Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Предикторы эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА АНАСТАСИЯ СЕРГЕЕВНА

ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГОНАРТРОЗА ПРЕПАРАТАМИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

14.01.22 - Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-1 ню;; ¿и 12

Оренбург-2012

005045298

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Теплякова Ольга Вячеславовна

Официальные оппоненты: Козлова Лилия Константиновна

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России

Лесняк Ольга Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой семейной медицины ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии» РАМН.

Защита диссертации состоится «27» -ЪьъРК^ 2012 года в ^ часов на заседании совета по защите докторских диссертаций Д. 208.066.02, созданного при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России, по адресу: 460000 г. Оренбург, пр-т Парковый, д. 7, а с авторефератом на сайте ВАК: www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан «23 » --ССШ_2012 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Сайфутдинов Рустам Ильхамович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Остеоартроз (OA), являясь наиболее распространенным заболеванием суставов, представляет собой актуальную медицинскую проблему не только благодаря высокой частоте встречаемости, но и в связи с многообразием клинических проявлений, многозадачностью терапии, а также трудностью выбора оптимальной схемы лечения [Беленький А.Г. 2005; Gomis A. et al., 2004]. В основе структурных изменений хряща при остеоартрозе лежит нарушение его метаболизма за счет дисбаланса между анаболическими и катаболическими процессами в матриксе сустава [Насонова В.А. 2000; Kennedy J.F. et al., 2002], что приводит к снижению синтеза хондроцитами полноценного коллагена и протеогликанов, укорочению молекул гиалуроновой кислоты.

Гиалуроновая кислота (ГЛК), служащая осью для агрегатов протеогликанов, выполняет также роль амортизатора и любриканта, уменьшая трение между соприкасающимися структурами сустава, обеспечивает вязкоэластические свойства синовиальной жидкости [Brockmeier S.F. et al. 2006; Balazs ЕЛ. et al. 1993]. Изменение качества и снижение концентрации ГЛК при остеоартрозе приводит к ухудшению вязкоэластических свойств синовиальной жидкости, деструкции коллагеновой сети [Moskowitz R.W. et al. 2004]. Данная концепция и легла в основу применения экзогенной гиалуроновой кислоты в качестве протеза синовиальной жидкости [Hempfling Н. 2007].

Несмотря на внушительную доказательную базу клинической эффективности локальной терапии гонартроза препаратами ГЛК, число исследований, посвященных выявлению и изучению предикторов успешности лечения, крайне малочисленно. Кроме того, до настоящего времени не разработаны четкие рекомендации по выбору препарата ГЛК с учетом такого показателя, как ее молекулярная масса. Продемонстрированы совершенно противоречивые результаты сравнительных исследований эффективности

высоко- и низкомолекулярных соединений ГЛК. С учетом вышеизложенного, а также исходя из высокой стоимости лечения препаратами ГЛК, становятся актуальными любые исследования, связанные с изучением прогностических факторов ответа, с целью последующего рационального отбора пациентов для проведения данного вида терапии.

Цель исследования Повышение эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты путем оптимизации подбора кандидатов на лечение.

Задачи исследования

1. Сравнить динамику клинических проявлений гонартроза на фоне терапии препаратами Ферматрон, Синокром форте и Терафлекс.

2. Выявить клинико-рентгенологические предикторы эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты.

3. Изучить зависимость результатов терапии остеоартроза коленных суставов препаратами гиалуроновой кислоты от уровня субъективного контроля пациентов.

4. Оценить влияние представителей различных групп симптом-модифицирующих препаратов (Ферматрон, Синокром форте, Терафлекс) на качество жизни пациентов с остеоартрозом коленных суставов.

Научная новизна

Результаты выполненного исследования расширяют клинические представления об эффективности локальной терапии гонартроза препаратами ГЛК Ферматрон и Синокром форте. Полученные данные вносят новые сведения о предикторах эффективности локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты, которыми могут являться рентгенологическая стадия гонартроза, индекс массы тела, нарушения анатомической оси нижних конечностей, наличие травм коленных суставов в анамнезе, а также уровень интерналыюсти пациентов. Установлена различная значимость предикторов эффективности в зависимости от молекулярной массы используемой гиалуроновой кислоты.

Практическая ценность

В результате выполненной работы получены новые сведения о клинической эффективности препаратов гиалуроновой кислоты Ферматрон и Си мокром форте для локальной терапии гонартроза по сравнению с приемом Терафлекса. Проведено сравнительное изучение клинической эффективности наиболее часто используемых в реальной практике препаратов гиалуроновой кислоты Ферматрон и Синокром форте.

Выявлены клинические и психологические предикторы эффективности локальной терапии гонартроза Ферматроном и Синокромом форте, и сформулированы практические рекомендации, позволяющие оптимизировать подбор кандидатов для лечения с целью повышения его эффекта.

Опубликовано учебное пособие для врачей и слушателей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки «Локальная терапия гонартроза» (УДК 616.72-007.248).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Препараты гиалуроновой кислоты обладают сопоставимым, сравнительно большим клиническим воздействием на альгофункциональные показатели больных гонартрозом, по сравнению с Терафлексом при проспективном наблюдении в течение 6 месяцев.

2. Эффективность локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы дифференцированно зависит от рентгенологической стадии гонартроза, индекса массы тела пациента, наличия предшествующих травм коленных суставов в анамнезе, оси нижних конечностей.

3. Средний уровень субъективного контроля пациента является предиктором наилучшего эффекта локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты.

4. Выявлена зависимость между молекулярной массой используемого препарата гиалуроновой кислоты и преимущественными аспектами качества жизни, на которые происходит их позитивное влияние.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на конференции "Инновационные технологии в здравоохранении: молекулярная медицина, клеточная терапия, трансплантология, реаниматолошя, нанотехнологии" (Екатеринбург, 2-4 ноября 2009 г.), на V национальном конгрессе терапевтов (Москва, 24-26 ноября 2010 г.), на 65-й и 66-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 14-15 апреля 2010г., 6-7 апреля 2011 г.), на XVII и XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2010 г.; 11-15 апреля 2011г. - III место в конкурсе работ молодых ученых), на конгрессе «EULAR Annual European Congress of Rheumatology» (London, United Kingdom, 25-28 May 2011), на конгрессе «European Congress of Osteoporosis and Osteoarthritis - ECCEOll-IOF» (Valencia, Spam, 23-26 March, 2011), на II всероссийском съезде ревматологов (Ярославль, 26-29 апреля 2011г.), на II съезде ревматологов Урала (Екатеринбург, 5-6 декабря 2011г.), на конференции «Боль -междисциплинарная проблема» (Екатеринбург, 17 февраля 2012 г.).

Официальная апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании кафедры скорой медицинской помощи и кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ (протокол №1 от 20.03.2012 г.) и проблемной комиссии «Ревматология. Лабораторная медицина» ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ (протокол № 8 от 16.04.2012 г.).

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику поликлинического отделения МО «Новая больница» г. Екатеринбурга; в учебную практику кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ.

По теме диссертации опубликовано 18 работ в профессиональных периодических изданиях и материалах конференций, из них - 3 в журналах, рекомендованных ВАК, 3 на английском языке.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 171 странице машинописного текста, состоит из введения, иллюстрирована 31 рисунком, 38 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, содержит тематические главы, включающие материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Библиография включает 143 литературных источника, в том числе 26 публикаций на русском языке и 117 публикаций зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с целью и задачами в исследование включались пациенты, отвечавшие диагностическим критериям гонартроза Американской Коллегии Ревматологов (ACR, R.Altman, 1991), имевшие II-III рентгенологическую стадию (J.H. Kellgren, J.S. Lawrence, 1957) и подписавшие добровольное информированное согласие на обследование, лечение и обработку персональных данных. Протокол исследования, а также форма добровольного информированного согласия пациента, одобрены локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО УГМА Минздравсо1 [развития (протокол №2 от 16.03.2011 г.).

К критериям исключения отнесены: общие противопоказания к внутрисуставным инъекциям; гиперчувствительность к препаратам ГЛК и куриному белку; системные аутоиммунные заболевания; системная и внутрисуставная терапия глюкокортикоидами на протяжении последних 6 месяцев; клинически значимая коморбидность; состояния, сопровождающиеся искажением восприятия боли (ОНМК, невриты, полинейропатии); лабораторные признаки воспаления в синовиальной жидкости; когнитивные нарушения или языковой барьер, ограничивающие проведение опроса и адекватное заполнение анкеты.

Всем больным выполнялась рентгенография коленных суставов в прямой и боковой проекциях для верификации стадии ОА и ультразвуковое исследование для выявления субклинического синовита, оценки состояния менисков и толщины хрящей. В случае получения при пункции коленных

суставов синовиальной жидкости, производилась визуальная оценка биоматериала (цвет, прозрачность, объем), и лабораторная оценка с определением общего белка, глюкозы, цитоза. При получении указания на травму коленных суставов в анамнезе, характер травмы устанавливался в соответствии с протоколами магниторезонансной томографии и артроскопии, предоставляемыми пациентами. Оценка оси нижних конечностей проводилась в соответствии с критериями Braus [Braus, 1954; Chapchal, 1954].

Для оценки интенсивности болевого синдрома в покое и при ходьбе, использовалась Визуальная Аналоговая Шкала (ВАШ). Функциональный статус определялся с помощью индекса Лекена (The Lequesne Algofunctional Index). Работа предусматривала установление альгофункционального индекса WOMAC (The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index).

Оценка качества жизни больных проводилась с использованием вопросника «SF-36 Health Status Survey».

С целью характеристики волевой сферы человека, оценивали уровень субъективного контроля по вопроснику Е.Ф.Бажина. За низкий уровень интернальности, при котором люди мало прослеживают связь между своими действиями и значимыми для них событиями жизни и не считают себя способными контролировать развитие событий и полагают, что большинство их является результатом случая или действия других людей, принимали итоговую сумму баллов от 0 до 22 баллов. В качестве высокого уровня интернальности, что соответствует высокому уровню субъективного контроля над любыми значимыми ситуациями, считали итоговую сумму в 3344 балла. За средний уровень интернальности, при котором особенности субъективного контроля пациентов могут изменяться в зависимости от того, представляется ли человеку ситуация сложной или простой, приятной или неприятной и т.п, принимали сумму, соответствующую 23-32 баллам.

В исследование включено 150 пациентов, из них 127 женщин, 23 мужчины в возрасте от 18 до 79 лет с продолжительностью болезни от 0 до 30 лет. Первую группу составили 60 больных, получивших в соответствии с

рандомизацией, курс из 5 внутрисуставных инъекций ГЛК с молекулярной массой 1100-1400 кДа (Ферматрон), во вторую группу вошли 60 пациентов, получивших 3 внутрисуставные инъекции ГЛК с молекулярной массой 2100 кДа (Синокром форте). В группу сравнения вошли 30 пациентов без внутрисуставных инъекций, принимавшие хондропротектор Терафлекс, содержащий в 1 капсуле глюкозамина гидрохлорид 500 мг и хондроитин сульфат натрия 400 мг. Схема приема: по 1 капсуле 3 раза в день в течение первых 3 недель, затем по 1 капсуле 2 раза в день до 3 месяцев.

Исследование состояло из четырех этапов. Первый этап - перед началом терапии (М 0) предполагал оценку исходных данных и включал анкетирование пациентов, проведение рентгенологического и ультразвукового исследований. На втором этапе осуществлялось анкетирование для пациентов первой и второй группы - непосредственно после завершения курса инъекций препаратов ГЛК; а для участников группы сравнения - по истечении 3 недель приема Терафлекса (М 1). Третий и четвертый этапы наблюдения состояли из визитов через 3 и 6 месяцев (М 3 и М 6) соответственно. В связи с фиксированными датами визитов для оценки динамики альгофункциональных показателей и качества жизни, установление личного контакта с частью пациентов (п=20) во все указанные точки контроля в виду различных ситуаций - смены телефонных номеров, нахождения пациента в отпуске, командировке, на госпитализации, различных семейных обстоятельств - оказалось невозможным. При этом в случае пропуска промежуточной явки, данные не подвергались статистической обработке, т. к. не удовлетворяли критериям включения.

За критерии эффективности лечения принимали снижение выраженности болевого синдрома по ВАШ, уменьшение значений индекса Лекена и WOMAC на 20,0% и более по сравнению с исходными данными.

Статистическая обработка осуществлялась с использованием программы 81аи$йса 7.0; применялись методы статистики для непараметрического типа данных (тест Манна-Уитгни для независимых выборок, критерий Уилкоксона

для зависимых выборок). Сравнение долей осуществлялось с помощью хи-квадрата. Достоверными признаны различия при уровне значимости р<0.05.

Характеристика пациентов, выполнивших все условия исследования, представлена в табл.1.

Таблица I

Характеристика пациентов по группам лечения

Признаки Ферматрон п=52 Синокром форте п=53 Терафлекс п=25

Возраст, лет (Ме (25%;75%)) 65,8 (56,0; 70,0) 61,5 (57,0; 68,0) 64,3 (55,5; 69,8)

Длительность заболевания, лет (Ме (25%; 75%)) 5,0 (3,0; 7,0) 4,0 (3,0; 6,5) 4,2(3,0; 7,1)

ИМТ, кг/м2 (Ме (25%; 75%)) 28,4 (23,5; 36,3) 29,4 (27,8; 35,9) 29,3 (24,4; 34,7)

Муж/жен, (абс.) 6/46 6/47 3/22

ИЛИ Я-стадия, (абс.) 24/28 28/25 13/12

Ось нижних конечностей: Нормальная, п (%) Варусная, п (%) Вапьгусная, п (%) 23 (44,2) 21 (40,4) 8(15,4) 24 (45,3) 20 (37,7) 9 (16,9) 14(56,0) 7 (28,0) 4 (16,0)

Травмы в анамнезе, п (%) 26 (50,0) 28 (52,8) 8 (32,0)

Получена невоспалительная СЖ при пункции, п (%) 19(33,9) 21 (40,4) Пункция не проводилась

Боль в покое по ВАШ, мм 15,5 (2,5; 32,0) 12,5 (3,0; 45,0) 12,0 (3,0; 30,0)

Боль движения по ВАШ, мм 44,0 (25,0; 67,0) 50,0 (32,5; 62,5) 42,0 (24,0; 58,5)

Индекс Лекена, баллы 13,0(9,0; 17,0) 14,0(10,5; 18,0) 14,0(10,04 17,0)

Индекс \VOMAC, баллы 70,7 (34,6; 87,8) 81,3(50,1; 102,8) 80,6(40,5; 105,0)

Результаты диссертационного исследования Сравнительная эффективность препаратов Ферматрон, Синокром форте и Терафлекс в вопросе редукции боли и функциональной недостаточности больных гонартрозом.

Сравнительная оценка динамики анализируемых альгофункциональных показателей пациентов трех групп лечения представлена в табл. 2.

Таблица 2

Оценка динамики альгофункциональных показателей у пациентов всех групп лечения. Медиана (25% и 75% квартили)

Показатель Время оценки Первая группа (1) Ферматрон (п=52) Вторая группа (2) Сннокром форте (п=53) Группа сравнения(3) Терафлекс(п=25) Р1-2 Р1-3 Р2-3

г г Боль в покое МО М1 МЗ Мб 15,5 (2,5; 32.0) 0,0 (0,0; 25,0)* 0,0 (0,0; 20,0)** 0,0(0,0; 10,0)** 12,5 (3,0; 45,0) 10,0 (0,0; 35,0)* 6,5 (0,0; 20,0)* 9,0 (0,0; 20,5)* 12,0(3,0; 30,0) 9,0(2,0; 13,0)* 10,0 (2,0; 25,0) 11,0 (3,0; 26,0) 0,8 0,1 0,05 0,04 0,5 0,05 0,004 0,0008 0,7 0,4 0,03 0,006

□ Боль при движении МО М! МЗ Мб 44,0 (25,0; 67,0) 25,0 (7,0; 65,0)** 25,0(5,0; 50,0)** 30,0 (20,0; 40,0)** 48,0 (32,5; 62,5) 25,0(15,0; 57,5)* 30,0(10,0; 50,0)* 30,0(5,3; 52,5)* 42,0 (24,0; 58,0) 38,0(19,0; 56,0) 34,0(18,0; 55,0) 38,0(20,0; 55,0) 0,6 0,5 0,4 0,7 0,8 0,03 0,004 0,04 0,6 0,03 0,04 0,02

Индекс Лекена, баллы МО М1 МЗ Мб 13,0(9,0; 17,0) 10,0 (6,0; 14,0)** 10,0 (5,0; 15,0)** 12,0 (5,0; 15,0)** 14,0(10,5; 18,0) 12,0(9,5; 14,5)** 10,0(5,0; 15,5)** 9,0(5,0; 14,5)** 14,0(10,0; 17,0) 12,0(9,0; 17,0) 11,0(10,0; 16,0) 16,0(11,0; 19,0) 0,3 0,02 0,9 1,0 0,9 0,04 0,04 0,01 0,8 0,04 0,04 0,005

Суммарный МО М1 МЗ Мб 70,7 (34,6; 87,8) 39,2(16,0; 85,5)** 75,5(11,8; 110,0) 75,6(13,3; 112,9) 81,3(50,1; 102,8) 71,7 (32,9; 90,3)* 78,2 (23,8; 103,5)* 71,0 (21,3; 96,8)** 80,6(40,5; 105,0) 67,8 (32,4; 101,7)* 77,9(36,8; 113,0) 84,4 (42,8; 120,2) 0,7 0,04 0,5 0,8 0,08 0,007 0,9 0,9 0,9 0,4 0,6 0,04

2 и и 1 о Шкала боли МО М1 МЗ Мб 45,0 (20,1; 59,9) 25,9 (12,2; 51,5)** 53,5(10,6; 75,9) 44,6 (9,2; 79,1) 54,8 (22,1; 76,8) 38,3(18,6; 65,7)* 43,5(16,0; 72,4)* 38,3(11,5; 62,2)** 46,3(18,9; 62,6) 33,5 (17,7; 61,4)* 38.7 (18,2; 64,9) 49.8 (19,3; 68,5) 0,6 0,4 0,5 0,8 0,9 0,04 0,06 0,8 0,7 0,6 0,2 0,04

& и а: и Шкала скованности МО М1 МЗ Мб 7,0(4,5; 10,0) 3,3(1,2; 9,0)* 4,0(0,6; 13,0) 4,9(0,75; 11,5) 6,8(3,9; 11,5) 5,1 (2,9; 11,0) 5,6(3,0; 9,8) 5,3(3,0; 7,0) 9,5(5,6; 16,4) 12,0(5,9; 17,2) 10,4 (5,2; 15,6) 12,3 (5,9; 17,4) 0,7 0,3 0,6 0,8 0,2 0,005 0,04 0,04 0,2 0,03 0,05 0,04

Шкала функции МО М1 МЗ Мб 16,2(5,9; 22,6) 8,7(1,4; 18,0)** 17,5(4,0; 20,8) 18,5 (4,6; 20,6) 18,1 (8,8; 24,0) 8,4(3,5; 20,0)** 7,6 (4,0; 21,4)** 8,4 (4,0; 24,0)** 19,9(10,2; 28,0) 18,9 (10,0; 27,6) 13,4 (8,7; 24,4)* 17,7 (9,8; 26,6) 0,8 0,4 0,03 0,05 0,3 0,007 0,05 0,8 0,7 0,008 0,04 0,03

Примечание: здесь и далее, МО - до начала лечения; М1 - после курса локальной терапии; МЗ — через 3 месяца после курса

локальной терапии; Мб - через 6 месяцев после локальной терапии. * - достоверное снижение показателя внутри группы по сравнению с исходным значением, р<0.05; **- достоверное снижение показателя внутри группы по сравнению с исходным значением, р<0.005; р1-2, р1-3, р2-3 - межгрупповые различия.

Согласно полученным данным, начиная с 3 месяца наблюдения, регистрировалось статистически значимое превосходство препаратов гиалуроновой кислоты Ферматрон и Синокром форте над Терафлексом по эффективности снижения боли и функциональной недостаточности суставов. Положительное влияние препаратов гиалуроновой кислоты сохранялось на протяжении всего периода наблюдения.

Следует отметить, что купирования боли непосредственно после инъекций чаще достигали пациенты в случае лечения Ферматроном, а в группе Синокрома форте регистрировалось отсроченное наступление эффекта. Однако на протяжении всего наблюдения отмечалась разнонаправленная динамика: число пациентов с полным обезболиванием после инъекций Ферматрона уменьшалась, а после инъекций Синокрома форте - увеличивалась. Рисунок 1 иллюстрирует отсутствие случаев полного купирования боли движения среди пациентов, принимавших Терафлекс на протяжении 6 месяцев с момента начала лечения.

М1 МЗ Мб

Рисунок 1. Частота достижения купирования боли при движении

Примечание: указан уровень значимости различий для групп локальной терапии

Таким образом, препараты Ферматрон и Синокром форте, в целом, проявили сопоставимое влияние на показатели боли и функциональной недостаточности. Прием Терафлекса сопровождался неудовлетворительной эффективностью лечения.

Предикторы эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты

Рентгенологическая стадия остеоартроза коленных суставов

Влияние стадии гонартроза на анальгетическое действие Ферматрона и Синокрома форте оказалось практически сопоставимым на протяжении всего наблюдения, тем не менее, в группе Ферматрона отмечено существенное снижение эффективности лечения к концу периода наблюдения за больными со II стадией ОА (табл. 3).

Таблица 3

Доля пациентов (%), достигших критериев эффективности по показателю «боль при движении»

Признак и его наличие Ферматрон Синокром форте

М 1 МЗ Мб М 1 МЗ Мб

Стадия II III 58,3 57,1 70,8» 60,8» 41,6»а 78,6» 50,0 60,0 60,7 64,0 67,8а 72,0

Ожирение Нет Да 66,7а 48,0 70,4»п 60,0* 62,9о 60,0п 45,8п 62,1 45,8*а 75,9* 54,2*а 82,8»п

Травма сустава Нет Да 65,4» 50,0» 73,1 57,7 61,5 61,5 53,6 56,0 67,9 56,0 78,6 60,0

Отклонение оси Нет Да- 73,9» 42,8» 82,6»п 61,9»а 60,9» 76,2 »а 62,5 55,0 37,5»а 100,0»а 54,2» 100,0*а

СЖ при пункции Нет Да 60,6 52,6 66,7 63,1 60,6 63,1 53,1 57,1 62,5 61,9 71,8 71,4

временной шггервал в зависимости от наличия/отсутствия признака; п - статистически значимые различия между группами у пациентов с одинаковым наличием/отсутствием признака в идентичный временной интервал;

■ - варусная деформация оси нижних конечностей; СЖ - невоспалительная синовиальная жидкость, полученная при пункции сустава.

Быстрое улучшение функции отмечено сразу после инъекций Ферматрона, но через 3 и через 6 месяцев показатели функциональных индексов не имели статистически значимых отличий от показателей после инъекций Синокрома форте. В то же время, прогрессивное улучшение

функциональных возможностей в случае III стадии остеоартроза на протяжении всего наблюдения, статистически чаще достигали пациенты группы Синокрома форте (табл. 4).

Таблица 4

Доля пациентов (%), достигших критериев эффективности

по показателю «индекс Лекена»

Признак и его наличие Ферматрон Синокром форте

М I МЗ Мб М 1 МЗ Мб

Стадия II III 79,2*а 39,3*о 79,2* 28,6*а 79,2* 14,3*о 50,0° 52,Оо 64,3 60,Оо 67,8 64,Оо

Ожирение Нет Да 62,9* 52,0* 55,5*п 48,0*° 55,5* 32,0*а 54.2 48.3 37,5о 82,8*0 41,6 86,2*о

Травма сустава Нет Да 69,2 46,2 69,2* 34,6*а 65,4* 23,1*п 46,4 56,0 53,6 72,Оо 46,4* 88,0*п

Отклонение оси Нет Да- 65,2п 61,9 60,9а 52,4п 60,9* 42,8*п 29,2*о 90,0* 37,5*о 100,0*о 45,8* 100,0*п

СЖ при пункции Нет Да 60,6 52,6 57,6 42, In 45,5п 42,1 56,3 42,9 62,5 61,9° 71,8о 57,1

Примечание: * - статистически значимые различия внутри группы лечения в идентичный временной интервал в зависимости от наличия/отсутствия признака; о - статистически значимые различия между группами у пациентов с одинаковым наличием/отсутствием признака в идентичный временной интервал;

■ - варусная деформация оси нижних конечностей; СЖ -невоспалительная синовиальная жидкость, полученная при пункции сустава.

Индекс массы тела пациентов

В случае лечения гонартроза Ферматроном, пациенты без ожирения достигали более значимого снижения интенсивности боли и индекса Лекена, чем пациенты с ожирением во все контрольные точки. Противоположная картина получена для группы Синокрома форте, где степень снижения показателей боли, индексов Лекена и \VOMAC у лиц с ожирением превосходила уровень обезболивания и величину уменьшения функциональной недостаточности пациентов без ожирения.

Следует подчеркнуть, что у пациентов без ожирения эффект, достигнутый сразу после инъекций, в целом сохранялся на протяжении всего наблюдения независимо от молекулярной массы ГЛК. Однако у больных с ожирением после лечения Ферматроном наблюдался «феномен ускользания» эффекта, а при использовании Синокрома форте, напротив, с течением времени регистрировалось аддитивное положительное действие.

Предшествующие травмы коленных суставов Наблюдение за больными показало влияние наличия в анамнезе травмы сустава преимущественно не на интенсивность исходной боли и уровень функциональной недостаточности, а на степень снижения таковых после локальной терапии, и длительность сохранения достигнутых улучшений, а именно: долгосрочное купирование боли и улучшение функции достоверно чаще достигалось больными без предшествующих травм коленных суставов. В случае лечения пациентов с предшествующими травмами Ферматроном, достоверно реже достигалось обезболивание и улучшение функциональной активности по сравнению с пациентами без травм в данной группе лечения. Синокром форте, напротив, сравнительно больший эффект проявил в когорте больных с указанием на травмы в анамнезе.

Ось нижних конечностей Больные гонартрозом с варусной деформацией оси нижних конечностей до начала локальной терапии имели достоверно более высокие значения интенсивности боли, больший функциональный дефицит, по сравнению с аналогичными показателями больных с нормальной осью. Сравнительный анализ динамики показателей продемонстрировал достоверное снижение интенсивности боли, а также индекса Лекена через 3 и через 6 месяцев после курса инъекций вне зависимости от используемого препарата и варианта оси нижних конечностей, хотя наступление позитивного эффекта в группе пациентов с нормальной осью нижних конечностей зарегистрировано несколько раньше.

Больные с варуеной осью нижних конечностей достигли лучшего снижения индекса \УОМАС и его шкал после курса Синокрома форте. В то же время, проспективное наблюдение в группе Ферматрона у больных с варуеной осью, начиная с третьего месяца, не выявило статистически значимой динамики суммарного индекса \VOMAC и входящих в него шкал по сравнению с исходными значениями.

Наличие вальгусной деформации существенно снижает ответ на локальную терапию препаратами гиалуроновой кислоты в целом. Тем не менее, препаратом выбора в данной клинической ситуации может считаться высокомолекулярное соединение, продемонстрировавшее свою большую эффективность.

Невоспалительная синовиальная жидкость, полученная при пункции сустава

Получение невоспалителыюй синовиальной жидкости до начала инъекционной терапии, не имело влияния на достижение обезболивающего эффекта среди пациентов обеих групп лечения. Независимо от наличия невоспалительной синовиальной жидкости, лечение Ферматроном сопровождалось меньшей эффективностью восстановления функции с тенденцией к непрерывному уменьшению доли ответчиков в ходе наблюдения, по сравнению с группой Синокрома форте, в которой наблюдался рост доли ответивших на терапию.

Уровень субъективного контроля пациента

Проведенная оценка влияния уровня субъективного контроля пациента на эффективность терапии Ферматроном показала, что наилучший результат по снижению болевых показателей получен пациентами со средним уровнем субъективного контроля (рис. 2). На снижение функциональной недостаточности высокий и средний уровень интернальности оказали сопоставимое влияние. В группе лечения Синокромом форте наилучший эффект в отношении альгофункциональных показателей также получен пациентами со средним уровнем субъективного контроля, при этом на

протяжении наблюдения доля ответчиков со средним уровнем интернальности увеличивалась.

Рисунок 2. Частота достижения критериев эффективности по показателю «боль при движении»

Примечание: * - статистически значимые различия между пациентами с высоким и средним уровнем субъективного контроля

Оценка влияния терапии Ферматроном, Синокромом форте и Терафлексом на качество жизни пациентов

Исходные показатели вопросника качества жизни 8Р-36 были сопоставимы у пациентов всех трех групп. Самое малое значение во всех группах имели показатели ролевой сферы - Ролевой Физическое (РФФ) и Ролевое Эмоциональное Функционирование (РЭФ); а наиболее высокие значения получены для показателей Психологического Здоровья (ПЗ), Социального Функционирования (СФ) и Общего Здоровья (ОЗ), что может свидетельствовать о существенном ограничении повседневной деятельности, обусловленном физическим и эмоциональным состоянием пациента, испытываемой болью.

Локальная терапия Ферматроном привела к статистически значимому повышению таких шкал, как СФ (на 7,1 % к М 6; р=0,03), Боль (Б) (на 29,7% к МЗ, р=0,002; и на 33,4% к Мб, р=0,004) и Жизнеспособность (Ж) (на 7,1% к

Мб; р=0,02). Остальные шкалы качества жизни в течение всего периода проспективного наблюдения за пациентами первой группы не имели статистически значимых изменений. При оценке интегральных показателей качества жизни выявлено, что неуклонная положительная динамика прослеживается только в отношении Общего Физического Здоровья, достигая улучшения к 6 месяцу терапии на 13,7% по сравнению с исходным значением (р=0,08). В то время как показатель Общего Психического Здоровья к концу наблюдение возрос на 8,2% и не продемонстрировал существенных изменений (рис. 3).

о ...............................>................................................'....................................................

М1 МЗ Мб

ЕЗ Общее Физическое Здоровье О Общее Психическое Здорооье

Рисунок 3. Прирост интегральных показателей качества жизни пациентов после терапии Фсрматроном относительно исходных значений

Наблюдение за пациентами после локальной терапии Синокромом форте сопровождалось существенным приростом показателей Физического Функционирования (ФФ) на 40,0%, р=0,001, и РФФ на 25,0% через 3 месяца после курса, р=0,0007; а шкал Б (на 61,5%, р=0,0003), Ж (на 21,5%, р=0,003), СФ (на 20,0%, р=0,3) и Г13 (21,1%, р=0,02) - к 6 месяцу наблюдения. Показатели Общего Физического и Общего Психического Здоровья продемонстрировали достоверный рост на всем протяжении наблюдения после локальной терапии Синокромом форте (25,9% в М1, при р=0,04; 34,5% в МЗ, при р=0,03, и 23,7% в

Мб при р=0,004 для ОФЗ и 13,7%, в М1, при р=0,003; 3,9% в МЗ, при р=0,003 и 11,2% в Мб, при р=0,02) (рис. 4).

%

М1* мз* Мб"

Ш Общее Физическое Здоровье □ Общее Психическое Здоровье

Рисунок 4. Прирост интегральных показателей качества жизни пациентов после терапии Синокромом форте относительно исходных значений

Примечание: * - достоверный прирост

В группе лечения Терафлексом достоверный прирост отмечен лишь для одной шкалы показателя качества жизни - РФФ через 3 и через 6 месяцев после начала лечения (на 12,5%, при р=0,03 и на 10,0% при р=0,02 по отношению к исходному). За время наблюдения отмечалось недостоверное снижение шкалы ОФЗ, СФ, РЭФ, свидетельствующее о недостаточном эффекте терапии Терафлексом в отношении улучшения обозначенных сфер жизни пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты больным со II - 111 стадией гонартроза по сравнению с использованием Терафлекса является более действенным в плане снижения показателей боли и улучшения функциональных индексов Лекена и \VOMAC с сохранением эффекта не менее 6 месяцев после окончания терапии.

2. Препараты гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы (Ферматрон и Синокром форте) в целом в когорте больных гонартрозом II-

III стадии продемонстрировали сопоставимую эффективность. Полное купирование боли чаще достигалось при терапии Ферматроном, а Синокром форте имел отсроченную регистрацию клинического эффекта.

3. Максимальная эффективность локальной терапии Ферматроном получена в случае наличия у пациента II рентгенологической стадии гонартроза, отсутствия предшествующих травм коленных суставов в анамнезе, нормальной оси нижних конечностей, индексе массы тела менее 30,0 кг/м2. Синокром форте оказался более эффективным в случаях с III рентгенологической стадией, при варусной оси нижних конечностей, ИМТ свыше 30,0 кг/м2 и предшествующих травмах коленных суставов у больных гонартрозом.

4. Эффективность локальной терапии гонартроза препаратами Ферматрон и Синокром форте имеет однотипную зависимость от уровня субъективного контроля пациента: низкая и высокая интернальность ассоциируется со снижением эффекта. Наилучший результат лечения регистрируется в случае наличия у пациента среднего уровня субъективного контроля.

5. Оценка динамики качества жизни выявила позитивное влияние терапии Ферматроном по сравнению с Терафлексом на показатели боли и жизнеспособности. Установлено преимущество Синокрома форте, который дополнительно к вышеперечисленным превосходил эффект Терафлекса на показатели физического, социального и ролевого эмоционального функционирования, а также общего и психического здоровья.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с гонартрозом II и III рентгенологических стадий при отсутствии противопоказаний к внутрисуставным инъекциям и желании больного, рекомендуется предпочесть локальную терапию препаратами гиалуроновой кислоты (Ферматрон или Синокром форте) назначению хондропротекторов (Терафлекс) в силу большей клинической эффективности в отношении снижения боли, улучшения функции суставов, повышения качества жизни.

2. Лечение препаратом Ферматрон может быть рекомендовано в качестве анальгетического средства пациентам как со II, так и с III стадией ОА; в качестве средства, улучшающего функциональные возможности -пациентам со II стадией. Следует разъяснять пациентам с III стадией артроза, что ожидаемое улучшение функциональных показателей при использовании Ферматрона будет минимальным.

3. При назначении внутрисуставной терапии Ферматроном, необходимо учитывать, что наилучшая эффективность лечения достигается при наличии у пациента II рентгенологической стадии гонартроза, нормальной оси нижних конечностей, отсутствии предшествующих травм коленных суставов в анамнезе, индексе массы тела менее 30,0 кг/м2.

4. Использование Синокрома форте допустимо в любых клинических ситуациях, однако по сравнению с препаратами с меньшей молекулярной массой, его позитивный эффект будет отсрочен. В случае локальной терапии гонартроза III рентгенологической стадии, наличии варусной или вальгусной оси нижних конечностей, предшествующих травм коленных суставов в анамнезе, индексе массы тела свыше 30,0 кг/м2 Синокром форте может считаться препаратом выбора.

5. Выбор между назначением Ферматрона и Синокрома форте необходимо осуществлять с учетом преимущественных целей терапии: для более вероятного достижения купирования боли сразу после курса и сохранения эффекта на протяжении 6 месяцев следует предпочесть Ферматрон; для более вероятного улучшения функциональной активности и качества жизни пациента в отсроченном периоде следует назначить Синокром форте.

6. Помимо клинико-рентгенологических факторов, перед назначением локальной терапии гонартроза препаратами Ферматрон и Синокром форте, необходимо учитывать уровень субъективного контроля пациентов в силу его влияния на исходные альгофункциональные показатели и их динамику после завершения лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оценка ранней клинической эффективности внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты у больных гонартрозом / А.С.Михайлова // 2009: тезисы международной научной школы для молодежи «Инновационные технологии в здравоохранении: молекулярная медицина, клеточная терапия, трансплантология, реаниматология, нанотехнологии». -Екатеринбург. - С.156-158.

2. Эффективность локального лечения гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2010: Сборник научных статей под редакцией профессора А.Н.Андреева «Интеграция медицинской науки, практики и образования». - Екатеринбург. - С.172-176.

3. Оценка ранней эффективности локальной терапии гонартроза / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2010: материалы 65-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Екатеринбург. - С.103-105.

4. Зависимость эффективности внутрисуставного введения Ферматрона от клинико-рентгенологической картины гонартроза / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2010: сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - Москва. - С. 189.

5. Оценка влияния уровня субъективного контроля на эффективность лечения гонартроза внутрисуставным введением гиалуроновой кислоты / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2010: сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». -Москва. - С. 270.

6. Клинико-рентгенологические предикторы эффективности локальной терапии гонартроза / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2011: сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - Москва. - С.213-214.

7. Эффективность высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в лечении гонартроза / А.С.Мнхайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2011: сборник

материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - Москва. - С.214.

8. Dependence of the effectiveness of hyaluronic acid at the radiological stage in patients with osteoarthritis of the knee / O. Teplyakova, A. Mikhaylova // 2011: electron book of EULAR congress. - London. - P. 1802.

9. The relationship between locus of internal control and the perception of pain in osteoarthritis of the knee / O. Teplyakova, A. Mikhaylova // 2011: electron book of EULAR congress. - London. - P. 1804.

10. Efficacy of viscosupplementation with hyaluronic acid for improvement quality of life in patients with knee osteoarthritis / A. Mikhaylova, O. Teplyakova, L. Sokolova // 2011: electron book of European Congress on Osteoporosis & Osteoarthritis (ECCEOl 1-IOF). - Valencia, Spain. - P.455.

11. Зависимость эффективности локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты от клинико-рентгенологической характеристики гонартроза / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова, Т.ЕЛЦепочкина // Терапевт. -2011,-№4.-С. 62.

12. Взаимосвязь между локусом внутреннего контроля и восприятием боли при остеоартрите коленного сустава / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2011: сборник материалов II конгресса ревматологов России. - Ярославль. - С.47.

13. Влияние локальной терапии препаратом гиалуроновой кислоты на качество жизни больных гонартрозом / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2011: сборник материалов II конгресса ревматологов России. - Ярославль. - С.47.

14. Предикторы эффективности терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2011: сборник материалов II съезда ревматологов Урала. - Екатеринбург. - С.17-21.

15. Влияние локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы на динамику альгофункциональных

показателей / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова// Фарматека. -2011.-№19.-С. 74-78.

16. Обезболивающий эффект локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // 2012: сборник материалов региональной научно-практической конференции «Боль - междисциплинарная проблема». - Екатеринбург. - С.16-18.

17. Влияние уровня внутреннего контроля на восприятие боли у пациентов, страдающих остеоартритом коленного сустава кислоты / О.В.Теплякова, А.С.Михайлова // 2012: сборник материалов региональной научно-практической конференции «Боль - междисциплинарная проблема». -Екатеринбург. - С.42-43.

18. Локальная терапия гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы: влияние на качество жизни пациентов / А.С.Михайлова, О.В.Теплякова, Л.А.Соколова // Лечащий врач. - 2012. -№4.-С. 43-47.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

OA - остеоартроз

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ГЛК - гиалуроновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

МО- исходные значения показателей

М 1 - значения показателей после курса локальной терапии

М 3 - значения показателей через 3 месяца после локальной терапии

Мб- значения показателей через 6 месяцев после локальной терапии

Me - медиана

СЖ - синовиальная жидкость

WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index SF-36 - SF-36 Health Status Survey

МИХАЙЛОВА АНАСТАСИЯ СЕРГЕЕВНА

ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГОНАРТРОЗА ПРЕПАРАТАМИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

14.01.22 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России 17 мая 2012 г.

Подписано в печать 17.05.2012г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 120 экз. Заказ № 197. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.