Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Поздняя астма-особенности клинического течения, иммунологические, функциональные и цитологические маркеры, оптимизация лечения

РГБ ОД

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 22 АПР 2002 РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

КУДЕЛЯ ЛЮБОВЬ МИХАЙЛОВНА

ПОЗДНЯЯ АСТМА - ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ, ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Барнаул - 2002

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней лечебного факультета Новосибирской государственной медицинской академии

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

Академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сидорова Л.Д.

Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Козлов В.А.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Гавалов С.М. Трупов А.Н. Трубников Г.В.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится ¿¿'¿О-С^г 2002 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.002.02. в Алтайском государственном медицинском университете (656099, г. Барнаул, проспект Ленина, -10)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Алтайского государственного медицинского университета по адресу: 656017, г. Барнаул, ул. Папаниицев, 144

Автореферат разослан 2002 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

1

Цсимях Е.А.

р У/Я. , о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является широко распро-раненным заболеванием и занимает одно из первых мест по частоте встречае->сти среди всех хронических заболеваний легких. Несмотря на значительные пехи в изучении астмы, достигнутые за последнее десятилетие,это заболевание в наши дни остается тяжелым, приводящим к инвалидности и смертности (Нулин А.Г., 2001; Пунин A.A. с соавт., 2001; Burney P. et al., 1996). Высокий ельный вес средне-тяжелых и тяжелых форм в структуре заболеваемости БА во югом связано с поздней диагностикой и недостаточной эффективностью про-димых лечебных мероприятий (Чучалин А.Г., Медникова О.Б., 2001). В по-едние годы изменился и возрастной состав больных астмой. До недавнего вре-:ни дискутировалась сама возможность возникновения БА в возрасте старше 50 т, теперь же данная нозологическая единица завоевала прочное место в струк-ре патологии старшего возраста (Гембицкнй Е.В. с соавт., 1984; Ивашкин В.Т. :оавт.,1995; Булатов П.К. с соавт., 1996; Петрова М.А., 1997; Аллаков К.А.,1998; :нисова Т.П. с соавт., 1999; Derrik А. 1997; TayR.I., 1997). На астму с "поздним началом" впервые обратили внимание англосаксонские и >анцузские исследователи еще в конце 40-х годов, но только в последние годы здняя астма (ПА) завоевала прочное место в Международной классификации лезней X пересмотра, где она отнесена в рубрику "неуточненная астма". В со-еменных зарубежных классификациях ПА относят к эндогенной форме астмы, нашей стране ПА чаще всего трактуется как астма смешанного генеза, т.е. |рмирующаяся под влиянием нескольких патогенетических механизмов (Соб-нко С.А., 1997; Пащенко H.A. с соавт., 1999). Однако четких представлений о и, какие механизмы участвуют в формировании ПА и определяют особенности течения в настоящее время нет. Нет единого мнения о значении аллергии и 5-опосредованных реакциях, неоднозначна и роль персистирующей бронхоле-той инфекции в формировании поздновозникшей астмы (Коршунов О.В. с авт., 1990; Шпильчук Т.Н. с соавт., 1999; Колдынская Э.И. с соавт., 2001; Бата-з C.B., Пащенко И.А., 2001; Kay K.I.,1997; Connolly M.J.,1993). Немаловажное значение в увеличении частоты заболеваемости ПА, утяжеле-и течения данного заболевания имеют нарушения системного и местного им-нитета (Потапнев М.П., Печковский Д.В., 1997; Семенова Н.В., 1997; ^.Козлов, 1999; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Esnault S. et al., 1996; Oettgen С., Geha R.S., 1999; Shirakawa T. et al., 2000). Сведения о функции иммуноре-1яторных клеток крови, гуморальных факторах, цитологических и иммуноло-ческих характеристиках бронхоальвеолярного смыва, цитокиновом статусе у пьных БА немногочисленны и неоднозначны (Симаненко В.И. с соавт., 2001; ири Засад Али с соавт., 2001; Oettgen Н.С., Geha R.S., 1999), и практически от-гствуют у больных ПА. Отсутствие информации о структуре взаимосвязи межразличными клеточными и гуморальными компонентами иммунной системы епятствуют формированию представления о функционировании иммунной ггемы в целом при ПА.

Тенденция к росту показателей распространенности и тяжести, порой атипич-сти, течения ПА определяют актуальность совершенствования ее диагностики, жость и своевременность которой повысят эффективность терапии. Не смотря

на внедрение в клиническую практику новых противоастматических препаратов, действующих на разные звенья патогенеза заболевания, разработку ступенчатой схемы лечения с учетом тяжести заболевания, терапия астмы, и особенно ПА, остается сложной задачей (Марусенко И.М. с соавт., 2001). Это диктует необходимость определения диагностических критериев ПА и разработки патогенетически обоснованных лечебных программ с учетом всех ее особенностей.

Цель исследования. На основании выявления особенностей течения с определением диагностических и прогностических маркеров разработать лечебные программы ПА.

Задача исследования:

1. Изучить особенности клинического течения ПА;

2. Изучить состояние системного и местного иммунитета в зависимости от степени тяжести и формы;

3. Изучить особенности цитокинового профиля у больных ПА по содержанию в сыворотке крови и бронхоальвеолярном смыве 1Ь-4, ТОТ-сс и ШЫ-у с целью определения их прогностической значимости;

4. Оценить функциональную способность бронхов с определением обратимости бронхиальной обструкции, степени бронхиальной реактивности и возможных механизмов гиперреактивности бронхов у больных ПА;

5. Оценить состояние центральной и легочной гемоциркуляции в зависимости от тяжести течения и формы заболевания;

6. Изучить особенности воспалительного процесса в бронхах у больных ПА по данным бронхологического исследования, цитологическим и биохимическим показателям бронхоальвеолярного смыва в зависимости от тяжести и формы заболевания;

7. Оценить эффективность различных лечебных программ и разработать лечебные рекомендации по ведению больных ПА с учетом тяжести и формы заболевания, а также сопутствующей патологии.

Научная новизна. Дана комплексная клинико - иммунологическая, функциональная, цитологическая и биохимическая характеристика ПА в зависимости от тяжести и формы заболевания. Установлено, при в формировании астмы с поздним началом важное значение имеет сочетанное воздействие аллергических и неаллергических факторов с преобладающей ролью последних и особенно хронической бронхолегочной инфекции. Для ПА характерно изначально тяжелое, нередко атипичное, течение, где на первый план выступают не приступ удушья, а его эквиваленты (одышка, кашель, свистящее дыхание), с частыми затяжными обострениями, способствующими раннему формированию гормонозависимости, быстрому прогрессированию дыхательной недостаточности (ДН), развитию ле-гочно-сердечной недостаточности (ЛСН), приводящих к снижению работоспособности и ранней инвалидности больных. Отягощают течение ПА и ограничивает возможности лекарственной терапии мультиморбидность и особенно сочетан-ная патология сердечно-сосудистой системы. Показано, что для ПА характерно развитие бронхиальной обструкции генерализованного характера в сочетании с рестриктивными нарушениями, что приводит к росту бронхиального сопротивления и статических объемов легких. Слабоположительные, отрицательные и пародоксапьные результаты бронхолитической пробы у больных среднетяжелого

и тяжелого течения свидительствовали о незначительной роли бронхоспазма в генезе развития бронхообструктивного синдрома у больных ПА, о преобладании этечно-секреторного компонента, формировании резистентности адренорецепто-ров к симпатомиметнкам, а также о развитии необратимых структурных изменениях в бронхиальном дереве (ремоделирование стенки бронхов).

Изучены особенности воспалительного процесса в бронхах и определен цито-тогический тип воспаления. Отмечено, что для ПЛ характерно развитие эозино-:()11льно-нсйтроф|1лыюго воспаления в бронхиальном дереве с преобладанием последнего компонента, снижение общего цитоза и жизнеспособности клеток эронхоальвеолярного лаважа, наличие лнмфоцитарно-макрофагалыюго дефпии-га, увеличение клеток бронхиального эпителия с признаками дистрофии и мета-ыазированного плоского эпителия. Показано, что основными клетками-эффекторами при ПА являются нейтрофилы, более выраженное увеличение доли <оторых в БАС и мокроте по сравнению с эозинофпламп у больных с тяжелым течением может служить достоверным критерием в оценке тяжести течения ПА.

Оценено состояние системного и местного иммунитета у больных ПА. Пока-¡ано снижение общей популяции СОЗ+ за счет уменьшения, как СЭ4+, так и с более значительным дефицитом последних, уменьшение содержания ЫК-ч'леток и значительное угнетение местной зашиты бронхолегочной системы. Выедены особенности цитокинового статуса у больных ПА - повышение содержаще в сыворотке крови 1Ь-4 и дефицит 1РЫ-у, что свидетельствует о сдвиге базиса ТЫ/ТЬ2 в сторону ТИ2. Установлены корреляционные связи между нару-лением иммунитета и тяжестью течения заболевания, функциональным состоящем дыхательной и сердечно-сосудистой систем, цитологической ибронхологи-шской характеристиками воспалительного процесса в бронхах, свидетельствую-дие о роли дизрегуляции иммунного ответа в утяжелении течения заболевания. Эпределены диагностические и прогностические маркеры ПА, что позволит оптимизировать диагностику заболевания и улучшить прогноз. Разработаны патогенетически обоснованные лечебные программы для больных ПА с учетом тяже-;тн и формы заболевания и наличия сопутствующей патологии.

Практическая значимость. В практическое здравоохранение внедрены кли-л1ко-нммунологические и функционально-биохимические маркеры ПА, позво-тяющие прогнозировать течение и исход заболевания. Выявленные бронхологи-1еские и цитологические критерии ПА позволяют расширить представления о татогенетических особенностях ПА в зависимости от тяжести течения и формы тболевания, улучшить диагностику. Разработаны и внедрены лечебные программы с учетом особенностей течения ПА и наличия сопутствующих заболева-1ИЙ. Результаты исследования показали эффективность и безопасность, а главное )боснованность назначения в качестве базисной терапии больных ПА глюкокор-гикоидных (ГК) препаратов. Положительная динамика клинико-функциональных 1 иммунологических показателей при проведении базисной терапии свидетельст-?ует о том, что ГК значительно уменьшают активность воспалительного процес-;а, улучшают бронхиальную проходимость, снижают выраженность иммунологических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Поздняя астма - астма, впервые возникшая у больных после 40 лет, характеризуется изначально тяжелым, нестабильным и нередко атипичным течением с частыми затяжными обострениями, ранним формированием гормонозависимости и развитием быстропрогрессирующеи дыхательной и легочно-сердечной недостаточности, приводящих к инвалидизации больных, наличием сопутствующих заболеваний, затрудняющих диагностику и ограничивающих возможности лекарственной терапии. Основными триггерами ПА являются сочетанное воздействие аллергических и неаллергических факторов с преобладающей ролью последних.

2. Воспалительный процесс в бронхах при ПА характеризуется повышением доли нейтрофилов и эозинофилов. наличием лимфоцитарно-макрофагального дефицита, увеличением клеток бронхиального эпителия с признаками дистрофии, метаплазированного плоского эпителия и наличием микрофлоры у 91% больных (р<0,01). Основными клетками-эффекторами при ПА являются нейтрофилы, содержание которых может служить критерием в оценке тяжести заболевания.

3. Для ПА характерно выраженное нарушение бронхиальной проходимости генерализованного характера и развитие рестриктивных нарушений. Особенностью бронхообструктивного синдрома при ПА является его слабая обратимость, незначительная роль бронхоспазма, преобладание отечно-секреторного компонента, формирование резистентности адренорецспторов к симпатомиметикам, развитие необратимых структурных изменениях в бронхиальном дереве.

4. Спектр иммунологических расстройств при ПА отличается от такового при астме с более ранним дебютом, что свидетельствует о различных иммунопатологических механизмах их развития и дает возможность использовать иммунологические методы для уточнения диагноза.

5. Ведущее значение в лечебных программах ПА имеет гормональная терапия, применяемая с учетом тяжести течения с обязательным включением брон-холитических и муколитических препаратов.

Реализация результатов работы. Работа выполнена в рамках обобщенной темы "Эпидемиология, патогенетические механизмы хронизации, особенности клинического течения и методы терапии болезней органов дыхания в Западной Сибири (2000-2005 г.г.), № гос. регистрации 01200011904. Результаты исследования внедрены в практику работы аллергологического и пульмонологического отделений ГОКБ, поликлиники N1 г. Новосибирска, пульмонологической службы города и области и аллергологической службы области. Материалы исследования были использованы в создании целевой комплексной медицинской программы "Пульмонология". Материалы исследования используются при чтении лекций, проведении конференций и практических занятий на кафедре внутренних болезней лечебного факультета НГМА, на заседаниях терапевтического общества г. Новосибирска и клуба пульмонологов. По материалам диссертации разработаны методические рекомендации для врачей терапевтов, врачей пульмонологов, субординаторов "Дифференциальный диагноз, осложнения и лечение при различных вариантах нарушения бронхиальной проходимости" (1995).

Автором самостоятельно определен дизайн исследования, проведено обследование и лечение больных ПА, анализ полученный данных и статистическая обработка результатов исследования. Автор искренне признателен за поддержку

[ квалифицированную помощь участникам совместных исследований, сотрудники кафедры внутренних болезней, врачам аллергологического, иульмонологиче-кого, эндоскопического отделений, отделения функциональной диагностики и отологической лаборатории ГОКБ, сотрудникам института клинической имму-юлогии, а также выражает большую благодарность научным консультантам -¡кадемику РАМН, профессору Л.Д. Сидоровой и член-корреспонденту РАМН, фофессору В.А. Козлову.

Апробация работы. Материалы исследования были представлены и обсуж-1ены на регионарной научно-практической конференции ИФ и Г1Д СО РАМН Благовещенск, 1994), международной научной конференции "Улучшение каче-:тва жизни при астме и аллергии" (Санкт-Петербург, 1995), IV (Москва. 1994), V Москва, 1995), VI (Новосибирск. 1996), VII (Москва, 1997), VIII (Москва, 1998), X (Москва, 1999), X (Санкт-Петербург, 2000). XI (Москва, 2001) Национальных сонгрессах по болезням органов дыхания, научно-практической конференции Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине" (Новосибирск, 995. 1998. 1999, 2000, 2001), юбилейной V научно-практической конференции фачей, посвященной 50-летию победы в ВОВ 41-45 годов (Новосибирск, 1995), тучной сессии сотрудников НМИ (Новосибирск, 1995), VI (1996), VIII (1998), IX

1999) научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска, Всероссий-:кой научно-практической конференции "Проблемы терапевтической и хирурги-1еской пульмонологии" (Санкт-Петербург, 1997), Всероссийской научно-фактической конференции, посвященной 30-летию Красноярского легочно-шлергологического центра (Красноярск, 1997), Международном конгрессе Современные методы профилактики, диагностики и лечения бронхиальной аст-,1ы". посвященном 850-летию Москвы (Москва, 1997), VII (1997, IX (1999) науч-ю-практических конференциях врачей "Актуальные вопросы современной меди-дины" (Новосибирск), IV (Москва, 1997), V (Москва, 1998), VI (Москва, 1999) конгрессах "Человек и лекарство", научно-практической конференции 'Здравоохранению Новосибирской области - 60 лет" (Новосибирск, 1997), конфе-тенции "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и им-иунофармакологии" (Москва, 1997), заседании терапевтического общества (Новосибирск, 1999). научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (Новосибирск,

2000), 1 съезде геронтологов и гериатров Сибири и Дальнего Востока (Новоси-эирск, 2000), научно-практической конференции "Медицинская наука - практическому здравоохранению: инновации в современной медицине" (Новосибирск,

2001), на расширенном совещании кафедр НГМА, института клинической иммунологии и лаборатории экологической иммунологии (Новосибирск, январь 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 60 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 373 страницах машинописного текста (без списка литературы) и содержит введение, обзор литературы, главу - материалы и методы исследования, 6 глав, отражающих результаты собственных исследований, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы (185 отечественных и 252 иностранных источников). Диссертация иллюстрирована 17 рисунками, 7 выписками из историй болезней, содержит 99 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена под общим руководством академика РАМН, профессора Л.Д. Сидоровой, иммунологическое исследование проводилось в институте клинической иммунологии под руководством член-корр. РАМН, профессора В.А. Козлова. Обследовано 452 больных БА в возрасте от 41 до 79 лет, находившихся на лечении в аллергологическом и пульмонологическом отделениях ГОКБ. Степень тяжести БА определяли по критериям GINA. Функциональное исследование внешнего дыхания (ФВД) было выполнено на установке фирмы 'Eger" (ФРГ) у 348 больных (1 группа - 220 больных, 2 группа - 128 больных) и у 20 практически здоровых человек (контрольная группа) и включало в себя плетизмографию всего тела (ОПГ) и регистрацию отношений поток-объем в процессе маневра форсированной жизненной емкости легких. Показатели ФВД определяли в процентах от должных величин. Для оценки обратимости бронхиальной обструкции проводили бронхолитическую пробу с р2-агонистами сальбутамолом или беротером 100 у 264 больных (1 группа - 177 больных, 2 группа - 87 больных). Доза ß-2 агони-стов составила 200 mg. Бронходилятационный индекс (БДИ) рассчитывали по формуле: БДИ (%)=FEV1 дилат. - FEV1 исход.- 100% /FEV 1 долж. Для оценки реактивности бронхов проведен провокационный тест с гистамином по методу нормального дыхания по стандартам ЕРО у 18 больных, у которых FEVI был более 60% (1 группа - 10 больных, 2 группа - 8 больных). В гистаминовом провокационном тесте использовали стандартный ряд гистаминовых растворов с концентрацией от 0,06 до 4,0 мг/мл. Тест прекращался, когда FEV1 снижался на 20% от исходного значения. Результаты выражались как ПК20 - провокационная концентрация, вызывающая 20% падение FEV1.

Для определения интенсивности воспалительных изменений бронхов проведено бронхологическое исследование фибробронхосколом фирмы "Olympus" у 175 больных (1 группа - 124 больных, 2 группа - 51 больной). Бронхоскопия (БС) проводилась в отделении эндоскопии ГОКБ (врач-бронхолог А.С.Борисов). При сравнении результатов БС использовали индекс активности эндобронхита (ИАЭ), предложенный С.И. Овчаренко с соавт. (1998). Бронхо-альвеолярный лаваж (БАЛ) проведен у 77 больных (1 группа -41 больных, 2 группа -36 больных) с цитологическим исследованием бронхоальвеолярных смывов (БАС). Контрольную группу составили 10 больных с хроническим необструктивным бронхитом в возрасте 19-22 лет. БАЛ выполняли по стандартной методике в соответствии с рекомендациями Европейской рабочей группы по изучению БАЛ. Бронхоальвео-лярные смывы (БАС) от больных получали в утренние часы при процедуре БАЛ с использованием бронхоскопа "01утри5"(Япония). Для инстиляций применяли 100-150 мл стерильного теплого (37° С) изотонического раствора хлорида натрия, которые проводили порциями по 50 мл. При аспирации получали 50-70 мл жидкости. Взятие БАС проводили из субсегментарного отдела среднедолевого бронха правого легкого в стерильные пластиковые пакеты. Полученная лаважная жидкость обрабатывалась согласно рекомендации Европейского респираторного общества (ЕРО): фильтровали через два слоя марли в пластиковые центрифужные пробирки и центрифугировали при 1500 оборотов в минуту в течение 10 мин, надосадочная жидкость собиралась в пластиковые резервуары. В осадке

объемом 1 мл подсчитывали цитоз в камере Горяева, определяли жизнеспособность клеток. Из центрифугата готовился мазок для подсчета цитограммы. В мазках, окрашенных по Романовскому - Гимза, проводили подсчет различных клеточных элементов - нейтрофилов, эозинофилов, альвеалярных макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных клеток.

Для оценки эффективности местной защиты бронхолёгочной системы определены в БАС уровни ЦИК. иммуноглобулинов (tgA, IgM, IgG) методом радиальной иммунолиффузии по G. Mancini с соавт. (1965) и компонентов комплемента СЗ и С4 методом радиальной иммунодиффузип с использованием моноспецифических антнсывороюк у 39 больных БА (1 группа - 21 больных; 2 группа - ¡8 больных). Цитокиновый статус определяли в лаборатории регуляции имму-нопоэза (руководитель - в.н.с.. д.м.н. Сенников С.В.) института клинической иммунологии по содержанию интерлейкина-4 (IL-4). фактора некроза опухоли-а (TNF-a) и у-интерферона (y-lFN) в сыворотке крови н БАС у 36 больных (I группа - 20 больных. 2 группа - 16 больных) с помощью меченных моноклональных и поликлональных антител "R &. D Systems" (США) методом электрохемилюми-несценции с использованием прибора "Ongen Analyser " фирмы 1GEN (США) и реагентов, приготовленных согласно протоколам (Крысов С.В. с соавт., 2000; Blackburn G.F. et al., 1991). Контрольная группа составила 30 здоровых доноров. Состояние системного клеточного иммунитета исследовали у 179 больных БА (1 группа - 90 больных ПА; 2 группа - 89 больных БА), контрольная группа состояла из 20 здоровых доноров. Субпопуляции лимфоцитов определяли методом проточной цитометрии с помощью моноклональных антител серии ОКТ и ОКВ фирмы '"Orto Diagnostig" (США). Определяли также субпопуляции Т-клеток, несущих поверхностные антигены CD3+ (зрелые Т-клетки), CD4+ (хелперы), CDS+ (супрессоры), рассчитывали иммунорегуляторныи индекс (ИРИ) - отношение CD4+/CD8+. Иммуноглобулины (IgA, IgM, IgG) сыворотки крови определяли у 280 больных (1 группа - 168 больных, 2 группа - 1 12 больных) и в контрольной группе (20 доноров) методом радиальной иммуноднффузии по G. Mancini с соавт. (1965) с помошыо стандартных антпиммуноглобулиновых сывороток. Содержание общего IgE сыворотки определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы " Labodia-Xema" (Щвейцария-Россия) у 218 больных (1 группа - 138 больных, 2 группа - 80 больных), контрольную группу составили 20 здоровых доноров. Результаты выражали в международных единицах на миллилитр, за норму принимали концентрацию не более 130 МЕ/л. Концентрацию компонентов комплемента СЗ и С4 в сыворотке крови определяли с помошыо метода радиальной иммунодиффузми с использованием моноспецифических антисывороток у 78 больных Б А (1 группа - 54 больных ПА, 2 группа - 24 больных Б А), контрольную группу составили 15 доноров.

Содержание ионизированного кальция (Са**) в сыворотке крови определяли ионоселективными кальциевыми электродами на автоанализаторе фирмы "Коре" (Финляндия), общего кальция (Са общ.) в сыворотке крови фотометрическим методом с использованием тест-наборов на автоаназизаторе фирмы "Lab. Sistem" (Финляндия) у 130 больных (1 группа -79 больных, 2 группа - 51 больных), контрольную группу составили 20 здоровых доноров. Рассчитывали следующие ве-

личины: процент ионизированного кальция к общему кальцию (% Са ** от Са общ.), количество кальция связанного (Са связ.) по разности Са общ.- Са **.

Исследование периферической крови проведено у 372 больных ( 1 группа - 226 больных, 2 группа - 146 больных), контрольная группа - 20 здоровых доноров. Учитывая высокую диагностическую значимость интегральных показателей, рассчитывали индекс аллергии (ИА), предложенный Солдатовым А.А. с соавторами (1997) и для оценки тяжести интоксикации использовали лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ). Уровень кортизола определяли радионуклндным методом с использованием стандартных наборов фирмы "Sorin" (Франция) у 87 больных БА (I группа - 46 больных, 2 группа - 41 больно]), контрольную группу составили 15 доноров. Состояние гемостаза изучено у 238 больных БА (1 группа - 163 больных, 2 группа - 75 больных), контрольная группа состояла из 20 доноров. Определяли содержание тромбоцитов, гематокрита, максимальную свертывающую активность плазмы (MA), протромбиновое время, протромбиновый индекс, уровень фибриногена, агрегацию тромбоцитов гемолизат агрегационным тестом (ГАТ), активированное тромбопластиновое время (АПТВ), содержание продуктов деградации фибриногена по Allington (ПДФ). Биохимическое исследование крови с определением фибриногена, общего белка, альбумина, К, Na, холестерина, триглицеридов, Р-липопротеидов проведено у 400 больных (1 группа - 260 больных, 2 группа - 140 больных); у 328 больных (1 группа - 204 больных, 2 группа - 124 больных) изучено содержание серомукоида, контрольная группа - 20 здоровых доноров. Биохимическое исследование БАС проведено у 77 больных (1 группа - 41 больной, 2 группа - 36 больных) с определением общего белка, альбумина, мочевины, серомукоида, электролитов - Са общего, Са **, К и Na. Цитологическое исследование мокроты проведено у 344 больных (1 группа - 222 больных, 2 группа -122 больных), контрольную группу составили 20 практически здоровых человек. Бактериологическое исследование мокроты проведено у 221 больного (1 группа - 157 больных, 2 группа - 64 больных).

Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппарате "Алока - 870" с использрванием датчика с частотой 3,5 МГц. у 74 больных (1 группа - 50 больных, 2 группа - 24 больных), контрольную группу составили 20 практически здоровых человек. Состояние центральной гемоциркуляции определяли методом тетраполярной грудной реографии (ТГР) в модификации Пушкаря Ю.Т. (1977) у 326 больных (1 группа - 196 больных, 2 группа - 130 больных) и у 20 практически здоровых людей (контрольная группа). Среднее гемодинамическое давление в легочной артерии (СГДла) рассчитывали по формуле M. lsode у 307 больных (1 группа - 182 больных, 2 группа - 125 больных), общее легочное сопротивление (ОЛС) - по формуле: ОЛС = (СрДА - 5)« 1332 • 60 /МО (Енисеева Е.С., Сизых Т.П., 1995) у 278 больных (1 группа - 158 больных, 2 группа - 120 больных. Контрольная группа - 20 практически здоровых человек. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проведено у 387 больных (1 группа - 251 больной, 2 группа - 136 больных); электрокардиографическое исследование - у 429 больных (1 группа - 279 больных, 2 группа - 150 больных).

Методы статистической обработки результатов. Статистическую обработку данных проводили с помощью статистического пакета SNEDECOR (Соколов О.Д., 2000) на персональном компьютере IBM типа PC AT под управлением опе-

рационных систем Windows—95/98/МЕ/2000. При обработке полученных результатов исследований использованы методы параметрической и непараметрической статистики: 1. Оценка стандартных статистических характеристик массива данных. 2. Неравночисленный дисперсионный анализ с определением критерия Стыодента (в случае 2 групп) и критерия Фишера - Снедекора (в случае 3-х групп). 3. Парный корреляционный анализ 177 параметров клинико-функцпонального, иммунологического, цитологического и биохимического исследований. О направленности и силе связи между изучаемыми явлениями судили по коэффициенту корреляции. Проверку значимости количественной оценки полученных коэффициентов парной корреляции осуществляли с помощью критерия Спирмена. 4. Для определения признаков, наиболее характерных для ПА и опенки вклада этих признаков в особенности ее течения и тяжесть проведено исследование методами главных компонент и дискриминантного анализа по Кульбаку-Рао-Ефимову по 144 признакам.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В многочисленных эпидемиологических исследованиях сообщается о высоком уровне диагностических врачебных ошибок при верификации диагноза БА. Особые трудности возникают при диагностике ПА. Это определяет актуальность изучения особенностей течения ПА, знание которых позволит оптимизировать диагностику данного заболевания.

Клиническая характеристика больных поздней астмой. Исследование показало (табл.1), что средний возраст больных дебюта ПА был выше, чем у пациентов 2 группы (р<0,001). Значительные отличия отмечены у больных по длительности заболевания: в I группе давность заболевания была почти в 2,5 раза меньше, чем во 2 группе (р<0,001). Среди больных ПА преобладали пациенты с давностью астмы менее 5 лет (f=0,53, р<0,001), у I 1.2% больных длительность заболевания не превышала года, во 2 группе, напротив, большинство составили больные с давностью заболевания более 10 лет (f =0,64, р<0,00!).

Среди факторов риска (рис.1) формирования ПА ведущую роль играли неаллергические механизмы - персистируюшая бронхолегочная инфекция (f =0,96, р<0,001), физическая нагрузка (f =0,88, р<0,001), факторы внешней среды (f =0,87, р<0,001), нерациональная терапия бронхолитиками и глюкокортикосте-роидами (f =0,36). О значении эндогенных факторов в развитии и прогрессирова-нии ПА свидетельствовала большая частота острых и хронических респираторных инфекционных заболеваний (Г =0,97, р<0.01), которые предшествовали развитию ПА или сочетались с ней. Нами отмечена роль атопии в развитн ПА, однако менее значимая, чем у больных с более ранним началом заболевания. Взаимосвязь приступа удушья или его эквивалентов с воздействием определенного аллергена встречалась у больных ПА достаточно часто, что реже, чем у больных 2 группы (f=0,39, р<0,001). Частота аллергических заболеваний, которые предшествовали ПА или сочетались с ней, диагностировались также несколько реже, чем у больных 2 группы (f=0,47, р<0,001). В литературе существуют противоречивые данные о роли аллергических факторов в формировании и прогрессирова-нии ПА.

Таблица 1.

Характеристика больных

ПРИЗНАК 1 группа (п~286) 2 группа (п=166)

абс. Г абс. Т.

Мужчины 136 0,48 60 0,36' **

Женщины 150 0,52 106 0,64

Возраст к началу исследования, годы 57,21 * 0,48 * 51,18 ± 0,45

Возраст начала заболевания, годы 51,73 ¿0,43 *** 32,93 ± 0,48

Длительность заболевания, годы 5,44 ± 0,29 *** 13,84 ±0,65

Время верификации диагноза, годы 1,12*0,09 0,81 ±0,12

Наследственность 69 0,24 59 0,36

Форма: инфекционно-зависимая 174 0,61 ** 76 0,46

смешанная форма 98 0,35 73 0,44

атоническая форма 10 0,03 8 0,05

аспириновая форма 4 0,01 31 0,05

Состояние: удовлетворительное 137 0,48 *** 107 0,64

средней тяжести 118 0,41 56 0,34

тяжелое 31 0,11 *** 3 0,02

Примечание: *-достоверные различия между 1 и 2 групп, р<0,05 ** - достоверные различия между I и 2 групп, р<0,01 *** - достоверные различия между 1 и 2 групп, р<0,001 '** -достоверные различия внутри группы, р<0,01

Ряд авторов объясняют увеличение частоты заболеваемости астмой в старших возрастных группах ростом аллергизации населения в промышленно развитых странах (Игнатьев В.А. с соавт., 1990; Редчиц И.В. с соавт., 1990; Чучалин А.Г. с соавт., 1997). По данным Гембицкого Е.В. с соавт. (1984), Богаткова С.П. с соавт. (1995) и Петровой М.А. (1997) атопические механизмы присутствовали у почти 60% больных пожилого возраста с поздним дебютом заболевания. Исследованиями же Успенской Е.П. (1990), Аль-Салами (1992), Собченко С.А. (1997) показана незначительноя роль атопии в формировании ПА. У большинства больных ПА в развитии заболевания имело сочетанное воздействие нескольких триггеров. Отмечена взаимосвязь провоцирующих факторов со степенью тяжести заболевания: значимость таких триггеров, как персистирующая респираторная инфекция, физическая нагрузка, факторы внешней среды нарастала при увеличении тяжести ПА. Аллергены же, напротив, были наиболее частыми провоцирующими факторами при легком течении (5=0,90, р<0,01).

На важную роль персистирующей бронхолегочной инфекции в формировании ПА указывало преобладание в 1 группе больных с инфекционно-зависимой формой (Г =0,61, р<0,05), у 34,6% больных инфекционно-зависимая форма сочеталась с атопической формой (табл.1). Изолированная атоническая форма диагностирована лишь у 3% больных. У 96,5% больных развитию ПА предшествовал длительный анамнез хронического бронхита, из них у 91,6% - хронического об-структивного бронхита (ХОБ).

1 2 3

I группа (п~286)

5 6

"2 2 группа (п=166)

1 - острая и/или хроническая

бронхолегочная инфекция

2 - физическая нагручо

3 - факторы внешне» среды

4 - психоэмоциональный стресс

5 - нерациональная терапия

6 - аллергены

7 - причина не установлена

Рис.1. Провоцирующие факторы

Частое сочетание ПА и ХОБ обусловили атипичность и стертость клиниче-кой симптоматики ПА. Известно, что характерным симптомокомплексом БА ¡вляется приступ удушья. При ПА очерченные приступы удушья с типичной фискальной симптоматикой наблюдались у 75,5% больных (рис.2). Чаше на пер-1ЫЙ план выступали эквиваленты приступа удушья - кашель и одышка. Кашель )ыл наиболее частым симптомом ПА (Г=0,99), у большинства больных он носил фодуктивный характер (Г=0,84, р<0,01) с экспекторацией слизистой ^=0,43) и :лизисто-гнойной (1"=0,37, р<0,001) мокроты. Обращает на себя внимание коли-1ество выделяемой мокроты - у трети больных ПА суточный объем мокроты ¡арьировал от 50 до 100 мл (1=0,30, р<0,001), у 6% больных отмечена бронхорея. "Гоявление слизисто-гнойной и гнойной мокроты в большом количестве у боль-дых ПА свидетельствовало о наличии инфекционного воспаления дыхательных дутей и наиболее часто отмечалось при тяжелом течении.

Л С Т АС гормоно- ДН ЛСН ЛГ инвалидность

зависимость

1 группа(п=286) Частота обострений в год 2,366 ± 0,042*

2 группа (п=166)

Частота обострений в год 2,019 ± 0,058

Этиологическая значимость инфекционных возбудителей подтверждалась наличием интоксикационного синдрома разной степени выраженности у больных ПА - повышение температуры тела до фебрильных и субфебрильных цифр (f=0,13, р<0,01), потливость (f=0,32, р<0,01), слабость и утомляемость (г=0,37, р<0.05). Отмечена прямая умеренная корреляционная связь выраженности симптомов интоксикации с интенсивностью и характером кашля, суточным объемом мокроты, выраженностью одышки. Одышка беспокоила практически всех больных 11А (1-0,98, р<0,00!). возникая при небольшой физической нагрузке (f =0.71, Р'- 0.001) или в покое (f =0.1 i. pO.OOl ). Выраженность одышки зависела от тяжести течения - при тяжелом течении частота появления одышки в покое была максимальной (f =0,17, р<0,01).

Особенностью течения ПА явилось изначально тяжелое течение у подавляющего числа больных: тяжелое (Г-0,59) и среднетяжелое течение (f 0.37) имели 96% больных (рис.3). У 11,5% больных течение ПА осложнялось развитием астматического статуса (АС). Нестабильное течение ПА. частые обострения бронхо-легочной инфекции, наличие сопутствующего \OI>. обусловливающего развитие необратимых механизмов бронхиальной обструкции, приводили к развитию быс-тропрогресснрующей ДН и ЛСН. Дыхательная недостаточность различных степеней выявлена у 98% больных ПА (р<0,001). у 50% больных диагностирована легочная гипертензия (ЛГ, р<0,001) и у 25% больных - легочное сердце (Ж\ р<0,001). Прогрессировать ДН и раннее развитие ЛС (на 4-5 год заболевания) значительно ухудшали прогноз и приводили к ннпалидизации больных. Среди больных ПА группу инвалидности имели более трети пациентов (f =0,34) при средней продолжительности заболевания около 5 лег. О тяжести и нестабильности течения ПА свидетельствовали частые обострения заболевания, требующие повторных госпитализации, а также быстрое формирование гормонозависимости (f-0,35) уже на 2-3 год заболевания, реже на 4-5 юл. Необходимо отметить, что частота развития гормонозависимости >величивалась с возрастом больных: в возрастных диапазонах 60-69 и 70-79 лет число больных с гормоно-зависимой формой составляло почти половин) (Г -0,45. t"-~0.46), тогда как в возрасте I0-41) лет таких больных было лишь 16%. Анализ клинических данных в зависимое!и от возраста больных показал, что агоническая форма /niai ностировалась у больных ПА преимущественно в возрасте от 40 до 49 ле i, тогда как в возрастном диапазоне старше 60 лет данная форма не была диагностирована ни у одного пациента. Тяжелое течение чаще также имели больные, чей возраст превышал 60 лет. В то же время наибольшее число больных, имеющих группу инвалидности, находилось в возрастных группах 50-59 лет и 70-79 лет.

Для ПА характерна мультиморбидность, т.е. сочетание с другими заболеваниями. Известно, что с возрастом нарастает частота сопутствующих астме заболеваний и максимум их сочетаний (Карюхин Э.В., 1994). Для ПА характерна мультиморбидность, т.е. сочетание с другими заболеваниями. Известно, что с возрастом нарастает частота сопутствующих астме заболеваний и максимум их сочетаний (Карюхин Э.В., 1994). В группе ПА сопутствующие заболевания имели практически все больные (f=0,97), нередко имело место сочетание 3-х и более заболеваний, а у 23% больных - 5-ти и более. Коэффициент сочетаемости для больных ПА составил 3,7 (р<0,05).

1 группа (п=286)

Частота дневных приступов удушья 3,475 ± 0,38 Частота ночных приступов удушья 1,968 ± 0,08

Рис.3. Клиническое течение заболевания

2 группа (п=166) Частота дневных приступов удушья 3,09 ± 0,18 Частота ночных приступов удушья 1,183 ± 0,09**

Наиболее часто ПА помимо заболеваний дыхательной системы и аллергических заболеваний сочеталась с заболеваниями пищеварительной (Г =0,82, р<0,001) и сердечно-сосудистой (Г =0,42, р<0,001) систем, что можно объяснить как наличием выраженной гипоксии и метаболических расстройств у этих больных, так и влиянием применяемых противоастматических лекарственных препаратов (Баталов С.Я. с соавт., 1997; Чучалин А.Г., 1997; Бажанов Н.О., Колесов Д.В, 1998). Высокую частоту сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных ПА можно объяснить выраженным нарушением липидного обмена (повышение содержания холестерина и В-липопротеидов, р<0,01).

Особенности воспалительных изменений в бронхах у больных поздней астмой. Проведенное бронхологическое исследование выявило значительные изменения в бронхиальном дереве у больных ПА: воспалительный процесс носил, как правило, распространенный характер (у 85,48% больных ПА выявлен диффузный эндобронхит) и характеризовался развитием у всех больных гиперемии и отечности слизистой бронхов с образованием слизистого (73%), слизистого - гнойного (23%) и гнойного (4%) секрета в просвете бронхов (рис.4). Это приводило к гиперреактивности (ГР) бронхиального дерева вследствии десквамации эпителия и развитию бронхиальной обструкции.

норма Ц1 группа (п= 124) |___} 2 группа (п=51)

ИАЭ 29,41± 3,08 ИАЭ 53,92 ± 3,29*** ИАЭ 44,44 ±4,06*'**

1 - гиперемия слизистой умеренная 9 - распространенность диффузная

2 - гиперемия слизистой выраженная 10 - обструкция умеренная

3 - утолщение слизистой умеренное 11 - обструкция выраженная

4 - утолщение слизистой выраженное 12 - катаральный эндобронхит

5 - кровоточивость слизистой незначительная 13 - катарально-гнойный эндобронхит

6 - кровоточивость слизистой выраженная 14-1 степень

7 - распространенность ограниченная 15 - II степень

8 - распространенность частично-диффузная 16 - Ш степень

Рис.4. Показатели бронхологического исследования

Бронхиальная обструкция выявлена у всех больных ПА, при этом у 22,58% больных обструкция бронхиального дерева была выраженной. Отмечена прямая

зависимость интенсивности гиперемии, отека, инъецированности слизистой бронхов и выраженности бронхиальной обструкции от степени тяжести и формы БА - более выраженные изменения отмечены при тяжелой степени, а также при гормоно-зависимой форме. В 1 группе преобладали больные со 2 степенью активности эндобронхита - 56,45% (р<0,01), наиболее часто 2 степень эндобронхи-та диагностировалась при тяжелой степени (f =0,62) и при гормоно-зависимой форме (f =0,68). Наибольшую значимость для оценки выраженности воспалительного процесса в бронхах имеет ИАЭ, который у больных ПА был достоверно выше, чем у больных 2 группы и в контроле (р<0,01 и р<0,001). Отмечена прямая зависимость величины ИАЭ от степени тяжести ПА и степени эндобронхита: максимальные значения отмечены при тяжелой степени ПА (р<0,01) и при 3 степени эндобронхита (р<0,01). Возможности бронхоскопии повышаются при применении парного корреляционного анализа: объем бронхиального секрета, степень активности эндобронхита, выраженность бронхиальной обструкции, распространенность воспалительного процесса в бронхах и ИАЭ коррелировали со стадией АС (г=-0,518, г=-0,693, г=-0,563, г=-0,432, г=-0,518, п=124, р<0,01); выраженность утолщения слизистой бронха - со степенью тяжести (г=-0,625, п=124, р<0,01).

Исследования показали, что нередко обострение ПА, особенно инфекционно-зависимой формы, сопровождается повышением показателей острой фазы воспаления. Средние значения содержания фибриногена и серомукоида в сыворотке крови больных ПА были достоверно выше, чем в контроле (р<0,01) и у больных 2 группы (р<0,001, р<0,01). Отмечена прямая зависимость содержания фибриногена и серомукоида от тяжести и формы ПА - максимальные значения этих показателей выявлены при тяжелом течении заболевания и при инфекционно-зависимой форме. Уровни общего белка и альбумина в сыворотке крови у больных ПА были ниже по сравнению с контролем (р<0,0), более выраженное снижение отмечено у больных с тяжелым течением (р<0,05) и при гормоно-зависимой форме.

Взаимодействие плазменных белков со слизью приводит к образованию слизистых пробок, блокирующих дыхательные пути, особенно периферические, затрудняющие мукоцилиарный клиренс (Barnes, 1989) и усугубляющие расстройства вентиляции (Нечаев В.И., 1987; Lam et al., 1985). Отмечено повышение в БАС содержания общего белка (р<0,05) и серомукоида (р<0,001) и снижение содержания альбумина (р<0,01) у больных ПА по сравнению с больными 2 группы. Содержание общего белка и серомукоида в БАС у больных ПА зависело от степени тяжести - максимальные значения этих показателей определялись при тяжелом течении заболевания. Кроме того, более высокий уровень общего белка отмечен у больных с гормоно-зависимой формой, тогда как уровени серомукоида и альбумина были максимальным у больных с инфекционно-зависимой формой. Важность определения биохимических показателей БАС возрастает при проведении парного корреляционного анализа (п=41): содержания альбумина и Са ** коррелировали с выраженностью бронхиальной обструкции (г=0,409, г=-0,690, р<0,01); содержания общего белка и альбумина - со степенью тяжести; а содержание альбумина - со стадией AC (r=-0,441, р<0,01); уровень серомукоида - с частотой развития гормонозависимости (г=0,666, р<0,01).

Наиболее информативна для определения выраженности воспалительного процесса в бронхах комплексная оценка бронхоскопической картины и цитологического состава бронхиального содержимого. Литературные данные по изучению БАС при БА во многом противоречивы. Исследования показывают, что ци-тоз БАС колеблется от 1,8 • 10- б/л до 2,5' 10- 6/л. Анализ клеточных популяций выявил различия в зависимости от периода обострения или ремиссии и формы БА (Миррахимов М.М., 1987; Саликаева Ю.О. с соавт., 1998; Филлипов В.П. с соавт., 2000). Большинство источников указывают на повышенное содержание эозинофилов в лаважной жидкости, которое коррелирует со степенью активности воспалительного процесса (Федосеев Г.Б. с соавт.,1989; Зиновьев C.B., Целуйко С.С., 2000; Саликаева Ю.О., 2000). Кроме того, отмечается снижение количества альвеолярных макрофагов (АМ), повышение содержание нейтрофилов (Федоров И.А., 2000; Филлипов В.П. с соавт., 2000), а также появление клеток кишечной и плоскоклеточной метаплазии. Полученные результаты исследования цитологии БАС показали, что у больных ПА общее количество клеток в лаважной жидкости было ниже, чем в контроле (р<0,05) и у больных 2 группы (р<0,05) (рис.5).

неитрофилы альвеолярные лимфоциты эозинофилы

макрофаги

клетки клетки

плоского бронхиального эпителия эпителия

1 Контрольная группа Н1НИ ' группа (п=10) (п=41)

Цитоз 0,682x10б/л Цитоз 1,335х106/л*

"3II группа (п=3б)

Цитоз 1,829х106/л***'* Рис. 5. Показатели цитологического исследования БАС

Более значительное снижение цнтоза БАС отмечено у больных с тяжелым течением (р<0,01), что можно объяснить выраженной экспрессией (на фоне воспаления) адгезивных молекул на эпителиальных и эндотелиальных клетках, препятствующих попаданию клеток в просвет бронхиального дерева, а также разви-

тием субэпителиального фиброза и эпителиальной метаплазии (Федоров И.А., 1999). Жизнеспособность клеток БАС у больных ПА во многих случаях было низкой (менее 50%), на цитологических препаратах клетки часто распологались 8 виде "голых ядер", в среднем жизнеспособность клеток составила 49,60±1,12%, что достоверно ниже, чем у больных 2 группы и в контроле (р<0,001). Наиболее значительное снижение процента "живых клеток" отмечено при тяжелом течении (р<0,01). Относительное содержание AM у больных ПА варьировало в широких пределах от 5 до 64%, в среднем составило 36,056±7,458%, что значительно ниже, чем в контроле и у больных 2 группы (р<0,001). В норме AM являются основными клетками (80-90% от всех клеток) в БАС (Donner С., Howard Р., 1990). В период обострения БА AM повышают антиген (аллерген) — представляющую функцию, приобретают поверхностные активационные маркеры и адгезивные молекулы и хактеризуются повышенной продукцией цитокинов и хемокинов, которые формируют локальный очаг воспаления с участием эозинофилов, ней-трофилов, В- и Т-лимфоцитов, мигрирующих из кровотока моноцитов/макрофагов (Потапнев М.П., Печковский Д.В., 1997). Снижение содержания AM у больных ПА свидетельствовало о нарушении их регуляторной роли. Отмечена тенденция к снижению относительного содержания лимфоцитов в БАС у больных ПА. Известно, что так называемый численный "лимфоцитарно-макрофагальный дефицит"может рассматриваться как маркер нарушения местной антимикробной защиты бронхов (Федосеев Г.Б., 1995; Федоров И.А., 1999). Анализ цитограммы БАС у больных ПА показал повышение содержания нейтро-фильных лейкоцитов по сравнению с контролем и больными 2 группы (р<0,001). Установлено, что нейтрофилы играют немаловажную роль в воспалении любой природы, выступая в качестве клеток-эффекторов в системе каскадных реакций взаимодействия с лимфоцитами, макрофагами, тромбоцитами (Копьева Т.Н., Амосов О.М., 1987). Увеличение доли нейтрофилов в БАС больных ПА позволило не только подтвердить наличие воспаления, но и выявить корреляцию числа нейтрофилов с активностью воспаления в бронхах - количество нейтрофилов коррелировало со степенью активности эндобронхита (г=0,541, р<0,01). Значительная роль в формировании аллергической воспалительной реакции принадлежит эозинофилам как клеткам, которые не только способны индуцировать повреждение эпителия и оказывать потенциирующее действие на ГР дыхательных путей, но и являются источником различных цитокинов и медиаторов воспаления (Самсонова М.В., Черняев А.Л., 1998). Содержание эозинофилов у больных ПА было ниже, чем у больных 2 группы (р<0,01), но выше, чем в контроле (р<0,01). Другой отличительной чертой цитологии БАС при ПА было достоверно большее число клеток метаплазированного плоского и бронхиального эпителия с признаками дистрофии по сравнению с больными 2 группы (р<0,01, р<0,001). Известно, что десквамация эпителиальных клеток в просвет бронхов является классическим гистопатологическим признаком Б А (Черняев A.JI. с соавт, 1997) и коррелирует с выраженностью ГР бронхов (Smith et Deshazo, 1993).

Отмечено, что с утяжелением ПА количество AM и лимфоцитов снижается, а содержание нейтрофилов и эозинофилов, напротив, повышается, причем наблюдается более выраженный прирост нейтрофилов (рис.6).

N1111!

клетки клетки т эпител бронх эпител

Э клетки клетки

пл эпител цил элител

- легкая степень

- средняя степень БАС п=23 Мокрота п=79

С

- тяжелая степень БАС п=18 Мокрота п=136

Мокрота п=7

Рис. 6. Цитологическое исследование БАС и мокроты в зависимости от степени тяжести

Более выраженное увеличение лоли нейтрофилов в БАС но сравнению с эози-нофилами у больных ПА с тяжелым течением свидетельствует о том, что содержание нейтрофилов является более достоверным критерием в оценке тяжести течения ПА. Анализ клеточного состава БАС у больных ПА с разными формами показал, что при смешанной форме жизнеспособность клеток, содержание АМ и эозинофилов было выше, а число клеток метаплазированного плоского эпителия и клеток бронхиального эпителия с признаками дистрофии было ниже, чем при других формах. При инфекционно-зависимой форме около трети клеточного состава БАС приходилось на долю нейтрофилов, а уровень эозинофилов был небольшим - менее 2%, что ниже, чем при других формах. При гормоно-зависимой форме наблюдался более выраженный, чем при других формах, лимфоцитарно-макрофагальный дефицит.

Парный корреляционный анализ выявил зависимость клеточного состава БАС с рядом признаков: содержание лимфоцитов коррелировало со степенью активности эндобронхита (г=-0,488, п=41, р<0,01); общий цитоз, жизнеспособность клеток, содержание нейтрофилов, эозинофилов, АМ, лимфоцитов, клеток плоского и бронхиального эпителия коррелировали со степенью утолшения слизистой бронха (г=0,694, 1=0,542, 1—0,485, г=0,518, г=0,641, г=0,643, г=-0,548, г=-0,609, п=41, р<0,01); общий цитоз, содержанием нейтрофилов, АМ и клеток бронхиального эпителия - с уровнем в БАС общего белка (г=0,491, г=0,432, г=-0,469, г=0,435, р<0,01) и Са ** (г=-0,493, г=0,490, г=-0,586, г=0,539, р<0,01); содержание нейтрофилов - с уровнем общего белка в БАС (г=0,432, р<0,01); жизнеспособность клеток - с уровнем в БАС Са ** (г=-0,592, р<0,01); содержания лимфоцитов и клеток плоского эпителия - с уровнем в БАС альбумина (г=0,454, г=-0,426, р<0,01) и Са ** (г=-0,539, г=0,437, р<0,01); а содержание эозинофилов - с уровнем в БАС общего белка, Са общ. и Са ** (г=-0,410, г=0,428, г=-0,480, р<0,01); общий цитоз - со степенью тяжести и группой инвалидности (г=-0,495, г=0,493, р<0,01); жизнеспособность клеток - с группой инвалидности, формой астмы, степенью тяжести и частотой развития гормонозависимости (г=0,432, г=-0,411, г=-0,609, г=-0,605, р<0,01); содержание нейтрофилов - со стадией ЛСН, АС, степенью тяжести, частотой развития гормонозависимости (г=-0,438, г=-0,655, г=0,662, г=0,786, р<0,01); содержание АМ - со степенью тяжести и частотой развития гормонозависимости (г=-0,853, г=-0,551, р<0,01); содержание лимфоцитов - со стадией АС, формой астмы, степенью тяжести, частотой развития гормонозависимости и состоянием больного (г=-0,604, г=-0,443, г=-0,842, г=-0,736, г=-0,403, р<0,01); содержание эозинофилов - со степенью тяжести (г=-0,684, р<0,01); содержание клеток плоского эпителия - с формой астмы, степенью тяжести и частотой развития гормонозависимости (г =0,416, г =0,709, г =0,462, р<0,01); а содержание клеток бронхиального эпителия - со стадией ЛСН, степенью тяжести и частотой развития гормонозависимости (г =0,482, г =0,831, г=0,409, р<0,01).

При микроскопическом исследовании мокроты отмечено у больных ПА повышение содержание клеток плоского (р<0,05) и цилиндрического эпителия (р<0,05, р<0,01), нейтрофилов (р<0,01, р<0,001) и снижение содержания АМ (р<0,01, р<0,05), Шарко-Лейдена и спиралей Куршмана (р<0,001, р<0,01) по сравнению с контролем и больными 2 группы. Количество клеток плоского эпителия было выше при средней степени тяжести и инфекционно-зависимой форме,

гда как клетки цилиндрического эпителия преобладали при смешанной и гор-iHO-зависимой формах. Количество нейтрофилов было максимальным при тяглой степени (рис.6) и при инфекционно-зависимой форме. Более выраженное ижение доли ЛМ отмечено у больных с тяжелой степенью и при атопической >рме. Содержание эозинофилов у больных ПА было выше, чем в контрольном уппе (р<0,01), но ниже, чем у больных 2 группы (р<0,001). Наибольшее коли-ство эошнофилов отмечено при средней степени и при атопической форме. Результаты цитологического исследования БАС и мокроты подтверждали по-затели периферической крови. У большинства больных ПА отмечался лейко-тоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Анализ средних значений пока-гелей выявил увеличение количества лейкоцитов и сегмснтоядерных нейтро-шов у больных ПА по сравнению с контролем (р<0,0!) и больными 2 группы '0,01, р<0,001), более выраженное у больных с тяжелой степенью заболевания гормоно-зависимой форме. Содержание эозинофилов у больных Г1А было вы-чем в контроле (р<0,01), при этом максимальное количество эозинофилов мечено при средней степени тяжести ПА и при смешанной форме заболевания, жное значение для оценки выраженности аллергического процесса имеет инте-зльный показатель - ИА, который у больных ПА был ниже, чем у больных 2 уппы (р<0,05), но выше, чем в контроле (р<0,05). Максимальное значение этого казателя отмечено у больных с легкой степенью тяжести и при атопической |рме заболевания. На наличие инфекционного воспаления бронхов у больных ^ указывало ускоренное СОЭ и повышение ЛИИ по сравнению с контролем '0.01) и больными 2 группы (р<0,001). Отмечена зависимость величины этих казателей от степени тяжести и формы заболевания. Значения СОЭ и ЛИИ бы-выше у больных с тяжелой степенью и при гормоно-зависимой форме. Увели-нное количество нейтрофильных лейкоцитов и эпителиальных клеток в БАС и кроте, а также наличие лейкоцитоза периферической крови и повышение ЛИИ Зольных ПА свидетельствовали о выраженности воспалительного процесса в онхах, обусловленного, по-видимому, действием патогенной флоры, что под-грждается данными бактериологического исследования мокроты. Роль бакте-альной инфекции в патогенезе БА дискутабельна. Одни авторы отрицают на-чие связи между бактериальной инфекцией дыхательных путей и обострением L (Волков В.Т. с соавт, 1999; Hudgel et al., 1984). Вместе с тем, имеются опре-пенные клинические и экспериментальные свидетельства роли бактериальной оры в развитии этой патологии (Lam S. et al, 1985; Djukanovic R. et al, 1997). ктериологическое исследование мокроты выявило наличие микрофлоры у 91% дьных ПА (р,01). Гр+ микрофлора была преобладающей среди больных ПА 0,63, р<0,01), наиболее часто она выявлялась у больных с тяжелым течением золевания (f=0,71, р<0,05) и при смешанной форме (f=0,63). Среди Гр+ микро-оры наиболее часто выявлялся пневмококк (f=0,41), причем, если нзолирован-е определение пневмококка не зависело от степени тяжести и формы астмы, то :тота выявления ассоциации пневмококка с другими микроорганизмами нарас-ia с увеличением тяжести течения заболевания. Наибольшее количество боль-х, у которых высевался пневмококк в ассоциации с другими возбудителями, ели тяжелое течение астмы (f =0,29, р<0,001) и гормоно-зависимую форму (f ,14). Из ГР- флоры чаще других высевалась гемофильная палочка -13%; наибо-

лее часто она определялась у больных с гормоно-зависимой формой астмы (I =0.18) и при тяжелой степени тяжести астмы (f=0,!4). Выявленный микробный пейзаж согласуется с результатами исследования других авторов (Siafakes N.M. el al, 1995; Ruse G.S., 1997). Необходимо отметить высокую частоту выявления в диагностических титрах условно-патогенной и непатогенной флоры у больных ПА (р<0,05). Колонизация бронхов непатогенной флорой свидетельствовала с выраженном нарушении иммунного статуса у больных ПА и прежде всего о снижении местной защиты бронхолегочной системы. Ко-инфекция выявлялась у 19,7% больных ПА, наиболее часто при смешанной форме астмы (f =0,25) и при тяжелом течении заболевания (f =0.21). Анализ частоты выявления микрофлоры у больных ПА в зависимости от возраста пациента показал, что с возрастом частота выявления микрофлоры у больных ПА возрастает. Так, в возрастных группах 40-49 лет и 50-59 лет рост микроорганизмов отмечен у 87-90% больных, тогда как в возрастой группе 70-79 лет микрофлора высевалась у всех больных.

В последние годы доказано, что тромбоциты являются партнерами IgE в ходе реакций гиперчувствительности (Page С.Р., Coyle А., 1989). Содержание тромбоцитов у больных ПА было достоверно выше, чем в контроле (р<0,01) и у больных 2 группы (р<0,05). Однако зависимости средних значений тромбоцитов от степени тяжести и формы заболевания получено не было. Факт участия тромбоцитов е развитии аллергических и воспалительных реакциях послужил основанием для корреляционного анализа - отмечена корреляционная связь содержания тромбоцитов с содержанием в БАС TNF-a (r=0,557, п=20, р<0,01), IgG, IgM, СЗ (i=-0,689. r=-0,766, n=21, p<0,01, r=0,439, p<0,05), альбумина и серомукоида (r=0,620, r=-0,408, п=41, p<0,01); с сывороточным уровнем IL-4 (r=0,731, n=20, p<0,01). В активации тромбоцитов и их накоплении в легких могут участвовать не только гуморальные, но и гемодинамические факторы. При прогрессировании ДН возникает обширное повреждение эндотелия легких, сопровождающееся выделение!^ целого ряда биологически активных веществ (АДФ, тромбина), запускающи> процесс адгезии и агрегации тромбоцитов в сосудистом русле (Татарский А.Р. с соавт., 1997). Исследование состояния гемостаза у больных ПА показало увеличение его активности и выявило тенденцию к гиперкоагуляции, более выраженную у больных с тяжелым течением. С целью уточнения роли нарушений гемостаза в генезе воспалительных процессов при ПА проведен парный корреляционный анализ - уровни МА, протромбинового времени и ПДФ коррелировали сс стадией АС (г=-0,625, г=-0,553, г=0,538, п=163, р<0,01); значение протромбинового времени - с абсолютным содержанием CD4+ и сывороточным уровнем IFN--] (i=-0,533, n=90, р<0,01, г=0,452, п=20, р<0,05); уровень МА - с сывороточные, содержанием СЗ и IFN-y (г=0,455, п=54, р<0,01, г=0,498, п=20, р<0,05); а уровеш АПТВ - с абсолютным содержанием CD3+ (г=0,441, п=90, р<0,01), абсолютным i относительным содержанием CD4+ (г=-0,448, г=-0,435, п=90, р<0,01).

В патогенезе БА общеизвестна роль глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников. Было показано, что глюкокортикоидная недостаточность - одна и> причин развития или обострения аллергического воспаления бронхолегочногс аппарата. Среднее значение содержания кортизола у больных ПА было достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,01), но практически не отличалось от больных 2 группы, тогда как число больных, у которых содержание кортизолг

было ниже нормальных значений, было достоверно выше в 1 группе, чем во 2 группе (Г =0,59, р<0,01). При анализе содержания кортизола у больных с разной степенью тяжести отмечено более выраженное снижение среднего уровня кортизола (р<0,01) и увеличение числа больных с низким содержанием кортизола (5=0,61, р<0,1) при тяжелом течении заболевания. 'Зто свидетельствует о снижении функциональной активности коры надпочечников при нарастании тяжести патологического процесса, обусловленное как нарушением глюкогенеза в состоянии хронической гипоксии, так н нарушением восприятия центрального гормонального сигнала (АКТГ) рецепторами клеток коры надпочечников (Ланды-шев Ю.С. с соавт., 1997). Установлена зависимость содержания кортизола от давности ПА - с увеличением длительности заболевания уровень кортизола снижался. Кроме того, содержание кортизола прямо зависело от возраста больных -уровень кортизола у больных в возрастном диапазоне 60-79 лет был достоверно ниже, чем у больных в возрасте до 60 лет (р<0,01), это подтверждает мнение о том, что с возрастом обнаруживается не только глюкокортикоидная недостаточность, но и дисфункция коры надпочечников, что приводит к утяжелению астмы в пожилом возрасте (Пыцкий В.И., 1992). Мы не выявили различий в средних значениях содержания кортизола у больных с разными формами заболевания, однако количество больных с низким уровнем кортизола было несколько выше при гормоно-зависимой форме, что согласуются с результатами исследования Ландышева Ю.С. с соавт. (1997), показавшими снижение уровня кортизола у больных длительно принимающих глюкокортикоиды вследствие развития атро-фических процессов в надпочечниках, снижении показателя теста функционального состояния клетки, высокого индекса интенсивности гибели клетки. Роль глюкокортикоидных гормонов в генезе астмы наглядно раскрывается при взаимном влиянии уровня кортизола и ряда клинико-функциональных и иммунологических признаков. Уровень кортизола коррелировал со стадией АС (1=0,753, п=46, р<0,01); с содержанием в БАС (п=41) АМ, лимфоцитов, клеток плоского и бронхиального эпителия (г=-0,641, 1—0,514, г^0,820, р<0,01, т=0,530, р<0,05), общего белка, серомукоида, альбумина, Саобщ., и Са ** (г=-0,500, г—0,479, р<0,05, г—0,843, г=0,632, г=0,886, п=41, р<0,01); с абсолютным и относительным содержанием лимфоцитов (г=0,542,1=0,686, п=46, р<0,01), относительным содержанием СОЗ+ (г=0,708, п=46, р,0,01), содержанием КК-клеток (г=-0,632, п=46, р<0,01), уровнем ^А (1=0,517, п=46, р<0,01); с уровнем протромбинового времени (г=0,414, п=46, р<0,01). Участие глюкокортикоидных гормонов в обеспечении бронхиальной проходимости за счет их пермиссивного действия, при котором присутствие даже в небольших концентрациях облегчает проявление тканевых эффектов других гормонов, подтверждалось результатами корреляционного анализа - содержание кортизола с коррелировало с уровнем ММЕР75/85 (г=0,571, п=4б, р<0,01). У больных со среднстяжелым течением (п=10) - уровень кортизола коррелировал с объемом бронхиального секрета, ИАЭ и выраженностью бронхиальной обструкции (г=0,722, г=0,716, г=0,723, р<0,01).

Рентгенологическое исследование выявило значительные изменения у 97% больных ПА (р<0,05). Установлена прямая зависимость частоты патологических рентгенологических изменений в бронхолегочной системе у больных ПА от сте-

:ни тяжести заболевания: при легкой степени изменения отсутствовали у 14% эльных, при тяжелой - лишь у 1% больных.

Особенности функциональной способности дыхательной и сердечно->судистой систем у больных поздней астмой. Исследования ФВД показали, го у 97,78% больных ПА (р<0,05) отмечено снижение показателей, характери-'юших бронхиальную проходимость, при этом у 136 больных (f=0,62, р<0,05) чело место сочетание рестриктивных и обструктивных нарушений. Средние тчения показателей, характеризующих бронхиальную проходимость (FEFI, EF, FEF75%, FEF50%, FEF25%, MMEF75-25%, MMEF75-85%), у больных ПА >1ли достоверно ниже, чем у больных 2 группы и в контроле. Необходимо отме-1ть увеличение выраженности бронхиальной обструкции у больных ПА в зави-iмости от степени тяжести и формы астмы. У больных с тяжелым течением задевания средние значения FEVI, FEFV/VC, FEF75, FEF50, FEF25, MMEF75/25 >ши минимальными по сравнению с больными со средней и легкой степенями [жести. Наиболее значимое снижение средних значений показателей, характе-1зующих бронхиальную проходимость, отмечено у больных с инфекционно-висимой и гормонозависимой формами. Более выраженные изменения у боль-,ix ПА касались показателей, характеризующих проходимость мелких и средах бронхов. Средние значения FEF75 и FEF50 у больных ПА были достоверно 1же, чем у больных 2 группы (р<0,001, р<0,01) и в контроле (р<0,001). У боль->!х ПА наблюдалось снижение как экспираторных, так и инспираторных пото-)в. Отмеченное снижение инспираторных потоков (1С, VC in, FVC) у больных А, свидетельствовавшее о развитии рестриктивных нарушений, было менее сраженным по сравнению со значительным снижением экспираторных потоков.

Бронхиальная обструкция приводит к гипервоздушности легких и повышено бронхиального сопротивления. Основным проявлением гипервоздушности :гких или увеличения их воздухонаполненности является повышение уровня 5щей емкости легких (TLC) и остаточного объема (RV), значение которых у >льных ПА было значительно выше по сравнению с контролем (р<0,01) и боль->1ми 2 группы (р<0,01, р<0,05). Максимальное повышение TLC и RV отмечено у >льных с тяжелым течением и при инфекционно-зависимой форме. Повышение жазателя RV у больных астмой большинство исследователей объясняют повы-енным экспираторным коллапсом бронхов. Однако при тяжелом приступе аст-ы резко выраженная гипервоздушность уже не способна существенно снижать юнхиальное сопротивления. У больных ПА средние показатели общего (Rtot) и (ецифического (SR) сопротивления были значительно выше, чем у больных 2 |уппы (р<0,05) и в контороле (р<0,001). Установлена прямая зависимость по-дшения бронхиального сопротивления от степени тяжести ПА и формы заболе-1ния - максимальные уровни Rtot и SR определены у больных ПА с тяжелой епенью (р<0,01, р<0,05); уровень Rtot был значительно выше у больных с гор-эно-зависимой формой, тогда как максимальное значение SR отмечено у боль-.IX с инфекционно-зависимой формой. Парный корреляционный анализ показал, о уровни ERV, VCin и VCex коррелировали со стадией АС (г=0,452, г=0,492, 0,508, п=220, р<0,01); уровень Rtot - с сывороточным содержанием TNF-a и N-y (г=0,440, г=0,437, п=20, р<0,01); уровень MMEF75-25 - с сывороточным ювнем СЗ и TNF-a (г=0,410, п=54, р<0,01, г=0,580, п=20, р<0,01); уровень PEF -

удержанием в НАС 1L-4, iFN-y, СЗ и С4 (r=-0,653, n=20, р<0,01. г=-0,440, 0,05, r=0,513. r=0.440, п=21, р<0,01); уровни ERV, MMEF75-25 и MMLF75-85 -содержанием в БАС IgA (г=0,591, п=21, р<0,01, г=0,427, р<0,05. г=0,671, 0,01); уровни Rtot, ERV, MV и FEF75 - с содержанием в БАС ЦИК (г 0,438, г=-69, п=21, р^0,05, r--0,586, t~0,5S5, р- 0,01); уровень FEF25 - с содержанием в С СЗ (г=0.461, п=21, р<0,05); а уровень RV/TLC - с содержанием в БАС С4 0,556, п=21, р<0,01); уровни TLC и RV - с содержанием в БАС лимфоцитов и :ток бронхиального эпителия (г=-0,442, г=-0,538. и r=0,435, т =0,406, n~41. 0,01); уровни Rtot и ERV - содержанием клеток плоского эпителпя (г 0,442, г--31, п=41, р- 0,01); уровень ITGV - содержанием лимфоцитов (г —0,442, п~41, [).01); а уровень V1MEF75-85 - с общим цитозом, содержанием в БАС АМ и :гок бронхиального эпителпя (г=0,461, г=0,424, г=-0,405, п=41, р<0.01); уровни '/TLC п 1TCÍV/TLC - с содержанием в GAC серомукоида (г=0,439, г--0,469, 41, р<0,01); а уровни TLC и MMEF75-85 - с содержанием в БАС Саобщ. (г--56, г=0,729, п-41. р<0,01).

Анализ паггернов отклонений у больных ПА в зависимости от степени тяже-i показал, что при легкой степени преобладали обструктивные нарушения, по ре прогрессирования заболевания увеличивалась частота сочетания обструк-зных и рестриктивных нарушений (табл. 2).

Важное значение в оценке бронхиальной обструкции имеет определение степи обратимости под действием бронходилятационных препаратов. Среднее 1чение прироста основного параметра бронходилатации - FEV1 у больных ПА превышло 10% от исходного уровня, что согласно международным стандар-i расценивается как слабоположительная проба или слабо обратимая обструк-я. Во 2 группе среднее 'значение FEV1 составило более 12% от исходного, что ггветствует положительной пробе. Оценка динамики прироста FEV1 у боль-х ПА в зависимости от степени тяжести и форм заболевания показал, что у :х больных не зависимо от степени тяжести средние показатели прироста FEV1 превышали 10% от исходных значений, тогда как более высокие цифры принта FEV1 отмечены у больных с гормоно-зависимои формой БЛ, что можно зяснить повышением чу вствительности р2-адренорецепторов к симпатомиме-сам на фоне стероидной терапии (Kerstjens et al., 1995).

Для оценки бронходилатационной пробы значение имеет динамика бронхи-»ного сопротивления и легочных объемов. У больных ПА отмечено снижение :днпх величин Rtot, SR, ITGV, TLC и RV после ингаляции бета2-агонистов, i свидетельствовало об улучшении эффективности дыхания. Степень сниже-1 данных величин зависела от тяжести и формы заболеывания. При легкой пени и атопической форме отмечено более выраженное снижение уровня Rtot R; у больных со средней и тяжелой степенью и при инфекионно-зависимой и ^юно-зависимой формах - преимущественно SR и RV. В целом по 1 группе южительная проба отмечена у 27,12% больных (р<0,01), слабоположительная )ба - у 35,01%, отрицательная - у 22,03% (р<0,01) и парадоксальная - у 15,82% 1ьных. Отмечена зависимость результатов бронхолитической пробы от тяже-[ и формы заболевания - с увеличением тяжести течения заболевания увеличи-[ась частота слабоположительной, отрицательной и парадоксальной проб. При :шанной и инфекционно-зависимой формах преобладали больные со слабопо-

ложительной пробой ^=0,37, Г=0,42), тогда как при гормоно-зависимой форме большинство составили больные с положительной пробой (Г=0,39). Результаты бронхолитической пробы у больных ПА свидетельствовали о незначительной роли бронхоспазма в генезе развития бронхообструктивного синдрома, преобладании отечно-секреторного компонента, формировании резистентности адрено-рецепторов к симпатомиметикам, а также о развитии необратимых структурных изменениях в бронхиальном дереве (ремоделировании стенки бронхов).

Таблица 2.

Паттерны отклонений при функциональном тестировании легких боль-

ных ПА в зависимости от тяжести течения

ПОКАЗАТЕЛИ Легкая Средняя Тяжелая

степень степень степень

(n=8) п=104) (п=159)

абс. f. абс. f. абс. f.

FVC+FEV1+FEF75+FEF50+ FEF25 2 0,25 56 0,54 105 0,66*

FVC+FEF75+ FEF50+ FEF25 - - 1 0,01 1 0,01

FEV1+FEF75+ FEF50+ FEF25 3 0,375 27 0,26 41 0,26

FEF75 1 0,125 2 0,02 - -

FEF75+FEF50 - - 4 0,04 5 0,03

FEF50+FEF25 - - 3 0,03 - -

FEF75+FEF50+FEF25 1 0,125 7 0.07 6 0,04

Нарушений нет 1 0,125 4 0.04 1 0,01

Обструктивный тип 5 0,625 34 0,41 40 0,31

Смешанный тип с преобладанием 2 0,25 43 0,52 84 0,65*

обструкции

Смешанный тип - - 3 0,03 4 0,03

(п=4) (п=82) (п=138)

Rlot,SR - - 7 0,09 7 0,05

RV - - 2 0,02 1 0,01

TLC - - 1 0,01 - -

Rtot,SR,RV 13 0,16 26 0,19

Rtot,SR,TLC - - 2 0,02 - -

Rtot,SR,RV,TLC 2 0,5 46 0.57 91 0,66

SR,RV,TLC I 0,25 7 0,09 10 0,07

RV,TLC - - 2 0,02 3 0,02

SR,TLC - - 1 0,01 - -

изменений нет I 0,25 1 0,01 - -

Ключевой характеристикой БА является неспецифическая ГР дыхательных путей, выраженность которой коррелирует с тяжестью заболевания, частотой проявления симптомов и потребностью в терапии (Juniper et al., 1991; Sterk P., 1997). О выраженной ГР бронхов у больных ПА свидетельствовали данные провокационной пробы с гистамином. Среднее значение ГЕК20 к гистамину у больных ПА составило 0,93±0,03 мг/мл, что ниже, чем у больных 2 группы (р<0,05). Важную роль в ГР дыхательных путей играет взаимодействие медиаторов, обладающих потенциальным бронхоконстрикторным свойством и процессов воспаления. Механизмы этого воздействия обусловлены функциональными и пато-

морфологическими изменениями дыхательных путей при острых и хронических респираторных инфекциях: изменение нейрогенной регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов, повреждение эпителия дыхательных путей, повышение сосудистой проницаемости, продукции IgE, развитие поздних аллергических реакций (Абросимов В.Н., Порядин Г.В., 1994; Berker A.B., 1990; Ishizaka К., 1992; Kerstyens H.A. et al., 1998). Определенное место среди современных теорий ГР бронхов ¡анимает «кальциевая» теория. Интерес к изучению значения 2-х валентных катионов в формировании БА обусловлен их участием в регуляции бронхиального и сосудистого тонуса, сократимости дыхательных мышц, нервно-мышечной проводимости, секреторной активности тучных клеток и образования слизи дыхательных путей (Sterk Р., 1997; Van-Schayck С. Р. et а!.. 1997).

Исследование содержания Ca в сыворотке крови выявило увеличение уровня Ca** у больных ПА (р<0,01) по сравнению с контролем. В то же время содержание Ca связ. у больных ПА было несколько снижено, что можно объяснить тем, что в условиях метаболического ацидоза снижается сродство Ca** к белкам крови. У больных 2 группы отмечено незначительное повышение Ca общего, по сравнению с контрольной группой, преимущественно за счет увеличения уровня Ca** и Ca связ. Отмечена тенденция к повышению уровней Ca общ. и Ca** при увеличении тяжести ПА. Некоторый дефицит Ca** у больных ПА со среднетяже-лым течением можно рассматривать в качестве одного из механизмов компенсации "нестабильного метаболизма" тучных клеток и (Федосеев Г.Б. с соавт., 1992). Нарушение кальциевого гомеостаза, отмеченное у больных ПА, свидетельствует о роли ионов кальция в генезе бронхиальной ГР и может служит маркером тяжелого течения заболевания. Этот вывод мы сделали на основании результатов корреляционного анализа (п=79): содержание Ca общ. с коррелировало с частотой обострений в год (¡"=0,548, р<0,01), со степенью ДН (г=0,757, р<0,01) и стадией ЛСН (i-0,650, р<0.01), частотой дневных приступов удушья (i-0,487, р<0,01), стадией АС (1-0,508, р<0,01) и с возрастом начала заболевания (r=-0,536, р<0,01), с уровнями ИА, ЛИИ, содержанием в периферической крови лейкоцитов, сегмен-тоядерных лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов (г=-0,563, г=0,581, г=0,556, г=0,787, г=-0,775, г=-0,447, р<0,01), с содержанием в мокроте клеток цилиндрического эпителия, AM, нейтрофилов (г=0,473, г=0,686, г=0,423, р<0,01), с уровнем MMEF75-85 (г=0,551, п=79, р<0,01, с абсолютным содержанием CD3+, CD4^ и CD8+ (г=0,630, г=0,899, г=0,418, р<0,01); содержание Ca ** - со стадией АС (i-0,505, п=79, р<0,01), с объемом бронхиальной секреции (¡-=0,483, р<0,01), с уровнем ЛИИ (г=0,419, г=0,582, р<0,01), с содержанием в мокроте нейтрофилов (г=0,548, р<0,01), с содержанием NK-клеток, TNF-а и IFN-y (г=0,458, п=79, р<0,01,1-0,431, г=0,433, п=20, р<0,05).

Известно, что система кровообращения играет существенную роль в механизмах компенсации легочной недостаточности. Изучение центральной гемодинамики у больных ПА показало, что частота эукинетического типа у больных ПА была достоверно ниже (р<0,05), а гипокинетического выше (р<0,05), чем в контроле. Наиболее часто гипокинетический тип гемоциркуляции отмечен у больных с тяжелой степенью (f=0,41) и при гормоно-зависимой форме (f=0,48). Уменьшение средних значений УО (р<0,05), МО (р<0,01) и их индексов (УИ, р<0,01, СИ, р<0,05) и повышение средних значений У ПС (р<0,05) у больных ПА

по сравнению с больными 2 группы свидетельствовало о снижении сократительной функции сердца, более выраженное у больных с тяжелой степенью. Другой причиной снижения насосных показатей у больных с тяжелой степенью является уменьшение венозного возврата вследствие повышенного внутригрудного давления, так как у этих больных степень обструкции была наиболее выражена. Средние значения показателей, характеризующих сосудистый тонус (ОПСС, УПС и СДД), напротив были наибольшими при тяжелой степени, что можно объяснить констрикторным влиянием на тонус периферических сосудов выраженной гипоксии и гиперкапнии (Енисеева Е.С., Сизых Т.П., 1995). Средние значения УО, МО, СИ, УИ, ОПСС, УПС и СДД не менялись в зависимости от формы заболевания. Методом парной корреляции выявлена взаимосвязь показателей центральной гемоциркуляции с показателями системного и местного иммунитета - уровень ОПСС коррелировал с сывороточным содержанием С4 и абсолютным содержанием лимфоцитов (г=-0,455, п=54, р<0,01, г=0,400, п=90, р<0,01); уровни САД и ЦАД - с абсолютным содержанием CD8+ (г=-0,488, г=-0,424, п=90, р<0,01); уровень СДД - с сывороточным содержанием IL-4 (г=-0,442, п=20, р<0,05); уровень УПС - с содержанием в БАС IgA и lgG'(r=-0,465, г=-0,425, п=21, р<0,05); уровни УО и УИ - с содержанием в БАС IL-4 и TNF-a (г=-0,498, г=-0, 514 и г=0,496, -=0,440, п=20, р<0,05); уровни ОПСС и СДД - с содержанием в БАС IgG и IgM ;г=-0,604, г=0,56б, п=21, р<0,01 и г=-0,431, г=0,433, р<0,05).

Отмечены выраженные изменения показателей, характеризующих состояние дегочно-артериального русла у больных ПА: ОЛС было достоверно выше, чем в ■сонтроле и у больных 2 группы (р<0,001, р<0,05). Установлена прямая зависи-иость величины ОЛС от степени тяжести ПА и формы заболевания. Значитель-дое увеличение средних значений ОЛС у больных с тяжелой степенью и при ин-})екционно-зависимой форме свидетельствовало о глубоких морфологических дарушениях в сосудах малого круга кровообращения у этих больных. Уровень ЭЛС оказывал влияние на клинические проявления, выраженность которого за-зисело от тяжести заболевания: при легкой степени уровень ОЛС коррелировал :о временем верификации диагноза (г=-0,952, п=6, р<0,01); при средней степени -: группой инвалидности (г=0,538, п=60, р<0,01). Отмечена связь величины ОЛС с чоказателями системного и местного иммунитета - с абсолютным содержанием 2D4+ и CD8+ (г=0,807, г=0,630, п=90, р<0,01), сывороточным уровнем С4 (г=-3,434, п=54, р<0,01), с содержанием в БАС IFN-y (г=0,554, п=20, р<0,01). Степень ИГ по средним показателям СГДла у больных обеих групп была практически равной, но достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Важно отметить, что уровень СГДла у больных ПА не превышал 29 мм рт. ст. (среднее значение - 25,968 0,118), а такая ЛГ не вызывает существенной нагрузки на правые этделы сердца (Constant J., 1987). Вместе с тем, нами выявлена прямая зависимость величины СГДла от степени тяжести ПА - более высокие цифры СГДла этмечены у больных с тяжелым течением заболевания (р<0,001), что свидетельствует о развитии выраженных склеротических процессов в стенке сосудов малого круга кровообращения, и, значит, о развитии необратимой ЛГ. Установлена корреляционная связь величины СГДла с абсолютным содержанием CD4+ (г=0,411, п=90, р<0,01) и содержанием в БАС TNF-a (г=-0,546, п=20, р<0,01).

Электрокардиографическое (ЭКГ) и эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследования выявили изменения как правых, так и левых отделов сердца у больных ПА. Отмечена отчетливая тенденция к увеличению частоты ЭКГ-признаков хронического ЛС по мере прогрессирования заболевания. У 45,52% больных ПА отмечены изменения левого желудочка. По данным ЭхоКГ средние значения размеров задней стенки левого желудочка, левого предсердия, межжелудочковой перегородки у больных ПА свидетельствовали об их гипертрофии. Размер полости правого желудочка у больных ПА имел тенденцию к увеличению, тогда как толщина стенки правого желудочка не отличалась от контрольных значений, что можно расценить как развитие дилатации правого желудочка. Отмечена прямая зависимость степени гипертрофии левых отделов сердца и межжелудочковой перегородки от степени тяжести - более выраженная гипертрофия определялась у больных с тяжелым течением заболевания. Изменения же правых отделов не зависели от степени тяжести. Трикуспидальная недостаточность (пролапс трикуспидаль-ного клапана и трикуспидальная ругургитация), которая в настоящее время рассматривается как ЭхоКГ-признак ЛС, отмечена у 11% больны ПА (р<0,01).

Особенности иммунологических нарушений у больных поздней астмой. Исследование системного иммунитета выявило значительные нарушения иммунного статуса у больных ПА. У больных ПА отмечено повышение содержания лейкоцитов по сравнению с контрольной (р<0,05) и 2 групп (р<0,001), зависящее от степени тяжести заболевания. Более выраженное повышение числа лейкоцитов наблюдалось у больных с тяжелым течением. Содержание лимфоцитов (преимущественно относительное) было несколько ниже у больных ПА, чем в контроле (р<0,05) (рис.7) и не зависело от тяжести заболевания.

У всех больных ПА выявлено снижение общей популяции CD3+ (р<0,01). Уменьшение количества иммунокомпетентных клеток является одним из проявлений нарушения иммунореактивности (Козлов В.К с соавт., 2001). При исследовании характера иммунологических нарушений Т - системы иммунитета обнаружено существенное угнетение супрессорных систем у больных ПА (CD8+, р<0,01), уменьшение количества CD4+ (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Более выраженная супрессия CD4+ отмечена при среднетяжелом течении ПА (р<0,01). Среднее значение ЛТИ не отличалось от контроля и было несколько снижено у больных с тяжелой степенью. Отмечен дефицит NK-клеток у больных ПА по сравнению с контролем (р<0,05) и больными 2 группы (р<0,05). Более показателен количественный анализ содержания NK-клеток - число больных с низким содержанием NK-клеток в 1 группе было значительно выше, чем с нормальным и повышенным их содержанием (f =0,60, р<0,001). Известно, что NK-клетки оказывают важную роль в регуляции воспалительного процесса и являются главными защитниками организма от микроорганизмов на стадии раннего индуцибельного ответа (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000). Особо необходимо отметить тот факт, что частота выявления количественного дефицита NK- клеток была максимальной у больных с тяжелым течением (f=0,64) при относительно нормальном среднем показателе содержания этих клеток в крови, что указывало на разнонаправленный характер изменений (снижение и повышение) числа естественных киллеров у больных ПА. Иммунорегулирующий индекс, отражающий количественное соотношение иммунорегуляторных клеток, был несколько выше

у больных ПА, чем в контроле (р<0,1), что связано с более выраженным дефицитом С08+, но не менялся у больных в зависимости от степени тяжести заболевания. Содержание СЭ22+ было достоверно ниже у больных ПА, чем в контроле (р<0,01) и больных 2 группы (р<0,05).

СОЗ+ С04+ С08+ N1« С О 22+

Контрольная группа ЦЦ I группа [ • 1 II группа (п=20) (п=90) (п=89)

ЛТИ 7,02 ± 0,24 ЛТИ 6,92 ± 0,28 ЛТИ 7,45 ± 0,35

ИРИ 1,31 ±0,13 ИРИ 1,6± 0,09 ИРИ 1,59 ± 0,11

Рис. 7. Показатели системного клеточного иммунитета

Более выраженный дефицит С022+ отмечен у больных с тяжелым течением • заболевания (р<0,05). Анализ состояния клеточного звена системного иммунитета у больных в зависимости от формы заболевания показал, что содержание лейкоцитов было максимальным при гормоно-зависимой форме, что можно объяснить влиянием системных ГК на уровень лейкоцитов, тогда как содержание лимфоцитов было минимальным. Известно, что ГК, наряду с противовоспалительным действием, оказывают широкий спектр биологических эффектов в отношении иммунной системы. Отмечен также повышенный уровень лейкоцитов при инфекционно-зависимой форме, что указывало на активность воспалительного процесса. Наиболее выраженный дефицит СОЗ+ (по абсолютному и относительному содержанию) выявлен при смешанной форме. Содержания же СЭ4+ и С08+ существенно не отличались при различных формах. Значения показателей ЛТИ и ИРИ были максимальными при смешанной форме. Анализ количественных показателей также выявил наибольшую частоту низкого значения >}К-клеток при смешанной форме. При исследовании иммуноглобулинов в сыворотке крови больных ПА отмечена тенденция к увеличению уровней М (р<0,1) и снижению в (р<0,1) по сравнению с контрольной группой (рис.8).

1дА, г/л 1дМ, г/л 1дС, г/л сз, г/п С4, г/л

^Контрольная группа (п=20) ЦИК, ус.ед. 50,091± 2,211 ^^^Контрольная группа (п=30)

ВВВ I группа (п=119) ЦИК, ус.ед. 42,714± 2,682** МЯ I группа (п=20)

! | II группа (п=106) ЦИК, ус.ед. 55,0±10 4,841'** I III группа (п=16)

Рис. 8. Показатели системного гуморального иммунитета

Выявлена обратная зависимость содержания IgA от степени тяжести заболевания - с увеличением тяжести заболевания уровень IgA снижался (р<0,05). Содержание IgE у больных ПА было выше, чем в контроле (р<0,01), но ниже, чем j больных 2 группы (р<0,01). Максимальное значение IgE отмечено при средне? степени ПА (р<0,01). Повышенный уровень IgE у больных ПА отмечен в 65°Л случаев, что практически не отличалось от данных во 2 группе. Столь высока? частота выявляемое™ повышенного уровня IgE у больных ПА несколько противоречит мнению Czarny D. (1993) о том, что с возрастом снижается роль IgE опосредованных реакций, и у больных БА старше 60 лет они встречаются толькс в 30% случаев. Наиболее часто повышенный уровень отмечался у больных с лег ким течением и, напротив, минимальное количество больных с высоким содер жанием IgE наблюдалось при тяжелом течении. Интересные данные получень при анализе частоты выявления повышенного уровня IgE у больных ПА в зави симости от формы заболевания. Роль IgE-опосредованных реакций была наибо лее значима при атопической форме заболевания (f =0,86), тогда как при гормо но-зависимой форме число больных с повышенным содержанием IgE было ми - нимальным (f =0,36). Среднее значение содержания ЦИК у больных ПА былс ниже, чем в контрольной группе (р<0,01) и у больных 2 группы (р<0,01). Анали: динамики содержания ЦИК у больных ПА в зависимости от степени тяжести за болевания показал, что средние значения содержания ЦИК в сыворотке кров! практически не отличались у больных с разной тяжестью течения заболевания однако при сравнении количественных показателей отмечено, что число больны) с низким содержанием ЦИК было максимальным при легкой степени (f =0,80) тогда как при тяжелой степени - у более трети пациентов определялось повы шейное содержание ЦИК. Кроме того, наибольшее число больных с повышен ным содержанием ЦИК было при гормонозависимой форме заболевания ( =0,37). Отмечена тенденция к снижению концентрации в сыворотке крови СЗ i С4у больных ПА по сравнению с контрольной группой (р<0,1). Более выражен ное снижение уровня СЗ и С4 отмечено у больных с тяжелой степенью ПА. I литературе существуют противоречивые данные о содержании СЗ и С4 в сыво ротке крови больных БА. Ряд авторов (Дворецкий Л.И. с соавт., 1984) отметил) повышение концентрации этих компонентов в период обострения БА. Однаю имеются указания на различие в содержании С4 у больных БА в зависимости о' длительности заболевания. Так, концентрация С4 в сыворотке была ниже npi длительном течении БА по сравнению с таковой у пациентов с более коротки* анамнезом (Connolly М. J., 1993), что согласуется с нашими данными: отмечен; обратная корреляционная связь давности заболевания с уровнем СЗ (г=-0,304 р<0,05) и С4 (п=-0,308, р<0,05). В клинической практике известно, что по мер увеличения длительности заболевания течение БА может изменяться - отмечает ся постепенное уменьшение или исчезновение признаков атопии и присоедине ние симптомов бронхолегочной инфекции. Снижение концентрации С4, которы1 более тесно коррелирует с аллергическими проявлениями, чем содержание IgE подтверждает данную эволюцию (Дворецкий Л.И. с соавт., 1984). Известно, чт> изменение субпопуляционного состава CD4+, приводящее к модификации набор цитокинов, продуцируемыхТЫ и ТЬ2-типами клеток, и, как следствие, к наруше нию баланса между клеточной и гуморальной составляющими иммунореактив

)сти, является одной из форм количественного и качественного дисбаланса в лмунной системе. Дисбаланс этих компонентов адаптивного иммунитета спо-|бствует формированию патологических вариантов отвечаемости иммунной 1стемы, что вызывает развитие или обострение ряда заболеваний, в том числе и \ (Козлов В.К. с соавт., 2001). Исследования показали высокий уровень сыво-»точного содержания IL-4 у больных ПА, превышающий в несколько раз со-:ржания в контроле (р<0.001) и у больных 2 группы (р<0,01) (рис.8). Содержа-te TNF-a также было выше у больных ПА по сравнению с контролем (р- 0,0 I) и »льными 2 группы (р<0,05), однако не столь существенно, как содержание 1L-4, ровень IFN-y у больных ПА имел тенденцию к снижению, что свидетельствова-> о сдвиге баланса ТЫ/ТЬ2-ответа в сторону ТЬ2. Доказано, что при ТЬ2-отвсте :тивация антигенспецифичсских CD3+ может происходить при отсутствии ан-!гена (аллергена). При этом возрастает роль инфекционных агентов, химиче-:их и физических факторов окружающей среды (Потапнев М.П., Печковский Л., 1997). Именно перестройка иммунной системы на ТЬ2-зависимый путь от-гга может рассматриваться как иммунопатологическая основа ПА, при которой ,жное значение играет сочетаннос воздействие аллергических и неаллсргиче-:их факторов и прежде всего персистнругощен бронхолегочной инфекции. Вы-;лена зависимость уровня цитомшов от степени тяжести заболевания - макси-шьные уровни 1L-4 (р<0,001) и TNF-a (р<0,01) и минимальный уровень IFN-y, мечены у больных с тяжелой степенью ПА. Повышенное содержание TNF-a у >льных с тяжелым течением указывало на разбалансированность регуляторных юцессов, ответственных за поддержание нормального уровня клеточной актив->сти, увеличивающуюся при прогрессировании заболевания. Анализ цитокино->го профиля у больных с различными формами ПА показал, что максимальные ювни 1L-4 и TNF-a отмечены при гормоно-зависнмой форме, тогда как уровень N-y у этих больных был минимальным. У больных 2 группы уровень 1L-4 был iiiue, а IFN-y ниже при гормопо-зависимой форме, чем при других формах. Со-:ржание же TNF-a практически не отличалось при различных формах. Парный (рреляционный анализ показал наличие корреляционной зависимости между жазателями системного иммунитета и тяжестью течения ПА, фазой обострения болевания, функцией внешнего дыхания, бронхологическими данными, что идетельствуют о том, что нарушения регуляции иммунного ответа имеют пря-зе отношение к отягощению течения заболевания.

Большое значение в оценке состояния местного звена иммунитета респира-рного тракта имеет БАЛ. Данные литературы о иммунологической характери-ике БАС при БА неоднозначны (Саликаева Ю.О., 1998, 2000; Самсонова Т.А., '98; Черняев Л.А., 1998). Известно, что важную роль в эффективности местной щиты бронхолегочной системы играют гуморальные факторы и, прежде всего шуноглобулины (IgA, IgM, IgG) и комплемент. Исследование содержания им-/ноглобулинов в БАС показало, что концентрации IgA и IgG в БАС больных Л были значительно снижены (р<0,001) по сравнению с больными 2 группы ис. 9). Более значительное снижение уровней иммуноглобулинов (IgA, IgG, М) отмечено при тяжелой степени ПА (р<0,001) и при гормоно-зависимой )рме. Снижение содержания иммуноглобулинов (IgA, IgG), которые играют 1иболее важную роль в местной защите бронхов, объясняет высокую частоту

1

0,95 0,9 0,85 0,8 0,75 0,7 0,65 0,6 0,55 0,5 0,45 0,4 £.0,35

1дА, мг/мл 1дМ, мг/мл 1дО, мг/мл СЗ, мг/мл С4, мг/мл

640 620 600 580 560 540 520 500 480 460 440 420 400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

/1 А-

'Л »

1

'А

'А I

УА

"А 1?

'л 1

//

// 1

/ / ***

// 1

/ 1

// 1

// 3

// ё

1

//

//

/у"

/

'У

у"

1 группа(п=21) ЦИК, ед. 39,0 ± 0,72***

2 группа (п=18) ЦИК, ед. 21,187 ±2,23

И-4, пг/мг ТЫР-а, пг/мг 1Р1Ч-у, пг/мг

I группа (п=20)

II группа (п=16)

Рис. 9. Состояние местного иммунитета

инфекционно-зависимой формы (f=0,61, р<0,01), а также перенесенных и сопутствующих заболеваний бронхолегочной системы у больных ПА (f=0,97, р<0,001). Содержание ЦИК в БАС было выше у больных ПА (р<0,001) по сравнению со 2 группой, но не получено различий средних значений ЦИК в зависимости от тяжести и формы заболевания. Содержание компонентов комплемента СЗ и С4 в БАС у больных ПА не отличалось от больных 2 группы и не зависело от тяжести и формы заболевания. Важное значение в развитии и поддержании воспаления при БА имеют 1L-4 и TNF-a. Именно эти цитокины определяют цитологическте тип воспаления в бронхах при БА. У больных ПА при исследовании клеточного состава БАС определен эозинофильно-нейтрофильный тип воспаления с преобладанием последнего компонента. Это объясняет особенность дисбаланса цито-кинов при ПА (рис. 9). Содержание IL-4 и 1FN- у (в пересчете на общий белок в БАС) было ниже, чем у больных 2 группы (р<0,00!, р<0,0), а содержание TNF-a не отличалось от больных 2 группы. Отмечена зависимость содержания цитокинов от степени тяжести и формы заболевания. Содержание 1L-4 увеличивалось, а IFN-y, напротив, снижалось при тяжелом течении. У больных 2 группы максимальный уровень этих цитокинов отмечен при средней степени. Полученное значительное увеличение содержания IL-4 у больных ПА тяжелого течения свидетельствует об усилении функции Th-2 и отражает постоянно активирующую роль причинно значимых факторов на клетки-продуценты цитокинов (Федоров И.А., 1999). Содержание TNF-a в БАС у больных ПА не зависело от тяжести заболевания. У больных 2 группы отмечена тенденция к снижению этого цитокина при тяжелом течении. Содержание 1L-4 и TNF-a у больных ПА было максимальным при гормоно-зависимой форме, тогда как IFN-y при инфекционно-зависимой форме. У больных 2 группы отмечена иная закономерность - уровень IL-4 был максимальным при смешанной форме, а TNF-a и IFN-y - при инфекционно-зависимой форме. Установлены корреляционные связи между показателями местного иммунитета и показателями, определяющих особенности течения ПА. Содержание IL-4 (п=20) коррелировало с содержанием в БАС СЗ (г=-0,632, р<0,01), С4 (г=-0,549, р<0,01), общего белка (г=-0,451, р<0,05), с абсолютным содержанием CD3+ (г=-0,442, р<0,05), содержанием NK-клеток (г=-0,575, р<0,01), абсолютным (г=-0,994, р<0,01) и относительным (г=-0,882, р<0,01) содержанием CD22+, сывороточными уровнями СЗ (г=0,656, р<0,01) и С4 (г=0,895, р<0,01), уровнями VCin (r=-0,512, р<0,05), VCex (r=-0,458, р<0,05), FEF25 (г=-0,461, р<0,05), PEF (г=-0,653, р<0,01), со степенью ДН (г=0,429, р<0,05), частотой дневных (г=0,594, р<0,01) и ночных (г=0,452, р<0,05) приступов удушья, состоянием больного (г=0,612, р<0,01), выраженностью одышки (т=0,5б9, р<0,01); уровень TNF-a (п=20) - с содержанием в БАС альбумина (r=-0,871, р<0,01), степенью бронхиальной обструкции (г=-0,548, р<0,01), со стадией J1CH (г=-0,665, р<0,01), характером кашля и мокроты (г=0,429, г=-0,448, р<0,05), выраженностью интоксикационного синдрома - слабость, утомляемость (г=0,623, р<0,01) и потливость (г=0,689, р<0,01); содержание IFN-y (п=20) - с абсолютным содержанием CD3+ (г=-0,572, р<0,01) и CD22+ (г=0,494, р<0,05), содержанием NK-клеток (т=-0,541, р<0,01), уровнем IgM (r=-0,653, р<0,01), С4 (r=0,648, р<0,01), VC in (r=-0,420, р<0,05), PEF (r=-0,440, p<0,05), содержанием нейтрофилов в мокроте (г=0,460, р<0,05), распространенностью воспалительного процесса в бронхах (i=0,460,

р<0,05), суточным объемом мокроты (г=0,476, р<0,05), фибриногена (г=-0,521, р<0,05); содержание СЗ и С4 - с сывороточным уровнем фибриногена (г=0,413, г=0,458, п=21, р<0,05); уровень ЦИК - с распространенностью воспаления в бронхах (г=0,445, п=21, р<0,05), содержанием в периферической крови сегмен-тоядерных лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов и величиной ЛИИ (г=0,687, г=-0,550, г=-0,552, г=0,673, п=21, р<0,01); уровни ^А, и ^М - со степенью гиперемии и утолщения слизистой (г=0,523, г=0,417, г=0,418, п=21, р<0,05 и г=0,895, г=0,855, г=0,770, р<0,01), содержанием в периферической крови сегментоядерных лейкоцитов и лимфоцитов (г=-0,426, г=-0,474, г=-0,529, п=21, р<0,05 и г=0,502, г=0,478, п=21, р<0,05, г=0,532, р<0,01), общим цитозом БАС (г=0,7П, г=0,786, 1-0,637, п=21, р<0,01), жизнеспособностью клеток (г=0,623, г=0,775, г=0,577, п=21, р<0,01), с содержанием в БАС АМ (г=0,675, г=0,742, г=0,671, п=21, р<0,01), лимфоцитов (1=0,0820, г=0,582, п=21, р<0,01, г=0,485, р<0,05), клеток бронхиального эпителия (г=-0,753, г=-0,648, 1"=-0,621, п=21, р<0,01); со степенью тяжести (г=-0,748, г=-0,7бб, г=-0,718, п=21, р<0,01); уровень ^А - с содержанием АМ в мокроте (г=-0,473, п=21, р<0,05); содержание ЦИК в БАС - с величинами НА и ЛИИ, содержанием лейкоцитов, сегментоядерных лейкоцитов и лимфоцитов (г=-0,495, п=21, р<0,05, г=0,673, р<0,01, г=0,474, р<0,05, г=0,687, г=0,633, р<0,01), с сывороточным содержанием Саобщ., альбумина и Са**(г=-0,439, г=0,511, п=21, р<0,05, г=0,939, р<0,01), с уровнями Яий, МУ, РЕР75 (г=0,438, п=21, р<0,05, г=-0,586, г=0,585, р<0,01), распространенностью воспалительного процесса в бронхах (г=0,445, п=21, р<0,05), стадией ЛСН (г=-0,474, п=21, р<0,05); содержания СЗ и С4 в БАС (п=21) - с содержанием ЫК-клеток и уровнем С4 (г=0,655, р<0,01, г=0,475, р<0,05 и г=-0,410, р<0,05, г=-0,551, р<0,01); содержание СЗ - с уровнями РЕР25 и РЕИ (г=0,461, г=0,513, р<0,05), со стадией ЛСН и формой астмы (1=-0,491, г=-0,503, р<0,05); содержание С4 - с частотой обострений в год и состоянием больного (г=-0,477, г=-0,452, р<0,05).

Сравнительная оценка различных лечебных программ поздней астмы. Особенности течения ПА, персистирование бактериальной инфекции, преобладание отечного и обтурационного механизмов бронхиальной обструкции при наличии бронхоспазма, толерантность к симпатомиметикам и опасность их передозировки, малая обратимость бронхиальной обструкции, развитие глюкокорти-коидной недостаточности, возможность сочетания астмы с другой патологией пожилого возраста являются предпосылкой для разработки оптимальных программ лечения с учетом тяжести течения, формы заболевания и наличии сопутствующей патологии. Анализ эффективности различных лечебных программ больных ПА показал наиболее оправданным применение комбинированной терапии у больных ПА, включающей в себя гормональные противовоспалительные препараты, бронходилятирующие и муколитические препараты. Гормональные препараты должны стать основными в базисном лечении больных ПА, т.к. именно их назначение дает наиболее выраженный клинический, иммунологический и функциональный эффекты. Однако улучшение, но не нормализация основных показателей указывает на необходимость длительного назначения гормональных препаратов с учетом тяжести течения заболевания. При легкой степени предпочтение отдается ингаляционным формам глюкокортикоидных препаратов (иГК), при средней степени - иГК или сочетанному применению иГК и парентеральных

форм (внутривенное введение), при тяжелой степени - комбинированное применение иГК и пероральных форм либо иГК, пероральных и парентеральных форм. Сочетанное применение пероральных и иГК форм с использованием максимально допустимых доз последних, позволяет снизить дозу системных ГК до минимально эффективной, что уменьшит возможность развития осложнений. В качестве бронхолитической терапии у больных ПА целесообразно комбинированное назначение р2-агонистов и холинолитиков (лучше через небулайзер) и для обеспечения контроля за "ночными" симптомами - пролонгированных теофиллинов. Учитывая, значимость отечно-секреторного компонента в генезе бронхообструк-тпвного синдрома при ПА, необходимо использовать мукорегуляторы, которые помимо выраженного секретолитического действия, стимулируют мукоцилиар-ный клиренс и активизируют синтез сурфактанта. Анализ особенностей клинического течения ПА выявил преобладание больных с ннфекционно-зависимой формой, у которых обострение астма провоцируется инфекционными заболеваниями дыхательных путей, что требует назначение антибактериальных препаратов, обладающих относительно низкими сенсибилизирующими свойствами. При составлении лечебных программ необходимо учитывать сопутствующую патологию, т.к. широко применяемые в лечении различных заболеваний препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на течение ПА. Поэтому у больных с сочетанием ИБС и ПА наиболее целесообразно назначение антагонистов кальциевых каналов, оказывающих как коронароактивное, так и умеренное бронхо-дилатирующие действия.

1-.1 1 1 Й ***

]

1 1 1 !

1

Г =

1 _

1

I — ***

——П Ш

=

Й

1Е

I

£¡¡1 к II 1

*

Ой § ШмШ

55-, 54 5250 48 46 44424038 3634 32 3028262422 20 18 16 14 12 1086 4 20

.о»** . -о»»'

| - исходные данные - через год

Рис.10. Анализ работы методики

В международном согласительном докладе по диагностике и лечению астмы выделено 6 основных пунктов по ведению больных БА (1992). Пункт номер один - обучение больных с целью достижения партнерства в лечении БА. В связи с этим представляются целесообразными разработка, внедрение и оценка эффективности обучающей программы, адаптированной к отечественным условиям и направленной на вовлечение большого количества больных в процесс обучения. Нами на кафедре внутренних болезней лечебного факультета НГМА создана методика группового интенсивного обучения больных БА. Обучение включает в себя занятия в "астма-школе", консультативный прием врача, "горячий" телефон и годичную диспансеризацию с кратностью посещений б раз в год. Анализ работы данной методики за 2 года свидетельствует о значительной эффективности обучающих программ, выражающейся в улучшении показателей, характеризующих течение заболевания и повышающих качество жизни (рис.10).

Диагностические и прогностические маркеры поздней астмы. Поздняя астма, как и БА в целом, является мультифакторным заболеванием, в реализации проявлений которого участвуют многие системы. Особенность течения ПА определяется многими параметрами, роль которых неравнозначна. С помощью многомерного анализа определены клинические, функциональные, цитологические, иммунологические и бронхологические диагностические маркеры ПА (табл. 3).

Таблица 3.

Маркеры поздней астмы

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ

ТРИГГЕРЫ:

Аллергены | Инфекция

Инфекция

КЛИНИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ:

Возраст дебюта заболевания > 40 лет Возраст больных к началу исследования > 42 лет

Время верификации диагноза > года ДН - 1 степень и выше Частота ночных приступов удушья -каждую ночь и чаще Давность заболевания < 2 лет

Время верификации диагноза>3 лет Смешанная и гормоно-зависимая формы ДН > 1 стенсни ЛСН > 1 стадии Частота приступов удушья: дневные > 2-3 раза в день ночные > 1-2 раза в ночь Симптомы интоксикации Продуктивный кашель Слизисто-гнойный или гнойный характер мокроты

Суточных объем мокроты > 50 мл_

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ:

БЯ > 320% РЕУ1/УС<62% КУ/ТЬС > 150% УО < 78 мл РЕБ < 40%

5Я>300%

ГГОУ>138%

ТЬС> 115%

УО<75 мл

Усех<97%

РЕУ1/УС>65,7%

РЕР50>30%

К.У>175% ТСУ/ТЬОП5% К\-7ТЬС>145% МО<5,4 л/мин РЕУ1<58,8% РЕР75>31% ТЬ?25>Шо

ОПС>1717 дин.с.см-5 РЕР>45%

БРОНХОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ:

ИАЭ > 45 ус.ед.

[Активность эндобронхита>1 степени

ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ:

1>АС: нсйтрофилы> 17% АМ>38% лимфоциты >7% эозинофилы>4% Периферическая кровь: сегментоядер-пые лейкоцигы>57% юзннофилы ' 4.2% ИЛ -1.2 ЛИИ>0,6 Мокрота: к.ic 1 км цилиндрического эпителия 3-4 и n'ip нейтрофилы"* 20-30 в п/зр БАС: нейтрофилы>25% лимфоци-ты<5% Периферическая кровь: лейкоциты > 7.3% сегмснтоялерныс лейкоциты> 59% лимфоциты < 27% ЛИИ >0.6 ИА<1.5 Мокрот: нейiрофнлы 20 в п/чр

П.М.МХ ИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ:

Сывороиса кронн: lL-4>30pg ml Igt- 2X0 МП'мл CD4+<36% ЬАС : IFN-y>22 pg-лп! ЦИК >21 ус.ед. Сьпнцнпка кропи: IL.-4 > 120 pg/ml IgA CbiiiopüiKH крови 1.5 г'л. КАС: IL-4 •> 292 pg/ml

Характерной особенностью ПА является изначально тяжелое течение, что риводит к развитию тяжелых осложнений и ранней инвалидности больных. )бъективная оценка тяжести заболевания является необходимым инструментом ля принятия решения о тактике ведения больного, прогнозе больного (Авдеев Чучалнн А.Г., 2001). Нами определены прогностические маркеры ПА табл.3).

Таким образом, проведенное исследование позволило определить особенно-ти течения ПА, знание которых повысит качество диагностики и эффективность (ечебных программ.

ВЫВОДЫ

1. В формировании астмы с поздним началом важное значение имеет соче-анное воздействие аллергических и нсаллергическнх факторов с преобладающей юлыо последних, и особенно хронической персистпрующей бронхолегочной шфекции. о чем свидетельствовали преобладание больных с инфекционно-ависимой формой (f =0,61, р<0,05) и большая частота инфекционных респираторных заболеваний, которые предшествовали или сочетались с ПА (f =0,97, ><0,001).

2. Поздняя астма имеет существенные клинические особенности по сравне-ппо с астмой, начавшейся в более раннем возрасте: стертость симптоматики, вначально тяжелое н нестабильное течение, быстрое формирование гормоноза-шсимости (на 2-3- год, реже 4-5- год), прогрессировать ДН. развитие J1CH, эанняя инвалидизация больных; мультиморбидность, что затрудняет раннюю шагностику, ограничивает возможности лекарственной терапии и значительно . худшает прогноз больных.

3. Воспалительный процесс в бронхах при ПА носит распространенный ха-тактер с преимущественно П степенью активности зндобронхита (f =0,56, р<0,01) 1 высоким уровнем ИАЭ (р<0,01), образованием слизистого и слизистого - гнойного секрета в просвете бронхов, что приводит к развитию бронхиальной обструкции (f =1,0) и гиперреактивности бронхов. В поддержании и прогрессиро-

вании гиперреактивности бронхов при ПА важное значение имеет повышение содержания ионизированного кальция в сыворотке крови и БАС (р<0,01).

4. Исследование цитограммы БАС показало, что для ПА в отличие от астмы с более ранним дебютом характерно развитие эозинофильно-нейтрофильного воспаления с преобладанием последнего компонента, снижение общего цитоза и жизнеспособности клеток, наличие лимфоцитарно-макрофагапьного дефицита, увеличение доли клеток бронхиального эпителия с признаками дистрофии и ме-таплазированного плоского эпителия. Основными клетками-эффекторами при ПА являются нейтрофилы, более выраженное увеличение доли которых в БАС и мокроте по сравнению с эозинофилами у больных с тяжелым течением может служить критерием тяжести ПА.

5. Поздняя астма характеризуется выраженным нарушением вентиляционной способности легких по смешанному типу (обструктивный и рестриктивный) с преобладаем бронхиальной обструкции генерализованного характера, приводящим к повышению бронхиального сопротивления и статических объемов. Характерной особенностью бронхообструктивного синдрома при ПА является его слабая обратимость, обусловленная незначительной ролью бронхоспазма, преобладанием отечно-секреторного компонента, развитием необратимых структурны) изменений в стенке бронхов (ремоделирование) и резистентности адренорецеп торов к симпатомиметикам.

6. Для ПА характерно более выраженное по сравнению с астмой, начавшейс,' в более раннем возрасте, нарушение центральной и легочной гемоциркуляции, < чем свидетельствуют снижение сократительной способности сердца (МО, р<0,01 УО, р<0,05, УИ, р<0,05, СИ, р<0,01), повышение сосудистого сопротивлени: (УПС, р<0,05), общего легочного сопротивления (ОЛС, р<0,05) и среднего дав ления в легочной артерии, прямо зависящие от тяжести течения.

7. Поздняя астма характеризуется в отличие от больных с более ранним дебю том заболевания снижением содержания в сыворотке крови СОЗ+ (р<0,05) и МК клеток (р<0,05), менее значительным увеличением содержания сывороточног ^Е (р<0,01), повышением в сыворотке крови уровней 1Е-4 (р<0,00)) и ФНО-(р<0,01) и тенденцией к снижению содержания 1РМ-у, а также значительным уг нетением местной защиты бронхолёгочной системы - снижение содержания ^ (р<0,001), ^ (р<0,001), 1РЫ-7 (р<0,01) и повышение уровня ЦИК (р<0,001) БАС. Связь между нарушением иммунитета и тяжестью течения ПА, функцис нальным состоянием дыхательной системы, цитологической и бронхологическо характеристиками воспалительного процесса в бронхах показывает, что дизреп ляция иммунного ответа имеет прямое отношение к отягощению течения забол( вания.

8. Диагностическими маркерами ПА являются: клинические - возраст бол; ных к началу заболевания старше 40 лет, длительный период верификации диа ноза (более года), учашение ночных приступов удушья, развитие ДН (I степень выше); иммунологические - - гиперпродукция 1Ь-4 и снижение уровня 1ЕЫ-у сыворотке крови; высокий уровень ЦИК в БАС и менее значительное, чем больных с ранней астмой, повышение сывороточного ^Е; цитологические - В1 сокое содержание нейтрофилов в БАС и мокроте, снижение доли лимфоцита эозинофилов и альвеолярных макрофагов в БАС, повышение содержания сегме

тоядерных лейкоцитов периферической крови и ЛИИ и снижение по сравнению с астмой с более ранним началом содержания эозинофилов периферической крови и ИА; функциональные - снижение уровней УО, FEVI/VC и PEF, повышение SR, RV/TLC; эндоскопические - высокое значение ИА'); основные триггеры - аллергические и инфекционные факторы.

9. Прогностическими клинико-иммунологичсскими маркерами ПА являются; клинические - длительный период верификации диагноза (более 3 лет), частые дневные и ночные приступы удушья, наличие симптомов интоксикации, жепек-торация в большом объеме слнзисто-гнойной и гнойной мокроты, развитие ДН [выше i степени) и ЛГИ (выше I стадии), смешанная и гормопозависимая формы, воздействие инфекционных агентов; иммунологические - пшерпродукиия ИЛ-4 в сыворотке крови и БАС", дефицит сывороточного IgA.

10. Прогностическими цитологическими и функциональными маркерами ПА являются; цитологические - лейкоцитоз и высокий ЛИИ, повышение доли ней-грофилов в мокрою и БАС; функциональные - повышение SR, статических эбъемов и их соотношений (RV, ITGV, TLC, ITGV/TLC, RV/TLC) и снижение :коростных показателей, характеризующих бронхиальную проходимость (FEV1, ¡-EF25, FEF50, FEF75, FEVI/VC, PEF), снижение сократительной способности :ердца (УО. МО) и повышение сосудистого тонуса (ОПСС).

П. Наиболее оптимальным для лечения больных ПА является применение ■сомбинированной терапии, включающей в себя гормональные противовоспалительные препараты, бронходилатирующие и муколитические препараты. При шличие активного инфекционного процесса в бронхолегочной системе необходимо в терапию включать антибактериальные препараты (за исключением груп-1Ы пенициллинов).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Знание клинических особенностей поздней астмы, а именно изначально тя-келое течение с частыми обострениями, нередко атипичное, с быстрым формированием гормоно-зависнмости и развитием ДН и ЛСН, наличие сопутствующих ¡аболеваний - синдром отягощения, является необходимым, поскольку прогноз ¡абояеванпя зависит от своевременной постановки диагноза и адекватной тера-1ИИ.

2. Важным диагностическим признаком ПА является развитие распростра-icHHoro эозинофильно-нейтрофильного воспаления с преобладанием последнего сомпонента, наличие лимфоццтарно-макрофагального дефицита, увеличение слеток бронхиального и плоского эпителия, поэтому в комплекс диагностических методов должны быть обязательно включены бронхологическое исследование с пучением БАС. при невозможности исследования клеточного состава БАС - ци-"ологическое исследование мокроты и периферической крови, обладающих вы-:окой корреляцией.

3. Для ПА характерно выраженное нарушение бронхиальной проходимости с ]реобладающей ролью отечно-секреторного компонента над бронхоспазмом, формирование резистентности адренорецепторов к симпатомиметикам, развитие »еобратимых структурных изменений в бронхах (ремоделирование), особенно

выраженное у больных с тяжелым течением, что делает необходимым обязател ное исследование ФВД с проведением бронхолитической пробы у больных ПА.

4. Объективной оценке функционального состояния миокарда больных П способствуют исследование центральной и легочной гемоииркуляции, ранш диагностика легочной гипертензии. формирующего легочного сердца и поел! дующей сердечной недостаточности на основании данных ЭКГ. ТПГР, ЭхоЮ ККГ.

5. Исследование особенностей нарушения системного и местного иммунитет с определением цитокинового дисбаланса является важным диагностически критерием раннего выявления ПА.

6. Для лечения больных ПА наиболее оптимальным является проведение ко> бинированной терапии, включающую в себя гормональные противовоспалител ные препараты с учетом тяжести заболевания, бронходилятирующие и мукол: тические препараты и при наличии активного инфекционного процесса вбронхг - антибактериальные препараты. Показания к назначению негормональных пр паратов больным ПА не имеют достаточных оснований.

7. Важным элементом комплексного ведения больных ПА должно стать об; чение больных, что позволит обеспечить их необходимой информацией, отраб( тать навыки самоконтроля и способности регулировать свое лечение в соотвес вии с планом, разработанным совместно с врачом, что способствует уменьшени тяжести заболевания, улучшая тем самым качество жизни больного.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение распространенности болезней органов дыхания в условиях кру| ного промышленного центра Западной Сибири // в кн. Экологические аспект пульмонологии. Тез. докл. Per. Н-прак. Конференции ИФ и ПД СО РАМН, Бл говещенск, 1994, с.151 - 152. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можщ Л.Н.).

2. Поздняя астма //В сб. резюме Междун. Конференции "Улучшение качесп жизни при астме и аллергии", Санкт-Петербург, 1995, с.7-8. (соавт. Сидоро! Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н., Терещенко A.B.).

3. Особенности течения и лечения атопической астмы в условиях Западне Сибири //В сб. резюме Междун. Конференции "Улучшение качества жизни пр астме и аллергии", Санкт-Петербург, 1995, с. 10118. (соавт. Сидорова Л.Д., Ло вииенко A.C., Можина Л.Н.).

4. Дифференциальный диагноз, осложнения и лечение при различных вариа: тах нарушения бронхиальной проводимости //мет.руководство для врачей тер певтов, врачей пульмонологов, субординаторов / Новосибирск, 1995.- С.84. (& авт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

5. Эффективность ингакорта в лечении бронхиальной астмы // в сб.резюме нац.конгресса по болезням органов дыхания. -Москва. - 1995. - N.85. (соавт. М< жина Л.Н., Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Короленко Л.П.).

6. Клиническая эффективность ингаляционного кортикостероида ингакорта комплексном лечении больных бронхиальной астмой //Бюллетень СО РАМ1 1995, N.I, с. 107—109 (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

7. Место современных бронхолитиков в лечении бронхиальной астмы Бюллетень СО РАМН, 1995, N.2., с.99-101 (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко i.C., Можина Л.Н.).

8. Эффективность альдецина в комплексном лечении бронхиальной астмы Тез. докладов научной сессии сотрудников НМИ. - Новосибирск, 1995, часть 2, .213 (соавт. Сидорова Л.Д., Можина Л.Н.).

9. Влияние паразитарной инвазии на течение и прогноз бронхиальной астмы Тез. докладов VI н-ирак. конференции врачей. 1996, Новосибирск, т.2.. с.217 :оавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

10. Альдеинн в лечении бронхиальной астмы '/в сб. резюме VI Нац. Конгресса о болезням органов дыхания, Новосибирск. 1996. № 123. (соавт. Сидорова Л.Д., 1огв!шснко A.C.. Можина Л.Н.).

11. Бронхиальная астма и описторхоз - взапмоотягощающие заболевания //в б. резюме VI Нац. Конгресса по болезням органов дыхания, Новосибирск. 1996, Г? 1394.

12. Целевая комплексная программа "Пульмонология" и организация пульмо-ологнческой службы в г. Новосибирске //в сб. тез. Всероссийской н-прак. кои->еренции, посвящ. 30-летию Красноярского легочно-аллергологического центра, кросноярск, 1997, с.4 (соавт. Можина Л.Н. Логвиненко A.C., Сидорова Л.Д.).

13. Программа обучения больных бронхиальной астмой методам самоконтро-я и организация прямой телефонной линии //в сб. тез. Всероссийской н-прак. онференцин, посвяш. 30-летию Красноярского легочно-аллергологического ентра, Кросноярск, 1997, с.17 (соавт. Можина Л.Н.,Сидорова Л.Д., Логвиненко V.C.).

14. Частота и особенности течения астматического статуса в Западной Сибири 'в сб. тез. Всероссийской н-прак. конференции, посвящ. 30-летию Красноярского сгочно-аллергологического центра. Кросноярск. 1997, с.20. (соавт. Сидорова 1.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.)

15. Особенности клинического течения бронхиальной астмы у лиц пожилого озраста //в сб. мат. Всерос. н-прак. конференции "Проблемы терап. и хирур. ¡ульмонологии". Санкт - Петерсбург. 1997. с.132—133 (соавт. Сидорова Л.Д., ]огвиненко A.C., Можина Л.Н.).

16. "Партнерство" врача с больным - одна из новых форм ведения больных с бронхиальной астмой //Тез. докл. VII н-прак. конференции врачей "Актуальные опросы современной медицины", Новосибирск, 1997, т.2, с.264. (соавт. Сидоро-а Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

17. Астма-центр - новая организационная форма оказания слециализирован-юй помощи больным бронхиальной астмой //Тез. докл. VII н-прак. конференции рачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск, 1997, т.2, .271. (соавт. Сидорова Л.Д.. Логвиненко A.C., Можина Л.П.).

18. Частота возникновения астматического статуса //Тез. докл. VII н-прак. •онференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новоси-трск, 1997, т.2, с.272. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

19. Бронхиальная астма у лиц пожилого возраста //в сб. тез. Междунар. кон-ресса "Сов. методы профилактики, диагностики и лечения бронхиальной аст-1ы", посвящ. 850-летию Москвы, Москва, 1997, с.122 (соавт. Сидорова Л.Д.).

20. Клиническая оценка эффективности целестона при бронхиальной астме //Мат. IV конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1997, № 75. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

21. Место холинолитиков в комплексной терапии хронических обструктив-ных заболеваний легких //Мат. IV конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1997, № 87. (соавт. Сидорова Л .Д., Логвиненко A.C.. Можина Л.Н.).

22. Дисковые формы в лечении бронхиальной астмы //Мат. IV конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1997, № 88. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

23. Эффективность и переносимость дипроспана при бронхиальной астме //Мат. IV конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1997, N° 117. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

24. Топический кортикостероид альдецин в лечении бронхиальной астмы //Мат. IV конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1997, № 118. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

25. Аллергология на современном этапе //в сб. научных трудов н-прак. конференции "Здравоохранению Новосибирской области - 60 лет" Новосибирск, 1997, с.121-132.

26. Опыт использования комбинации ингаляционного кортикостероида флик-сотида и пролонгированного бета 2-агониста серевента для длительной терапии бронхиальной астмы//Мат. V конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1998, № 502. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

27. Длительный опыт использования лекарственных препаратов в виде сухой пудры в лечении бронхиальной астмы //Мат. V конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1998, № 476. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

28. Поздняя астма //в сб. мат. Н-прак. конференции "Новые методы диагностики и лечения заболеваний и управления в медицине", Новосибирск, 1998, с.92-94. (соавт. Сидорова Л.Д.).

29. Эффективность препарата контраспазмина в комплексном лечении бронхиальной астмы //в сб. трудов "Совр. Проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 1997, с.222 (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

30. Клинико-функциональные особенности поздней астмы //в сб. резюме VIII нац. Конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 1998, N. 189 (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

31. Негормональные противовоспалительные препараты в лечении бронхиальной астмы //в сб. резюме V111 нац. Конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 1998, N. ] 90 (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

32. Особенности течения поздней астмы //в сб. докл. VIII н-прак. конференции врачей, Новосибирск, 1998, с.373-374. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

33. Эффективность использования будесонида в лечении бронхиальной астмы //в сб. докл. VIII н-прак. конференции врачей, Новосибирск, 1998, с.374. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

34. Клиническое значение лейкотриеновых антагонистов для лечения бронхи-шьной астмы //Тез. докл. Н-прак. конференции врачей "Актуальные вопросы ювременной медицины", Новосибирск, 1999, с.262. (соавт. Сидорова Л.Д., Лог-шненко A.C., Можина Л.Н.).

35. Оценка эффективности использования топического кортикостероида флу-нказона пропионата и пролонгированного бронхолитика серевента //Тез. докл. 1-прак. конференции врачей ''Новые методы диапюстики, лечения и упрвления \ медицине", Новосибирск. 1999, с.55-56 (соань Сидорова Л.Д.. Логвиненко \.С.. Можина Л.Н.).

36. Аколат - новый подход к лечению бронхиальной астмы //Тез. докл. Н-фак. конференции врачей '"Новые методы диапюстики, лечения и упрвления в (елицине", Новосибирск. 1999. с.56 (соавт. Сидорова Л.Д.. Логвиненко A.C., Ложнна Л ,Н.),

37. Альдецин в комплексном лечении больных бронхиальной астмой и аллср-ическим ринитом /УТез. докл. Н-прак. конференции врачей "Новые методы ди-гностики, лечения и упрвления в медицине", Новосибирск, 1999, с.59-60 (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

38. Оценка эффективности использования топического кортикостероида флу-иказона пропионата и пролонгированного бета 2-агониста серевента для кон-роля за симптомами бронхиальной астмы //Тез. докл. Н-прак. конференции вра-¡ей "Новые методы диагностики, лечения и упрвления в медицине", Новосибирск, 1999, с.53-55 (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

39. Развитие аллергологической службы //в сб. "Материалы по истории 1ГОКБ к ее 60-летию. Новосибирск, 1999, с.195-199 (соавт. Сидорова Л.Д., Шу-шлова H.A., Новикова Е.В.).

40. Комбинированная терапия альдецином сочетанных форм бронхиальной стмы и аллергического ринита //Мат. VI Рос. Пап, Конгресса "Человек и лекар-тво". Москва, 1999, с.154 (соавт. Сидорова Л.Д.. Логвиненко A.C., Можина I.H.).

41. Эриспал при хронических обструктивных заболеваниях легких //'Мат. VI 'ос. Нац. Конгресса "Человек и лекарство", Москва. 1999, с.204 (соавт. Сидорова 1.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

42. Особенности клинического течения поздней астмы /7в сб."Актуальные роблемы пульмонологии" под ред. Чучалина А.Г. труды Всерос. науч. общ. ульмонологов.- М.-2000. - с.210-215. (соавт. Сидорова Л.Д.).

43. Клинико-функционалыше и иммунологические параллели у больных оздней астмой //Бюллетень СО РАМН. - 2000. - NN3-4. - с.93-99. (соавт. Сидо-ова Л.Д., Можина Л.Н., Логвиненко A.C.).

44. Характер вопалительных изменений в бронхах у больных поздней астмой 'в сб."Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине". - Нов,-к. - 2000. - с.55-57. (соавт. Сидорова Л.Д., Борисов С.А., Курагина О.В., Юркова 1.Ю.).

45. Оценка реактивности бронхов у больных поздней астмой //в сб. "Новые 1етоды диагностики, лечения и управления в медицине". - Нов.-ск. - 2000. - с.57-9. (соавт. Сидорова Л.Д., Логвиненко A.C., Можина Л.Н.).

46. Состояние системного и местного иммунитета у больных поздней астмой //в сб. "Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине". - Нов.-ск. - 2000. - с.59-61. (соавт. Сидорова Л.Д., Борисов СЛ.).

47. Роль воспаления и нарушения кальциевого обмена в развитии гиперреактивности бронхов у больных поздней астмой //в сб."Выпускники НГМА на службе здравоохранения",- Нов.-ск. - 2000. - с.24-29. (соавт. Сидорова Л.Д.).

48. Клинико-иммунологические параллели у больных поздней астмой //в сб." Выпускники НГМА на службе здравоохранения".- Нов.-ск. - 2000. - с.19-24. (соавт. Сидорова Л.Д., Борисов С.А.).

49. Особенности воспалительного процесса в бронхах у больных поздней астмой //в сб. "Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине". -Нов.-ск., 2001. -с.239-241. (соавт. Сидорова Л.Д., Борисов С.А.).

50. Иммунологические нарушения у больных поздней астмой //в сб."Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине". - Нов.-ск., 2001. -с.241-243. (соавт. Сидорова Л.Д.).

51. Цитокиновый профиль у больных поздней астмой //в сб. "Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине". - Нов.-ск., 2001. -с.243-245. (соавт. Сидорова Л.Д., Козлов В.А., Сенников C.B.).

52. Роль бронхоскопии в диагностике и лечении больных хроническими об-структивными болезнями легких //в сб."Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине". - Нов.-ск., 2001. - с.245-248. (соавт. Борисов С.А., Лог-виненко A.C., Короленко Л.П.).

53. Возможные механизмы развития гиперреактивности бронхов у больных поздней астмой //в сб. докл. X нац. Конгресса по болезням органов дыхания. С-П. - 2000. - N35, с. 15 (соавт. Сидорова Л.Д.).

54. Особенности местного и системного иммунитета у больных поздней аст-мой//в сб. докл. X нац. Конгресса по болезням органов дыхания. С-П. - 2000. -N408, с. 112

55. Поздняя астма: особенности клиники и лечения //в сб. тезисов I съезда геронтологов и гериатров Сибири и Дальнего Востока. Нов.-ск. - 2000. -С. 102-103.

56. Цитокиновые нарушения у больных поздней астмой //в сб. тез. докл. на-учн. сессии, поев. 65-летию НГМА. - Нов.-ск. - 2000. - с.308. (соавт. Сидорова Л.Д., Козлов В.А., Сенников C.B.).

57. Особенности воспалительных изменений бронхов у больных поздней астмой //Сибирский медицинский журнал. - 2001. - № 3/4, с. 24-27 (соавт. Сидорова Л.Д.).

58. Клинико-иммунологическая и бронхологическая характеристика поздней астмы //Клиническая медицина. - 2002. - N3, с.33-37 (соавт. Сидорова Л.Д.).

59. Цитокиновый статус больных поздней астмой //в сб резюме докладов XI нац.конгр. по болезням органов дыхания. - М. - 2001. - NXV.7., c.l 11 (соавт. Сидорова Л.Д., Сенников C.B., Козлов В.А.).

60. Диагностические и прогностические маркеры поздней астмы // сб. тез. н-практич. конференции "Медицинская наука - практическому здравоохранению: инновации в современной медицине", Новосибирск, 2001, с.91-92 (соавт. Сидорова Л.Д., Сорокин О.Д.).