Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-прогностические критерии тяжелых гипоксических поражений центральной нервной системы у недоношенных новорожденных

На правах рукописи

МИХАЛЕНКО ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ТЯЖЕЛЫХ ГИПОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

28 НОЯ 2013

Томск-2013

005541061

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Михалев Евгений Викторович

профессор

Официальные оппоненты:

заведующий отделением детской кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН

доктор медицинских наук, профессор Ковалев Игорь Александрович

заведующий кафедрой пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России,

доктор медицинских наук, доцент Антонов Олег Владимирович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится _ 2013 г. в « ■/В » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.096.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан Ученый секретарь

диссертационного совета

»

2013 г.

Агеева Т.С.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В структуре ранней неонатальной смертности недоношенные новорожденные занимают 60-70% среди общего числа новорожденных, и 7080% в детской инвалидизации [W.M. Callaghan, M.F. MacDorman, S.A. Rasmussen et al., 2006; F.C. Barros, Z.A. Bhutta, M. Batra et al., 2010]. С переходом в Российской Федерации на новые критерии живорожденности, рекомендуемые ВОЗ [Резолюция XVI Конгресса педиатров России 2427 февраля 2012 года], регистрируются увеличение числа рождения «маловесных детей» и число недоношенных детей.

Согласно статистическим данным по Российской Федерации, в 2009 году прирост «маловесных детей» и недоношенных новорожденных на 100 живорожденных составил 5,2%; в 2010 г. - 5,3%; в 2011 г. - 5,28%, а численность «маловесных детей» весом от 1000 до 1500 граммов на 1000 родившихся живыми новорожденных в 2009 г. составила 5,48%; в 2010 г. -5,57%; в 2011 г. - 5,65%, и наблюдается тенденция к снижению показателей мертворожденности, так в 2009 году среди новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении мертворожденность составила 83,3%, в 2010 г. - 83,8%, в 2011 г. - 61,5% [Суханова Л.П., 2011].

Частота встречаемости гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных в экономически развитых странах колеблется от 40 до 50%. Тяжесть гипоксической энцефалопатии обусловлена гестационным возрастом, весом при рождении, исходным преморбидным фоном новорожденного ребенка [S. Kusuda, M. Fujimura, I. Sakuma et al., 2006; J.A. Martin, H.C. Kung, T.J. Mathews et al., 2008].

Среди причин инвалидизации поражение ЦНС составляет 98,6%, среди них нейросенсорные аномалии - 29%, нарушение темпов умственного развития - 42%; бронхолегочная дисплазия составляет около 53%, поражение сердечно-сосудистой системы - 30% [E.F. Wijdicks, A. Hijdra, G.B. Young et al., 2006; D.J. Bartlett, L.A. Chiarello, S.W. McCoy et al., 2010].

В совместно проведенных исследованиях Американской Академией педиатрии, Американской медицинской ассоциацией и Американской академией семейных врачей выявлено, что в последующем у недоношенных новорожденных наблюдаются стойкие расстройства со стороны ЦНС, проявляющиеся в когнитивных нарушениях, трудностью в обучении, социализации в обществе и высокой инфекционной заболеваемостью [J. Tyson, N. Prarikh, J. Langer et al., 2008; D.J. Bartlett, L.A. Chiarello, S.W. McCoy et al., 2010].

Также, по данным статистики, в течение первых двух лет после выписки 2-5% из недоношенных детей умирают от различных осложнений, связанных с преждевременным рождением [L.W. Doyle 2004; J.A. Martin, H.C. Kung, T.J. Mathews et al., 2008; F.C. Barros, Z.A. Bhutta, M. Batra et al. 2010].

К сожалению, на современном этапе частота преждевременных родов имеет тенденцию к росту, что объясняется активным внедрением вспомогательных репродуктивных технологий, увеличением числа многоплодных родов, расширением акушерских показаний для преждевременного родоразрешения, и одновременно наблюдается недостаточность использования технологий, направленных на сохранение и пролонгирование беременности [W.M. Callaghan, M.F. MacDonnan, S.A. Rasmussen et al. 2006; Европейское региональное бюро ВОЗ, 2010].

На данный момент наблюдается прогрессивное снижение показателей здоровья в детской популяции, в том числе в большой мере за счет популяции недоношенных детей, что диктует необходимость активного поиска и внедрения новых подходов, направленных на раннюю диагностику, прогнозирование развития и исходов патологических состояний, а также профилактику и своевременное выявление факторов развития патологических состояний у недоношенных новорожденных [D.J. Bartlett, L.A. Chiarello, S.W. McCoy et al., 2010; Morag I., C. Mann, C. Ward, M. Grubb et al., 2012].

Необходимы дополнительные исследования, направленные на изучение влияния низкой массы тела при рождении, тяжести перенесенной гипоксии у недоношенных новорожденных на степень поражения ЦНС и последующее нервно-психическое развитие ребенка [S.A. Zanelli, D.P. Stanley, D.A. Kaufman, 2010; F.C. Barros, Z.A. Bhutta, M. Batra et al. 2010].

Цель исследования

Установить дополнительные клинико-прогностические и диагностические критерии для оценки риска развития тяжелых гипоксических поражений центральной нервной системы и последующего прогноза у недоношенных новорожденных детей.

Задачи исследования

1. Выявить неблагоприятные прогностические факторы, ассоциированные с инвалидизирующей неврологической патологией у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией на первом году жизни.

2. Оценить сывороточное содержание нейроспецифической енолазы, нейротропного фактора роста нервов головного мозга, васкулоэндотелиального фактора роста сосудов у недоношенных новорожденных детей с тяжелой гипоксической энцефалопатией в зависимости от состояния мозгового кровотока.

3. Провести анализ показателей системы гемостаза, уровня эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда в сыворотке крови у недоношенных новорожденных детей в зависимости от тяжести гипоксической энцефалопатии в динамике неонатального периода.

4. Разработать математическую модель, уточняющую развитие тяжелого поражения ЦНС у недоношенных новорожденных детей с гипоксической энцефалопатией.

Научная новизна работы

Впервые у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией проведен сравнительный анализ сывороточной концентрации нейроспецифических белков в зависимости от морфоструктурных изменений головного мозга и состояния мозгового кровотока с последующей оценкой нервно-психического развития детей до 1 года. Выявлено, что тяжелая гипоксическая энцефалопатия у недоношенных новорожденных характеризуется высокой сывороточной концентрацией нейроспецифической енолазы и низким содержанием васкулоэндотелиального ростового фактора в сочетании со снижением скорости мозгового кровотока в магистральных артериях сосудов головного мозга и венозного оттока. Показана связь сывороточной концентрации нейроспецифических белков с сенсомоторным развитием детей до 1 года.

Впервые проведено комплексное изучение сывороточной концентрации эндотелина-1, активности фактора Виллебранда и показателей системы гемостаза у недоношенных новорожденных в зависимости от тяжести гипоксической энцефалопатии в неонатальном периоде. Установлено, что для недоношенных новорожденных вне зависимости от тяжести гипоксической энцефалопатии характерна дисфункция эндотелия и нарушение показателей системы гемостаза.

Практическая значимость работы

Предложены неблагоприятные прогностические факторы для нервно-психического развития у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией.

Полученные результаты можно использовать у недоношенных новорожденных с гипоксической энцефалопатией в качестве дополнительных прогностических критериев неблагоприятного неврологического развития (определение уровней Ы5Е и УЕСР в сыворотке крови).

Разработана математическая модель, уточняющая развитие тяжелой гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде (приоритетная справка на патент № 2012138516 от 07.06.2012).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Прогностическими критериями задержки нервно-психического развития у недоношенных новорожденных детей до года с тяжелой гипоксической энцефалопатией являются задержка внутриутробного развития III степени, высокие сывороточные концентрации нейроспецифической енолазы в раннем неонатальном периоде и низкое содержание васкулоэндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови к 1 месяцу жизни.

2. При среднетяжелом и тяжелом гипоксическом поражении ЦНС у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде развивается дисфункция эндотелия, сопровождающаяся нарушениями в системе гемостаза.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты применяются в работе отделения реанимации и интенсивной терапии патологии новорожденных МАУЗ «Детская городская больница № 1 ». Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.

Анробацня материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Северск, 2011); Международной конференции «Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий» (Томск, 2011); Международной научной конференции по прикладным и фундаментальным исследованиям (USA, St. Louis, 2012); Всероссийской конференции с международным участием «Информационные и математические технологии в науке, технике, медицине» (Томск, 2012); Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2013); V Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2013); XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013).

Публикации

Результаты диссертационной работы изложены в 12 печатных работах, из них 3 - полнотекстовые статьи из «Перечня...» ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, 5 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы содержит 217 источников, в том числе 84 отечественных и 130 иностранных. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 17 таблицами.

Работа выполнена на базе кафедры педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (зав. кафедрой - д-р мед. наук, профессор Михалев Е.В.).

Личный вклад автора

Автором определены цель, задачи, методы исследования, выбран объект исследования. Проведен сбор первичного материала с последующим формированием электронной базы данных. Лично автором были произведены статистический анализ и описание клинического материала.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (протокол № 1641 от 18.10.10).

За период с 2010 по 2012 годы под наблюдением, находились 164 недоношенных новорожденных с гипоксической энцефалопатией (ГЭ). Обследование новорожденных проводилось на базе МБЛПУ «Родильный дом №1» (главный врач И.Г. Заева), МАУЗ «Родильный дом №4» (главный врач Л.А. Агаркова) (первый этап реабилитации); МАУЗ ДГБ №1 (главный врач А.П. Балановский) в отделении интенсивной терапии и реанимации, патологии новорожденных и II этапа выхаживания недоношенных (второй этап реабилитации). Диагноз ставился в соответствии с «Классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных» (2000) и «Классификацией последствий перинатальных поражений нервной системы у детей раннего возраста» (РАСПМ, 2005).

Распределение по группам наблюдения происходило в зависимости от тяжести гипоксической энцефалопатии.

Критериями для оценки степени тяжести гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных являлись:

а) при тяжелой гипоксической энцефалопатии: церебральная ишемия III степени, внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) II - Ш степени, кровоизлияния в паренхиму головного мозга, синдром угнетения, кома, судороги, быстро или медленно прогрессирующая внутричерепная гипертензия, дисфункция стволовых отделов мозга, вегето-висцеральные нарушения.

б) при среднетяжелой гипоксической энцефалопатии: церебральная ишемия I -II степени, ВЖК I степени, синдром угнетения, или возбуждения не более 7-10 дней, судороги, внутричерепная гипертензия, вегето-висцеральные нарушения.

Критериями для включения детей в обследуемые группы являлись: отсутствие во время беременности клинических и лабораторных данных, свидетельствующих о течении инфекционного процесса; отсутствие генетической патологии; отсутствие врожденных пороков развития, гемодинамически значимых фетальных коммуникаций по данным клинического осмотра и инструментальных методов обследования; отсутствие клинических и лабораторных признаков TORCH-синдрома у новорожденных; отрицательные показатели неспецифических признаков воспаления в общем анализе крови и биохимических показателях; отсутствие клинических признаков местной гнойно-воспалительной патологии, наличие информированного согласия родителей.

Критерии исключения: обострение хронических инфекций во время течения беременности; клинические и лабораторные признаки инфекционного процесса у новорожденных в неонатальный период; отсутствие информированного согласия родителей.

Характеристика обследованных групп новорожденных приведена в табл.1.

Таблица 1

Сведения о новорожденных детях

Количество

Группы Характеристика групп

Контрольная Условно здоровые недоношенные новорожденные с гестационным возрастом 35-36 недель,

рожденные от физиологически протекавшей беременности, без фетоплацентарной 25

недостаточности.

Первая группа Недоношенные новорожденные с тяжелым гипоксическим поражением ЦНС (рубрика Р91.0 по

МКБ-10) с гестационным возрастом 34-35 недель 35

31—33 недели 35

28 - 30 недель 15

Итого: 85

Вторая группа Недоношенные новорожденные со среднетяжелым гипоксическим поражением ЦНС (рубрика Р91.0 по

МКБ-10) с гестационным возрастом 34-35 недель 37

31-33 недели 32

28 - 30 недель 10

Итого: 79

Дизайн исследования простое сравнительно-контролируемое проспективное исследование.

Методы исследования

Обследование новорожденных детей исследуемых и контрольной группы проводилось в несколько этапов. На I этапе (родильный дом) проводились сбор и оценка биологического, акушерско-гинекологического анамнеза у матерей, сбор данных об истории течения беременности и родов. Оценивались общее состояние ребенка при рождении, гестационный возраст, пол, антропометрические показатели, оценка по шкале Апгар и необходимый объем реанимационных мероприятий. На II этапе (отделение реанимации и интенсивной терапии, патологии новорожденных и II этапа выхаживания недоношенных) осуществлялись клиническая оценка симптомов и синдромов заболевания, комплексное инструментальное и лабораторное исследование, включающее оценку газового состава капиллярной крови, показателей люмбальной пункции, нейросонограммы головного мозга, ультразвуковое исследование органов грудной и брюшной полости. На III этапе (амбулаторно-

поликлиническом) оценивались динамика течения заболевания, общее состояние ребенка, физическое развитие (масса тела, рост), согласно диаграммам роста для недоношенных детей с учетом постконцептуального возраста [Диаграммы роста для недоношенных детей / Королевский Колледж Педиатрии и Детского Здоровья Великобритании, 2009]. Для количественной оценки и прогноза психомоторного развития детей использовалась оценочная шкала JI.T. Журба (мышечный тонус, цепные симметричные рефлексы, уровень сенсомоторного развития) в возрасте 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев [Журба JI. Т., Мастюкова Е. М., 1981].

Дополнительно к стандартному комплексу исследования проводилось определение в сыворотке крови из периферической вены концентрации нейроспецифической енолазы (NSE) методом твердофазного ИФА наборами фирмы «CanAg» (Канада); васкулоэндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) с помощью тест-систем фирмы «Biosource» (Бельгия); нейротрофического фактора роста, головного мозга (BDNF) методом ИФА с использованием набора «ChemiKine Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF)» (ELISA Kit) (США/Канада); эндотелина-1, методом твердофазного ИФА наборами фирмы «BIOMEDICA GROUP» (Германия); фактора Виллебранда (ФВ) фотоэлектроколориметрическим методом (по Баркаган З.С., Момот А.П.) наборами фирмы «Технология-Стандарт» (Россия) на 5-7-е сутки и 25-28-е сутки жизни.

Экспресс-оценка фаз свертывания и суммарной литической активности крови проводилась по данным пьезоэлектрической гемовискозиметрии цельной нестабилизированной крови на гемокоагулографе АРП-01 «Меднорд». Данный анализатор разрешен к применению в медицинской практике комиссией по лабораторному оборудованию Минздрава России (протокол №5 от 25.06.1996), зарегистрирован в Российской Федерации и внесен в Государственный реестр медицинских изделий (регистрационное удостоверение № 29/07050696/4334-02 от 15.10.2002) (ТУ 9443-001-0668933-95). Прибор позволяет оценить процессы гемокоагуляции, ретракции сгустка крови и фибринолиза в реальном времени с получением данных в течение 30-90 минут и графического изображения процесса на жидкокристаллическом дисплее прибора.

Для исследования брали кровь из периферической вены иглой (d=0,8 мм) в объеме 0,6 мл на 5-7-е сутки и 25-28-е сутки жизни. Определяли основные количественные вязкостные характеристики сосудисто-тромбоцитарного звена, коагуляциоиного звена и фибринолиза: Ar — интенсивность спонтанной агрегации тромбоцитов (отн. ед.), г - период реакции (время формирования активной протромбиназы) (мин), к - константа тромбина (время формирования активного тромбина) (мин), AM - фибрин-тромбоцитарная константа крови (структурные свойства сгустка, его максимальная плотность) (отн. ед.), Т -время формирования фибрин - тромбоцитарной структуры сгустка (время тотального свертывания крови) (мин), F - суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка (фибринолитическая активность) (%).

Статистическая обработка результатов

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием прикладного программного пакета Л-ьузют. Проверку на нормальность распределения признака определяли с помощью \У-теста Шапиро-Уилка. Проводился описательный и сравнительный анализ. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения (X), ошибки среднего значения (т), а также расчет квартилей (Ме, <31-С>3) для не нормально и не симметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ основывался на определении достоверности разницы показателей по (-критерию Стьюдента для нормально распределенных и по II-критерию Манна-Уитни для ненормально распределенных параметров. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05. Над качественными данными проводили частотный анализ, для оценки достоверности различий применялся критерий Хи квадрат Пирсона, с поправкой Ейтса, если плечо выборки было меньше 5 - точный критерий Фишера, так же оценивались отношение шансов и доверительный интервал. Для анализа зависимых данных применялся Хи квадрат МакНимара. Сравнение дискретных величин проводилось с использованием критерия Хи квадрат с коррекцией непрерывности по Йетсу. При анализе повторных измерений количественных признаков использовались критерии Мак-Нимара и Фридмана. Анализ зависимости признаков проводился с помощью расчета и оценки значимости непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Для анализа дискретных признаков, имеющих две или более градаций, была применена логистическая регрессия (1ШС-анализ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная характеристика недоношенных новорожденных обеих групп приведена в табл. 2. Средний срок гестации в первой группе составил 32(30-35) недели, во второй группе - 33(31-35) недели. Недоношенные новорожденные первой и второй групп были сопоставимы по гестационному возрасту. В первой группе недоношенных новорожденных средняя масса тела при рождении составляла 1680( 1419-1964)г, была статистически ниже (р=0,001), чем масса тела новорожденных второй группы 2049(1800-2215) г, что было обусловлено статистически (Рф=0,001) большей встречаемостью задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) III степени. Состояние новорожденных детей групп сравнения в раннем неонатальном периоде расценивалось как тяжелое, либо средней степени тяжести, что было обусловлено неврологической симптоматикой и недоношенностью. Новорожденные первой группы статистически чаще (Рср=0,01) нуждались в интенсивной терапии 58(68,2%), чем новорожденные второй группы 35(44,3%), в том числе аппаратной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) 27(31,7%).

Таблица 2

Клиническая характеристика новорожденных детей _

Параметры сравнения 1-я группа (п=85) 2-я группа (п=79) Р

Масса тела при рождении недоношенных новорожденных, г 1680 (1419-1964) 2049 (1800-2215) 0,001

Оценка по шкале Апгар, баллы 6(4-7) 7(6-8)

Оценка по шкале Сильвермана, баллы 7(5-9) 6(5-8)

Респираторный дистресс-синдром 39(45,9%) 32(40,5%)

ЗВУР I ст. 26(30,5%) 32(40,5%)

ЗВУР II ст. 12(14,0%) 17(21,5%)

ЗВУР III ст. 15(17,5%) 4(5,1%) 0,001

Потребность в интенсивной терапии, абс. 58(68,2%) 35(44,3%) 0,01

Потребность в аппаратной ИВЛ, абс. 27(31,7%) -

Продолжительность аппаратной ИВЛ, часы 68(26-94) -

Продолжительность лечения в реанимационном отделении, сутки 16(14-18) 10(9-12) 0,001

Примечание: р - статистические различия между группами.

Средняя оценка по шкале Апгар у новорожденных первой группы составила 6(4-7) баллов, что было статистически значимо (р=0,001) с показателями группы контроля 8(8-9) баллов, у 39(45,9%) новорожденных тяжелое поражение ЦНС сочеталось с респираторным дистресс - синдромом (РДС) со средней оценкой по шкале Сильвермана 7(5-9) баллов. В течение первых суток жизни 27(31,7%) новорожденных были переведены на аппаратную вентиляцию легких в режиме 81МУ. Продолжительность аппаратной вентиляции легких варьировала от 36 до 104 часов. При оценке газового состава капиллярной крови у 20(23,5%) детей был выявлен компенсированный метаболический ацидоз, а у 8(9,4%) новорожденных -декомпенсированный метаболический ацидоз.

Во второй группе новорожденных средняя оценка по шкале Апгар при рождении составила 7(6-8) баллов, что было статистически отлично (р=0,001) с группой контроля 8(8-9) баллов, у 32(40,5%) новорожденных второй группы выявлялся РДС, с оценкой по шкале Сильвермана 6(5-8) баллов, этим детям проводилась непнвазивная респираторная поддержка методом ЫаСРАР. При оценке показателей газового состава капиллярной крови на 5-7-е сутки жизни у 11(13,9%) новорожденных второй группы регистрировался компенсированный метаболический ацидоз.

При оценке неврологических нарушений синдром угнетения статистически чаще (Рф=0,001) регистрировался у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией 70(82,4%) наблюдений, чем у новорожденных второй группы - 41(51,9%) пациент, кома статистически чаще выявлялась (Рср=0,001) в первой группе новорожденных -

8(9,4%) случаев, судорожный синдром статистически чаще (Рср=0,001) наблюдался в первой группе 34(40%) ребенка, чем во второй - 12(15,2%) случаев. Гипертензионный синдром регистрировался в первой группе -41(51,9%) случай, во второй группе - 34(40%) пациента, синдром возбуждения в первой группе - 1(1,1%) случай, во второй группе у - 3(3,8%) детей. Вегето-висцеральный синдром фиксировался у 67(78,8%) новорожденных первой группыи у 62(78,5%) пациентов второй группы (рис 1).

90 % »

Примечание: Рф=0,001 статистические различия между группами

Рис. 1. Распределение неврологических синдромов у недоношенных новорожденных исследуемых групп.

При оценке структурных изменений головного мозга, по данным нейросонограммы, в раннем неонатальном периоде частота морфоструктурных изменений головного мозга была статистически выше у недоношенных новорожденных первой группы, что было обусловлено статистически значимой большей встречаемостью внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) II-III степени, дилатацией боковых желудочков.

К 1 месяцу жизни у недоношенных новорожденных первой группы перивентрикулярный отек (ПВО) сохранялся у 5(5,8%), во второй группе ПВО не регистрировался. Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) выявлялась у 7(8,2%) недоношенных новорожденных первой группы и у 3(3,8%) пациентов во второй группе.

При исследовании показателей ультразвукового допплерографического исследования у недоношенных новорожденных первой группы в раннем неонатальном периоде зарегистрированы статистические значимые различия в систолической и диастолической скорости кровотока в левой и правой передней мозговых артериях и базилярной мозговой артерии по сравнению со второй группой (табл.3).

При проведении регрессионного анализа показателей церебрального кровотока и данных нейросонограммы у недоношенных новорожденных были выявлены ассоциации между скоростью систолического кровотока по передней

мозговой артерии и базиляриой артерии и выраженностью ПВО в ранний неонатальнын период (ОШ -1,05; 95% ДИ-1,0001-1,0780; р=0,016) и в возрасте одного месяиа(ОШ - 0,86; 95% ДИ- 0,456-0,879; р=0,05), с развитием ПВЛ(ОШ -1,09; 95%; ДИ - 1,02-1,11; р=0,05).

Таблица 3

Показатели церебрального кровотока у недоношенных новорожденных у исследуемых групп на 5-7-е сутки жизни, Ме (СП-С?3)__

Показатели Группы детей Р

1 -я группа (п=85) 2-я группа (п=79)

Левая передняя мозговая артерия Ус, см/сек 15,24 (14,18-19,18) 19,57 (18.13-21,07) 0,001

Уд, см/сек 6,43 (5,88-7,33) 7,28 (7,09-8,24) 0,002

ИР 0,89 (0,87-0,89) 0,87 (0,86-0,91) 0,33

Правая передняя мозговая артерия Ус, см/сек 22,21 (21,16-23,27) 23,24 (22,28-24,29) 0,001

Уд, см/еек 8,02 (7,44-8,77) 8,77 (8,36-9,22) 0,003

Базилярная артерия Ус, см/сек 23,38 (22,11-32,23) 31,81 (31,29-33,29) 0,039

Уд, см/сек 6,76 (5.92-7,76) 7,39 (7,38-8,27) 0,001

ИР 0,89 (0,88-0,95) 0,88 (0,84-0,89) 0,32

Вена Галена см/сек 5,55 (5,01-7,69) 7,66 (6,78-8,62) 0,026

Примечание: р - статистические различия между группами, Ус/Уд -систолическая/диастолическая скорость кровотока, ИР - индекс резистентности.

В динамике неонатального периода при исследовании сывороточной концентрации нейроспецифической енолазы (Ъ1ВЕ), нейротропного фактора роста нервов головного мозга (ВОМ-1), васкулоэндотелиального фактора роста сосудов (УБвР) у недоношенных новорожденных исследуемых групп выявлены статистически значимые различия (табл. 4). В раннем неонатальном периоде концентрация в сыворотке крови была статистически выше

(р=0,001) в группах сравнения, чем в группе контроля, и статистически различна (р=0,019) между группами сравнения. Сывороточная концентрация В БОТ у недоношенных новорожденных групп сравнения была выше в 1,3-1,75 раз, чем у новорожденных контрольной группы. Сывороточная концентрация УЕвР у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией была статистически различна по сравнению с группой контроля (р=0,05).

К первому месяцу жизни во всех группах сывороточная концентрация №Е снижалась по сравнению с ранним неонатальным периодом, но в группе недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией

содержание ИБЕ в сыворотке крови статистически оставалась высокой (р=0,001) по сравнению с группой контроля, что характеризовало тяжесть церебральной патологии, требующей дальнейшего наблюдения. Сывороточная концентрация В ОКР оставалась статистически повышенной (р=0,001) по сравнению с группой контроля. Сывороточная концентрация УЕОР у недоношенных новорожденных обеих групп была статистически ниже (р=0,001) по сравнению с группой контроля. Кроме того, в первой группе детей выявлено статистически значимое снижение (р=0,001) содержания УЕОР в сыворотке крови по сравнению со второй группой. Вероятно, данные изменения связаны у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией со значительными нарушениями процессов васкуляризации, в том числе сосудов головного мозга.

Таблица 4

Сывороточная концентрация нейроспецифических белков у недоношенных новорожденных исследуемых групп на 5-7-е и 25-28-е сутки жизни, Ме (С>1-рЗ)

Показатель Группа контроля (п=25) 1-я группа (п=85) 2-я группа (п=79)

Сутки жизни 5-7-е сутки 25-28-е сутки 5-7-е сутки 25-28-е сутки 5-7-е сутки 25-28-е сутки

ЫБЕ (мкг/мл) 0,058 (0,0460,155) 0,081 (0,0550,093) 0,432 (0,1940,736) р=0,001 р,.2=0,019 0,186 (0,0800,602) р=0,001 0,215 (0,0660,566) р=0,001 0,103 (0,0500,384)

ВООТ (пг/мл) 24,12 (21,4926,34) 10,02 (8,68-11,90) 33,09 (18,2643,59) 22,48 (15,6429,02) р=0,001 42,12 (12,5444,56) 25,02 (18,2450,58) р=0,001

УЕОБ (пг/мл) 170,74 (160,79210,07) 244,70 (244,30269,20) 152,40 (137,21168,27) р=0,05 8,24 (4,7124,03) р=0,001 Р1.2=0,001 167,41 (153,32181,04) 34,71 (14,2439,86) р=0,001

Примечание: р - статистические различия с группой контроля; р,_2-статистические различия между группами.

При проведении корреляционного анализа морфоструктурных изменений нервной ткани головного мозга у недоношенных новорожденных были получены ассоциации с сывороточной концентрацией нейроспецифических белков.

Выявлены положительные корреляционные взаимосвязи сывороточной концентрации ЫБЕ у недоношенных новорожденных на 5-7-е сутки жизни с развитием ВЖК и ПВО (г=0,35; р=0,006 и г=0,52; р=0,02), отрицательные корреляции сывороточной концентрации ВБИТ на 5-7-е сутки жизни с наличием ВЖК и ПВЛ (г=-0,49; р=0,01 и г=-0,51; р=0,05). Были выявлены также отрицательные корреляционные связи у детей в раннем неонатальном периоде

сывороточной концентрацией УЕСР с ВЖК и ПВО (г=-0,57; р=0,001 и г=-0,59; р=0,002) соответственно.

Также в раннем неонатальном периоде высокая сывороточная концентрация ЫБЕ и низкая сывороточная концентрация ВБОТ ассоциировались с развитием ПВЛ, (ОШ - 0,21; 95% ДИ - 0,05-0,77; р=0,01).

При исследовании концентрации эндотелина-1, активности ФВ сыворотки крови и показателей системы гемостаза цельной нестабилизированной крови у недоношенных новорожденных исследуемых групп в неонатальном периоде выявлены статистически значимые различия с группой контроля (табл. 5). В раннем неонатальном периоде у недоношенных новорожденных первой и второй групп выявлялось статистически значимое повышение концентрации эндотелина-1 (р=0,002 и р=0,023 соответственно), а также увеличение активности фактора Виллебранда (ФВ) сыворотки крови (р=0,001 и р=0,003 соответственно) по сравнению с группой контроля. Данные нарушения, вероятно, свидетельствовали о дисфункции эндотелия. К 1 месяцу жизни статистических различий в концентрации эндотелина-1 и активности ФВ сыворотки крови между группами не зарегистрировано.

Дополнительно были получены положительные корреляционные взаимосвязи тяжести гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных с сывороточной активностью фактора Виллебранда на 5-7-е сутки жизни (г=0,49, р=0,001) и сывороточной концентрацией эндотелина-1 в раннем неонатальном периоде (г=0,48; р=0,001).

Таблица 5

Содержание эндотелина-1, активность фактора Виллебранда в сыворотке крови у недоношенных новорожденных исследуемых групп на 5-7-е и 25-28-е сутки жизни, Ме (С?1-С>3)___

Показатели Группа контроля (п=25) 1-я группа (п=85) 2-я группа (п=79)

Сутки жизни 5-7-е сутки 25-28-е 5-7-е 25-28-е 5-7-е 25-28-е

сутки сутки сутки сутки сутки

Эндотелии-1 0,25 0,50 1,11 0,50 1,16 0,36

(фмоль/л) (0,20 - 0,29) (0,17-0,50) (0,31- (0,28- (0,38- (0,20-

2,03) 1,72) 1,17) 1,49)

р=0,002 р=0,023

ФВ (%) 106,0 106,0 196,0 133,0 163,5 105,5

(85.5- (93,5-108,5) (140,0- ' (85,0- (135,0- (82,0-

118,5)%. 203,0) 140,0) 180,0) 145,0)

р=0,001 р=0,003

Примечание: р — статистические различия с группой контроля.

При проведенном анализе показателей системы гемостаза цельной нестабилизированной крови у недоношенных новорожденных методом

пьезоэлектрической гемовискозиметрии (гемокоагулограф АРП-01 «Меднорд») в раннем неонатально'м периоде, в первой группе выявлялась хронометрическая гиперкоагуляция со структурной гипокоагуляцией, характеризующая укорочение I и II фаз свертывания крови, укорочение времени от начала свертывания крови до образования кровяного сгустка, с неполноценностью структурных свойств кровяного сгустка по сравнению с группой контроля (табл. 6). Во второй группе детей регистрировалась хронометрическая гиперкоагуляция (снижены показатели периода реакции (р=0,001), времени формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка (р=0,025)) по сравнению с группой контроля.

Таблица 6

Показатели системы гемостаза у недоношенных новорожденных исследуемых групп на 5-7 и 25-28 сутки жизни, Ме (С?1-С?3)__

Показатели Группа контроля (п=25) 1-я группа (п=85) 2-я группа (п=79)

Сутки жизни 5-7-е сутки 25-28-е сутки 5-7-е сутки 25-28-е сутки 5-7-е сутки 25-28-е сутки

Период реакции (г, мин) 4,9 (3,2-5,3) 3,9 (3,5-4,2) 2,4 (2,2-4,4) р=0,035 4,1 (3,6-5,1) 2,4 (2,1-3,8) р=0,001 3,6 (2,9-4,2)

Показатель тромбиновой активности (Кк, отн.ед.) 43,85 (33,747,5) 33,7 (33,040,9) 28,5 (24,536,9) р=0,015 35,5 (27,043,0) 33,3 (25,044,0) р=0,011 35,5 (32,241,6)

Константа уплотнения сгустка крови (к+1, мин) 38,9 (33,943,0) 32,0 (29,138,8) 27,2 (22,539,1) р=0,045 32,0 (24,538,8) 33,9 (21,739,8) 32,4 (23,839,5)

Фибрин-тромбоцитарная константа крови (АМ, отн.ед.) 629 (559-681) 711 (660-748) 527 (420-590) р=0,048 644 (598-689) р=0,022 578 (462-701) 657 (603-752)

Время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка (Т, мин ) 43,7 (39,747,6) 36,0 (31,140,2) 32 2 (24^9-41,1) р=0,016 36,2 (30,642,6) 37,7 (23,744,4) р=0,025 35,0 (27,542,5)

Суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка (И, % ) 14,2 (12,416,4) 9,8 (8,8-12,6) 12,0 (7,0-16,7) 13,5 (9,0-18,0) р=0,040 14,0 (9,6-18,0) 9,7 (7,8-14,5)

Примечание: р - статистические различия с группой контроля.

К 1 месяцу жизни при анализе показателей системы гемостаза у детей обеих групп отмечалась положительная динамика, так хронометрическая гиперкоагуляция сменилась нормокоагуляцией и статистически не отличалась от показателей группы контроля. Во второй группе недоношенных новорожденных регистрировалась структурная нормокоагуляция, но в первой группе сохранялась структурная гипокоагуляция (снижен показатель фибрин-тромбоцитарной константы крови) (р=0,022) в сочетании с повышенной активностью системы фибринолиза (р=0,040) по сравнению с группой контроля.

Изучение нервно-психического развития недоношенных новорожденных на протяжении первого года жизни методом количественной оценки по Л.Т. Журба с учетом скорректированного возраста выявило статистически значимое (р=0,001 и р=0,001) снижение оценки двигательных, речевых и психических функций у недоношенных новорожденных групп сравнения, по отношению к показателям группы контроля (рис. 2). Так же были выявлены статистически значимые различия между недоношенными новорожденными первой и второй групп в возрасте 1 месяца (р=0,001), 3 месяцев (р=0,001), 6 месяцев (р=0,04) и 1 года (р=0,025), что подтверждало влияние тяжести гипоксической энцефалопатии на последующее сенсомоторное развитие недоношенных новорожденных.

баллов

30

25 20 15 10

С

1 месяц 3 месяца б месяцев Эмесяцев 12 месяцев 3 Группа контроля ■ 1 группа 8 2 группа

Примечание: *р <0,001- статистические различия с группой контроля.

Рис. 2. Диаграмма сенсомоторного развития, по методу Л.Т. Журба, у недоношенных новорожденных исследуемых групп в возрасте до 1 года.

Выявлялись отрицательные корреляционные взаимосвязи сывороточной концентрации Ы8Е на 5-7-е сутки жизни с показателями количественной оценки Л.Т. Журба у детей в возрасте 1 месяца (г=-0,44; р=0,001), 3 месяцев (г=-0,42; р=0,001), 6 месяцев (г=-0,39; р=0,001), 9 месяцев (г=-0,45; р=0,001) и 12 месяцев (г=-0,38; р=0,001). Получены положительные корреляции

сывороточной концентрации УЕОГ на 5-7-е сутки жизни с показателями оценки Л.Т. Журба у детей в возрасте 1 месяца (г=0,72; р=0,001), 3 месяцев (г=0,64; р=0,001), 6 месяцев (г=0,59; р=0,001), 9 месяцев (г=0,55; р=0,001) и 12 месяцев (г=0,40; р=0,001). Таюке были получены положительные корреляционные взаимосвязи концентрации ЬЮМ7 в сыворотке крови на 5-7-е сутки жизни с показателями сенсомоторной оценки Л.Т. Журба у детей в 9 месяцев жизни (г=0,60 р=0,001).

При анализе последствий гипокснческой энцефалопатии у недоношенных новорожденных групп сравнения в возрасте одного года были выявлены статистически значимые различия между недоношенными новорожденными групп сравнения. Различные формы гидроцефалии статистически чаще (Рср=0,001) регистрировались в первой группе 29(34,1%) пациентов, чем во второй группе - 7(8,9%) случаев. У детей первой группы задержка моторного развития регистрировалась у 61(71,7%) ребенка, гиперактивное поведение у 6(7,1%) детей. Во второй группе задержка моторного развития отмечалась у 43(54,4%) детей, гиперактивное поведение - у 4(5,1%) пациентов. Детский церебральный паралич статистически чаще (Рф=0,01) регистрировался в первой группе - 24(28,2%) случая, чем во второй группе 10(12,6%). Судорожный синдром статистически чаще (Рф=0,001) выявлялся в первой группе - 32(37,6%) ребенка - по сравнению со второй группой - 8(10,1%) детей.

В результате проведенного регрессионного анализа было выявлено, что повышение сывороточной концентрация ИБЕ и снижение содержания УЕОБ в раннем неонатальном периоде ассоциировано с развитием у недоношенных новорожденных тяжелой гипоксической энцефалопатии (ОШ - 0,94; 95% 0,911,01; р=0,01). Так же были выявлены положительные корреляционные взаимосвязи сывороточной концентрации ЫБЕ на 5-7-е и 25-28-е сутки с тяжестью гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных (г=0,48; р=0,05 и г=0,36; р=0,05) соответственно, и были получены обратные корреляции тяжести ГЭ у пациентов с сывороточным содержанием УЕвЕ в раннем и позднем неонатальном периоде (г=-0, 36; р=0,05 и г=-0,67; р=0,05) соответственно.

Учитывая полученные ассоциации, была предложена математическая модель, уточняющая развитие тяжелой гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде. Математическая модель имеет следующий вид: р=1/(1+е-Р), где р — вероятность формирования тяжелой гипоксической энцефалопатии; е - основание натурального логарифма = 2,718; Б - разделяющая функция, которую определяют по формуле: Р= 45* ИБЕ - 0,05*УЕСР - 5,6. При р равном, либо более 0,5 развитие тяжелой гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных детей в неонатальном периоде считается высоким. При р менее 0,5 развитие тяжелой гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных детей в неонатальном периоде считается низким.

выводы

1. Прогностическими факторами неблагоприятного отдаленного прогноза для психоневрологического развития недоношенных новорожденных являются: задержка внутриутробного развития III степени, высокая концентрация нейроспецифической енолазы и низкое содержание васкулоэндотелиального ростового фактора в сыворотке крови к 1 месяцу жизни. На первом году жизни у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией статистически чаще по сравнению со среднетяжелой формой формируется инвалидизирующая неврологическая патология: гидроцефалия (34,1%), детский церебральный паралич (28,2%).

2. Для недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией характерны снижение скорости кровотока в магистральных артериях сосудов головного мозга и венозного оттока, повышение содержания нейроспецифической енолазы, снижение васкулоэндотелиального ростового фактора и нейротрофического фактора роста нервов в сыворотке крови.

3. Недоношенные новорожденные со среднетяжелой и тяжелой формой гипоксической энцефалопатией в раннем неонатальном периоде имеют хронометрическую гиперкоагуляцию, повышенный уровень эндотелина-1 и увеличение активности фактора Виллебранда в сыворотке крови по сравнению с группой контроля. К 1 месяцу жизни у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией сохраняются нарушения в системе гемостаза (структурная гипокоагуляция в сочетании с повышенной активностью системы фибринолиза).

4. Разработана на основе метода логистической регрессии уточняющая модель развития тяжелой гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных, обладающая высокой степенью чувствительности и специфичности. Предложенную модель можно использовать в раннем неонатальном периоде, когда клиническая картина заболевания неспецифична, а структурные изменения головного мозга по данным нейросонограммы не визуализируются.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения степени тяжести гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных рекомендуется использовать комплекс клинико-функциональных и лабораторных исследований, дополнительно включающий ультразвуковой допплерометрический контроль церебральной гемодинамики, определение сывороточной концентрации нейроспецифической енолазы и васкулоэндотелиального ростового фактора. При ультразвуковой допплерометрии церебрального кровотока у недоношенных новорожденных следует учитывать абсолютные значения скоростей кровотока в передней левой и правой мозговых артериях и базилярной мозговой артерии: максимальную систолическую скорость, конечно-диастолическую скорость кровотока в артерии, а также показатели венозного оттока по вене Галена.

2. Повышение сывороточной концентрации NSE свыше 0,186 мкг/мл и снижение содержания VEGF менее 8,24 иг/мл у недоношенных новорожденных к первому месяцу жизни определяют высокий риск развития неблагоприятного отдаленного психоневрологического развития детей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Желев В.А., Ряшенцева Н.Е., Михаленко И.В., Белугина О.С., Соврикова Д.С. Нарушение гемокоагуляции у недоношенных новорожденных от матерей с декомпенсированной формой хронической фетоплацентарной недостаточности [Текст] / Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Желев В.А., Ряшенцева Н.Е., Михаленко И.В., Белугина О.С., Соврикова Д.С. / Сб. материалов первой международной конференции «Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий».- Томск, 2001. -С. 48-50.

2. Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Кривоногова Т.С., Желев В.А., Елизарова М.Г., Михаленко И.В., Ряшенцева Н.Е., Столицин В.А. Адаптационные реакции сердечно-сосудистой системы у новорожденных от матерей с фетоплацентарной недостаточностью [Текст] / Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Кривоногова Т.С., Желев В.А., Елизарова М.Г., Михаленко И.В., Ряшенцева Н.Е., Столицин В.А. / Сб. материалов научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии».- Северск, 2011. - С. 54-56.

3. Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Михаленко И.В., Ряшенцева Н.Е., Дмитриева А.В. Метод математического прогнозирования риска развития тяжелого поражения центральной нервной системы у новорожденных детей, с различным сроком гестации, в раннем неонатальном периоде [Текст] / Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Михаленко И.В., Ряшенцева Н.Е., Дмитриева А.В. / Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Информационные и математические технологии в науке, технике, медицине».-Томск, 2012. - С. 178-182.

4. Михалев Е.В., Ермоленко С. П., Михаленко И.В., Ряшенцева Н. Е., Лошкова Е.В., Дмитриева А.В., Шанина О.М. Сравнение эффективности энтерального питания у детей с низкой и очень низкой массой тела при рождении в зависимости от схемы нутритивной поддержки [Текст] / Михалев Е.В., Ермоленко С. П., Михаленко И.В., Ряшенцева Н. Е., Лошкова Е.В., Дмитриева А.В., Шанина О.М. / Мать и Дитя в Кузбассе.- 2012. - № 3-2012,- С. 17-22.

5. Mikhalenko I.V., Loshkova E.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P. Neurometabolic predictors of pathological states in premature infants [Текст] / Mikhalenko I.V., Loshkova E.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P.

/ Applied and Fundamental Studies: Proceedings of the International Conference. Vol.1, October 27-28, 2012, St. Louis, USA. - P.56-61.

6. Лошкова E.B., Михаленко И.В., Петрачкова М.С. Иммунометаболические паттерны патологических состояний неонатального периода [Текст] / Лошкова Е.В., Михаленко И.В., Петрачкова М.С. / Всероссийская научно-практическая конференция «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России».-Москва, 2013.-С 67-68.

7. Михаленко И.В., Михалев Е.В., Ермоленко С.П. Способ диагностики тяжелого перинатального поражения ЦНС у новорожденных детей различного срока гестации [Текст] / Михаленко И.В., Михалев Е.В., Ермоленко С.П. / V Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии».- Красноярск, 2013. -С. 132-133.

8. Zhelev V.A., Mikhalenko I.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P. THE IMPACT OF THE TRANSFERRED INTRAUTERINE HYPOXIA ON THE MYOCARD OF NEWBORN [Текст] / Zhelev V.A., Mikhalenko I.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P. / J. Perinat. Med. 41 (2013) - P.706.DOI 10.1515/jpm-2013-2003.

9. Zhelev V.A., Mikhalenko I.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P. THE ROLE OF GROWTH FACTORS IN PERINATAL BRAIN IN.FURY [Текст] / Zhelev V.A., Mikhalenko I.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P. / J. Perinat. Med. 41 (2013) - P.707.D01 10.1515/jpm-2013-2003.

10.Zhelev V.A., Mikhalenko I.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P. NEUROMETABOLIC PREDICTORS IN OUTCOMES OF PERINATAL BRAIN INJURY [Текст] / Zhelev V.A., Mikhalenko I.V., Mikhalev E.V., Ermolenko S.P. / J. Perinat. Med. 41 (2013) - P.708.DOI 10.1515/jpm-2013-2003.

11. Девятых Д.В., Гергет O.M., Михаленко И.В. Применение искусственных нейронных сетей для прогнозирования развития перинатального поражения нервной системы [Текст] / Девятых Д.В., Гергет О.М., Михаленко И.В. / Известия Волгоградского государственного технического университета. - 2013. - № 8(111) — С. 77-81.

12. Михаленко И.В., Михалев Е.В. Ермоленко С.П. Клинико-биохимическая характеристика недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении [Текст] / Михаленко И.В., Михалев Е.В. Ермоленко С.П. / Педиатрическая фармакология. - 2013. - Том 10,- № 4. - С. 113-118.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГЭ - гипоксическая энцефалопатия

ДИ - доверительный интервал

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

МКБ - международная классификация болезней

НПР - нервно-психическое развитие

НСБ - нейроспецифические белки

НСГ - нейросонограмма

ОТТТ - отношение шансов

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПВО - перивентрикулярный отек

РАСПМ - Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины

РДСН - респираторный дистресс- синдром новорожденных

ФВ - фактор Виллебранда

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

BDNF - ненротропный фактор роста нервов головного мозга

NaCPAP - назальная респираторная поддержка с постоянным положительным

давлением на выдохе

NSE - нейроспецифическая енолаза

SIM V - синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция TORC —синдром - аббревиатура: Toxoplasma - токсоплазмоз, Others - другие, Rubella - краснуха, Cytomegaloviras - цитомегаловирус, Herpes - герпес VEGF - васкулоэндотелиальный фактор роста сосудов

Отпечатано на участке оперативной полиграфии Издательского Дома Томского государственного университета

Заказ № 70 от «19» ноября 2013 г. Тираж 100 экз.