолях тела желудка дисшльная субтотальная резекция желудка является адекватной, оправданной с онкологических позиций операцией.

Работа выполнена в отделение лучевых и хирургических методов лечения заболеваний абдоминальной области ( рук.- Заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор Бердов Б.А.) ГУ-МРНЦ РАМН (директор - Заслуженный деятель науки Российской Федерации, академик РАМН А.Ф.Цыб).

Внедрение в практику. Методики комбинированного лечения рака тела желудка с использованием предоперационной лучевой терапии внедрены в МРНЦ РАМН, Калужском онкологическом диспансере, Воронежском онкологическом диспансере и Белгородском онкологическом диспансере.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты проведенных исследований были доложены на совместной конференции отдела лучевых и хирургических методов лечения и отдела лучевой терапии МРНЦ РАМН 19 июля 2004 года.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе две статьи в ведущих российских онкологических журналах («Вопросы онкологии», «Практическая онкология») и одна - в сборнике «Практическая онкология: избранные лекции». Основные разделы работы доложены и обсуждены на всероссийских конференциях: 6 ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 26-28 ноября 2002) и Российской научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (Томск, 11-12 сентября 2003 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных материалов, обсуждения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 107 страницах, иллюстрирована 30 таблицами и 5 рисунками. Список литературы содержит 157 наименований источников, в том числе 100 отечественных и 57 - зарубежных авторов.

Содержание работы.

Материал и методы.

В основу диссертационной работы положен ретроспективный анализ 183 радикально оперированных больных раком тела желудка,

проходивших обследование, лечение и последующее наблюдение в клинике МРНЦ РАМН с 1972 года по 2002 год. Комбинированное лечение, включавшее наряду с оперативньш вмешательством различные варианты предоперационной лучевой терапии, проведено 117 больным (1 группа). Только хирургическое вмешательство выполнено 66 больным (2 группа). В первой группе было 58 (50%) мужчин и 59 (50%) женщин. Во второй группе были 32 (48%) мужчины и 34 (52%) женщины. Возраст больных колебался от 34 до 73 лет. Средний возраст в 1 группе- 54 года, во второй -56 лет.

Осложнения основного заболевания (анемия, желудочное кровотечение, стеноз выходного отдела желудка, кахексия) выявлены у 37 больных в первой группе и 27 больных во второй. Два и более осложнения отмечены у 5 больных в первой группе, и у 3 больных второй. Большинство больных имели тяжелую сопутствующую патологию со стороны сердечно-сосудистой системы 21% и 24% соответственно, органов дыхания 4% в двух группах, эндокринной системы 2% и 4%. Сочетание нескольких видов сопутствующей патологии отмечено у 14% больных в группе комбинированного лечения и у 12% больных в группе хирургического лечения.

В двух группах преобладали больные с поражением только тела желудка, у 30-40% больных опухоль распространялась на дистальный или проксимальный отделы.

По макроскопическому строению большую часть в исследуемых группах составили прогностически неблагоприятные инфильтративные формы (67% и 77%). Наиболее часто опухоли имели строение аденокарциномы различной степени дифференцировки. Следует отметить, что у большинства больных были прогностически неблагоприятные низкодифференцированные и недифференцированные формы аденокарциномы (65% в обеих группах).

Для оценки степени распространенности опухолевого процесса использовалась классификация TNM (UICC 1997 года). Первая стадия заболевания встречалась с одинаковой частотой в обеих группах и составила 41%. Вторая стадия заболевания была отмечена у 31% больных в основной группе и у 20% больных контрольной группы. Третья стадия заболевания преобладала во второй группе: 35% против 22% в первой группе. Четвертая стадия заболевания отмечена у 6% больных в первой и у 4% больных во второй группе. Опухоль прорастала серозную оболочку (ТЗ-4) у 49 больных в первой группе и у 35 больных во второй. Поражение регионарных лимфатических узлов встречалось с одинаковой частотой и составило 38%.

Сравнение основной и контрольной групп показало, что они сопоставимы по основным факторам, имеющим прогностическое значение.

Методика комбинированного лечения больных раком тела желудка.

Комбинированное лечение наряду с хирургическим вмешательством включало различные виды предоперационной лучевой терапии. Облучение больных раком тела желудка проводили на гамма-терапевтических установках типа Рокус и Агат Р и на ускорителе электронов Philips SL 20 в статическом режиме с двух встречных (переднего - эпигастрального и заднего - паравертебрального) полей. Размеры полей облучения составили 10-12 х 10-14 см в зависимости от величины и локализации опухоли. В зону облучения включали первичную опухоль и 4-5 см тканей от визуально определяемой границы

опухоли, перигастральные лимфатические узлы, лимфатические коллекторы в области чревного ствола и его ветвей.

Топометрическая подготовка осуществлялась на основании общепринятых методик построения схем поперечного «среза» тела на уровне расположения патологического очага. Для расчета дозного распределения использовали компьютерную систему «ТЪегар1ап» (Канада). В зависимости от вида предоперационной лучевой терапии больные были разделены на 3 исследуемые группы.

Первая группа - 59 больных. Операции предшествовало интенсивно концентрированное предоперационное облучение по 4 Гр. за фракцию в течение 5 дней. Суммарная очаговая доза составила 20 Гр. Интервал между окончанием лучевой терапии и оперативным вмешательством не превышал 7 дней.

Вторая группа - 10 больных. С целью повышения радиочувствительности раковых клеток, находящихся в состояние гипоксии, и усиления повреждающего действия на опухоль в схему интенсивного курса предоперационного облучения был включен радиомодификатор метронидазол. Метронидозол вводили за 4 часа до 1,3 и 5 сеансов облучения перорально в дозе 4-6г/м2 поверхности тела.

Третья группа - 48 больных. Предоперационная лучевая терапия была проведена методом динамического фракционирования дозы. Методика динамического фракционирования дозы была разработана с учетом различий в клеточной кинетике нормальных тканей и опухоли в процессе лучевой терапии. Тем самым, за счет оптимизации временного распределения дозы предполагалось с одной стороны усилить повреждение опухоли, а с другой - максимально сохранить жизнеспособность нормальных тканей. Режим облучения определялся исходя из радиобиологических предпосылок посредством математического моделирования. Суммарная очаговая доза 27 Гр

подводилась за 11 дней, включая два выходных после первого и перед

« ' -V

последним сеансами облучения. Все фракции подводились за 2 сеанса с интервалом 4-5 часов (таблица 1). Интервал между лучевой терапией и операцией составил 1-3 дня.

Таблица 1 Методика предоперационного облучения больных раком желудка методом динамического фракционирования дозы

Фракции Дни недели / Доза за фракцию, Гр

Пт Сб Вс Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс Пн

1 фракция 4 - - 3,5 1,5 1,5 1,5 1.5 - - 3.5

2 фракция 3 - - 1,5 1 1 1 1 - - 1.5

Дневная очаговая доза 7 - - 5 2,5 2,5 2,5 2.5 - - 5

Выбор объема оперативного вмешательства определялся общеонкологическими критериями (Чиссов В.И., 1989; Сигал М.З., 1991; Черноусое А.Ф., 1991; Чиссов В.И., 1999;). Гастрэктомия и субтотальная резекция желудка в исследуемых группах выполнялась с одинаковой" частотой (42% и 58% соответственно), каждая пятая операция носила комбинированный характер.

Результаты исследования и их обсуждение

Общее состояние в процессе предоперационного облучения не изменялось у 51 (44%) больного. Лучевая реакция отсутствовала у 26 (44%) больных при применении интенсивно концентрированного метода облучения и у 24(50%) больных с лучевой терапией методом динамического фракционирования дозы, и лишь у 1 из 10 больных, получивших метронидазол в качестве радиомодификатора.

У 32(27%) больных предоперационная лучевая терапия сопровождалась развитием выраженной лучевой реакции, основным проявлением её была рвота. В группах с предоперационной лучевой терапией методом интенсивно концентрированного облучения и динамического фракционирования дозы рвота была однократной и купировалась самостоятельно или после медикаментозной терапии. При использовании метронидазола выраженная лучевая реакция была отмечена у 8 из 10 больных и требовала назначения инфузионной терапии. В Связи с развитием выраженной лучевой реакции лучевая терапия прекращена у 2 больных.

Анализ послеоперационных осложнений, приведенных в таблице 2, показывает, что частота таких грозных осложнений как несостоятельность пищеводно- и желудочно-кишечных анастомозов, инфекционные осложнения Со стороны лапаротомной раны и брюшной полости, плевро-лёгочные осложнения развились с приблизительно одинаковой частотой и не имели статистически значимой разницы. Тем не менее, обращает на себя внимание тот факт, что число послеоперационных панкреатитов в основной группе было в 4 раза меньше (3% против 12%). Полученные данные о снижение количества панкреатитов созвучны данным литературы (Голдобенко Г.В., 1981; Киселева Е.С., и соавч., 1989). В раннем послеоперационном периоде умерло 7 больных (4 - в первой и 3 - во второй группе).

Таким образом, представленные данные показывают отсутствие негативного влияния интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии на течение раннего послеоперационного периода, а частота развития панкреатита статистически значимо меньше.

Таблица 2. Послеоперационные осложнения и послеоперационная летальность.

Комбинирован иое лечение Хирургическое лечение Всего

Абс. % Абс. % Абс. %

Несостоятельность анастомозов 5(2) 4 2(1) 3 7 4

Перитонит при отсутствии несостоятельности анастомоза 1(1) 1 0 0 1 1

Абсцесс брюшной полости 1 1 3(2) 4 4 2

Нагноение лапаротомной раны 3 3 0 0 3 2

Спаечная кишечная непроходимость 2(2) 2 0 0 2 1

Панкреатит 3 3* 8 12 11 6

Панкреонекроз 1(1) 1 1(1) 2 2 1

Кровотечение из анастомоза 2(1) 2 0 0 2 1

Пневмония 12 10 6 9 18 10

Плеврит 3 3 4 6 7

ТЭЛА 1 1 0 0 1 1

ОНМК 1 1 1 2 2 1

Другие 6 5 7(2) 11 13 7

Умерли в раннем послеоперационном периоде 5 4 2 3 7 4

Всего больных 117 100 66 100 183 100

*- различия по сравнению с соответствующим показателем 2 группы статистически достоверно (р<0,05) ( В скобках приведены осложнения, потребовавшие выполнения повторных оперативных вмешательств).

Основным показателем эффективности лечения больных является продолжительность их жизни. При расчете отдаленных результатов лечения использовали показатели общей и скорректированной выживаемости. В последнем случае исключали умерших больных от причин, не связанных с опухолевым процессом. К умершим больным от интеркуррентного заболевания, относили только те случаи, когда причина смерти была достоверно установлена в МРНЦ РАМН или другом лечебном учреждении (данные аутопсии, либо повторного хирургического вмешательства). Все остальные случаи, в том числе те, когда причина смерти была неизвестной или сомнительной в сроки до 10 лет после операции, отнесены к больным умершим от прогрессирования основного заболевания. Достоверность различий между показателями оценивали с помощью точного критерия Фишера. Кривые выживаемости рассчитывали по методу Kaplan-Meier. Для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Различия считали достоверными, если величина Р была меньше 0,05. Для статистической обработки применен коммерческий биомедицинский пакет Prism 3.

Общая 5 летняя выживаемость больных составила 50%, скорректированная 57%. Общая 10 летняя выживаемость больных составила 42%, скорректированная 56%. Цифры выживаемости достаточно высоки. Скорректированная 5-летняя выживаемость незначительно отличается от общей, поскольку в первые 5 лет, большинство больных умирают от прогрессирования рака желудка. Доля умерших от других причин не велика. Скорректированная 10-летняя выживаемость практически не отличалась от 5-летней. Таким образом, в сроки от 5 до 10 лет большинство больных умерли от причин, не связанных с основным заболеванием.

Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от метода лечения представлены в таблице 3.

Таблица 3. Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от метода лечения.

Группа больных Метод лечения Количество больных 5 ЛВ 10 ЛВ Медиана выживае мости Х! Р

Общая выживаемость Комб. 117 52 46 93,5 1,323 0,2501

Хир. 66 44 33 42,7

Скорректирован ная выживаемость Комб. 117 61 61 Н.Д. 3,043 0,0811

Хир. 66 49 45 50,0

Общая выживаемость (исключены: М1, М> Комб. 107 56 49 109,0 1,597 0,2064

Хир. 62 47 35 48,1

Скорректи рован ная выживаемость (исключены: М1, К!) Комб. 107 63 63 н.д. 2,957 0,0855

Хир. 62 50 46 56,2

Я1 - наличие резидуальной опухоли по линии резекции. Н.Д. - медиана выживаемости не достигнута. М1 - отдаленные метастазы.

Общая 5-10-летняя выживаемость была выше при комбинированном методе лечения по сравнению с хирургическим на 813%, а медиана выживаемости была выше более чем в 2 раза (42 и 93 мес.), однако различие кривых выживаемости в целом было статистически не достоверно. По критерию скорректированной выживаемости отмечено еще более выраженное преимущество комбинированного метода лечения, которое приближалось к границе статистической достоверности. Большинство авторов, публикуя отдаленные результаты лечения, исключают больных с отдаленными

метастазами (как инкурабельных) и с наличием резидуальной опухоли по линии отсечения (как нерадикально прооперированных).

Как видно из представленных в 3 таблице данных, описанная выше тенденция полностью сохраняется на более высоких цифрах выживаемости. Так, через 10 лет после комбинированного лечения были живы 49% больных, скорректированная выживаемость достигла 63%. После хирургического лечения эти цифры заметно ниже - 35 и 46%, соответственно.

Известно, что эффективность лечения больных зависит от ряда прогностических факторов. К ним относятся: стадия заболевания, степень инвазии опухолью стенки желудка, наличие или отсутствие метастатическою поражения лимфатических узлов, гистологическое строение опухоли, макроскопический тип роста опухоли и другие.

В связи с этим, нами проведен анализ эффективности комбинированного и хирургического лечения в зависимости от каждого из этих факторов.

Анализ результатов лечения показал, что при 1-2 стадии заболевания выживаемость больных в исследуемых группах была одинакова и не зависела от метода лечения.

Другая картина отмечалась при 3 стадии заболевания, когда общая 5 и 10 летняя выживаемость при комбинированном методе лечения была больше в 2 раза. Так пяти и десяти летняя выживаемость при комбинированном лечении составила 35%, в то время как при хирургическом - 18% и 12% соответственно.

При оценке скорректированной выживаемости различия между группами были статистически достоверны. Пятилетняя выживаемость в первой группе составила 43% , против 18% во второй группе. Десятилетняя выживаемость в первой группе составила также 43% , в то время как во второй - всего 12%.

Период наблкдения (годы)

Рисунок 1. Кумулятивная скорректированная выживаемость больных раком тела желудка 3 стадии при комбинированном (сплошная линия) и хирургическом (пунктирная линия) лечении.

Выживаемость больных при отсутствии прорастания опухолью серозного слоя стенки желудка достигла высоких цифр и не зависела от метода лечения.

При прорастании серозного слоя определялось статистически достоверное улучшение результатов в группе комбинированного лечения.

Общая 5 и 10- летняя выживаемость составила 51% и 47%, тогда как в контрольной группе 27% и 16%.

Скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в первой группе составила 60%, во второй всего 29% и 23% соответственно.

20-

0--1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г-1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Период наблюдения (годы)

Рисунок 2. Кумулятивная скорректированная выживаемость больных раком тела желудка ТЗ-4 при комбинированном (сплошная линия) и хирург ическом (пунктирная) методах лечения.

Отсутствие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов показало достаточно высокие цифры выживаемости вне зависимости от метода лечения

При наличии метастатического поражения лимфатических узлов выживаемость больных снижалась в обеих исследуемых группах. Общая 5 летняя выживаемость в первой группе составила 36%, во второй 20%. Общая 10 летняя выживаемость составила 33% в первой группе, против 10% во второй. При использовании комбинированного метода лечения, скорректированная выживаемости больных была в два раза выше, чем при хирургическом (46% против 22% и 11% соответственно). Показатели приближались к статистической значимости.

Период наблюдения (годы)

Рисунок 3. Кумулятивная скорректированная выживаемость больных раком тела желудка N1-3 при комбинированном (сплошная линия) и хирургическом (пунктирная) методах лечения.

Исследование подтвердило более высокую эффективность комбинированного метода лечения местно распространенного рака тела желудка.

Анализ выживаемости в зависимости от объема оперативного вмешательства показал, что результаты лечения при выполнении гастрэктомии относительно не высоки. Это объясняется тем, что гастрэктомия выполнялась при распространенных, инфильтративных, проксимальнее расположенных опухолях. Тем не менее, предоперационное облучение способствовало значительному, статистически достоверному улучшению результатов лечения. Так, общая 5 летняя выживаемость в первой группе была более чем в 2 раза выше, чем во второй и составила 37% против 15%. После комбинированного лечения 33% больных прожили более 10 лет, в группе хирургического лечения до этого рубежа не дожил ни один больной.

Выживаемость больных при выполнении дистальной субтотальной резекции желудка была достаточно высока в обеих группах, существенных различий межу ними нет. Данный объём оперативного вмешательства выполнялся больным с небольшими опухолями, экзофитного характера, то есть, прогностически благоприятными.

Это позволяет утверждать, что строго обоснованная по онкологическим показаниям дистальная субтотальная резекция желудка дает хорошие отдаленные результаты лечения рака тела желудка.

При исследовании эффективности адъювантных методов лечения, потенциально обладающих канцерогенным эффектом, необходимо изучать частоту развития вторых опухолей у больных в отдаленный период. Анализ показал, что метахронные опухоли были выявлены у 4 больных, в том числе у 3 больных после хирургического лечения и у 1 больного после комбинированного лечения.

Отсутствие опухолей в поле облучения, а также системных новообразований при комбинированном методе лечения позволяет сделать вывод, что использование интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению частоты развития метахронных новообразований.

ВЫВОДЫ:

1. У больных раком тела желудка предоперационная лучевая терапия, проводимая в режиме интенсивного (4 Гр за фракцию, в течение 5 дней, суммарная очаговая доза 20 Гр) или динамического курса (суммарная очаговая доза 27 Гр за И дней) может быть успешно завершена в запланированные сроки у 98% больных.

2. Предоперационная лучевая терапия не препятствует выполнению у больных раком тела желудка операции в стандартном объеме, а так же комбинированных и расширенных вмешательств.

3. Предоперационное облучение не меняет показатели послеоперационной летальности (3%), частоту и структуру послеоперационных осложнений.

4. Предоперационная лучевая терапия в сочетании с радикальным оперативным вмешательством улучшает отдаленные результаты у больных раком тела желудка. Преимущества комбинированного лечения, по сравнению с хирургическим, в наибольшей степени были выражены:

•• При 3 стадии рака (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 43% против 18% и 12% во второй группе).

• При прорастании опухолью серозной оболочки (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 60% против 29% и 23% во второй группе).

• При метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе -46% против 22% и 11% во второй группе).

• При инфильтративном характере роста (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 53% против -23% во второй группе).

• При распространении опухоли на проксимальный отдел желудка (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 47% против -20% и 14% во второй группе).

• При выполнении оперативного вмешательства в объеме гастрэктомии (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 50% против -18% и 0% во второй группе).

Все различия статистически достоверны (Р<0,05).

5. Дис1альная субтотальная резекция желудка является адекватным оперативным вмешательством при раке тела желудка в тех случаях, когда ее выполнение не противоречит принципам радикальности, обеспечивая высокие цифры выживаемости (пятилетняя выживаемость - 61% , десятилетняя - 51%).

6. Интенсивная предоперационная лучевая терапия не увеличивает частоту метахронных новообразований.

Список

работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Пахоменко К.В., Хичева Г.А. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным и интраоперационным облучением. Практическая онкология.- 2001.-N3(7).- С. 35-44.

2 Хичева Г.А., Бердов Б.А., Скоропад В.Ю. Сравнительная оценка отдаленных результатов комбинированного и хирургического лечения рака тела желудка. Материалы 6 ежегодной Российской онкологической конференции.- Москва, 26-28 ноября 2002.- С. 166.

3 Хичева Г.А., Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Предоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака тела желудка: опыт МРНЦ РАМН. Материалы Российской научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии».- Томск. -11-12 сентября 2003 г.- С.243.

5 Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Пахоменко К.В., Хичева Г.А. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным и интраоперационным облучением. В книге: Практическая онкология: избранные лекции. Под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко. С-Петербург, 2004; С. 484-499.

Заказ 1346. Объем 1,5 п л. Печать офсетная. Тираж 100. Формат 60х841/1б

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6

№11084

РНБ Русский фонд

2006-4 14226

!

1

Актуальность проблемы

Несмотря на устойчивое снижение заболеваемости, рак желудка прочно сохраняет второе место в структуре заболеваемости и смертности населения России от злокачественных опухолей [75, 83].

Хирургический метод является основным в лечении рака желудка, однако, несмотря на расширение объема оперативных вмешательств, эффективность его самостоятельного применения не может считаться удовлетворительной. Так, в течение 5 лет после радикальных операций более 60% больных с местно-распространенным раком тела желудка умирают от прогрессировать заболевания. [28, 62, 67, 89, 90, 97, 98, 108,, 112, 118]. Общая пятилетняя выживаемость больных обычно не превышает 15-20%, что объясняется в первую очередь поздней диагностикой данного заболевания. Это положение особенно актуально при локализации опухоли в теле желудка, что связано как с особенностями роста и метастазирования, так и с отсутствием патогномоничных симптомов. В результате, к моменту постановки диагноза опухоль чаще всего имеет местно- и регионарно-распространённую форму. Это обстоятельство определяет актуальность разработки и использования комбинированного лечения рака тела желудка.

В мировой литературе практически отсутствуют серьезные работы, посвященные анализу вариантов и результатов лечения больных раком тела желудка. Эта локализация, в отличие от опухолей проксимального отдела, обычно не выделяется в отдельную группу и рассматривается вместе с раком дистального отдела желудка. Это не совсем верно, поскольку, во-первых, опухоли средней трети желудка, в отличие от проксимальных и дистальных, не имеют специфических проявлений и выявляются на более поздних стадиях. Во-вторых, они имеют отличные от других отделов особенности регионарного метастазирования. Именно опухоли тела желудка представляют собой основную дилемму в выборе объема операции. При раке тела желудка выполняется два вида оперативных вмешательств: гастрэктомия и дистальная субтотальная резекция желудка. По данным современной литературы нет единого мнения об оптимальном объеме оперативного - вмешательства. Одни авторы производят гастрэктомию de principe, независимо от локализации, размеров и формы роста опухоли [113]. Однако, большинство авторов не разделяют такую позицию [121, 135, 122], поскольку, во-первых, полное удаление желудка сопряжено с более высокими показателями послеоперационных осложнений и, в первую очередь, несостоятельности швов пищеводно-кишечного анастомоза, и летальности, а также с большей кровопотерей и большим объемом необходимой гемотрансфузии, что в свою очередь является независимым неблагоприятным прогностическим фактором и приводит к существенному ухудшению отдаленных результатов лечения [122]. Также, приводя к более выраженному дефициту питания, развитию демпинг-синдрома, рефлюкс-эзофагита, выполнение гастрэктомии заметно ухудшает качество жизни больных. Большинство авторов пришли к выводу о том, что не только при опухолях нижней трети, но и во многих опухолях тела желудка предпочтение следует отдавать дистальной субтотальной резекции желудка; обязательным условием является отсутствие опухолевых клеток в крае резекции желудка.

Одним из путей улучшения отдаленных результатов является использование комбинированного лечения. Апробированным и теоретически обоснованным видом адъювантного лечения является лучевая терапия. Предоперационная лучевая терапия направлена на девитализацию клеток первичной опухоли и лимфогенных метастазов, угнетение их репродуктивной и имплантационной способности, вызывает летальные изменения микродиссеминатов и субклинических метастазов. Хотя работ, посвященных комбинированному лечению рака тела желудка не так много, опубликованы весьма благоприятные результаты, в том числе по данным многоцентрового рандомизированного исследования [79].

В МРНЦ РАМН накоплен обширный опыт применения как хирургического, так и различных вариантов комбинированного лечения рака тела желудка с использованием предоперационной лучевой терапии, включая и нетрадиционные методики фракционирования дозы. Большой объем клинического материала, значительный период наблюдения за больными позволяют дать объективную оценку хирургическому и комбинированному методам лечения рака тела желудка на основании показателей 5-10-летней выживаемости.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных раком тела желудка за счет предоперационной лучевой терапии.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственные результаты хирургического и комбинированного лечения рака тела желудка по критериям послеоперационной летальности и послеоперационных осложнений.

2. Проанализировать отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения рака тела желудка в зависимости от объема оперативного вмешательства.

3. Провести факторный анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения рака тела желудка.

4. Уточнить показания к хирургическому и комбинированному лечению у больных раком тела желудка.

5. Оценить частоту развития вторичных опухолей после хирургического и комбинированного методов лечения.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале изучены непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных раком тела желудка, что позволило объективно оценить возможности комбинированного метода и различных вариантов предоперационной лучевой терапии для повышения эффективности хирургического лечения. Показано, что использование комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией позволяет статистически достоверно улучшить отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака тела желудка. Определены показания к комбинированному лечению. Изучены отдаленные результаты лечения рака тела желудка в зависимости от целого ряда факторов определяющих течение опухолевого процесса. Показано, что дистальная субтотальная резекция желудка является адекватным по объёму оперативным вмешательством при условии отсутствия опухолевых клеток в крае резекции. Показано, что использование интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению частоты развития метахронных новообразований.

Практическая значимость работы

В диссертационной работе показано, что предоперационная лучевая терапия, в режиме интенсивного курса (4 Гр за фракцию, в течение 5 дней, суммарная очаговая доза 20 Гр), динамического курса (суммарная очаговая доза 27 Гр за 11 дней), а также с использованием радиомодификатора метронидазола может быть успешно завершена практически у всех (98%) больных раком тела желудка. Динамическое фракционирование дозы по сравнению с другими методиками предоперационного облучения сопровождается наименьшей частотой развития общих лучевых реакций. Она не приводит к отдалению сроков выполнения оперативного вмешательства и не препятствует выполнению у больных раком тела желудка операции в необходимом объеме, включая комбинированные вмешательства, не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и послеоперационную летальность. Комбинированное лечение позволяет статистически достоверно улучшить отдаленные результаты у больных раком тела желудка при 3 стадии, прорастании опухолью серозной оболочки, метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов, инфильтративном характере роста, распространении опухоли на проксимальный отдел желудка, а также при расширении оперативного вмешательства до гастрэктомии; все различия статистически достоверны (р<0,05). При относительно ранних и дистально расположенных опухолях тела желудка дистальная субтотальная резекция желудка является адекватной, оправданной с онкологических позиций операцией.

Положения, выносимые на защиту

1. Интенсивные курсы предоперационной лучевой терапии в дозах, изоэффективных 30-36 Гр, хорошо переносятся больными, не приводят к отдалению сроков выполнения оперативного вмешательства и могут быть успешно завершены практически у всех (98%) больных раком тела желудка.

2. Использование предоперационного облучения не препятствует выполнению операции в необходимом объеме, в том числе и комбинированных оперативных вмешательств. Комбинированное лечение сопровождается низкими показателями послеоперационной летальности (3%) и частоты развития послеоперационных осложнений, и не превышает аналогичные показатели при использовании хирургического лечения.

3. Использование предоперационной лучевой терапии в сочетании с радикальным оперативным вмешательством позволяет достичь высоких отдаленных результатов у больных раком тела желудка. Преимущества комбинированного лечения по сравнению с хирургическим в наибольшей степени выражены при 3 стадии рака, прорастании опухолью серозной оболочки, метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов, инфильтративном характере роста, распространении опухоли на проксимальный отдел желудка, а также выполнении оперативного вмешательства в объеме гастрэктомии; все различия статистически достоверны (р<0,05).

4. Дистальная субтотальная резекция желудка является адекватным объемом оперативного вмешательства при раке тела желудка в тех случаях, когда ее выполнение не противоречит принципам радикальности и обеспечивает высокие цифры выживаемости при относительно небольших, более дистально расположенных опухолях преимущественно экзофитного характера.

5. Использование предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению частоты развития вторичных опухолей у больных раком тела желудка.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе две статьи в ведущих профильных российских журналах («Вопросы онкологии», «Практическая онкология») и одна - в сборнике избранных лекций по онкологии. Основные разделы работы доложены и обсуждены на всероссийских конференциях: 6 ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 26-28 ноября 2002 г.) и Российской научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (Томск, 11-12 сентября 2003 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных материалов, обсуждения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 107 страницах, иллюстрирована 30 таблицами и 5 рисунками. Список литературы содержит 157 наименований источников, в том числе 100 отечественных и 57 — зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. У больных раком тела желудка предоперационная лучевая терапия, проводимая в режиме интенсивного курса самостоятельно или с метронидазолом (4 Гр за фракцию, в течение 5 дней, суммарная очаговая доза 20 Гр), или динамического курса (суммарная очаговая доза 27 Гр за 11 дней), может быть успешно завершена в запланированные сроки у 98% больных.

2. Предоперационная лучевая терапия не препятствует выполнению у больных раком тела желудка операций в стандартном объеме, а так же комбинированных и расширенных вмешательств.

3. Предоперационное облучение не меняет показатели послеоперационной летальности (3%), частоту и структуру послеоперационных осложнений.

4. Предоперационная лучевая терапия в сочетании с радикальным оперативным вмешательством улучшает отдаленные результаты у больных раком тела желудка. Преимущества комбинированного лечения, по сравнению с хирургическим, в наибольшей степени были выражены:

• При 3 стадии рака (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 43% против 18% и 12% во второй группе).

• При прорастании опухолью серозной оболочки (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 60% против 29% и 23% во второй группе).

• При метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 46% против 22% и 11% во второй группе).

• При инфильтративном характере роста (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 53% против -23% во второй группе).

89

• При распространении опухоли на проксимальный отдел желудка (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 47% против -20% и 14% во второй группе).

• При выполнении оперативного вмешательства в объеме гастрэктомии (скорректированная 5 и 10 летняя выживаемость в 1 группе - 50% против -18% и 0% во второй группе).

Все различия статистически достоверны (Р<0,05).

5. Дистальная субтотальная резекция желудка является адекватным оперативным вмешательством при раке тела желудка в тех случаях, когда ее выполнение не противоречит принципам радикальности, обеспечивая высокие цифры выживаемости ( пятилетняя выживаемость - 61% , десятилетняя - 51%).

6. Интенсивная предоперационная лучевая терапия не увеличивает частоту развития метахронных новообразований.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В современной онкологии проблема лечения рака желудка является весьма актуальной, так как данная патология занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин - 14,7% и третье место среди женщин - 10,8% [75, 95]. Совершенствование методов диагностики не привело к увеличению выявляемости рака желудка на ранних стадиях, как в нашей стране, так и за рубежом, у абсолютного большинства больных заболевание диагностируется в фазе местно-регионарного распространения либо генерализации. В связи с этим рак желудка прочно занимает 2 место в структуре смертности населения России от злокачественных опухолей [83].

Рак тела (средней трети) желудка нечасто является самостоятельной темой научных исследований, хотя доля данной локализации весьма значительна. Так, по данным различных авторов, среди оперируемых больных опухоли тела желудка составляют от 12% [110, 112, 118, 119] до 43% [113, 122]. Ряд авторов также отмечает увеличение доли рака тела желудка по сравнению с локализациями в других отделах[107].

Отсутствие патогномоничных симптомов при опухоли данной локализации приводит к тому, что заболевание диагностируется чаще всего на поздних 3-4 стадиях, в связи с чем, результаты лечения не утешительны. Основным методом лечения рака желудка является хирургический. Однако, даже при наиболее прогностически благоприятном - раннем раке тела желудка, 5-13% больных умирают от отдаленных метастазов и рецидива заболевания [70, 114], и этот показатель значительно выше при распространении опухоли на подслизистый слой и наличии регионарных метастазов. Существенно хуже отдаленные результаты лечения местно-распространенных форм рака тела желудка: несмотря на выполнение расширенных и расширенно-комбинированных оперативных вмешательств у 36-69% больных развиваются локо-регионарные рецидивы и отдаленные метастазы, большинство из них -уже в первые 2-3 года после операции [125, 138]. В результате при местнораспространенном раке (T3-4/N1-3) тела желудка, 5-летний рубеж переживают лишь 8-37% больных [20, 62, 69, 110, 112, 118].

В мировой литературе практически отсутствуют серьезные работы, посвященные анализу вариантов и результатов лечения больных раком тела желудка. Эта локализация в отличие от опухолей проксимального отдела обычно не выделяется в отдельную группу и рассматривается вместе с раком дистального отдела желудка. Такая позиция является не совсем верной, так как при поражении тела желудка больные, как правило, выявляются с местно-распространенными формами злокачественного процесса, что ведет к заметному снижению 5- и 10-летней выживаемости. Alberts S.R. и соавт. [104] считают, что по сравнению с проксимальной локализацией опухоли тела желудка склонны в большей степени к прогрессированию в локо-регионарной зоне, чем к отдаленному метастазированию. По данным Adachi Y. И соавт. [102, 103] наиболее прогностически неблагоприятные, низкодиф-ференцированные формы наблюдались статистически достоверно чаще при локализации опухоли в теле желудка (55%) по сравнению с опухолями нижней (30%) и верхней (15%) третей. По данным этих же авторов ранний, в сроки до 3 лет после операции, рецидив наблюдался чаще именно при локализации опухоли в теле желудка (38%) по сравнению с опухолями верхней и нижней третей (по 31%). Кроме того, именно опухоли тела желудка представляют собой основную дилемму в выборе объема операции.

Наряду с совершенствованием хирургической техники, одним из путей улучшения отдаленных результатов является использование комбинированного лечения. Апробированным и теоретически обоснованным видом адъювантного лечения является лучевая терапия. Предоперационная лучевая терапия направлена на девитализацию клеток первичной опухоли и лимфогенных метастазов, угнетение их репродуктивной и имплантационной способности, вызывает летальные изменения микродиссеминатов и субклинических метастазов. Хотя работ, посвященных комбинированному лечению рака тела желудка не так много,. опубликованы весьма благоприятные результаты, в том числе по данным многоцентрового рандомизированного исследования [77].

Целью настоящего исследования явилось улучшение результатов хирургического лечения больных раком тела желудка за счет использования различных вариантов предоперационной лучевой терапии.

Решение поставленных в диссертационной работе задач осуществлено на основании^ изучения результатов обследования, лечения; и последующего наблюдения за. 183 больным» раком тела желудка, у которых операция была расценена г как радикальная. Исследование охватывает 3 0-летний? период - с 1972 по 2002 годы, в течение которых в МРНЦ РАМН планомерно проводились разработка, совершенствование и изучение эффективности комбинированного лечения больных раком желудка: В зависимости от метода лечения, больные составили следующие группы:

1. Комбинированное лечение - 117 больных.

2. Хирургическое лечение- бб больных.

Группы существенно не различались - как по демографическим показателям, (пол и возраст), так и по характеризующим опухолевый процесс факторам (локализация^ морфология, стадия и др.). В целом, в обеих группах преобладали больные: с прогностическими неблагоприятными факторами: инфильтративным характером роста, низкой дифференцировкой опухоли, прорастанием всех слоев; стенки желудка. Значительным было количество больных с осложненными формами рака тела желудка, среди которых I преобладали анемиям и кровотечение из опухоли. Из сопутствующих заболеваний превалировала кардиальная патология, многие больные имели сочетание нескольких заболеваний. У 12 больных к моменту выполнения операции имели место другие злокачественные новообразования, как уже пролеченные, так и выявленные синхронно. В целом, группы сравнения были сопоставимы по основным группам факторов, имеющим прогностическое значение;

В зависимости от методики предоперационной лучевой терапии больные первой (исследуемой) группы были распределены следующим образом:

- Комбинированное лечение с интенсивнным курсом предоперационного облучения (суммарная очаговая доза 20 Гр за 5 дней) - 59 больных.

- Комбинированное лечение с интенсивным курсом предоперационного облучения в условиях радиосенсибилизации метронидазолом - 10 больных.

- Комбинированное лечение с предоперационным облучением методом динамического фракционирования дозы (суммарная очаговая доза 27 Гр за 11 дней) - 48 больных.

Предоперационное облучение больных раком желудка проводили на гамма-терапевтических установках типа Рокус и Агат Р и на ускорителе электронов Philips SL 20 с использованием фотонного излучения в статическом режиме с двух встречных полей. В зону облучения включали первичную опухоль и 4-5 см тканей от определяемой границы опухоли, перигастральные лимфатические узлы, лимфатические коллекторы в области чревного ствола и его ветвей.

При обследовании больных использовались наиболее информативные и современные исследования. Основными целями проводимых диагностических мероприятий были: установление или верификация диагноза, определение локализации и степени распространенности опухолевого процесса; оценка г общесоматического состояния больного. Центральное место в диагностическом алгоритме занимали рентгенологические, эндоскопические и ультразвуковые методы.

Выбор вида и объема оперативного вмешательства осуществляли в соответствии с общепринятыми принципами. Применяли два вида оперативных вмешательств: гастрэктомию и дистальную субтотальную резекцию желудка.

Для сбора и анализа клинического материала была создана оригинальная база данных на персональном компьютере на языке Fox Pro Visual. При вычислении отдаленных результатов лечения использовали показатели общей и скорректированной выживаемости. Достоверность различий между показателями оценивали с помощью-точного критерия Фишера. Для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Различия считали достоверными, если величина Р была меньше 0,05. Для статистической обработки использован коммерческий биомедицинский пакет Prism 3.

Завершили полный курс предоперационной лучевой терапии 115 человек (98%). Только у двух больных лучевая терапия была прекращена на дозе 8 и 12Гр из-за развития выраженной лучевой реакции - многократной рвоты, не купирующейся антиэметиками. Предоперационная лучевая терапия методом динамического фракционирования дозы была завершена в полном объеме у всех больных. Всего развитие лучевой реакции отмечено у 56% больных, в том числе у 29% больных она была слабой и умеренной степени выраженности. Основными проявлениями лучевой реакции было появление либо усиление тошноты, слабости, снижение аппетита. Как правило, все эти симптомы имели место у больных к моменту госпитализации и были проявлением основного заболевания. Лучевая реакция слабой и умеренной степени выраженности, как правило, прекращалась самостоятельно и не требовала проведения медикаментозной терапии. Наиболее выраженная лучевая реакция отмечена в группе больных, которые получали в предоперационном периоде интенсивно концентрированный курс с применением радиомодификатора метронидазола, что связанно с токсическим действием препарата. Лучше всего предоперационную лучевую терапию переносили больные при использовании методики динамического фракционирования дозы.

Данные литературы в отношении частоты и степени выраженности лучевых реакций при использовании интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии существенно различаются. Так, по данным различных авторов, лучевые реакции развиваются у 20-60% больных [37, 38, 46, 74, 77]. Столь значительные различия могут быть связаны как с неоднородностью анализируемых групп больных (общее состояние, сопутствующая патология, распространенность опухоли), так и в вариабельности размеров и расположения полей облучения. Также возможны методические различия в регистрации лучевых реакций, поскольку у многих больных раком тела желудка уже имеются такие симптомы как слабость, тошнота, рвота, боли в эпигастрии. К лучевым реакциям нами были отнесены все новые жалобы и объективные симптомы, появившиеся на фоне проведения лучевой терапии. Таким образом, анализ непосредственных результатов комбинированного лечения показал, что предоперационная лучевая терапия у большинства больных раком тела желудка переносится удовлетворительно, не отягощает их соматическое состояние, и, главное, не влияет на сроки выполнения оперативного вмешательства. В случае развития лучевых реакций, лекарственная коррекция препаратами антиэметиками была эффективной. Наиболее выраженная лучевая реакция отмечена в группе больных, которые получали в предоперационном периоде интенсивно концентрированный курс с применением радиомодификатора метронидазола, что связанно с токсическим действием препарата. Лучше всего предоперационную лучевую терапию переносили больные при использовании методики динамического фракционирования дозы.

В нашем исследовании оперативное вмешательство выполнялось в объеме гастрэктомии у 48% больных и дистальной субтотальной резекции желудка у 52% больных, с одинаковой частотой в группах сравнения. Для соблюдения принципов хирургического радикализма выполнялись комбинированные оперативные вмешательства у 44 больных, в том числе у 26 больных (22%) в первой группе и у 18 больных (27%) - во второй. По данным различных авторов комбинированные операции составляют 12-49,7% от всех радикальных вмешательств при раке тела желудка. Наиболее часто удаляются либо резецируются селезенка, поджелудочная железа, ободочная кишка и печень [28, 48]. В нашей работе наиболее часто при комбинированном оперативном вмешательстве производилась спленэктомия. Резекция поджелудочной железы и поперечно-ободочной кишки выполнялась с равной частотой в обеих группах, в то время как резекция печени, холецистэктомия и овариектомия производились только в первой группе.

По данным различных авторов частота послеоперационных осложнений возрастает с увеличением объема оперативного вмешательства и достигает 43% [31, 48, 106, 109]. По данным нашего исследования послеоперационные осложнения наблюдались у каждого третьего больного вне зависимости от метода лечения. Наиболее частым и грозным послеоперационным осложнением является несостоятельность пищеводно- и желудочно-кишечных анастомозов, которые наблюдаются в 4-15% случаев [31, 48, 106]. По данным настоящего исследования частота развития несостоятельности швов анастомозов невелика и составила при комбинированном лечении 4%, а при хирургическом лечении - 3%. Абсцесс брюшной полости несколько более часто развивался после хирургического лечения - 4% против 0,8%. Спаечная кишечная непроходимость и нагноение лапаротомной раны имели место у 5 (4%) больных в первой группе, среди больных второй группы развития этих осложнений отмечено не было. Следует отметить, что послеоперационный панкреатит при комбинированном лечении возникал в .четыре раза реже группы, среди больных второй группы развития этих осложнений (3% больных), чем в группе хирургического лечения (12% больных); различие статистически достоверно. Деструктивный панкреатит в исследуемых группах развился в двух случаях, оба больных были повторно оперированы. Кровотечение из зоны анастомоза имело место у двух больных, получивших комбинированное лечение; в одном случае консервативные мероприятия оказались эффективными, в другом потребовалось выполнение релапаротомии. В целом, выполнение повторных оперативных вмешательств оказалось необходимым у 7 (6%) больных в первой группе и у 6 (9%) больных во второй группе. Из послеоперационных осложнений, которые принято относить к нехирургическим, преобладали бронхо-легочные. Эти осложнения развивались, как правило, после выполнения гастрэктомии у больных пожилого возраста, имевших хронические заболевания; органов дыхания. Такие осложнения как тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда наблюдались, у единичных больных в обеих группах. В целом, ни по какому виду послеоперационных осложнений, кроме острого панкреатита, статистически; достоверных различий между группами выявлено не было.

Показатель послеоперационной летальности по данным различных авторов варьирует от 2 до 23% [32, 35, 36, 48, 112, 115, 135]. В целом, послеоперационная летальность выше при выполнении гастрэктомии, комбинированных операций, у больных пожилого возраста и при наличии выраженной сопутствующей патологии. Следует также отметить,, что публикуемые в последние годы цифры послеоперационной' летальности существенно ниже тех, которые имели место в 70-80е годы. В нашем исследовании в раннем послеоперационном периоде умерли 7 больных (3,8%). Послеоперационная летальность в первой группе составила 4% (5 больных), во второй — 3% (2 больных); различие статистически недостоверное Полученные нами; показатели являются^ достаточно низкими даже по меркам настоящего времени.

Полученные нами данные с очевидностью показывают, что предоперационная лучевая терапия: не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и: послеоперационную летальность. Различия между группами больных, леченных комбинированным и хирургическим методом, по частоте развития таких грозных осложнений как несостоятельность пшцеводно- и желудочно-кишечных анастомозов, инфекционным осложнениям со стороны лапаротомной раны и брюшной полости:, плевро-легочным осложнениям статистически не достоверны. Анализ причин летальности показал, что, независимо от метода лечения, основное влияние оказывают такие факторы, как возраст больных, наличие сопутствующей патологии, распространенность опухолевого процесса и связанные с этим осложнения (анемия, кахексия), а так же расширение объема оперативного вмешательства. Следует отметить статистически достоверное снижение частоты развития такого грозного осложнения как послеоперационный панкреатит в группе больных, получавших предоперационную лучевую терапию, что объясняется ингибирующим действием лучевой терапии на поджелудочную железу [72]. Таким образом, представленные данные показывают отсутствие негативного влияния интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии на течение раннего послеоперационного периода.

Основным критерием эффективности лечения онкологических больных является продолжительность их жизни. Известно, что после потенциально радикального хирургического лечения рака тела желудка 16-80% больных погибают в течение 5 лет от местного рецидива и отдаленных метастазов [35, 48, 93, 97, 98, 125]. Развитие и совершенствование медицинских технологий и техники хирургического вмешательства, использование дополнительных методов воздействия, таких как лучевая терапия, направлены на увеличение безрецидивного периода и улучшение показателей выживаемости. Оценивая продолжительность жизни, мы выявили достаточно высокие цифры выживаемости среди всех пролеченных больных. Пятилетний срок пережили 50% больных раком тела желудка. При исключении причин смерти от интеркурентных заболеваний, 57% больных прожили более 5 лет, а 56% больных - более 10 лет. Общая 5- и 10-летняя выживаемость была выше при комбинированном лечении по сравнению с хирургическим на 8-13%, а медиана выживаемости выше более чем в 2 раза (42 и 93 мес.), хотя различие статистически не достоверно. Полученные нами отдаленные результаты хирургического лечения рака тела желудка в целом соответствуют или даже превышают аналогичные данные других авторов [48, 79, 107, 110, 112, 118]. Таким образом, показатели выживаемости в хирургической группе соответствуют или превышают данные большинства отечественных и зарубежных авторов и могут служить полноценным контролем эффективности комбинированного лечения. Большинство авторов, публикуя отдаленные результаты лечения, исключают больных с отдаленными метастазами (как инкурабельных) и с наличием резидуальной опухоли по линии отсечения (как нерадикально прооперированных). Проведя анализ отдаленных результатов лечения этой группы больных, мы установили, что описанная выше тенденция полностью сохраняется на более высоких цифрах выживаемости. Так, через 10 лет после комбинированного лечения были живы 49% больных, скорректированная выживаемость достигла 63%. После хирургического лечения эти цифры заметно ниже - 35 и 46%, соответственно.

Известно, что эффективность лечения больных, их выживаемость зависят от ряда прогностических факторов, таких как: стадия заболевания, степень инвазии опухолью стенки желудка, наличие метастатического поражения лимфатических узлов, гистологическое строение опухоли, макроскопический тип роста и другие. В связи с этим, нами проведен анализ эффективности комбинированного и хирургического лечения в зависимости от каждого из этих факторов.

Оценивая выживаемость больных в зависимости от стадии опухолевого процесса, отмечены достаточно высокие показатели общей и скорректированной 5- и 10-летней выживаемости при 1 и 2 стадиях заболевания вне зависимости от метода лечения. Так, скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость составила: при 1 стадии 68-77%, при 2 стадии - 5660%; причем скорректированная выживаемость превышала общую на 17-23%. Полученные данные говорят о том, что начальные стадии рака тела желудка, представленные, как правило, случаями T1-2N0-1, имеют благоприятный прогноз вне зависимости от метода лечения, и смерть значительного числа больных наступает от сопутствующей патологии. Аналогичные цифры выживаемости при использовании хирургического лечения приводят отечественные и зарубежные авторы [35, 82, 99, 118].

Иная картина наблюдалась при лечении больных раком желудка третьей стадией. Различие показателей выживаемости между группами хирургического и комбинированного лечения становится значительным. Так, показатели общей 5- и 10-летней выживаемости при комбинированном лечении (35%) в 2-3 раза выше, чем аналогичные показатели при хирургическом лечении (18 и 12%). Практически в два раза отличается и медиана выживаемости. При оценке скорректированной выживаемости, выявленные различия между показателями в группах комбинированного и хирургического лечения статистически достоверны. Пяти- и десятилетняя выживаемость при комбинированном лечении составила 43%, в то время как при хирургическом лечении - 18 и 12%, соответственно. Таким образом, использование предоперационной лучевой терапии позволило улучшить отдаленные результаты лечения рака тела желудка 3 стадии. Полученные нами результаты подтвердили данные Талаева М.И и соавт. [78, 79] о статистически достоверном увеличении выживаемости при комбинированном лечении рака тела желудка 3 стадии.

Одним из основных определяющих прогноз факторов является глубина инвазии опухоли (категория Т), показатель выживаемости прогрессивно ухудшается по мере прорастания опухолью слоев стенки желудка. Так 5-летняя выживаемость составляет: при поражении слизистой оболочки стенки желудка 85-98%, при поражении подслизистой оболочки - 68-78%, при прорастании в мышечный и субсерозный слои - 31 -70%, при прорастании серозной оболочки - 10%-39% [35, 82, 99, 110, 112, 118, 119]. Показатели общей и скорректированной выживаемости, полученные по результатам нашего исследования, при отсутствии прорастания опухолью серозного слоя стенки желудка достаточно высоки и не отличается в зависимости от метода лечения. Пятилетняя общая выживаемость при использовании комбинированного лечения составила 56%, при хирургическом — 60%; десятилетняя — 48 и 50%, соответственно. Цифры скорректированной выживаемости больше на 10-20% в зависимости от срока наблюдения. Другая картина наблюдается при прорастании опухолью серозного слоя стенки желудка. Здесь четко выявляется улучшение показателей выживаемости при использовании комбинированного лечения. Так общая 5- и 10-летняя выживаемость при комбинированном лечении составляет 51% и 47%, тогда как, в контрольной группе всего - 27% и 16% (различие статистически достоверно).

Важнейшим, а, по мнению ряда авторов и единственным, прогностическим фактором, определяющим результаты лечения, является состояние регионарных лимфатических узлов. Данные литературы показывают, что отсутствие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов является благоприятным прогностическим фактором. Пятилетняя выживаемость в этом случае обычно превышает 50% и даже 60%. При поражении лимфатических узлов показатели выживаемости снижаются до 835% [78, 79, 110, 119, 125, 135]. Анализ результатов настоящего исследования показал, что вне зависимости от метода лечения цифры 5- и 10-летней выживаемости достаточно высоки в том случае, если лимфатические узлы не поражены. Скорректированная 5-и 10-летняя выживаемость в обеих группах составила 69-70%. При наличии метастатического поражения лимфатических узлов, показатели 5- и 10-летней выживаемости резко снижаются, особенно после хирургического лечения. По критериям общей и скорректированной выживаемости комбинированное лечение имеет статистически достоверное преимущество перед хирургическим лечением. Так, 5- и 10-летняя скорректированная выживаемость в первой группе составила 46%, во второй — 22 и 11%, соответственно. Соответствующие показатели общей выживаемости составили 36 и 33%, 20 и 10%. По критерию медианы выживаемости эффективность комбинированного лечения была почти в 3 раза выше, чем хирургического. Полученные нами данные о выраженном преимуществе комбинированного лечения по сравнению с хирургическим при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы созвучны результатам, опубликованных Чиссовым В.И. и соавт. [98].

По мнению ряда авторов, степень дифференцировки опухоли также является одним из факторов, оказывающих влияние на прогноз заболевания. При низкодифференцированных и недифференцированных опухолях желудка прогноз выживаемости больных наименее благоприятен. В нашем исследовании показатели 5- и 10-летней выживаемости больных несколько выше при дифференцированных формах рака по сравнению с низко- и недифференцированными. Так общая 5- и 10-летняя выживаемость при комбинированном лечении рака тела желудка с дифференцировкой G3-4 составляют 50 и 47%, а при хирургическом лечении при такой же степени дифференцировки опухоли составляет всего 40 и 26%, соответственно.

Анализ результатов комбинированного и хирургического лечения рака тела желудка в зависимости от макроскопического типа роста опухоли показал, что при экзофитных опухолях цифры общей и скорректированной 5- и 10-летней выживаемости достаточно высоки. Статистически достоверных различий показателей выживаемости в зависимости от метода лечения нет. Иная картина наблюдается при лечении опухолей, имеющих инфильтративный и смешанный рост. Выживаемость больных по сравнению с экзофитными формами роста оказалась существенно ниже. Так, показатели 5-летней общей и скорректированной выживаемости при использовании комбинированного метода составляют 46 и 53%, соответственно, а при использовании хирургического метода лечения - достигают лишь 20 и 23%, соответственно. Показатели 10-летней скорректированной выживаемости так же значительно выше при комбинированном лечении (53%), чем при хирургическом (23%). Все различия статистически достоверны. Таким образом, инфильтративный характер роста рака тела желудка является одним из наиболее неблагоприятных прогностических факторов, существенно снижая выживаемость больных. Комбинированный метод с предоперационной лучевой терапией обладает несомненными преимуществами в плане отдаленных результатов.

По данным ряда авторов, распространение рака тела желудка на соседние отделы является неблагоприятным прогностическим фактором, существенно снижающим показатели выживаемости [107, 110, 118, 119]. И в данном исследовании в тех случаях, когда локализация опухоли была ограничена телом желудка, отдаленные результаты лечения были выше, чем при распространении опухоли на соседние отделы. Показатели общей 5- и 10-летней выживаемости при комбинированном лечении составили 57 и 47%, при хирургическом лечении - 60 и 40% (различия статистически недостоверны).

При распространении опухоли на антральный отдел желудка, выживаемость снижается, отмечается заметное преимущество комбинированного лечения перед хирургическим, которое, однако, не достигает статистической достоверности. Показатели скорректированной 5- и 10-летней выживаемости в первой группе составляют 50% против 32 и 21% во второй группе. В том случае, когда опухоль распространяется на проксимальный отдел желудка, отмечается статистически достоверное увеличение показателей 5- и 10-летней выживаемости при использовании комбинированного метода лечения по сравнению с хирургическим. Общая 5-летняя выживаемость при комбинированном лечении составила 44%, в то время как при хирургическом — 18%; общая 10-летняя выживаемость 32 и 12%, соответственно. Динамика показателей скорректированной выживаемости повторяет те же тенденции, что и общей: показатели 5- и 10-летней выживаемости в первой группе в 2-3 раза выше, чем во второй. Таким образом, при распространении рака тела желудка на соседние отделы, особенно на проксимальный, комбинированное лечение имеет достоверные преимущества по сравнению с хирургическим.

Анализ результатов комбинированного и хирургического лечения рака тела желудка в зависимости от возраста и пола больных показал, что по данным нашего исследования эти параметры не имеют самостоятельного прогностического значения.

Проблема выбора адекватного объема хирургического лечения рака тела желудка до настоящего времени остается открытой. Исследования многих авторов [121, 122, 135] показали отсутствие каких-либо преимуществ выполнения гастрэктомии по сравнению с дистальной субтотальной резекцией желудка в том случае, если последняя отвечает принципам онкологического радикализма и при условии отсутствия резидуальной опухоли в краях резекции. Увеличение объема оперативного вмешательства как на самом желудке и окружающих его органах и тканях, так и на лимфатических коллекторах, также не привели к однозначному улучшению отдаленных результатов лечения [48, 106, 110, 115, 131]. В нашем исследовании оперативное вмешательство выполнялось в объеме гастрэктомии у 48% больных и дистальной субтотальной резекции желудка у 52% больных, с одинаковой частотой в группах сравнения.

Рассматривая результаты лечения в зависимости от объема оперативного вмешательства мы пришли к следующему заключению: выживаемость больных при выполнении дистальной субтотальной резекции желудка была достаточно высока в обеих группах, существенных различий между ними не выявлено. Безусловно данный объем оперативного вмешательства выполнялся нами при наличии небольших по размеру, экзофитного характера опухолей, расположенных, как правило, в нижней трети тела желудка, то есть имевших более благоприятный прогноз. При наличии более распространенных, инфильтративных, проксимальнее расположенных опухолей выполнялось оперативное вмешательство в объеме гастрэктомии, в том числе комбинированные вмешательства с резекцией окружающих органов. Отдаленные результаты лечения после гастрэктомии были значительно хуже, чем после дистальной субтотальной резекции желудка, что объясняется в первую очередь большей распространенностью опухолевого процесса. Тем не менее, в этом случае использование комбинированного метода способствовало статистически достоверному улучшению результатов лечения. Так, общая 5-летняя выживаемость в первой группе была более чем в два раза выше, чем во второй, и составила 37% против 15%. После комбинированного лечения 33% больных прожили более 10 лет, в группе хирургического лечения до этого рубежа не дожил ни один больной. Анализ результатов лечения всех включенных в исследование больных в зависимости от объема оперативного вмешательства показывает, что выполнение дистальной субтотальной резекции желудка сопровождается весьма удовлетворительными отдаленными результатами лечения. Общая 5-летняя выживаемость превысила 60%, а 10-летняя выживаемость превысила 50%. Скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость были равны 66%. Медиана выживаемости превысила 11 лет. Отдаленные результаты при выполнении гастрэктомии оказались статистически достоверно хуже. Таким образом, показано, что дистальная субтотальная резекция желудка является адекватным объемом оперативного вмешательства при раке тела желудка в тех случаях, когда ее выполнение не противоречит принципам радикальности.

Изучена выживаемость больных в зависимости от методики предоперационной лучевой терапии. Показано, что при использовании предоперационной лучевой терапии методом динамического фракционирования дозы по сравнению с интенсивным курсом показатели отдаленных результатов лечения по критериям 5-, 10-летней выживаемости и медианы выживаемости были несколько лучше, однако различия статистически не достоверны.

При исследовании эффективности адъювантных методов лечения, потенциально обладающих канцерогенным эффектом, необходимо изучать частоту развития вторых опухолей у больных в отдаленный период. Длительные сроки наблюдения за больными позволили нам оценить частоту развития метахронных опухолей после хирургического и комбинированного лечения рака тела желудка. Метахронные опухоли были выявлены у 4 больных (2,2%), в том числе у 1 (0,85%) больного после комбинированного лечения и у 3 (4,5%) больных после хирургического лечения. Данные находки, а также отсутствие в основной группе опухолей в поле облучения и системных новообразований позволяют сделать вывод о том, что использование интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению частоты развития метахронных новообразований.