Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Пред и послеоперационная лучевая терапия при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ имени П. А. ГЕРЦЕНА

На правах рукописи

ЧЕРНИЧЕНКО Андрей Вадимович

УДК 616.24—006.6—08—059:615.849

ПРЕД И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ

ТЕРАПИЯ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛ КОКЛ ЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

(14.00.19—лучевая диагностика, лучевая терапия)

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва — 1990 год

о-

Работа, выполнена в отделении лучевой терапии /руководитель - доктор медицинских паук, профессор Е.С.Киселева/ и отделении лёгочной онкологии /руководитель - доктор медицинских наук, профессор !' А.Х.Трахтенберг/ Московского Ордена Трудового Краоного Знамени научко-иоследовательокого онкологического института им.П.А .Герцена /директор - член-корреопонденг АМН СССР, профеосор В.И.Чиссов/.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Е.С.Киоелева

Научный консультант: доктор медицинских наук, профеосор Л.Х.Трахтенберг

Официальные оппоненты: дретор медицинских наук, профессор Т.В.Толдобэнкп доктор медицинских наук А. Г. Кулицын

Научно-исследовательский институт медицинской радиологии АМН СССР

в 14.00 часов на заседании специализированного совета /Д 084.17,01/' при Московском Ордена Трудового Краоного Знамени научно-исследовательском онкологическом инотитуте игл.П.А.Герцена /125284, г.Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского Ордена Трудового фасного Знамени научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена.

Автореферат разослан " /О н 1990г.

Ведущее научное учреждение:

Ученый секретарь опещшлизированного совета, доктор медицинских наук, профессор

И.А.Максимов

KOitU-.U'.^

•V; C T' '' '. ?

Актуальность проблемы. За последние десятилетия во всех про' иышевво развитых странах отмечается неуклонный рост заболеваемости ракой лёгкого /Преображенская ¡¿.В. о соавт., I9B6; Смулевич В.Б. с соавт., 1988; Dell , 1986/. Морфологическая структура рака лёгкого неоднородна, но около 70$ составляют ненелкоклеточные формы: плоскоклеточный л аденогенный с различной степенью дифференцировки.

Радикальным методом лечения больных немелкоклеточныы раком лёгкого является хирургический. Однако, 5-летняя продолжительность жизни больных после хирургического лечения, несмотря на постоянное совершенствование оперативной техники, по-прежнему находится на уровне 30$ /Куницын А.Г., 1982; Пирогов А.И. о соавт., 1985; Трахтенберг А.Х. с соавт., 1989; Bpreafico G. et al., 1982; Uexlier S. , 1984; Teneriello et al., 1985/. Только при I-II стадиях заболевания она достигает 50-655È /Перельман М.И. о соавт., 1986; Трахтенберг А.Х. с соавт., 1989; Саыоходский Е.В., 1989; Denk H. èt al.» 1984; Birma J.D. et al., 1986/. В то же время, при раке легкого III стадии и метастазах в регионарных лш/фатических узлах 5-летний рубеж переживают только 15,SÎ больных, перенесших оперативное лечение /Трахтенберг A.Z. с соавт., 1987/.

Анализ причин неуспеха хирургического лечения, проведенный рядом исследователей, показал, что у половины оперированных больных возникает рецидив заболевания в средостении /Вагнер Р.й. о соавт., 1987; Дорфыан М.В. с соавт., 1988; Hountain С.P. et al, 1979; Kunze Е. et al.. 1985; loty L. . 1987/. В связи с этим в последнее десятилетее интенсивно разрабатывается методы комбинированного лечения больных немелко клеточным раком лёгкого с использованием дополнительных противоопухолевых воздействий, главным образом лучевой терапии /Петерсон Б.Е.

с соавт., 1982; Иванов к.Н., 1982; Муравская Г.В. с соавт., 1985; Трахтенберг A.Z. о соавт., 1989/. Исследования многих авторов направлены на поиск путей усиления воздействия лучевой таранов для обеспечения большего радикализма операции и снижения частоты рецидивов в лоно-регионарной гоне.

Немелхоклеточннм формам рака лёгкого свойственна невысокая радиочувствительность, поэтому дан получения определенных преимуществ от комбинированной терапии необходимо добиваться максимально возможного увеличения дозы предоперационного или послеоперационного лучевого воздействия без превышения уровней толерантности нормальных тканевых структур лёгкого и средостения, обеспечиващих послеоперационное заживление. Такиы образом, совершенствование лучевого компонента комбинированного лечения предполагает, главным образом, расширение радаотера-певтического интервала, одним из вариантов которого с перспективой для широкого внедрения в практику здравоохранения является использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы.

Согласно теоретическим и экспериментальным данным нетрадиционное фракционирование дозы, особенно режим динамического фракционирования, в котором сочетается применение укрупненных фракций с мелким дроблением дневной дозы, обеспечивает селективное усиление лучевого повреждения опухоли при щахении нормальных тканей за счет различий в кинетике восстановления лучевых повреждений. Поэтому его применение представляется особенно целесообразным в предоперационном периоде. Для целей послеоперационного облучения, исходя из современных радиобиологических предпосылок, представляется весьма целесообразным изучить переносимость и эффективность режима суперфракционирования дозы, который позволяет повысить дневную дозу облучения

путем дробления её на три равные фракции и тем самым уменьшить продолжительность облучения и сократить пребывание больного в стационаре после операции.

Для апробации имевшихся теоретических и экспериментальных предпосылок и повышения эффективности лучевого компонента в комбинированном лечении немелкоклеточного рака лёгкого изучение указанных выше нетрадиционных режимов фракционирования дозы является актуальным и представляет научно-практический интерес.

Дель исследования. В рандомизированном исследовании изучить у больных раком лёгкого эффективность предоперационной лучевой терапии с использованием режима динамического фракционирования дозы и послеоперационной лучевой терапии по методике суперфракциокирования. Задачи исследования.

1. Разработать методику предоперационной лучевой терапии с использованием режима динамического фракционирования дозы.

2. Изучить переносимость предоперационной лучевой терапии по методике динамического фракционирования доэы и её непосредственное влияние на частоту послеоперационных осложнений и летальности в сравнении с методикой гипофракционирования.

3. Выработать показания к указанным методикам предоперационной лучевой терапии на основании изучения непосредственных и отдаленных результатов.

4. Определить показания к дополнительной послеоперационной лучевой терапия у больных, перенесших предоперационное облучение и операцию.

5. Разработать методику послеоперационной лучевой терапии с использованием режима суперфракционирования дозы, оценить её переносимость и эффективность.

Научная новизна. В рандомизированном исследовании изучена у (Зольных раком лёгкого эффективность предоперационной лучевой терапии по методике динамического фракционирования дозы. Доказано, что она расширяет радиотерапевтический интервал по сравнение с методикой гипофракционирования дозы. Лучевое лечение по методике динамического фракционирования odecпочивает выраженные лучевые повреждения в опухоли и метастазах не только при плоскоклеточяом, но и при аденогенном раке. Установлена прямая зависимость степени лучевого повреждения опухоли от величины дозы подведашой за 1-ю неделю лечения. Лучевая терапия, проводимая в послеоперационном периоде по методике суперфракционирования дозы позволяет подвести необходимую ханцерицвдную дозу, изозффективну» бОГр, без выраженных реакций и осложнений.

Практическая значимость работы. Предоперационную лучевую терапию по методике динамического фракционирования дозы больные переносят удовлетворительно. Она обеспечивает повышение результатов лечения больных раком лёгкого III стадии, по сравнению с только хирургическим методом и может бить рекомендована в практику в качестве альтернативной методике гипофракционирования дозы. Целесообразно её дальнейшее изучение для использования при самостоятельной лучевой терапии больных раком лёгкого. Комбинированное лечение с использованием послеоперационной лучевой терапии по методике суперфракционирования дозы позволяет в 2,5 раза сократить продолжительность пребывания больного в стационаре после операции, по сравнению с методикой классического фракционирования при подведении изоэффектив-ных доз порядка бОГр.

рнбггренив результатов работы. Разработанный метод комбинированного лечения больных неыелкоклеточкым раком лёгкого с

предоперационной лучевой терапией внедрен в практику ЫНЙОИ им.П.А.Герцена, Ростовского НИОИ, ОЩ ГССР, Башкирского республиканского, Архангельского, Ивановского и Мурманского областных онкологических диспансеров. Послеоперационная лучевая терапия по методике суперфракционирования дозы внедрена в отделении лучевой терапии МНИОИ им.П.А.Герцена.

Агтообапия работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: рабочих совещаниях участников кооперированных исследований по программе "Рак лёгкого" в рамках СЗВ /октябрь,1986, г.Москва/ и Российской федерации /апрель, 1987, г.Мурманск, октябрь, 1989, г.Калининград/; заседании Московского городского научного общества рентгенологов-радиологов /февраль, 1988, г.Москва/; конференции молодых ученых Киевского ННРРОИ /май, 1988, г.Киев/; на объединенной научной конференции отделений лучевой терапии, торакальной онкологии, патоморфологии, рентгенологии и эндоскопии МНИОИ им.П.А.Герцена /ноябрь, 1989/.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 95 отечественных и 98 зарубежных источников. Работа изложена на страницах машинописи, иллюстрирована 28 таблицами и II рисунками.

Дубликатам. По теме диссертации опубликовано 3 работы и 2 приняты к печати.

Рсновнне положения, выносимые на защиту.

1. Комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией по двум изученным методикам, не повышая частоты послеоперационных осложнений и летальности увеличивает продолжительность жизни больных немелкоклеточным ракой лёгкого III стадии.

2. Предоперационная лучевая терапия по методике динамического фракционирования дозы расширяет радиотерапевтический интервал

и вызывает выраженные лучевые изменения как шгоскоклэточного, так и аденогенного рака лёгкого.

3. Послеоперационную лучевую терапию по методике суперфракционирования дозы больные переносят удовлетворительно, она сокращает в 2,5 раза продолжительность пребывания больного в стационаре по сравнению с классическим режимом фракционирования при одинаковых значениях ВДО.

солерпние раготн В настоящем исследовании представлены результаты лечения 347 больных немелкохлеточным раком лёгкого, из которых 214 проведено комбинированное лечение с пред- и/или послеоперационной лучевой терапией.

В зависимости от метода лечения больные распределены на 4 группы.

I группа /99 больных/ проведена предоперационная лучевая терапия по методике динамического фракционирования дозы /МДФД/: 4Гр #3, 1Гр х 2 раза в день /с интервалом 4-5 часов между фракциями/, №S пять раз в недели до СОД - ЗОГр /ВД£=60ед./. Операцию выполняли через 8-12 дней.

II группе /64 больных/ проведена предоперационная лучевая терапия по методике гипофракционированйя дозы /¡¿ГОД/: 4Гр И5 ежедневно до СОД - 20Гр /ВД£=48ед./. Операцию выполняли через 1-5 дней.

III /контрольной/ группе /133 больных/ проведено только хирургическое лечение.

IV группе /51 больной/ через 3-4 недели после операции проведена лучевая терапия по методике судер^ракц^инирования дозы /КСФДЛ 1,2Гр х 3 раза в день /с интервалом 4-5 часов между фракциями/ #13, 5 раз в неделю до СОД - 46,8Гр /ВД5=Ю0ед./.

Двадцати больным I группы /группа 1к/ дополнительно проведено послеоперационное облучение по методике классического фракционирования дозы /ЖФД/: 2Гр Ы5, 5 раз в неделю до СОД - ЗОГр /Вда=50ед./.

Отбор больных I, II и III групп осуществляли путем рандомизации /метод конвертов/. В 1У группу включали больных после клинически радикальной операции с неосложненным течением послеоперационного периода, морфологически подтвержденными метастазами в локо-регионарной зоне.

Средний возраст больных всех групп был одинаков: в I -54,8 + 0,9; во II - 52,9 £ 1,4; в III - 55,2 + 0,7; в 1У -55,5 + 2,1 лет /Р> 0,05/. У подавляющего большинства больных установлен плоскоклеточный рак /71,5$/, аденокарцинома - у 18,5%, другие формы нзмелкоклеточного рака лёгкого - у 10,0$? пациентов. Центральная форма рака диагностирована у 53$, периферическая - у 47$ больных. Распространенность опухолевого процесса определяли по система Т^М в соответствии с классификацией на совещании участников исследований по программе "Рак лёгкого" в рамках СЭВ /октябрь 19С6/: I стадия - Т1ШМ0; II стадия - TINIMC, Т2ВДЮ; III стадия - ТШ-ШО, T2NI-3M0, ТЗЯ0-&Ю; 1У стадия - Т1-ЗН0-Ш1. У 2/3 больных установлен рак лёгкого III стадии /64,0$/, II - у 27,7$, 1У - у 4,8$ и I - у 3,5$.

Изучение операционных находок и удаленных препаратов позволило выявить метастазы в следующих лимфатических узлах: бронхопульмональных и корня лёгкого - у 53,3$; верхних и нижних /бифуркационных/ трахеобронхиалышх лимфатических узлах -у 31,1$; паратрахеальных - у 15,6$ больных.

Изучение клинических параметров не выявило статистически

достоверных различий показателей в группах: по полу, возрасту, клмнико-анатомической форме, морфологической структуре опухоли и распространенности процесса. Клинические группы больных идентичны по указанным параметрам, что делает правомерным проведение сравнительного анализа.

Дистанционную лучевую терапию проводили на гаыматерапев-тических аппаратах или ускорительном комплексе "Микро-трон-М". Объем облучения формировали на основании распространенности и топографии опухолевого процесса с учетом локорегио-нарных путей лш/фооттока. Учитывая данные литературы, коктр-латеральные метастазы в лимфатических узлах имеют место в среднем у 20% больных, при правосторонней локализации опухоли - у 15-18$, при левосторонней - у 30-33$, что обусловлено анатомическими особенностями лимфооттока вз лёгких. Поэтому, при предоперационной лучевой терапии в объем облучения кроме первичной опухоли включали орснхопульмональные лимфатические узлы, корня лёгкого на стороне поражения, верхние и низшие тра-хеобронхиальные и паратрахеальные с обеих сторон. В случае значительной проекционной удаленности первичной опухоли от корпя лёгкого /при периферической форме рака/ облучение проводили в два объема, при этом "дорожку" к корню обязательно включали в один из облучаемых объемов. При послеоперационной лучевой терапии, учитывая сложности ревизии паратрахеальных зон слева при различного рода органосохранявдих операциях, объем облучения был аналогичен предоперационному, за исключением части удаленного лёгкого. Весь объем облучения охватывался 80-100? изодозами.

Больным I и II групп предоперационную лучевую терапию проводили" с двух противолежащих полей /10-13 х 12-16см/. Больным 1У и 1А групп послеоперационную лучевую терапию проводили с

переднего прямого и заднего косого паравертебрального поля под углом 20-40° к саггитальной плоскости, либо передней ротацией 240° /полями 6-10 х 10-15см по оси качания/. Девяти больным I группы расчет дозиметрического алана выполнен при помощи автоматизированной системы дозиметрического расчета оптимальных планов лучевой терапии /РОПЛАД/ и воспроизведен по программе "Алтай-МТ" в виде ротации 360° с переменной скоростью. Полученное изодозное распределение показало, что подобный способ подведения дозы достаточно наделено защищает спинной мозг /доза на спинной мозг 6 20%/ при удовлетворительном формировании мишени. Расчет дозиметрического плана проводили с учетом гетерогенности лёгочной ткани, костных структур и т.п., что позволило снизить реальную дозу на лёгочную ткань на 15-2С$. Таким образом, использование РОПДАНа при планировании лучевой терапии у больных раком лёгкого весьма перспективно и подлежит дальнейшему изучению. Его применение и внедрение в практику будет способствовать индивидуализации расчетов для каждого конкретного больного с учётом его индивидуальных особенностей /толщина грудной стенки и т.д./. Более точное формирование клинической мишени с минимальной нагрузкой на критические органы безусловно повышает качество дучевой терапии, что чрезвычайно актуально, учитывая низкую толерантность лёгочной ткани /Бриккер И.Н. с соавт., I989;Eichhoxn H. et al.» 1987/.

Непосредственнце результаты лечения.

При изучении переносимости лучевого компонента комбинированного лечения у больных, получавших как пред-, так и послеоперационную лучевую терапию симптомов общей лучевой реакции отмечено не было. Из местных реакций наблюдался эзофагит, для учета которого разработана классификация, основанная на кдини-

ческах проявлениях реакция и вмещая четыре степени выраженности.

I степень - (Зольной о щупает прохождение гтци по пищеводу, но доли нет;

Пстепень - больной испытывает боли в пищеводе только во время приема пищи;

Шстваень - больной испытывает боли в пищеводе как при приеме, так в не связанные с приемом пищи, явления эзофа-гжта купируются при симптоматической терапия в течении 5 дней после подведения последней фракции облучения;

1Устепень - болевые ощущения в пищеводе испытыьаются как во

время еды, так и вне связи с приемом пищи и не купируются в течении 5 дне! после завершены облучения.

Использование этой классификации позволило более объективно оценивать кланические проявления эзофагита и по их выраженности судить о реакция нормальных ткаяей, облучаемых вместе с опухолью.

Так, в I группе больных эзофагит отмечен у 18 /18,2^/ пациентов, во II - у 2 /3,1%/. При проведении послеоперационной лучевой терапии в группе 1А эзофагит констатирован у 2 /10,0$/ больных. Б 17 группе при дозе, иаоэффективной бОГр, частота эзофагита увеличилась до 49^, что является косвенным показателем щадящего действия методики суперфракционирования дозы, так как при классическом режиме фракционирования с подведе-шаем бОГр езофагвты наблюдаются практически у всех пациентов. Следует подчеркнуть, что во всех группах эзофагит был I и II степени выраженности.

Эффективность лучевого компонента комбинированного лвчеша у больных I ж II груш оценивали на основании данных рент-

генологического, бронхологического и морфологического методов исследования.Так, среди больных I группы резорбция опухоли рентгенологически отмечена у 62,6%, бронхоскопически - у 58,5%. Явления лучевого патоморфоза выявлены у всех 99 больных, причем выраженная степень /111-17/ повреждения - у 55,6%. Среда больных II группы резорбция рентгенологически зарегистрирована у 7,8$ больных, а лучевой патоморфоз отмечен только у 19,7% больных, причем Ш-1У степень повреждения - у 14,1$. Такие "низкие" показатели безусловно связаны как с величиной подводимой дозы, так и с коротким интервалом между лучевой терапией и операцией. Поэтому сравнительный анализ эффективности двух методик предоперационного облучения по указанным параметрам мы не проводили.

Интересные данные получены при изучении частоты и характера лучевого патоморфоза при различных морфологических структурах опухоли. Аденохарцанома, как известно, относится к радиорезистентным формам немелкоклеточного рака лёгкого. Между тем, при использовании МДОД 1П-1У степень лучевых повреждений констатирована в 42,81 случаев, а при использовании МРФД подобная степень патоморфоза не отмечена ни у одного больного. Полученные данные подтверждают, что режим фракционирования является существенным фактором радиочувствительности опухоли.

Установлена зависимость выраженности лучевых повреждений от размеров первичной опухоли. Так, при ЩЩ у больных раком лёгкого с первичной опухолью Т1-Т2 Ш-1У степень лучевого патоморфоза отмечена у 64,+ 6,4 больных, при ТЗ - у 44,2$ + 7,6 /Р<0,05/. Таким образом, чем меньше размеры первичной опухоли, тем больше степень лучевого патоморфоза.

При дальнейшем изучении лучевого компонента лечения по ЩЩ нам удалось установить прямую зависимость между степенью

выраженности лучевого патоморфоза и величиной дозы, подводимой за 1-ю неделю лечения при единой методике фракционирования в суммарной очаговой дозе. Так, при СОД - ЗОГр, III-I7 степень лучевого патоморфоза при дозе за 1-ю неделю лечения 12Гр отмечена у 46, # больных, при 14Гр - у 61,1?, а при 16Гр-у 79,QjC. Имеющаяся тенденция к нарастанию морфологических измене ей! в опухоли с увеличением дозы за первую неделю леченая статистически достоверна при разнице в 4Гр /12Гр и 16Гр/, а также при объединении групп больных, получавших дозу более 12Гр /14Гр и 16Гр/. Полученные данные позволяют считать, что дополнение мелких фракций в течение первой недели усиливает первичный эффект, полученный при подведении 3-х укрупненных доз. Перерыв в облучения 72 часа после 3-х укрупненных фракций /2 выходных дня/ сказывается на эффекте, по-видимому, имеет место репопуляция. Полученная зависимость создаёт предпосылки для поиска новых нетрадиционных схем фракционирования дозы, что особенно актуально при реализации программ радикального лучевого лечения.

Частота послеоперационных осложнений во всех группах была одинакова /I - 23,2g + 4,2; II - 29,6? ± 5,7; III - 24,1? + 3,7/. При анализе структуры послеоперационных осложнений также нз получено значимых различий /Р > 0,05/. Таким образом, несмотря на увеличение дозы предоперационной лучевой терапии при МДЭД по сравнению с ЖВД мы не получили нарастания гнойных осложнений, частота которых не выше, чем у больных контрольной группы.

Послеоперационная летальность составила 2,7? ± 0,9: у больных I группы - 3,0? ± 1,7; II - 1.7? ± 1,6; III - 3,0? ±. 1,5 /Р>0,05/.

Полученные данные о частоте послеоперационных осложнений

и летальности нельзя оценивать без учета модификаций методик хирургического компонента комбинированного лечения. Разработанная в клинике МНИОИ им.Б.А.Герцена методика ручной обработки культи бронха /Трахтенберг А.Х. с соавт., 1982/, защищенная авторским свидетельством /№1197178/, способствовала снижению частоты гнойно-плевральных осложнений более чем в 3 раза. Благодаря этим модификациям получены достаточно низкие показатели частоты послеоперационных осложнений и летальности во всех изучаемых группах. Таким образом, метод комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии по двум изученным методикам не только удовлетворительно переносится больными, но и не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода.

Комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией безусловно более тяжелое испытание дня организма больного по сравнению с только хирургическим вмешательством. Для оценки тяжести послеоперационных осложнений у больных изученных групп нами использован также критерий средней продолжительности пребывания больного в стационаре после операция. В группе больных с послеоперационными осложнениями он составил 44,3 дня при использовании предоперационного облучения и 37,1 дня при только хирургическом лечении. Таким образом, несмотря на одинаковую частоту послеоперационных осложнений и летальности, тяжесть осложнений у больных, получавших дополнительно предоперационную лучевую терапию, увеличивается.

Продолжительность жизни изучена у 234 из 296 больных. Из анализа исключены пациенты леченные позднее 1.01.88., которым проводили пред- и послеоперационную лучевую терапию, с I /пномо / стадией заболевания и умершие после операция. Раоче? показателей выживаемости проводили кинетическим методом /Бв-резкжв Л.П., 1982/.

Для оценки влияния предоперационной лучевой терапии на продолжительность жизни больных после комбинированного лече-Ш, ш объединили больных I в II групп в одну /таблица I /.

Таблица I.

Продолжительность жизни больных раком лёгкого после хирургического и комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией

Метод лечения Число больных Жили более /% ± ■ /

I года 2 лет 3 лет 4 лет 5 лет

Комбинированный 124 82,6 ± 3,4 73,8 ± 4,0+ 68,8 ± 4,3* 64,7 + 4,9+ 59,0 t 5,3t

Хирур- 115 78,7 54,2 • 47,1 40,7 36,2

гичес-

кий ± 3,9 ±4,8* ± 4,9+ ±4,9+ t 4,8*

"^Различие показателей статистически достоверно /Р-с 0,05/.

Так, более трех лет пережгли 68,+ 4,3 и пяти лет -59,Oi + 5,8 больных, а в контрольной группе - соответственно 47,Ii ± 4,9 в 36,2$ ±. 4,8. Различие показателей статистически достоверно /?< 0,05/.

При дальнейшем анализе результатов лечения в зависимости от стадии заболевания получены достоверные различия 5-летней выживаемости у больных раком лёгкого III стадии: 46,9$' + 6,6 -в группе комбинированного лечения и 19,8$ + 5,0 - в контрольной /Р<0,05/. При раке II стадии показатель выживаемости в обеих группах одинаковы.

Заслуживает внимания зависимость продолжительности жизни больных от состояния внутригрудных лимфатических узлов /таблица 2 /.

Таблица 2.

Продолжительность хизвх больных ранок лёгкого в зависимости от метода лечения я состояния внутригрудннх лимфатических узлов

Метод лече- Метастазы Число Жили более / *± « /

ния в лимфатических узлах больных I года 2 лет 3 лег 4 лет 5 лет

Комбинированный ЕЕТ 61 89,9 ±3.4 81,9 ±4.4 78,8 ±4,7 74,5 ±5,4+ 71,5 ±5,9+

Хирургический 59 89,7 13,9 68,6 ±6,1 63,2 ±6,4 55,6 ±6,7+ 4Э,8 ±6,8*

Комбинированный ЕСТЬ 43 65,1 ±7,1 58,7 ±7,7+ 49,9 ±8,1+ 46,4 ±8,3+ 37,1 ±8.8

Хирургический 56 67,7 *М 38,0 ±6,9+ 28,5 ±6,6+ 23,1 ±6,4+ 20,2 ±6,2

+Различие показателей статистически достоверно /Р< 0,05/.

В этой таблице интересным вам представляется результат 4-5-летней продолжительности жизни больных о распространением процессаТ2-5КОМО . Так, в группе с комбинированным лечением 4 года жили 74,5/6, 5 лет - 71,556; в контрольной - 55,я 49,8$ соответственно. Различие показателей отатмстическж достоверно /Р^0,05/.

Учитывая небольшие сроки наблюдения за больными I группы, получавших предоперационную лучевую терапия, сравнительный анализ эффективности двух изучаемых методик предоперационного облучения мы проводила по 1-3-летням результатам. Тая,

3-летняя продолжительность жизни у больных, получавших предоперационную лучевую терапию по МДЭД составила 70,1%, + 6,1, а в группе с ШВД - 67,12 ± 6,2 /Р>0,05/. При II стадии в I груше 3 года жили 91,% ±. 5,5, во II - 79,1/5 £ 9,3; при III стадии в I груше - 56,0? + 8.6, во II - 61,1% 1 7,5 /Р > 0,05/. При ц. в I группе 3-летняя продолжительность жизни составила 61,± 6,3, во II - 75, б£ 1 7,0; при Е+ - 48,5^ ± 11,5 в 51,5$ ± 11,3 /Р> 0,05/.

Таким образом, на основании полученных результатов ыогио заключить, что статистически значимых различий в эффективности предоперационного облучения двух изучаемых методик по критерию 1-3-летяЕх результатов лечения не получено. В то ае время продолжительность жизни /по сравнению с контрольной группой'' достоверно выше как при использовании динамического фракционирования дозы, так и методики лшофракционврования.

Задача лучевой терапии после клинически радикальной операции заключается в инактивации субклинических диссеминатов к метастазов опухоля в локорегионарной зоне. С точки зрения радиобиологических законов послеоперационная лучевая терапия находится в крайне невыгодном положении по сравнению с предоперационным облучением. Сегодня не требует доказательства факт зависимости радиочувствительности от степени оксигенацгп' опухолевой клетка /кислородный эффект/. При проведении послеоперационной лучевой терапии главная трудность заключается в той, что после операции нарушается архитектоника сосудистых и нервных структур в зове оперативного вмешательства, в связи с чем субклиническяе диссешишты опухолевых клеток и метастазы могут сохраняться в отечные Рубцовых тканях, т.е. в состоянии выраженной гипоксии и даже аноксии. Следовательно, для повреждения этих опухолевых структур требуются высокие дозы облуче-

ния, в ряда случаев превышающие толерантность нормальных тканей. Поэтому на эффективность послеоперационного облучения можно рассчитывать только при реализации лучевой терапии по так называемым "радикальным" программам, когда подводятся дозы изоэффективные 60-70Гр. С нашей точки зрения это является стратегическим вопросом комбинированного лечения больных не-келкоклеточным раком лёгкого в стадии "М-5Н1-3140 . Тактические вопросы способа подведения дозы большинством авторов до последнего времени решались в пользу методики дробно-протяженного фракционирования дозы при разовой величине - 2-ЗГр.

В пашей работе тактические вопросы способа подведения радикальной дозы лучевой терапии у больных о метастатическим распространением в лимфатические узлы лёгкого и/или средостения решались по двум направлениям.

В группе 1А /20 больных/ послеоперационное облучение проводилось по методике классического фракционирования дозы до СОД - ЗОГр /вда=50ед./. Общая доза на культю бронха и зону регионарных лимфатических узлов с учетом предоперационной лучевой терапии и перерывов меаду этапами лечения составила бОГр. Для оценки роли дополнительной лучевой терапии после комбинации предоперационного облучения и операция мы сравнили две группы больных с распространением процесса в лимфатические узлы лёгкого и/или средостения /я+ /. В качестве контроля использованы пачДенгы I группы //. которым проведена только предоперационная лучевая терапия. По основным клиническим параметрам эта группы были одинаковы а сравнимы между собой.

Так, после дополнительной лучевой терапии более I года жили'94,1;* 5,7, более 2-х лет - 61,ЗЦ ± 13,7, более 3-х лет-47,7$ + 16,1. В контрольной группе: 70,0% 1 10,2, 54,55 + 11,2 и 48,5% ± 11,5 соответственно. Статистически достоверные раз-

лзчия получены при сравнении одногодичной продолжительное?! жизни /Р< 0,05/.

Другим направлением разработки послеоперационной лучевой тераши явилось применение оригинальной методики суперфрак-ционнроБания дозн / 1,2Гр х 3 раза е день до СОД 46,8Гр /Бда=100ед./, которая Еами применялась у больных не получавших специального лечения перед операцией, 1У группа, 51 больной/. Теоретическим обоснованием применения подобной методики явились данные экспериментальной радиобиологии о кислородное эффекте и его модуляциях в зависимости от величины разовой и дневной доз облучения. Так, при разовых дозах 1-1,2Гр выживаемость оксигенированных и аноксических опухолевых клеток примерно одинакова. В то же время восстановление от лучевых повреждений в нормальной ткани происходит в 2-3 раза быстрее, чем в опухолевых клетках и заканчивается через 4-5 часов после облучения в малых дозах.

Все пациенты 1У группы удовлетворительно перенесли послеоперационное лучевое воздействие. Не было отмечено каких-либо вначимых изменений в формуле крови, общем состоянии больных. Эзофагжтн 1-11 степени выраженности отмечались лишь у 49? больных, что свидетельствует о достаточно выраженном щадящем эффекте изучаемой методики.

По данным на 1.06.^9. больные 17 группы наблюдались в сроки от 3 месяцев до 2-х лет, а течение 1-го года после операции умерло 5 больных, причем один - от рецидива, а четыре -от отдаленных метастазов, йцё двум пациентам проводилось специальное лечение по поводу рецидивов: больные живы в течение 1,5 лег после операции. Остальные больные продолжают наблюдаться, что не позволяет в настоящее время с определенностью высказаться об эффективности послеоперационной лучевой терапии

lo МСФД по критержг отдаленных результатов лечения.

Таким образом, методика суперфракцаонированжя дозы как компонент комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого удовлетворительно переносится больными, которые накануне облучения перенесли операцию на лёгком. Полученные результаты переносимости свидетельствуют о возможном увеличении дозы до 7С-80Гр по изоэффекту, при подобное режиме фракционирования. Кроме того, методика суперфракцяонирования дозы сокращает пребывание больного в стационаре после операции в 2,5 раза по сравнению с режимом классического фракционирования в дзоэффективных дозах.

Таким образом, на основании изложенных материалов можно заключить, что лучевой компоеэйт комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого по изученным методикам удовлетворительно переносится больными. Методика предоперационной лучевой терапии на увеличивают частоту послеоперационных осложнений и летальности, при этом доказана эффективность методики динамического фракционирования дозы по критериям резорбции опухоли на основании данных рентгенологического, бронхоло-гического и морфологического методов. Предоперационная лучевая терапия увеличивает продолжительность казни больных с III стадией заболевания. По критерию I-3-летиях результатов две изученные методики предоперационного лучевого воздействия оказались равноэффективными. Показана целесообразность дополнительной лучевой терапии после комбинированного лечения с предоперационным облучением. Лучевую терапаю по методике суперфракцяонирования больные удовлетворительно переносят и в 2,5 раза сокращает продолжительность ах пребывания в стационаре после операции.

ВЫВОДЫ

1. При немелноклеточном рак0 лёгкого в стадии Т1-2Н1-ЗИО , тзно-зно комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией обеспечивает достоверное улучшениэ 5-летней выживаемости больных. При использовании двух изученных методик предоперационного облучения ЛЩФД и ИФД/ трех-летняя продолжительность жизни одинакова и достоверно выше чем при только хирургическом лечении.

2. Повышение уровня суммарной очаговой дозы предоперационной лучевой терапии у больных раком лёгкого по методике динамического фракционирования, не сопровождаясь ухудшением переносимости, приводит к выраженным лучевым повреждениям в опухоли /111-17 степени патоморфоза в 55,6$ наблюдений/ и позволяет расчитывать на достижение стойкого локального эффекта. Степень лучевого повреждения определяется объемом первичной опухоли и снижается по мере его увеличения.

3. Принципиальнее значение в повышении степени лучевого патоморфоза имеет уровень дозы, подводимой за 1-в неделю леченая. При дозах 12Гр, 14Гр и 16Гр 1П-1У степень лучевых изменений составляет соответственно 46,8?; 61,1$ в 79,С®, что косвенно доказывает целесообразность подведения укрупненных фракций в начале курса и негативное влияние перерывов в лечении.

4. Методика динамического фракционирования дозы равно эффективна при плоскоклеточном и аденогенном раке лёгкого /Ш-1У степень лучевого патоморфоза выявлена соответственно в 60,($ и 42, 81/, что меняет укоренившиеся взгляды на радиорезистентность аденокарцвномы и демонстрирует возможности фракционирования как фактора радиомодификация. Зто позволяет рекомендовать её для предоперационной лучевой терапии больных некелко-клеточвдм раком лёгкого.

5. При распространенности опухолевого процесса в регионарные зоны и невозможности установления морфологического диагноза до операции, или при наличии противопоказаний к предоперационной лучевой терапии показано послеоперационное облучение.

6. Для достижения стойкого локального эффекта при поражении виутригрудных лимфатических узлов целесообразно подведение дозы не менее бОГр в пред- и послеоперационных периодах. При выполнении хирургического вмешательства на I этапе лечения, всю дозу подводят после операции. .

7. Послеоперационную лучевую терапию по разработанной методике суперфракционирования дозы больные удовлетворительно переносят, причем подведение дозы, изоэффективной бОГр, обеспечивается за 17 календарных дней, что определяет её высокий экономический эффект за счет сокращения в 2,5 раза /по сравнению с проведением курса лучевой терапии в классическом режиме фракционирования/ сроков пребывания больного в стационаре.

Список работ, опубликованные по теме диссертации:

1. Анализ послеоперационных осложнений у больных немелкоклеточ-ным раком лёгкого с использованием предоперационной лучевой терапии по методике динамического фракционирования дозы.//Актуал, вопр. соврем, онкологии:Тез.докл.-Тбилиси,1987.-С.167-169.

2. Сравнительная оценка эффективности двух мэтодик предоперационной лучевой терапии больных раком лёгкого.//1У съезд реятгенол. и радиол. БССР:Тез.докл.-Минск,1988.-Т.2.-С.33-35./в соавт./.

3. Нетрадиционное фракционирование дозы ионизирушцего излучения а клинической практика.//Мед.радиология.-1389.-Т.34,М.-С.3-10./в соавт./.

4. Актуальные вопросы комбинированного лечения больных немел-коклеточнш раком лёгкого.//Сов.медицина,принята к печати/в соавт/

5. Методика суперфракционироваяия дозы послеоперационной лучевой терапии у больных немелкоклэточным раком легкого.//Клин, рентгено-радиология, принята к печати.