Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Предикторы и последствия перинатальной гипоксической энцефалопатии у детей первого года жизни

На правах рукописи

ДЕМЬЯНОВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА

ПРЕДИКТОРЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

14.00.09 - педиатрия

14.00.16 - патологическая физиология, медицинские науки

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 2200

Красноярск - 2008

003458408

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Таранушенко Татьяна Евгеньевна доктор медицинских наук, профессор Салмина Алла Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

член - корреспондент РАМН Манчук Валерий Тимофеевич

доктор медицинских наук, профессор Савченко Андрей Анатольевич

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научный центр здоровья детей РАМН (г. Москва)

е--_ ОС

Защита состоится «"/<5■> }— 2009г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, додснт ^^^^^-^^у^^

Штарик С.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Перинатальные гипоксические поражения мозга у новорожденных детей представляют одну из наиболее актуальных проблем педиатрии. Это связанно с высокой распространенностью патологии, значительным уровнем летальности, высоким риском формирования инвалидности. По заключению экспертов ВОЗ, у 10% детей можно диагностировать нервно-психические заболевания, 80% которых, по мнению детских невропатологов, связаны с перинатальными поражениями мозга (Л.О. Бадалян, 2001; Ю.А. Якунин и соавт, 1979; Н.П. Шабапов и соавт., 2004). По литературным данным гапоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных новорожденных встречается с частотой 1,8-6 на 1000, в то же время по результатам Российских эпидемиологических исследований частота постановки данного диагноза достигает 712 на 1000 детей до 1 года (А.Б. Пальчик, 1995).

В структуре детской инвалидности патология нервной системы составляет около 50%, причем заболевания нервной системы, приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей, в 70-80% случаев обусловлены перинатальными факторами (10.И. Барашнев и соавт., 2006; Н.П. Пальчик и соавт., 2006; Н.С. Янушанец, 2006). До 36% детей, перенесших гипоксию в родах, имеют в дальнейшем задержку развили или двигательные нарушения различной степени тяжести. К последствиям перинатальной гипоксии относятся: детский церебральный паралич, задержка психического развития, эпилептические припадки, гидроцефалия, синдром дефицита внимания и шперакгивности, поражения зрительного и слухового анализаторов, косоглазие, дефекты речи (В.М. Студеникин и соавт., 2008; Д.М. Феничел, 2004; I. М. Регкпап, 2006). Однако в литературе недостаточно представлены научные исследования, посвященные более ранним неврологическим нарушениям, с оценкой прогрессирования и/или обратного развития клинических и нсйросонографнческих симптомов поражения мозга у детей в течение первого года жизни при разной степени тяжести церебральной ишемии.

Диагностика гапоксического повреждения ЦНС в период новорожденное™ является серьезной проблемой для практического здравоохранения. В современной литературе не достаточно данных об управляемых и неуправляемых перинатальных факторах риска, влияющих на тяжесть церебральной ишемии у новорожденных; отсутствуют сведения о взаимосвязи морфометрических особенностей плода с развитием птоксически-ишемических поражений головного мозга.

Постановка диагноза «Церебральная ишемия» у новорожденного ребенка основана на клинико-анамнестических и нейросонографических критериях, которые не всегда отражают истинную тяжесть поражения ЦНС. Так, широко используемый метод ультразвукового исследования головного мозга у новорожденного ребенка (нейросонография) позволяет установить только сформировавшиеся структурные нарушения головного мозга (Л.И. Ильенко и соавт., 2003). Рекомендации по использованию лабораторных показателей, указывающих на поражение центральной нервной системы, отсутствуют в отечественной неонатолопш; в связи с этим внедрение информативных биохимических маркеров гапоксического поражения мозга с момента рождения ребенка позволит улучшить диагностику, оценить тяжесть и

характер пшоксического повреждения мозга, а также контролировать эффективность терапии.

Указанные проблемы определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить динамику клинических и параклинических проявлений перинатальной гипоксической энцефалопатии с оценкой вклада повреждений клеток нейро-нальной и глиальной природы в поражение мозга у детей с церебральной ишемией разной степени тяжести для оптимизации наблюдения указанной группы больных в течение первого года жизни.

Задачи исследования:

1. Изучить анамнез (семейный, антенатальный, интранатальный, ранний не-онатальный) в группах детей с церебральной ишемией разной степени тяжести и установить наиболее значимые причины гипоксического повреждения мозга.

2. Проанализировать результаты пренатального ультразвукового скрининга с оценкой отдельных морфометрических особенностей плода в период фетогенеза, которые могут влиять на тяжесть поражения центральной нервной системы.

3. Изучить биохимические маркеры повреждения нейронов (нейронспецифи-ческая енолаза) и клеток глиальной природы (глиальный фибриллярный кислый белок) для решения вопроса о характере структурных и функциональных нарушений мозга у новорожденных с разной степенью тяжести церебральной ишемии.

4. Оцепить клиническую динамику ведущих неврологических синдромов у детей с перинатальным гипоксическим поражением нервной системы в течение первого года жизни и выделить наиболее важные и стойкие проявления перенесенной церебральной ишемии.

5. Проследить характер нейросонографических изменений и сопоставить клинические последствия церебральной ишемии с ультразвуковыми признаками пшоксического поражения мозга.

6. Предложить рекомендации по оптимизации диагностики и наблюдения за детьми, перенесшими церебральную ишемию.

Научная новизна

Впервые определены управляемые (гинекологические заболевания, курение, инфекции периода беременности) и относительно неуправляемые антенатальные факторы (самопроизвольные аборты, гестозы, хроническая плацентарная недостаточность), влияющие на тяжесть церебральной ишемии у новорожденных.

По результатам пренатального ультразвукового скрининга показана возможная причастность увеличенных значений лобно-затылочного размера и окружности головы к развитию более тяжелых форм церебральной ишемии.

Впервые доказана взаимосвязь повышенного уровня нейронспецифической енолазы в периферической крови с тяжестью поражения центральной нервной системы и степенью нарушенного сознания при церебральной ишемии; установлена зависимость между уровнем глиального фибриллярного белка в периферической крови и тяжестью гипоксического поражения мозга при церебральной ишемии в

периоде новорожденности, что свидетельствует о нарушении нейрон-астроцит-эндотелиальных взаимодействий и целостности гемато-энцефалического барьера в патогенезе церебральной ишемии.

Впервые прослежена динамика ведущих неврологических синдромов при различной степени тяжести церебральной ишемии, представлены данные по исходам данного состояния и показана частота выявляемое™ стойких отклонений в неврологическом статусе.

Впервые представлен характер изменений основных нейросонографических параметров мозга за 12 месяцев наблюдения и определены ультразвуковые признаки, подлежащие мониторингу для оценки реабилитационного потенциала и раннего выявления отдаленных последствий перенесенной церебральной ишемии I и II степени.

Впервые сопоставлена клиническая неврологическая симптоматика и показатели НСГ в течение первого года жизни у детей с церебральной ишемией I и П степени, позволившие оценить обратное развитие ведущих проявлений рассмотренной патологии, а также уточнить частоту и характер отдаленных последствий гипокси-ческого поражения мозга (клинические проявления, сонографические признаки и/или их сочетание).

Практическая значимость

Показана причастность гинекологической патологии (возникшей до беременности) у матери, курения в период беременности, отягощенного акушерского анамнеза (самопроизвольные аборты), проявлений позднего гестоза беременности (в виде протеинурии, отечного синдрома и артериальной гипертонии), а также инфекции второго триместра беременности и хронической плацентарной недостаточности к развитию гипоксии у ребенка в антенатальном периоде.

По данным пренатального скрининга установлены ультразвуковые признаки (увеличенные значения показателя окружности головы во П триместре беременности и лобно-затылочного размера I оловы плода в Ш триместре), способные влиять на развитие церебральной ишемии.

Доказана зависимость между уровнем маркеров повреждения клеток нейро-нальной и глиальной природы в крови и характером основных клинических проявлений церебральной ишемии.

Представлены результаты динамического наблюдения за ведущими клиническими проявлениями (продолжительность и выраженность неврологической симптоматикой) и параклиническими признаками перинатального поражения ЦНС при разной степени тяжести церебральной ишемии; определены частота и характер наиболее неблагоприятных исходов данного состояния у детей грудного возраста, а также установлена доля детей с полным выздоровлением.

Прослежена динамика размеров ликворопроводящих путей и выделены наиболее значимые ультразвуковые признаки поражения ЦНС, которые сопоставлены с клиническими проявлениями последствий церебральной ишемии; установлена доля детей, имеющих несоответствие между неврологической симптоматикой и характером структурных повреждений в головном мозге в течение периода наблюдения.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее значимые причины гипоксического поражения мозга по данным анамнеза (семейный, антенатальный, интранатальный, ранний неонатальный), а также результаты пренатального ультразвукового скрининга с уточнением морфо-метрических особенностей плода должны быть использованы в оценке степени тяжести церебральной ишемии.

2. Дополнительными маркерами тяжести гипоксического поражения мозга являются нейронспецифическая енолаза, указывающая на повреждение нейроци-тов, и глиальный фибриллярный кислый белок, свидетельствующий о деструкции глиальной ткани; предлагается использование указанных показателей в оценке тяжести поражения мозга.

3. На основании клинических и нейросонографических данных ведущими неврологическими проявлениями перенесенной церебральной ишемии в острый период следует считать синдром церебральной возбудимости, мышечный гипертонус, синдром ликворо-сосудистой дистензии; к концу первого года жизни основным последствием перинатального поражения ЦНС является симптоматическая гидроцефалия.

4. Динамика нейросонографических изменений позволяет проследить и оценить последствия церебральной ишемии, из которых наиболее неблагоприятными в прогностическом отношении являются нарастание размеров желудочковой системы мозга к концу первого года жизни.

Внедрение результатов исследования

По материалам диссертации разработаны методические рекомендации: «Использование маркеров повреждения нейронов и астроцитов в плазме крови новорожденных при церебральной ишемии разной степени тяжести», «Клинические проявления последствий гипоксического поражения мозга у детей первого года жизни», «Особенности динамики основных нейросонографических показателей у детей, перенесших церебральную ишемию на протяжении первого года жизни», которые внедрены в лечебно-диагностической практике КГУЗ Краевая детская больница, ГУЗ поликлиник г. Красноярска.

Фрагменты теоретических положений и практических рекомендаций используются в учебном процессе кафедры детских болезней Института последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета.

Личный вклад автора в проводимое исследование

Проведение набора клинического материала, создание базы данных, статистическая обработка научного материала, оценка результатов, написание публикаций и диссертации выполнено автором лично.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на X конгрессе педиатров России (Москва, 2006), П Российско-японском семинаре по нейронаукам (Красноярск, 2007), ХП Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», по-стерный доклад (Москва, 2008), региональной конференции педиатров (Красно-

ярск, 2008), юбилейной Сибирской конференции, посвященной 10-летшо Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов «Современные аспекты клинической нейрофизиологии и эгашептологин» (Красноярск, 2008), заседаниях краевого педиатрического общества (Красноярск, 2007 и 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 226 источников, из них: 137 отечественных и 89 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования

Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ (МД-2826.2007.7).

Объектом наблюдения были 188 детей в возрасте от 0 до 1 года: из них 137 -пациенты с перенесенной церебральной ишемией и 51 - контрольная группа здоровых детей (без патологии ЦНС). Родителями подписано информационное согласие об обследовании ребенка. На проведение исследования получено разрешение этического комитета.

Настоящая работа включила 2 этапа наблюдений за детьми, перенесшими церебральную ишемию.

На I этапе исследования изучались клинико-анамнестические и нейросоно-графичсские признаки поражения мозга у 67 детей целевой выборки с церебральной ишемией I степени тяжести (1 группа - 33 ребенка) и II степени тяжести (2 группа - 34 пациента); сравнение проводилось с 30 здоровыми детьми.

Кри терии включения в исследование:

■ доношенные дети, с диагностированной церебральной ишемией I и II степени в неонатальном периоде;

■ отсутствие данных за родовую травму центральной нервной системы, внутриутробную инфекцию, наследственные заболевания, метаболические и токсические поражения головного мозга, грубые пороки развития.

Для решения поставленных задач использован комплекс клинических, ультразвуковых и лабораторных методов исследования. Вся информация по наблюдаемым детям заносилась в специально разработанный протокол исследования, который в дальнейшем служил основой для создания компьютерной базы данных.

Пренатальный ультразвуковой скрининг беременных выполнялся на 12-13, 22-23, 32-33 неделях гестации УЗ сканером LOGIQ - 700 MR, мультичастотного конвексного и абдоминального датчиков. Полученные результаты измерения плода

сопоставлены с известными нормативными значениями перцентильных таблиц и номограмм (М.В. Медведев и соавт., 2002).

Диагностика степени тяжести церебральной ишемии была основана на критериях, рекомендованных Ю.И. Барашневым (2001). Клиническая оценка последствий гигоксического поражения головного мозга осуществлялась на основании данных неврологического статуса с учетом ведущих синдромов поражения ЦНС: синдромы угнетения, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, двигательных нарушений, гадроцефальный синдром, синдром внутричерепной гипертензии, ве-гетовисцеральных нарушений и т.д. (использована классификация Ю.А. Якунина). Оценка психомоторного развития в 1, 3, 6,9 и 12 месяцев выполнялась по количественной шкале JI.T. Журба и Е.А. Маспоковой; при этом оценка в 27-30 баллов считалась показателем нормального психомоторного развития; оценка в 23 - 26 баллов позволяла отнести ребенка к безусловной группе риска; оценка 13-22 баллов свидетельствовала о задержке развития; при оценке ниже 13 баллов задержка развития считалась тяжелой.

Нейросонография проводилась УЗ сканером ALOCA 500, датчик 3,5 МГц. Основные сонографические признаки рассматривались в динамике на 1 неделе жизни, в 1,3,6,9 и 12 месяцев.

На П этапе работы изучался вклад повреждения клеток нейрональной и гли-альной природы в поражение мозга ребенка. Для решения поставленной задачи в исследование включены дети периода новорожденности, из которых целевую группу составили 70 человек с диагностированной «Церебральной ишемией» разной степени тяжести (средний гестационный возраст - 38,3±2,8 нед.); в контрольную группу включены 21 ребенок без признаков перинатального поражения ЦНС (средний гестационный возраст - 38,8±1,6 нед.). Пациенты целевой группы были разделены на три подгруппы:

I (п=3) - дети с легкой степенью поражения центральной нервной системы (церебральная ишемия I степени);

П (п=57) - новорожденные со ореднетяжелым повреждением головного мозга (церебральная ишемия П степени, внугрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) 2 степени);

Щ (п=10) - новорожденные с тяжелым гапоксически-ишемическим поражением головного мозга (церебральная ишемия Ш степени, ВЖК 3 и 4 степени).

Диагностика степени тяжести осуществлялась на основании критериев Ю.И. Барашнева (2001). Всем детям проводилось биохимическое исследование образцов плазмы крови с определением концентрации нейронспецифической енолазы (NSE), глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) методом иммуноферментного анализа по стандартному протоколу с использованием наборов Bender Medsystems (США).

Статистическая обработка материала выполнена с помощью пакета программ STATISTICA. Использованы: вычисление среднего значения и стандартного отклонения (М±ст), медианы, минимального и максимального значений, перцентиль-ное распределение значений, а также расчет процента, характеризующего долю детей с определенным признаком. Достоверность полученных различий в сравниваемых группах определена с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

Критическое значите уровня значимости принималось равным 5% (р<0,05). Сравнение качественных признаков проводилось с помощью построения таблиц сопряженности и вычисления критерия (О.Ю. Реброва, 2002; А. Бююль и савт., 2002).

Результаты исследований и их обсуждение.

На основании клинико-анамнестических и нейросонографических параметров установлены наиболее значимые признаки, характеризующие церебральную ишемию I степени.

Антенатальный период. Следует отметить, что ряд спорных анамнестических признаков (вредные привычки - курение, наркомания, профессиональные вредности, хронические соматические заболевшшя) не влияли на возникновение церебральной ишемии I степени). Нами не выявлено существенных различий между целевой и контрольной группами в частоте случаев отягощенного акушерского анамнеза, заболеваний, передающихся половым путем и перенесенных до беременности. Однако, установлено, что вероятность перинатального поражения мозга в неонатальном периоде была выше при наличии гинекологических заболеваний, возникших у матери до беременности, 27 наблюдений (81,8%), против 10 случаев (33,3%) в контроле (р<0,001). К особенностям антенатального периода развития детей с церебральной ишемией I степени следует отнести, по нашим данным, значительную частоту встречаемости гестоза среди матерей; установлено статистически значимое преобладание женщин со среднетяжелымн и тяжелыми формами гестоза в данной группе (р<0,05).

При рассмотрении результатов пренатального ультразвукового скрининга отмечено, что среднее количество выполненных исследований, сроки проведения и результаты УЗИ в I триместре беременности были сопоставимы в целевой и контрольной группах. УЗИ во II триместре не выявило особенностей в частоте встречаемости гемодинампческих нарушений, патологии плаценты, околоплодных вод и маркеров хромосомных аномалий. Однако отмечено, что патолошя плаценты (шикая плацентация, предлежание плаценты) регистрировалась в 4 раза чаще по сравнению с контролем, а изменения околоплодных вод (многоводие, маловодие) встречались только у беременных рассматриваемой группы и отсутствовали в контроле (6%). УЗИ Ш триместра не выявило различий между данной группой и контролем в частоте встречаемости патологии плаценты и околоплодных вод. Однако, при рассмотрении основных размеров головы плода установлено, что у детей с церебральной ишемией I степени отмечались более высокие показатели средних значений ЛЗРГ по сравнению с контрольной группой - 105 ± 3,9 мм (р-0,03), прошв контроля - 103 ± 3,1мм. Указанный признак у детей с церебральной ишемией I степени был отнесен к вероятным причинам, способным влиять на конфигурацию головы в период родов и становиться дополнительным провоцирующим фактором в развитии интранатальной гипоксии.

Особенности интранатаяъного триода. Анализ течения родов показал статистически значимое преобладание (р-0,04) оперированных женщин в исследуемой группе - 29 (84,8%) по сравнению с контролем - 18 (60%). Нами не установлено различий в частоте встречаемости амшютомии, эпизиотомии и родоразрешений путем кесарева сечения. Однако, сочетание «амниотомия+эпизиотомия» отмеча-

лось достоверно чаще (р=0,04) у женщин целевой группы - 8 (21,2%) наблюдений. Данный факт подтверждает взаимосвязь осложненного течения родов, потребовавших оперативного вмешательства, с развитием гипоксии и церебральной ишемии новорожденного. Наряду с этим установлено, что слабость родовой деятельности достоверно чаще отмечалась у 18 (54,5%) женщин, дети которых имели церебральную ишемию I степени (р<0,05). Важно, что частота выявления первичной слабости родовой деятельности преобладала над вторичной.

Ранний неопатальный период. В настоящем исследовании не зарегистрировано высокой частоты встречаемости дополнительной санации верхних дыхательных путей при рождении и факта проведения реанимационных мероприятий среди новорожденных данной группы но сравнению с контролем.

Оценка по шкале Апгар через 1 минуту после рождения (показатель внутриутробной гипоксии) у пациентов I группы была достоверно ниже, чем в контроле (р=0,03). Повторная оценка по шкале Апгар через 5 минут после рождения не различалась в рассматриваемых группах.

Основные антропометрические показатели при рождении (масса и длина тела, окружности головы и грудной клетки) и величина максимальной убыли массы тела у новорожденных данной группы также не отличались от контроля.

Наиболее частыми неврологическими синдромами острого периода у новорожденных были - синдром церебральной возбудимости (р<0,05), мышечного ги-пергонуса (р<0,05), гиперрефлексия (без изменения мышечного тонуса) (р<0,05). Доля детей из группы риска по задержке нервно-психического развития составила 30,3%, что существенно превысило контрольные значения (р<0,01). В возрасте 1 месяц 76% детей имели различные огклонения в неврологическом статусе.

Клиническое динамическое наблюдение за детьми 1 года экизни, перенесшими церебральную ишемию I степени (таблица 1). С 3 по 9 месяц жизни основным клиническим проявлением перенесенной гипоксии мозга был симптом гиперрефлексии (р<0,05) - 6 случаев (18,2%) в 3 месяца и 7 наблюдений (21%) в 6 и 9 месяцев. В возрасте 6 месяцев к особенностям перинатального поражения ЦНС отнесены - сочетание нескольких синдромов у 7 детей (21%) данной группы. По достижению 1 года ведущим последствием церебральной ишемии I степени является симптоматическая гидроцефалия (9% пациентов). Важно, что 79% детей не имели отклонений от неврологической нормы и были сняты с наблюдения у невролога.

Особенности нейросонографии в диагностике и оценке последствий перенесенной церебральной ишемии Динамика наиболее важных сонографических признаков поражения мозга при церебральной ишемии I степени у детей первого года жизни позволила установить наиболее значимые изменения ликворопроводяших путей: в возрасте 1 месяц - это превышение размеров субарахноидального пространства (р<0,001) и межполушарной щели (р<0,05). В 3 месячном возрасте - сохранение увеличенных показателей субарахноидального пространства (р<0,01) и межполушарной щели (р<0,01). С 6 месяцев у детей, перенесших церебральную ишемию I степени изменений в размерах субарахноидального пространства и межполушарной щели не регистрировались, но отмечено увеличение среднего размера большой цистерны (р<0,01), которое сохранялось до окончания периода наблюде-

пня (до 1 года). Следует отметить, что нарастание размеров желудочковой системы мозга является отдаленным самостоятельным последствием перенесенной церебральной ишемии I степени (р<0,01) и регистрируется у 10 детей (30%) к концу первого года жизни.

Таблица 1

Динамика основных клинических (неврологических) синдромов

у детей с перинатальной гюстпшоксической энцефалопатией

синдром ГруНПЫ возраст детей

1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

>гнстенпя I (п-33) 2 0 0 0 0

П(п=34) 4 0 0 0 0

Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

повышенной 1(п=33) 6* 2 5 1 1

нейро-рефлекгорной П(п—34) [2 *** 10#** 4 1 0

возбудимости Контроль (п=30) 0 0 0 0 Г о

мышечной дистопии I(п-33) 3 0 0 0 0

II (п=34) 0 0 0 0 0

Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

мышечной гипотонии 1(п=33) 3 3 т 1

II (п=34) 7 7 6 3 2

Контроль(п=30) 3 3 4 4 4

мышечного птертонуса 1(п=33) 6* 4 2 0 0

П(п=34) 12 *** 10** 7* 3 0

Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

гидроцефалия Кп-ЗЗ) 0 4 4 3 3

11 (п=34) 2 5 7* 7* 7*

Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

внутричерепной 1(п=33) 1 I 0 0 0

пшертензии II (п=34) 6* 3 4 2 1

Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

вегетативно- I(л=33) 2 0 0 0 0

висцеральных И(п=34) 7* 3 1 0 0

нарушений Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

диссомння 1(н—33) 0 1 2 4 0

II (п-34) 0 0 1 3 3

Контроль(п=30) 1 1 2 2 ->

пшеррефлексня Кп=33) 7* 6* 7* 7* 3

II (п=34) 3 5 12*** 6*

Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

сочетание синдромов I(п=33) 5 3 7* 3 1

Ц (п=34) 16 ***# 15 ***## 11** 10** 6*

Контроль (п=30) 0 0 0 0 0

ЗПМР 1(п=33) 0 0 0 0 0

Ц(п=34) 1 1 1 1 1

Контроль(п=30) 0 0 0 0 0

гр>тша риска по ЗПМР 1(п=33) 10** 4 3 0 0

II (п=34) 21 ***Ш п***и# 3 3 1

Контроль (п=30) 1 0 0 0 0

неврологическая I(п—33) 8*** 16** 16* 20 26

норма II (п=34) 1#*** 7#*** 14«* 21

Контроль(п=30) 26 26 24 24 24

Примечание' достоверность различий в сравнении с контрольной группой *-р<0,05. ** -р<0,01, *** -р<0,001 по критерию хн-квадрат.

Достоверность различий в сравнении I и П группы # - р<0,05, ## - р<0,01 по критерию хи-квадрат

Клинико-иейросонографические сопоставления (таблица 2). Церебральная ишемия I степени сопровождается полным восстановлением нейросонотрафических показателей с отсутствием клинических неврологических проявлений перенесенной гипоксии у 30% детей к возрасту 3 месяца и у 61% - к концу первого года жизни. Однако, отмечено несоответствие клинических и ультразвуковых параметров, как в остром, так и в восстановительном периодах. Так, в возрасте 1 месяц у 6 детей (18%) отсутствовали изменения в неврологическом статусе, но имелись патологические знаки на нейросонограмме; в возрасте 6 месяцев у 5 пациентов (15%) и в 1 год у 6 детей (18%) клиническому выздоровлению продолжали сопутствовать изменения при нейросонографии, Наряду с этим клиническая неврологическая симптоматика не подтверждена ультразвуковыми признаками поражения мозга у 7 исследуемых (21%) в 1 месяц, в 9 случаях (27%) в 6 месяцев и у 4 пациентов (12%) в 1 год.

Таблица 2

Распределение детей рассматриваемых групп с учетом возраста и результатов клинического и нейросонографического исследований.

Возраст (мес.) Норма по данным клиники и НСГ Патология по данным клиники и НСГ Норма по данным клиника н патология по НСГ Патология по данным клиники и норма по НСГ

абс | % абс % абс | % абс | %

1г| эуппа (п=33)

1 2 6.1 18 54,5 6 18,2 7 21,3

3 10** 30,3 10 30,3 6 18,2 7 21,3

6 и** 33,3 8* 24,2 5 15,2 9 27,3

9 14** 42,4 8* 24,2 6 18,2 5 15,2

12 _, 20*** 60.6 2*** 9,1 6 18,2 4 12,1

II г руппа(п=34)

1 0 0 28# 82,4 1 2,9 5 14,7

3 2# 5,9 21т 79,4 1 2,9 4 11,8

6 3# 8,8 21## 61.8 4 11,8 6 17,7

9 5# 14,7 16** 47,1 д* 26,5 4 11,8

12 12*** 35,3 10*** 29,4 9* 26,5 3 8,8

Примечание, достоверность различий в сравнении с группой в возрасте 1 место *- р<0,05; ** -р<0,01, *** -р<0,001по критерию хи-квадрат.

Достоверность различий в сравнении I и II группы # - р<0,05; ## - р<0,01; ### - р<0,001 по критерию хи-квадрат.

Таким образом, выполненное исследование показало более высокую вероятность развития церебральной ишемии I степени у ребенка при наличии следующих отягощающих факторов: гинекологические заболевания и среднетяжелые и тяжелые формы гестоза у матерей. Значимым признакам патологии НДС плода при пренатальном ультразвуковом скрининге у пациентов с церебральной ишемией I степени может быть увеличенный лобно-затылочиый размер головы плода в Ш триместре беременности (выявленная особенность, возможно, способна влиять на конфигурацию головы в период родов и становиться дополнительным провоцирующим фактором в развитии интранатальной гипоксии).

В течение интранатального периода выявлены более частые оперативные вмешательства во время родов, преобладание сочетания амниотомия+эпизиотомия и первичной слабости родовой деятельности.

К особенностям раннего неонаталыюго периода при церебральной ишемии I степени отнесены более низкая оценка по шкале Апгар на первой минуте и следующие изменения в неврологическом статусе: синдром церебральной возбудимости (18%), мышечный гипертонус (18%), гиперрефлексия (21%). Значительная доля детей составила группу риска по задержке нервн0-психическ01 о развития (30,3%). По достижению 1 года 79% детей не имели отклонений от неврологической нормы, но у 9% пациентов отмечались проявления патологии ЦНС в виде симптоматической гидроцефалии.

К значимым изменением ликворопроводящих путей по данным нейросоно-графии при церебральной ишемии I степени в возрасте 1 и 3 месяца отнесены увеличенные размеры субарахноидального пространства и межнолушарной щели. В 6 месяцев у детей, перенесших церебральную ишемию I степени, выявляется увеличение большой цистерны, которое сохраняется до окончания периода наблюдения (до I года). Нарастание размеров желудочковой системы мозга является отдаленным последствием перенесенной церебральной ишемии I степени и регистрируется у 30% детей к концу первого года жизни.

Церебральная ишемия I степени сопровождается полным восстановлением нейросонографических показателей с отсутствием клинических проявлений перенесенной гипоксии у 30% детей к возрасту 3 месяца и у 61% - к концу первого года жизни. Клиническому выздоровлению в возрасте 1 год продолжают сопутствовать патологические знаки по данным НСГ у 18% детей, перенесших церебральную ишемию I степени; у 12% пациентов клиническая невролопиеская симптоматика не подтверждается ультразвуковыми признаками поражения мозга.

Юшнико-анамнестические и нейросонографические признаки, характеризующие церебральную ишемию II степени.

Антенатальный период. В структуре хронических заболеваний матери преобладала патология ЖКТ, мочевыводяищх путей, ЛОР-органов и сердечно-сосудистой системы без статистически значимых различий с контрольной группой. Однако, вероятность гипоксического поражения головного мозга была достоверно выше (р< 0,05) при наличии гинекологических заболеваний у матери (до наступления настоящей беременности): 21 наблюдений (61,7%), против 10 (33,3%) в контроле.

У детей, матери которых курили во время беременности, в 8 раз чаще выявлялась церебральная ишемия П степени - 23,5% по сравнению с контролем 3,3% (р<0,05). Данное обстоятельство можно рассматривать как предиктор развития плацентарной недостаточности, хронической гипоксии плода, задержки внутриутробного развития, преждевременных родов, а также существенный фактор риск перинатальной смертности и синдрома внезапной смерти, развития легочной патологии, задержки психомоторного развития и энцефалопатии (И. ВоиЬоиге-Моие! е1 а1„ 2005).

При изучении частоты самопроизвольных абортов выявлено их преобладание (р<0,05) в группе исследуемых, также отмечено увеличение числа женщин с артериальной гипертонией (САД 140 и выше) и отеками в период беременности (р<0,05) по сравнению с контролем и группой женщин, дети которых перенесли церебральную ишемию I степени. Наряду с этим имелось увеличение случаев про-теннурии среди женщин, дети которых имея и белее тяжелое поражение головного

мозга (р<0,05) (таблица 3); указанная взаимосвязь, вероятно, реализуется через сопутствующую плацентарную недостаточность и хроническую внутриутробную гипоксию плода, на что указывает Н.П. Шабалов и соавг. (2004). Диагностированная хроническая фетоплацентарная недостаточность преобладала в группе женщин (р<0,05), дети которых перенесли более тяжелое гипоксическое поражение головного мозга. В настоящее время фетоплацентарную недостаточность принято рассматривать как одну из основных причин хронической внутриутробной гипоксии плода.

Таблица 3

Проявления позднего гестоза беременности

Группы протеинурня отеки АД 140 и выше

Лбе % Абс % Абс %

I(п=33) 2 6.0 11 33,3 3 9.0

П(п=34) 8* 23,5 20# 58.8 9* 26,5

контроль (п=30) 1 3,3 17 56.7 1 3,3

Примечание: достоверность различий в сравнении с контрольной группой * - р < 0.05 и между целевыми группами Н - р < 0,05 (критерий хи-квадрат)

Генитальная инфекция во втором триместре беременности достоверно чаще (р<0,05) зарегистрирована у женщин, дети которых перенесли церебральную ишемию П степени по сравнению с группой женщин, дети которых имели более легкое поражение мозга.

По данным пренатального ультразвукового скрининга выявлено, что результаты УЗИ в I триместре беременности были сопоставимы в целевой и контрольной группах. УЗИ во II триместре не выявило различий в частоте патологических признаков, а также изменений средних значениях бипариеталыюго и лобно-затылочного размеров, окружности головы и цефалического индекса у детей с га-поксически-ишемическим поражением головного мозга П степени. Однако, при перцентштьном распределении всех значений окружности головы отмечено, что высокие показатели (выше 95 процентиля - выше 227 мм) встречались достоверно чаще (р<0,05) у беременных, дети которых перенесли церебральную ишемию П степени - у 8 (23,5%), что может вносить определенный вклад в развигие церебральной ишемии. Следует отметить, что патология околоплодных вод (мношводие, маловодие) зарегистрирована только у беременных данной Iруины и отсутствовала в контроле. УЗИ Ш триместра беременности не установило статистически значимых различий между данной группой и контролем в частоте встречаемости патологии плаценты (низкая плацентация, преждевременное созревание плаценты, дополнительная доля плаценты) и околоплодных вод, а также задержки внутриутробного развития плода. У детей с церебральной ишемией П степени отмечались также имелись более высокие показатели средних значений ЛЗРГ по сравнению с контрольной группой (р=0,04).

Выполненный анализ позволяет отнести к наиболее значимым признакам патологии развития ЦНС плода при пренаталыюм ультразвуковом скрининге у детей с церебральной ишемией П степени увеличенные показатели окружности головы во П триместре и лобно-затылочного размера в Ш триместре.

Особенности интранатачыюго периода Анализ интранагалыюго периода не показал достоверных отличий в частоте встречаемости амниотомии, эпизиото-мии, сочетания амниотомия+эиизиотомия, кесарева сечения у матерей из группы, дети которых перенесли церебральную ишемию И степени, по сравнению с контролем. Однако, установлено статистически значимое превышение (р-0,04) числа женщин данной группы, оперированных в родах. Данный факг подтверждает взаимосвязь осложненного течения родов, потребовавших оперативного вмешательства, с развитием гипоксии и церебральной ишемии у новорожденного. По мнению Л.И. Ипполитовой (2006), при оперативном родоразрешении, особенно до начала родовой деятельности, плод лишается запрограммированных природой компенсаторно-приспособительных реакций для перехода к вне утробному существованию, симпатоадреналовая система не подвергается должной активации, что приводит к нарушению адаптационных реакций в раннем неонатальном периоде.

Отмечено достоверное преобладание тугого обвитая пуповиной вокруг шеи у детей с церебральной ишемией П степени (р<0,05) по сравнению с контролем.

Ранний неонаттьный период. Дополнительная санация верхних дыхательных путей проводилась 10 (29,4%) детям с церебральной ишемией II степени (р-0,04), против 2 (6,7%) в контроле. Реанимационные пособия получили 4 (11,8%) новорожденных данной группы, что в 4 раза превышает контрольные значения. Оценка по шкале Апгар в исследуемой группе была достоверно ниже, чем в контроле и составила 7,6±0,6 баллов на 1 минуте после рождения (р=0,006) и 8,6±0,5 баллов на 5 минуте (рЮ,01), против 8±0,5 баллов и 8,9 ± 0,4 баллов в контроле.

Средние значения основных антропомегрических показателей при рождении (масса и длина тела, окружности головы и грудной клетки) не отличались от контроля; однако установлено, что массу менее 2800 грамм чаще (р~0,02) имели новорожденные с церебральной ишемией II степени. Анализ показателей максимальной убыли первоначальной массы тела показал, что наибольшие потери веса имелись среди новорожденных данной группы - 179,0 ± 134,4 г в сравнении с контролем (р<0,05) и группой пациентов с церебральной ишемией I степени (р<0,05).

В группе детей с церебральной ишемией II степени зарегистрирована высокая частота (р=0,01) сопутствующих заболеваний: у 18 пациентов (52,9%), против контроля — у 6 (20%).

Патологические проявления в неврологическом статусе на протяжении не-онатального периода имели 97% детей с церебральной ишемией П степени. Наиболее частыми неврологическими синдромами острого периода по сравнению с контролем были синдромы церебральной возбудимости (р<0,001) - в 12 наблюдениях (35,3%), мышечной гипертонии (р<0,001) отмечался в 12 случаях (35,3%), ликворо-сосудистой дистензии (внутричерепной пшертензии) (р<0,05) зарегистрирован у 6 пациентов (17,6%), вегетативно-висцеральных нарушений (р<0,05) встречался у 7 больных (20,6%); сочетание двух и более синдромов наблюдалось у 16 детей (47%) (частота выявляемости выше по сравнению с детьми, имеющими более легкое поражение мозга р<0,05 и контролем р<0,001). Группа риска по задержке психомоторного развития составила 21 наблюдение (62%), что превысило аналогичный по-

казатель у детей с церебральной ишемией I степени (р<0,01) и в контроле (р<0,001) (таблица 1).

Клиническое динамическое наблюдение за детьми 1 года жизни, перенесшими церебральную ишемию II степени (таблица 1). В возрасте 3 месяцев у детей сохранялась высокая частота повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (р<0,01) - 10 больных (29,4%) и спастического тетрапареза (р<0,01) - у 10 пациентов (29,4%) в сравнении с контролем, а также случаев сочетания нескольких синдромов (по сравнению группой детей с церебральной ишемией I степени р<0,01 и контролем р<0,001). Доля детей из группы риска по задержке психомоторного развития составила 13 пациентов (38,2%), что превысило данный показатель в группе детей с церебральной ишемией I степени (р<0,01) и в контроле (р<0,001). Во втором полугодии жизни (в возрасте 6 месяцев) в 5 наблюдениях (20,6%) диагностирована симптоматическая гидроцефалия; возросла выявляемость гиперрефлексии (р<0,001) при сохранении значительной доли детей со спастическим тетрапарезом (р<0,05) и с комбинацией нескольких неврологических синдромов (р<0,01). В возрасте 9 месяцев остается высокой доля детей с гиперрефлексией (р<0,001), симптоматической гидроцефалией (р<0,05) и с сочетанием нескольких синдромов (р<0,01). К окончанию периода наблюдения (возрасг 1 год) у 61,8% детей отсутствовали отклонения в неврологическом статусе, однако у 13 пациентов (38,2%) сохранялись остаточные проявления перенесенной церебральной ишемии (в виде симптоматической гидроцефалии, гиперрефлексии или сочетания нескольких синдромов). Задержка психомоторного развития отмечена у 1 ребенка (2,9%) И группы на протяжении всего периода наблюдения.

Представленные данные подтверждают причастность тяжести церебральной ишемии к выраженности, продолжительности неврологической симптоматики и исходам гипоксического поражения мозга, которые наблюдаются в течение первого года жизни.

Особенности нейросонографии в диагностике и оценке послеОствий перенесенной церебральной ишемии. К значимым изменением ликворопроводящих путей по сравнению с контролем в возрасте 1 месяц отнесены - превышение размеров субарахноидального пространства (р<0,001), межполушарной щели (р<0,01) и ширины затылочного рога правого бокового желудочка (р<0,05). В 3 месячном возрасте сохранялись увеличенные средние показатели субарахноидального пространства (р<0,001) и межполушарной щели (р<0,01), а также присоединялось расширение ретроцеребеллярного пространства в группе детей с более тяжелым поражением головного мозга (р<0,05) по сравнению с пациентами, имеющими церебральную ишемию I степени. В 6 месяцев у детей, перенесших церебральную ишемию II степени увеличение указанных структур мозга оставалось: размер субарахноидального пространства составил (р<0,05) 4+1,5 мм, против 3,2+1,2 мм в контроле, показатель межполушарной щели (р<0,001) - 3,3+2 мм, против 2,3+0,8 мм в контроле. При этом отмечается с нарастание средних размеров затылочного рога левого бокового желудочка в 9 месяцев (р<0,01) и в 12 месяцев (р<0,01). Сравнение результатов нейросонографий при более тяжелых формах рассматриваемой патологии показало более длительное сохранение увеличенных размеров субарахноидального про-

странства (до 6 месяцев, против 3 месяцев в группе детей с легким гипоксическим поражением мозга). У 24% детей, перенесших церебральную ишемию П степени, сохранялись расширенные размеры межполушарной щели в течение всего периода наблюдения. Нарастание размеров желудочковой системы мозга, которое расценено как отдаленное последствие перенесенной церебральной ишемии П степени, диагностировано у 27% детей к концу первого года жизни.

Клинико-нейросоноррафические сопоставления (таблица 2). Более тяжелые формы церебральной ишемии характеризовались длительным сохранением признаков перинатального поражения ЦНС: у 91,2% пациентов до 6 месяца жизни и у 64,7% у детей до возраста 1 год. Только у 1 ребенка (3%) в 1 месяц отсутствовали изменения в неврологическом статусе при наличии патологии на нейросонографии. Клиническому выздоровлению продолжали сопутствовать патологические знаки по данным нейросонографии у 4 пациентов (12%) в возрасте 6 месяцев и у 9 детей (26,5%) в 1 год. Клиническая неврологическая симптоматика не подтверждена ультразвуковыми признаками поражения мозга у 5 исследуемых (14,7%) в 1 месяц, в 6 случаях (18%) в 6 месяцев и у 3 пациентов (9%) в 1 год.

Таким образом, проведенное исследование показало, что вероятность перинатального поражения мозга П степени тяжести в неонаталыюм периоде существенно возрастает при наличии гинекологических заболеваний у матери (возникших до беременности). Более тяжелая форма церебральной ишемии отмечена у детей, матери которых были курящими и имели большее число самопроизвольных абортов, проявлений позднего гестоза беременности в виде протеинурии, отечного синдрома и артериальной гипертонии, перенесли инфекции второго триместра беременности и наблюдались по поводу хронической плацентарной недостаточности. К наиболее значимым признакам патологии плода при пренатальном ультразвуковом скрининге отнесены высокие значения показателя окружности головы во П триместре беременности и увеличенный лобно-затылочный размер головы в Ш триместре.

Отягощающими факторами интранатального периода, которые могут стать причиной церебральной ишемии следует считать оперативные вмешательства во время родов, тугое обвитие пуповиной вокруг шеи. Более тяжелые формы церебральной ишемии у детей в раннем неонаталыюм периоде характеризовались увеличением показаний к дополнительной санации верхних дыхательных путей, задержкой внутриутробного развития, значительной физиологической убылью массы и высокой частотой выявляемости сопутствующих заболеваний на фоне низкой оценки по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни.

Динамическое наблюдение за детьми 1 года жизни, перенесшими церебральную ишемию П степени показало, что клинические проявления гипоксии мозга, продолжительность неврологической симптоматики и последствия перинатального поражения ЦНС зависят от тяжести перенесенной церебральной ишемии; наиболее неблагоприятными исходами данного состояния следует считать сохранение отклонений в неврологическом статусе у 38% детей и формирование симптоматической гидроцефалии у 20,6% детей с церебральной ишемией II степени к достижению возраста 1 год; вместе с тем у 62% пациентов с церебральной ишемией П степени отмечено полное клиническое выздоровление.

При рассмотрении динамики наиболее важных сонографических признаков поражения мозга при церебральной ишемии П степени к значимым изменением ли-кворопроводящих путей в возрасте 1 и 3 месяца отнесены - увеличенные размеры субарахноидального пространства, межполушарной щели и ширины затылочного рога правого бокового желудочка с последующим расширением ретроцеребелляр-ного пространства. В 6 месяцев у детей, перенесших церебральную ишемию П степени, остается превышение контрольных значений указанных выше структур мозга с нарастанием средних размеров затылочного рога левого бокового желудочка до возраста 1 год. При более тяжелых формах рассматриваемой патологии увеличенные размеры субарахноидального пространства сохраняются до 9 месяцев, против 6 месяцев в группе детей с легким гипоксическим поражением мозга, а расширенные размеры межполушарной щели преобладают в возрастной группе 3 месяца при сохранении указанного симптома к возрасту 1 год у 24% детей.

Более тяжелые формы церебральной ишемии характеризуются большей продолжительностью реабилитации с сохранением признаков перинатального поражения ЦНС у 91,2% пациентов к 6 месяцу жизни и у 64,7% у детей, достигших возраста 1 год. Клиническому выздоровлению в возрасте 1 год продолжают сопутствовать патологические знаки по данным НСГ у 27% детей, перенесших церебральную ишемию П степени; у 9% пациентов клиническая неврологическая симптоматика не подтверждается ультразвуковыми признаками поражения мозга.

Представленные данные позволяют осуществлять динамическую оценку наиболее важных клинических и нейросонографических признаков, характеризующих данную патологию, сопоставлять темпы обратного развития ведущих неврологических синдромов и ультразвуковых параметров поражения головного мозга и, соответственно, оптимизировать амбулаторное наблюдение за детьми с перинатальной гипоксической энцефалопатией.

В соответствии с поставленными задачами на II этапе исследования в сыворотке крови детей с различной степенью тяжести церебральной ишемии определялись нейронспецифическая енолаза и глиальный фибриллярный кислый белок.

Средний уровень ШЕ у всех дегей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга составил в два раза превысил контрольные значения (р<0,01). а максимальные показатели нейронспецифической енолазы в группе детей с церебральной ишемией в 4,5 раза превысили нормативные параметры (таблица 4).

Таблица 4

Уровни И5Е и ОЯАР (нг/мл) в периферической крови новорожденных

Нейронспецифическая енолаза (нг/мл)

ДетнсЦИ(п=70) Контроль (п=21)

М±ст 9.4617,67" 4,27+2,12

Медиана 7.4 3,6

Макс-мин. 42,6-1,3 9,4-2

Глиальный фибриллярный кислый белок (нг/мл)

Дега с ЦИ (п=65) Контроль (п=21)

М±о 0,294±0,97 0,032±0,15

Медиана 0 0

Макс-мин. 0-6,38 0-0,675

Примечание: р=43,003 ** (критерии Мана-Уиши) в сравнении с кмггролем.

Более детальная оценка уровней №Е методом перцентильных распределений. Полученные перцентильные значения ЫБЕ у здоровых детей были использованы для сравнения с целевой выборкой; при этом установлено, что среди всех детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга средние значения (25 - 75 перцентиль: 3,2-4,4 нг/мл) отмечены только у 7 детей (10%), тогда как большая часть детей с церебральной ишемией - 51 человек (72,9 %), имели повышенные (4,5-7,5 нг/мл) и высокие (выше 7,5 нг/мл) уровни ЫБЕ - 17 и 34 новорожденных соответственно (р=0,0001). Анализ активности ЫБЕ в крови новорожденных в группах при разной степени тяжести церебральной ишемии показал преобладание увеличенных значений №Е среди новорожденных с церебральной ишемией П степени дота - 70%, против 12% (р^0,05). В III труппе все дети с тяжелым гипок-сически-ишемическим поражением головного мозга имели высокие значения ней-ронспецифической енолазы в плазме крови (рисунок 1). Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи гипоксии мозга с активностью №Е.

100, 80, 60, 40, 20, 0

ЦНСЕ

Рис. 1. Распределение детей при разной степени тяжести церебральной ишемии (ЦИ) с учетом значений Ы8Е в периферической крови (достоверность различий с группой пациентов с церебральной ишемией II степени, имеющими нормальные показатели №Е по критерию хи-квадрат *- р<0,05).

Повышенные уровни указанного маркера повреждения нервной системы рассмотрены также с учетом степени нарушенного сознания на момент обследования. Более высокие значения ^Е отмечены у детей со значительной степенью нарушения сознания (сопор и кома): 84% новорожденных с церебральной ишемией в сопоре и в коматозном состоянии имели значения №Е выше 75 перцентиля, т.е. более 4,4 нг/мл. Статистически значимыми были различия по средним значениям ИБЕ у новорожденных с сопорозным и коматозным вариантами нарушения сознания -16,4±11,7 нг/мл (р=0,0001) и 14,8±4,7 нг/мл (р=0,0001) соответственно, против 4,27±2,12 нг/мл в контроле.

Можно предположить, что у детей с церебральной ишемией нарастание тяжести поражения центральной нервной системы сопровождается прогрессирующим повреждением плазматических мембран клеток нейрональной природы и нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера, что доказано новыше-

33,0

70,0* 100,0

и к 5 2.0

_ И

ци1 ци 2 ци з

Менее 3.2 нг/мл Н ПСЕ 3,2-4.4 нг/мл ГТНСЕ Более 4,4 нг/мл

нием уровня нейронспецифической енолазы. Подтверждением значимости данного маркера в оценке тяжести структурных и функциональных мозговых нарушений при перинатальных поражениях центральной нервной системы является установленная зависимость между уровнями ЫБЕ и степенью нарушенного сознания.

Для оценки степени повреждения астроглиальных клеток при церебральной ишемии изучены уровни глиального фибриллярного кислого белка (ОБАР) в плазме периферической крови. Средние значения СРАР не имели достоверных различий в рассматриваемых группах (таблица 4). Однако при перцентштьном анализе полученных показателей вРАР установлено, что положительные значения данного маркера имелись только у 20 новорожденных с церебральной ишемией. Нарастание степени тяжести ишемии мозга сопровождалось достоверным ростом доли пациентов с высокими значениями данного показателя (рисунок 2). Не установлено взаимосвязи между уровнем изучаемого маркера повреждения астроцитов и выраженностью мозговой комы.

иОс Выше 0.001

Рис. 2. Распределение детей с разной степенью тяжести церебральной ишемии (ЦП) с учетам значений ОБАР в периферической крови.

Выполненное исследование показало нарастание уровня глиального фибриллярного белка (СРАР) в периферической крови, который относится к структурным компонентам дифференцированных клеток астроцитарной глии и отражает степень повреждения клеток глиальной природы у детей с церебральной ишемией в периоде новорожденное™.

У детей, перенесших гигюксически-ишемическое поражение головного мозга, наряду со структурными повреждениями мозга, вероятно, имеет место формирование патологической проницаемости гематоэнцефалического барьера, что подтверждается нарастанием уровней №Е и вРАР в периферической крови.

Полученные результаты позволили предложить схему патогенетических нарушений, сопутствующих церебральной ишемии у новорожденных детей с повышением уровня И8Е в периферической крови (рисунок 3).

ПРЕДИКТОРЫ ГИПОКСПЧЕСКИ-

ИШЕЛШЧЕСКОЙ

ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Нарушение функционирования нсйроваскулярной единицы Эндогелн и: / • Повреждение эндоте-лиоцитов

• Нарушение кровотока, необходимого для обеспечения функционирования клеток головного мозга

• Нарушение проницаемости ГЭБ

Астрошп: _

• Нар> шсиие регулирую-шей

функции нейрона

• | гликолитнчеекой про-дукщш АТФ

• Нар>шенце лактатного челночно1 о механизма

• | выделения глугамата во внеклеточное пространство

Пенроп:

• Эксайтоксичность

• Митохондрнальная дисфункция

\ I

Гибель клеток головного мозга

ladecolaC., 2006, Koehler R С et al, 2006, Naydon P.G., Dallas S. et

at. 2006

Появление ^Е (маркера повреждения нейронов) в кровн новорожденных.

Появление СКАР (маркера повреждения глиалыгых клеток) в крови новорожденных.

Рис. 3. Схема патогенеза перинатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга

Содержание увеличивается по мере нарастания тяжести гапоксического поражения головного мозга и зависит от степени нарушенного сознания на фоне основного заболевания (наибольшие величины ШЕ зарегистрированы у детей в коматозном состоянии). Значимое увеличение уровня СБ АР в периферической крови было доказано у 32% детей с церебральной ишемией П степени и у 56% пациентов с церебральной ишемией Ш степени; при этом частота выявляемое™ положительных значений ОЕАР не зависела от степени нарушения сознания. Повышение маркеров повреждения клеток нейрональной природы - №Е и клеток астроглиаль-ной природы - О ['АР в сыворотке крови новорожденных может служить дополнительным критерием степени тяжести гипоксического поражения головного мозга.

В целом, выполненное исследование позволило установить закономерности формирования церебральной ишемии различной тяжести, выявить факторы внутриутробного и перинатального развития, способствующие формированию гипок-сических повреждений центральной нервной системы и доказать взаимосвязь тяжести церебральной ишемии с изменением сывороточных уровней нейроспецифиче-ских маркеров повреждения клеток мозга с клинической динамикой ведущих неврологических синдромов у детей в течение первого года жизни, а также выделить стойкие нейросонографические изменения, позволяющие определять реабилитационный потенциал у детей с последствиями перинатальной гипоксической энцефалопатии.

Комплексный подход с учетом клинико-анамнестических, лабораторных и нейросонографнческих признаков гипоксического поражения мозга у детей в сочетании с дополнительными биохимическими маркерами церебральной ишемии в не-онаталыюм периоде позволил улучшить качество диагностики, уточнить патогенетические составляющие повреждения головного мозга при различной степени тяжести, выделить наиболее значимые параметры динамического наблюдения и предложить мероприятия по оптимизации наблюдения за указанной группы больных в течение первого года жизни.

ВЫВОДЫ

1. Вероятность формирования церебральной ишемии у детей в перинатальном периоде возрастает при наличии гинекологических заболеваний у матери (возникших до беременности), установленном факте курения матерью, проявлениях позднего гестоза беременности (с протеинурией, отечным синдромом и артериальной гипертонией), генитальной инфекции и хронической плацентарной недостаточности, а также при оперативных вмешательствах во время родов, слабости родовой деятельности, обвитии пуповиной вокруг шеи, которые увеличивают вероятность развития церебральной ишемии.

2. Значимыми признаками развития плода, способными влиять на тяжесть гипоксического поражения центральной нервной системы и становиться дополнительным провоцирующим фактором в развитии церебральной ишемии, являются установленные высокие значения окружности головы во П триместре беременности и увеличенный лобно-затылочный размер головы в Ш триместре у плода в период фетогенеза.

3. Церебральная ишемия у новорожденных детей сопровождается повышенным уровнем нсйронспецпфической енолазы в периферической крови с увеличением данного показателя при нарастании пшоксического поражения головного мозга и степени тяжести нарушенного сознания, увеличение уровня глиального фибриллярного кислого белка в периферической крови доказано у 32% детей с церебральной ишемией II степени и 56% с церебральной ишемией П1 степени; частота выявляемое™ положительных значений глиального фибриллярного кислого белка не зависит от степени нарушения сознания; повышение маркеров повреждения клеток нейрональной природы - нейронспецифической енолазы и клеток астроглиальной природы - глиального фибриллярного кислого белка в сыворотке крови новорожденных может служить дополнительным критерием степени тяжести гипоксиче-ского поражения головного мозга.

4. К наиболее частым и ранним проявлениям церебральной ишемии I степени относятся синдром церебральной возбудимости (18%), мышечный шпертонус (18%), гиперрефлексия (21%) и высокая угроза задержки нервно-психического развития (30,3%); во втором полугодии жизни ведущим клиническим синдромом восстановительного периода пшоксического поражения ЦНС является симптоматическая гидроцефалия (9% пациентов); по достижению 1 года 79% дегей не имеют отклонений от неврологической нормы.

5. У детей, перенесших церебральную ишемию П степени, клиническими проявлениями поражения мозга являются: в возрасте 1 месяц синдром церебральной возбудимости (35,3%), мышечный шпертонус (35,3%), вегето-висцеральные нарушения (20,6%), синдром ликворо-сосудистой дистепзии (17,6%) при значительной доле детей из группы риска по задержке психомоторного развития (61,8%); во втором полугодии .жизни на фоне общей положительной динамики и обратного развития указанных проявлений отмечается рост частоты гидроцефалии (20,6%); к окончанию периода наблюдения (возраст 1 год) сохраняются остаточные проявления перенесенной церебральной ишемии в виде симптоматической гидроцефалии и стойкой задержки психомоторного развития (2,9%).

6. Динамика основных ультразвуковых параметров мозга у детей при перенесенной церебральной ишемии I степени характеризуется восстановлением увеличенных размеров субарахноидального пространства и межполушарной щели к возрасту 6 месяцев и формированием вентрикуломсгалии у 30% пациентов к 1 году; однако при более тяжелом поражении головного мозга расширение субарахноидального пространства и межполушарной щели сохраняется у детей до 9 месячного возраста, нарастание размеров желудочковой системы мозга является отдаленным последствием перенесенной церебральной ишемии П степени и регистрируется у 27% детей к концу первого года жизни.

7. Церебральная ишемия 1 степени у детей сопровождается полным восстановлением нейросонографических показателей с отсутствием клинических проявлений перенесенной гипоксии у 30% пациентов к возрасту 3 месяца и у 61% - к концу 1 года жизни; церебральная ишемия П степени характеризуются удлинением восстановительного периода с сохранением признаков перинатального поражения ЦНС у 91,2% пациентов к 6 месяцу жизни и у 64,7% у детей, достигших 1 года; у 18-27% детей в возрасте 1 год клиническому выздоровлению продолжают сопутст-

вовать патологические знаки по данным HCT, а у 9-12% пациентов клиническая неврологическая симптоматика не подтверждается ультразвуковыми признаками поражения мозга.

Практические рекомендации

1. Для снижения частоты случаев церебральной ишемии необходим комплекс мер по снижению гинекологической заболеваемости, проведение разъяснительной работы среди женщин по отказу от курения в период беременности, проведение профилактики поздних гестозов, хронической плацентарной недостаточности и инфекции мочеполовой системы.

2. При проведении пренаталыюго ультразвукового скрининга следует обращать внимание на увеличенные значения и динамику окружности и лобно-затылочного размера головы плода, которые могут быть отягощать течение интра-натального периода и влиять на развитие церебральной ишемии.

3. Дня практического применения предлагаются дополнительные лабораторные маркеры церебральной ишемии - нейронспецифическая енолаза и глиальный фибриллярный кислый белок, позволяющие оценить тяжесть и характер (клетки нейрональной или астроглиалыюй природы) гипоксического повреждения мозга.

4. Наблюдение за детьми, перенесшими церебральную ишемию, должно осуществляться неврологом в регламентированные сроки (1, 3, 6, 9,12 мес.) на основании комплексного подхода с оценкой темпов обратного развития неврологических проявлений и данных нейросонографии, которые позволяют решить вопрос о положительной динамике или прогрессировании патологии.

5. Дги уточнения характера поражения мозга требуется динамическое наблюдение за наиболее неблагоприятными нейросонографическими признаками, к которым относятся в первое полугодие жизни - увеличение размеров субарахнои-дального пространства, межполушарной щели и большой цистерны, во втором полугодии - продолжение расширения субарахноидального пространства, желудочковой системы мозга, межполушарной щели и ретроцеребеллярного пространства.

Список работ, опубликованных по геме дисеертатш

1. Демьянова, И.М. Клинико-нейросонографические сопоставления у детей, перенесших церебральную ишемию I и II степени / И.М. Демьянова, Т.Е. Тарану-шенко, JT.I Г. Карпова // Актуальные проблемы педиатрии; Сб.трудов ассоциации детских врачей Красноярского края. - Красноярск, 2008. - С. 46-49.

2. Маркеры повреждения нейронов и астроцитов в плазме крови новорожденных при церебральной ишемии разной степени тяжести / И.М. Демьянова, Т.Е. Таранушенко, А.Б. Салмина и др. // Сиб. мед. обозрение. - 2008. - № 2. - С.27-31.

3. Особенности антенатального развития центральной нервной системы у детей с церебральной ишемией I и II степени / И.М. Демьянова, A.B. Устинова, Т.Е. Таранушенко, JI.A. Шароглазова // Вопросы современной педиатрии - 2006. - Т.5, № 1.-С. 174.

4. Особенности пренаталыюго ультразвукового скрининга беременных, родивших детей с церебральной ишемией I и П степени тяжести / ИМ. Демьянова, Т.Е. Таранушенко, JI.H. Карпова и др. // Современные аспекты клинической нейро-

физиологии и эпилептологии. Матер, юбил. Сиб. конф., посвящ. 10-летию Красно-яр. краев, об-ва клинич. нейрофизиологов. - Красноярск, 2008. - С. 29-37.

5. Особенности течения беременности у женщин, дети которых перенесли церебральную ишемию разной степени тяжести / И.М. Демьянова, Т.Е. Таранушен-ко, JI.A. Шароглазова и др. // Современные аспекты клинической нейрофизиологии и эпилептолоши. Матер, юбил. Сиб. конф., посвящ. 10-летию Краснояр. краев, об-ва клинич. нейрофизиологов. - Красноярск, 2008. - С.38-40.

6. Смирнова, Л.С. Факторы, вызывающие развитие перинатальной патологии ЦНС / JI.C. Смирнова, И.М. Демьянова // Естествознание и гу манизм: Сб. науч. раб. - Томск, 2004. - Т. 1., № 3. - С. 83-84.

7. Таранушенко, Т.Е. Динамика нейросонографических изменений у новорожденных детей при тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии в зависимости от лечения / Т.Е. Таранушенко, A.B. Устинова, И.М. Демьянова // Сиб. мед. журнал. - 2006. - № 4. - С. 57-60.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БПРГ - бипариетальный размер головы ЗВУР - задержка внутриугробного развития плода ЛЗРГ-лобно-затылочный размер головы НСГ - нейросонография

ПГЭП - перинатальная гипоксическая энцефалопатия

ЦИ - церебральная ишемия

ЦНС - центральная нервная система

NSE - нейронспецифическая енолаза

CFAP - глиальный фибриллярный кислый белок

Демьянова Ирина Михайловна Предикторы н последствия перинатальной гипоксической энпефалопапш у детей первого года жизни Автореф. дисс ... канд. мед пауте

Подписано в печать 08 12.08. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии КрасГМУ 660022, г. Красноярск, ул П Железняка, 1

Актуальность проблемы

Последние эпидемиологические исследования свидетельствуют о ведущей роли поражений мозга, возникших в перинатальный период, в дальнейшей дезадаптации, а в ряде случаев и инвалидизации детей [8, 29, 33, 80].

Перинатальные гипоксические поражения мозга у новорожденных детей представляют собой одну из самых актуальных проблем педиатрической неврологии. Это связанно с высокой распространенностью патологии, значительным уровнем летальности, высоким риском, формирования инвалидности. По данным Комитета экспертов ВОЗ, у 10% детей можно диагностировать нервно-психические заболевания, 80% которых, по мнению детских невропатологов, связаны с перинатальными поражениями мозга [6, 22, 102, 137]. Согласно исследованиям ряда зарубежных авторов, гипоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных новорожденных встречается с частотой 1,8 - 6:1000, в то же время Российские эпидемиологические исследования свидетельствуют, что частота постановки данного диагноза достигает 712: 1000 детей до 1 года [85]. До 36% детей, перенесших гипоксию в родах, имеют в дальнейшем задержку развития или двигательные нарушения различной степени тяжести. В структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют около 50%, причем заболевания нервной системы, приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей, в 70-80% случаев обусловлены перинатальными факторами [9, 17, 25, 95, 140].

К клиническим синдромам, ассоциированным с перинатальной гипоксией и формирующимися после периода новорожденности относятся: детский церебральный паралич, задержка психического развития, эпилептические припадки, гидроцефалию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, поражения зрительного и слухового анализатора, косоглазие, дефекты речи. Кроме того, некоторые авторы отмечают среди мягких исходов перинатальной гипоксии дистонию [14, 28, 80, 101, 119, 126, 130, 134, 141,143, 165, 169, 184, 189, 192, 200, 203].

В то же время не достаточно изучены клинические особенности течения церебральной ишемии на первом году жизни в зависимости от степени тяжести. В литературе нет данных о пренатальных маркёрах риска развития гипоксически-ишемических поражений головного мозга.

Актуальность рассматриваемой проблемы в настоящий момент также обусловлена тем, что истинную частоту перинатальных поражений мозга нельзя считать установленной. Это связано с нечеткостью критериев для дифференцировки неврологической нормы от патологии, переходных состояний от нормы к патологии применительно к новорожденным [137]. В настоящее время ведутся серьезные дискуссии по вопросу распространенности и диагностики перинатальной энцефалопатии. Представления о рассматриваемой патологии существенно отличаются в России и за рубежом [80]. По определению ВОЗ, энцефалопатии - это преходящие и неклассифицированные состояния головного мозга невоспалительного генеза [22]. Данный термин принят во всем мире, однако он часто подвергается обсуждению и критике. По мнению отечественных авторов, перинатальная энцефалопатия - собирательный диагноз, подразумевающий нарушение функции или структуры головного мозга различного происхождения, возникшее в перинатальный период [28].

Следующая проблема состоит в том, что катамнестические последствия событий перинатального периода не всегда ясны, особенно при негрубых отклонениях от нормы у новорожденного. Практические врачи нередко видят тяжелые неврологические дефекты в катамнезе у детей с негрубой неврологической симптоматикой в периоде новорожденное™ и, наоборот, нормальное нервно-психическое развитие детей с клинически очень тяжелыми расстройствами нервной системы сразу после рождения [137]. Диагностика гипоксически-ишемического поражения головного мозга базируется преимущественно на клинико-анамнестических и нейросонографических критериях, которые могут быть не достаточно информативными. Клиническая картина не всегда отражает истинную тяжесть поражения ЦНС и дальнейший прогноз развития ребенка. Широко используемый метод ультразвукового исследования головного мозга у новорожденного ребенка (нейросонография) позволяет диагностировать, как правило, уже сформировавшиеся структурные нарушения головного мозга [112]. Поэтому актуален вопрос о разработке наиболее ранних критериев диагностики и прогнозирования течения гипоксического поражения мозга. В настоящее время в литературе встречаются единичные данные о значимости объективных лабораторных показателей, указывающих на неблагополучие в центральной нервной системе. Перспективным направлением является использование маркеров поражения нервной ткани (нейронспецифических и глиоспецифических белков) для оценки степени тяжести с целью раннего начала лечения и снижения инвалидизации. (

Таким образом, несмотря на многолетнюю историю изучения, в перинатальной неврологии остается много неясного и противоречивого, а диагностика гипоксического поражения головного мозга в настоящее время остается серьезной проблемой для практического здравоохранения. Рост неврологической заболеваемости и инвалидности внушает серьезные опасения за судьбу подрастающего поколения и социально-экономического развития страны в целом [113].

До настоящего времени в литературе нет данных о пренатальных маркерах риска развития гипоксически-ишемических поражений головного мозга; не достаточно изучены клинические особенности течения церебральной ишемии на первом году жизни в зависимости от степени тяжести; практически не используются дополнительные лабораторные маркеры церебральной ишемии (нейронспецифическая енолаза и глиальный фибриллярный кислый белок), позволяющие оценить тяжесть и характер гипоксического повреждения мозга; не выделены нейросонографические признаки, свидетельствующие об обратном развитии или прогрессировании патологии.

Цель исследования:

Изучить динамику клинических и параклинических проявлений перинатальной гипоксической энцефалопатии с оценкой вклада повреждений клеток нейрональной и глиальной природы в поражение мозга у детей с церебральной ишемией разной степени тяжести для оптимизации наблюдения указанной группы больных в течение первого года жизни.

Задачи исследования:

1. Изучить анамнез (семейный, антенатальный, интранатальный, ранний неонатальный) в группах детей с церебральной ишемией разной степени тяжести и установить наиболее значимые причины гипоксического повреждения мозга.

2. Проанализировать результаты пренатального ультразвукового скрининга с оценкой отдельных морфометрических особенностей плода в период фетогенеза, которые могут влиять на тяжесть поражения центральной нервной системы.

3. Изучить биохимические маркеры повреждения нейронов (нейронспецифическая енолаза) и клеток глиальной природы (глиальный фибриллярный кислый белок) для решения вопроса о характере структурных и функциональных нарушений мозга у новорожденных с разной степенью тяжести церебральной ишемии.

4. Оценить клиническую динамику ведущих неврологических синдромов у детей с перинатальным гипоксическим поражением нервной системы в течение первого года жизни и выделить наиболее важные и стойкие проявления перенесенной церебральной ишемии.

5. Проследить характер нейросонографических изменений и сопоставить клинические последствия церебральной ишемии с ультразвуковыми признаками гипоксического поражения мозга.

6. Предложить рекомендации по оптимизации диагностики и наблюдения за детьми, перенесшими церебральную ишемию.

Научная новизна:

Впервые определены управляемые (гинекологические заболевания, курение, инфекции периода беременности) и относительно неуправляемые антенатальные факторы (самопроизвольные аборты, гестозы, хроническая плацентарная недостаточность), влияющие на тяжесть церебральной ишемии у новорожденных.

По результатам пренатального ультразвукового скрининга показана возможная причастность увеличенных значений лобно-затылочного размера и окружности головы к развитию более тяжелых форм церебральной ишемии.

Впервые доказана взаимосвязь повышенного уровня нейронспецифической енолазы в периферической крови с тяжестью поражения центральной нервной системы и степенью нарушенного сознания при церебральной ишемии; установлена зависимость между уровнем глиального фибриллярного белка в периферической крови и тяжестью гипоксического поражения мозга при церебральной ишемии в периоде новорожденности, что свидетельствует о нарушении нейрон-астроцит-эндотелиальных взаимодействий и целостности гемато-энцефалического барьера в патогенезе церебральной ишемии.

Впервые прослежена динамика ведущих неврологических синдромов при различной степени тяжести церебральной ишемии, представлены данные по исходам данного состояния и показана частота выявляемое™ стойких отклонений в неврологическом статусе.

Впервые представлен характер изменений основных нейросонографических параметров мозга за 12 месяцев наблюдения и определены ультразвуковые признаки, подлежащие мониторингу для оценки реабилитационного потенциала и раннего выявления отдаленных последствий перенесенной церебральной ишемии I и II степени.

Впервые сопоставлена клиническая неврологическая симптоматика и показатели НСГ в течение первого года жизни у детей с церебральной ишемией I и II степени, позволившие оценить обратное развитие ведущих проявлений рассмотренной патологии, а также уточнить частоту и характер отдаленных последствий гипоксического поражения мозга (клинические проявления, сонографические признаки и/или их сочетание).

Практическая значимость работы:

Показана причастность гинекологической патологии (возникшей до беременности) у матери, курения в период беременности, отягощенного акушерского анамнеза (самопроизвольные аборты), проявлений позднего гестоза беременности (в виде протеинурии, отечного синдрома и артериальной гипертонии), а также инфекции второго триместра беременности и хронической плацентарной недостаточности к развитию гипоксии у ребенка в антенатальном периоде.

По данным пренатального скрининга установлены ультразвуковые признаки (увеличенные значения показателя окружности головы во II триместре беременности и лобно-затылочного размера головы плода в III триместре), способные влиять на развитие церебральной ишемии.

Доказана зависимость между уровнем маркеров повреждения клеток нейрональной и глиальной природы в крови и характером основных клинических проявлений церебральной ишемии.

Представлены результаты динамического наблюдения за ведущими клиническими проявлениями (продолжительность и выраженность неврологической симптоматикой) и параклиническими признаками перинатального поражения ЦНС при разной степени тяжести церебральной ишемии; определены частота и характер наиболее неблагоприятных исходов данного состояния у детей грудного возраста, а также установлена доля детей с полным выздоровлением.

Прослежена динамика размеров ликворопроводящих путей и выделены наиболее значимые ультразвуковые признаки поражения ЦНС, которые сопоставлены с клиническими проявлениями последствий церебральной ишемии; установлена доля детей, имеющих несоответствие между неврологической симптоматикой и характером структурных повреждений в головном мозге в течение периода наблюдения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее значимые причины гипоксического поражения мозга по данным анамнеза (семейный, антенатальный, интранатальный, ранний неонатальный), а также результаты пренатального ультразвукового скрининга с уточнением морфометрических особенностей плода должны быть использованы в оценке степепи тяжести церебральной ишемии.

2. Дополнительными маркерами тяжести гипоксического поражения мозга являются нейронспецифическая енолаза, указывающая на повреждение нейроцитов, и глиальный фибриллярный кислый белок, свидетельствующий о деструкции глиальной ткани; предлагается использование указанных показателей в оценке тяжести поражения мозга.

3. На основании клинических и нейросонографических данных ведущими неврологическими проявлениями перенесенной церебральной ишемии в острый период следует считать синдром церебральной возбудимости, мышечный гипертонус, синдром ликворо-сосудистой дистензии; к концу первого года жизни основным последствием перинатального поражения ЦНС является симптоматическая гидроцефалия.

4. Динамика нейросонографических изменений позволяет проследить и оценить последствия церебральной ишемии, из которых наиболее неблагоприятными в прогностическом отношении являются нарастание размеров желудочковой системы мозга к концу первого года жизни.

Внедрение результатов исследования

По материалам диссертации разработаны методические рекомендации: «Использование маркеров повреждения нейронов и астроцитов в плазме крови новорожденных при церебральной ишемии разной степени тяжести», «Клинические проявления последствий гипоксического поражения мозга у детей первого года жизни», «Особенности динамики основных нейросонографических показателей у детей, перенесших церебральную ишемию на протяжении первого года жизни», которые внедрены в лечебно-диагностической практике КГУЗ Краевая детская больница, ГУЗ поликлиник г. Красноярска.

Фрагменты теоретических положений и практических рекомендаций используются в учебном процессе кафедры детских болезней Института последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на X конгрессе педиатров России (Москва, 2006), II Российско-японском семинаре по нейронаукам (Красноярск, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», постерный доклад (Москва, 2008), региональной конференции педиатров (Красноярск, 2008), юбилейной сибирской конференции, посвященной 10-летию Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов «Современные аспекты клинической нейрофизиологии и эпилептологии» (Красноярск, 2008), заседаниях краевого педиатрического общества (Красноярск, 2007 и 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них в журналах, рецензируемых ВАК РФ - 2 статьи.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 5 рисунками.

выводы

1. Вероятность формирования церебральной ишемии у детей в перинатальном периоде возрастает при наличии гинекологических заболеваний у матери (возникших до беременности), установленном факте курения матерью, проявлениях позднего гестоза беременности (с протеинурией, отечным синдромом и артериальной гипертонией), генитальной инфекции и хронической плацентарной недостаточности, а также при оперативных вмешательствах во время родов, слабости родовой деятельности, обвитии пуповиной вокруг шеи, которые увеличивают вероятность развития церебральной ишемии.

2. Значимыми признаками развития плода, способными влиять на тяжесть , гипоксического поражения центральной нервной системы и становиться дополнительным провоцирующим фактором в развитии церебральной ишемии, являются установленные высокие значения окружности головы во II триместре беременности и увеличенный лобно-затылочный размер головы в III триместре у плода в период фетогенеза.

3. Церебральная ишемия у новорожденных детей сопровождается повышенным уровнем нейронспецифической енолазы в периферической крови с увеличением данного показателя при нарастании гипоксического поражения головного мозга и степени тяжести нарушенного сознания, увеличение уровня глиального фибриллярного кислого белка в периферической крови доказано у 32% детей с церебральной ишемией II степени и 56% с церебральной ишемией III степени; частота выявляемое™ положительных значений глиального фибриллярного кислого белка не зависит от степени нарушения сознания; повышение маркеров повреждения клеток нейрональной природы — нейронспецифической енолазы и клеток астроглиальной природы - глиального фибриллярного кислого белка в сыворотке крови новорожденных может служить дополнительным критерием степени тяжести гипоксического поражения головного мозга.

4. К наиболее частым и ранним проявлениям церебральной ишемии I степени относятся синдром церебральной возбудимости (18%), мышечный гипертонус (18%), гиперрефлексия (21%) и высокая угроза задержки нервно-психического развития (30,3%); во втором полугодии жизни ведущим клиническим синдромом восстановительного периода гипоксического поражения ЦНС является симптоматическая гидроцефалия (9%) пациентов); по достижению J года 79% детей не имеют отклонений от неврологической нормы.

5. У детей, перенесших церебральную ишемию II степени, клиническими проявлениями поражения мозга являются: в возрасте 1 месяц синдром церебральной возбудимости (35,3%о), мышечный гипертонус (35,3%), вегето-висцеральные нарушения (20,6%), синдром ликворо-сосудистой дистензии (17,6%о) при значительной доле детей из группы риска по задержке психомоторного развития (61,8%); во втором полугодии жизни на фоне общей положительной динамики и обратного развития указанных проявлений отмечается рост частоты гидроцефалии (20,6%); к окончанию периода наблюдения (возраст 1 год) сохраняются остаточные проявления перенесенной церебральной ишемии в виде симптоматической гидроцефалии и стойкой задержки психомоторного развития (2,9%>).

6. Динамика основных ультразвуковых параметров мозга у детей при j перенесенной церебральной ишемии I степени характеризуется восстановлением увеличенных размеров субарахноидального пространства и межполушарной щели к возрасту 6 месяцев и формированием вентрикуломегалии у 30% пациентов к 1 году; однако при более тяжелом поражении головного мозга расширение субарахноидального пространства и межполушарной щели сохраняется у детей до 9 месячного возраста, нарастание размеров желудочковой системы мозга является отдаленным последствием перенесенной церебральной ишемии II степени и регистрируется у 27% детей к концу первого года жизни.

7. Церебральная ишемия 1 степени у детей сопровождается полным восстановлением нейросонографических показателей с отсутствием клинических проявлений перенесенной гипоксии у 30% пациентов к возрасту 3 месяца и у 61% - к концу 1 года жизни; церебральная ишемия II степени характеризуются удлинением восстановительного периода с сохранением признаков перинатального поражения ЦНС у 91,2% пациентов к 6 месяцу жизни и у 64,7% у детей, достигших 1 года; у 18-27% детей в возрасте 1 год клиническому выздоровлению продолжают сопутствовать патологические знаки по данным НСГ, а у 9-12% пациентов клиническая неврологическая симптоматика не подтверждается ультразвуковыми признаками поражения мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения частоты случаев церебральной ишемии необходим комплекс мер по снижению гинекологической заболеваемости, проведение разъяснительной работы среди женщин по отказу от курения в период беременности, проведение профилактики поздних гестозов, хронической плацентарной недостаточности и инфекции мочеполовой системы.

2. При проведении пренатального ультразвукового скрининга следует обращать внимание на увеличенные значения и динамику окружности и лобно-затылочного размера головы плода, которые могут быть отягощать течение интранатального периода и влиять на развитие церебральной ишемии.

3. Для практического применения предлагаются дополнительные лабораторные маркеры церебральной ишемии - нейронспецифическая енолаза и глиальный фибриллярный кислый белок, позволяющие оценить тяжесть и характер (клетки нейрональной или астроглиальной природы) гипоксического повреждения мозга.

4. Наблюдение за детьми, перенесшими церебральную ишемию, должно осуществляться неврологом в регламентированные сроки (1, 3, 6, 9, 12 мес.) на основании комплексного подхода с оценкой темпов обратного развития неврологических проявлений и данных нейросонографии, которые позволяют решить вопрос о положительной динамике или прогрессировании патологии.

5. Для уточнения характера поражения мозга требуется динамическое наблюдение за наиболее неблагоприятными нейросонографическими признаками, к которым относятся в первое полугодие жизни - увеличение размеров субарахноидального пространства, межполушарной щели и большой цистерны, во втором полугодии - продолжение расширения субарахноидального пространства, желудочковой системы мозга, межполушарной щели и ретроцеребеллярного пространства.